CN105250223A - 一种阿比多尔及其盐干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿比多尔及其盐干混悬剂及其制备方法。包括盐酸阿比多尔、助悬剂、填充剂、矫味剂和食用色素,助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、聚维酮、羟丙基纤维素、黄原胶、羟丙甲纤维素中的一种或几种;填充剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种;矫味剂包括甜味剂和芳香剂,甜味剂为甘露醇、蔗糖、甜蜜素、阿司帕坦、三氯蔗糖中的一种或几种;芳香剂为水蜜桃香精、香蕉香精、柠檬香精、草莓香精、苹果香精中的一种或几种;食用色素为柠檬黄、日落黄、胭脂虫红色素的一种或几种。本发明将阿比多尔及其盐制成干混悬剂之后,有效的掩盖了阿比多尔及其盐的苦味,极大的提高了病人服用的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及医药包装领域,特别涉及一种阿比多尔及其盐干混悬剂及其制备方法。
背景技术
阿比多尔(Arbidol)是一种防治A型和B型流感及其它急性呼吸道病毒感染的高效药物。作用机理不同于临床上常用的抗病毒药物如利巴韦林、金刚烷胺和金刚乙胺等;它通过诱生干扰素,增强免疫功能来对抗流感病毒;另外对A型和B型流感病毒均有对抗作用,比金刚烷胺类抗病毒谱广,还具有活化巨噬细胞的作用,有效地治疗流感和其它急性呼吸道病毒感染。近期的研究显示,该药在较低的安全浓度下对非典型病毒也具有较好的抑制作用。盐酸阿比多尔毒性很低,国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg,耐受良好,表明口服急性毒性很低,估计LD50>3000mg/kg。小鼠口服LD50=340mg/kg。慢性毒性试验:大鼠100~125mg/kg,狗25mg/kg,口服给药6个月,均未出现病理学变化。对兔和豚鼠长期用药也较安全。
已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比多尔及其口服固体制剂(片、胶囊、分散片、颗粒剂)为非核苷类化合物,其作用机理是通过激活2,5’~寡聚腺苷酸合成酶,特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合,从而阻断病毒的复制。盐酸阿比多尔在俄罗斯和中国成功上市,主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下优势和特点:1、对流感病毒甲型和乙型均有效。2、既有治疗作用,也有预防作用。3、兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用。
阿比多尔是由俄罗斯原创并在1993年首先上市的,以后有多国批准上市。2005年,国内开始有几家企业生产,目前主要有原料药和片剂,另外还有胶囊、分散片和颗粒剂等。2006年,国家批准了抗流感药物盐酸阿比多尔上市。阿比多尔本身味苦,病人服用的顺应性较差,不适于儿童服用。因此,研制开发一种阿比多尔干混悬剂及其制备方法一直是亟待解决的新课题。
目前有一些专利公开了关于阿比多尔的一些处方工艺及制剂技术。
CN102000030A公开了一种应用于医药卫生行业中的阿比多尔干混悬剂及其制备方法该发明采用湿法制粒工艺将阿比多尔制成干混悬剂之后,有效的掩盖了阿比多尔的苦味,极大的提高了病人服用的顺应性,但阿比多尔原料不耐高温,故湿法制粒烘干工艺对该品种的质量有风险。
CN101904826A公开了一种盐酸阿比多尔口崩解片及其制备方法,该发明工艺控制简单,吸收快,生物利用率高,方便服用,但该工艺采取了制颗粒并包衣的工艺,工艺繁琐,生产参数不好控制,不利于产业化。
CN1572298公开了一种抗病毒药物阿比多尔的复方制剂,该发明的抗流感复方制剂在含有盐酸阿比多尔的基础上,还含有布洛芬、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬的任意一种、两种或三种组成,再加入可接受的口服制剂药用辅料,制成口服固体剂型。
CN102091048A公开了一种盐酸阿比多尔片的制备方法及其质量控制方法,该技术弥补现有品种的不足,提供一种广谱高效、质量稳定、工艺简单、成本低廉、患者易于接受的盐酸阿比多尔片的制备方法,且提供一种简便快捷、定量准确、专属性好、适用性强的盐酸阿比多尔片的质量控制方法。
CN101653425公开了一种盐酸阿比多尔药物组合物分散片及其制备方法,该发明所提供的盐酸阿比多尔药物组合物分散片其基片外观、硬度和分散均匀性都较好。
CN1535680公开了一种新的阿比多尔与环糊精或者其衍生物的分子包合物,以及该包合物的制备方法和它们在药物制剂中的应用。该发明通过制备阿比多尔包合物,提高其水溶性和稳定性,使这种包合物可以作为一种起始原料或一种成分用于制备肠道给药或非肠道给药制剂。
CN1868470公开了一种阿比多尔颗粒剂。该药混悬和口感良好,儿童和老年患者对该药的用药依从性好。当盐酸阿比多尔占颗粒总重量5%时,可将原处方中的辅料用量由98%降到95%,可减少辅料投料量,降低生产成本。
目前国内有人将其开发成每天服用2次的单纯缓释片。
CN1589790公开了一种涉及抗病毒药物阿比多尔的缓释片,该发明用亲水凝胶骨架材料或蜡质骨架材料制备含有阿比多尔的缓释片。但缓释片释药缓慢,不能迅速释放药物活性成分,使最大血药浓度较低。
CN100367957C公开了一种阿比多尔及其盐静脉给药制剂及其制备方法,该方法提高了该药物的生物利用度,但该技术成盐过程复杂,且国内没有符合国家标准的阿比多尔盐原料,不利于产业化。
CN101066248公开了一种阿比多尔颗粒及其制备方法,该方法采用颗粒包衣技术,虽然改善了原料带来的苦感,但是采用高分子包衣技术,延迟了药物的释放,降低了药品的生物利用度,达不到应有的药物疗效。
CN101249076公开了一种阿比多尔颗粒制剂及其流化床包衣制备方法,该方法使用流化床对颗粒中间体进行包衣,但使用流化床对颗粒进行包衣,比盐酸阿比多尔及其盐干混悬剂的干混工艺更繁琐,更复杂,参数难于控制,不利于该品种产业化。
上述专利技术提供了阿比多尔的普通片剂,颗粒剂,混悬剂,分散片,包合物等制剂技术,只在一定程度上提高了该药物的生物利用度,且未能有效的掩盖阿比多尔及其盐的苦味感,限制了临床应用范围和实用价值;相比上述制剂工艺,本发明采用的阿比多尔及其盐干混悬剂的制备方法,是在现有的制剂工艺技术基础上,最大限度的提高了该药物的生物利用度,特别加入的矫味剂,非常适用于儿童服用,扩大了该药的应用范围和实用价值,比较CN102000030A公开的过100目的技术要求,本发明仅需常规粉碎过80目筛,在生产工艺上更为简洁减少了不必要的繁琐工艺和质控操作,既利于实际生产的简化和质量控制,又降低了生产成本,更有利工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿比多尔及其盐干混悬剂及其制备方法,将阿比多尔及其盐制成干混悬剂之后,使用三氯蔗糖作为矫味剂有效的掩盖了阿比多尔及其盐的苦味,极大的提高了病人尤其是儿童患者服用的顺应性。工艺上通过对原料粒径进行控制极大地提高了难溶性药物阿比多尔及其盐的生物利用度,使其药效相对于其他剂型有明显提高,同时采用辅料制粒原料外加干混的工艺简单,避免了制剂由于对温度敏感而引起的质量问题,降低了生产成本,有利于产业化及产品质控。
本发明的目的是这样实现的:一种阿比多尔及其盐干混悬剂,包括盐酸阿比多尔、助悬剂、填充剂、矫味剂和食用色素,各组分重量比为:盐酸阿比多尔8%~12%,助悬剂4%~8%,填充剂60%~90%,矫味剂0.1%~1%,食用色素0.00002%~0.00003%。其中助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、聚维酮、羟丙基纤维素、黄原胶、羟丙甲纤维素中的一种或几种,优选羟丙甲纤维素;填充剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种,优选蔗糖:甘露醇为6-8:1的混合物;矫味剂包括甜味剂和芳香剂,甜味剂为甘露醇、蔗糖、甜蜜素、阿司帕坦、三氯蔗糖中的一种或几种,优选三氯蔗糖;芳香剂为水蜜桃香精、香蕉香精、柠檬香精、草莓香精、苹果香精中的一种或几种;食用色素为柠檬黄、日落黄、胭脂虫红色素的一种或几种。一种阿比多尔及其盐干混悬剂的制备方法,将盐酸阿比多尔控制粒径D90:1~20μm,填充剂粉碎后并过80目筛,助悬剂过100目筛,矫味剂粉碎过100目筛,填充剂混合均匀,用0.03%~0.07%色素水溶液制软材,过32~40目筛制粒,50~70℃干燥60~180分钟,过20~40目筛整粒,将干颗粒、盐酸阿比多尔、助悬剂、甜味剂、芳香剂充分混合,检查合格后,装入铝塑复合膜袋中。
本发明的优点在于通过使用三氯蔗糖作为矫味剂有效的掩盖了阿比多尔及其盐的苦味,三氯蔗糖甜度为蔗糖的400~800倍,甜味纯正,甜感呈现速度、最大甜味的感受强度、甜味持续时间、后味等甜味特性十分类似蔗糖,没有任何后苦味,是目前世界上公认的强力甜味剂。
与现有技术相比,将阿比多尔及其盐制成干混悬剂后药效相对于其他剂型有明显提高,体外溶出度数据显示按照本发明制备的样品体外溶出度远远高于其他剂型。本发明通过对原料粒径进行控制极大地提高了难溶性药物阿比多尔及其盐的生物利用度;同时采用辅料制粒原料外加干混的工艺,此工艺采用辅料单独制粒,原料与之干混的工艺,避免原料接触高温,降低了温度与制剂的影响,避免了制剂由于对温度敏感而引起的质量问题,该工艺简单,降低了生产成本,有利于产业化及产品质控。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种阿比多尔及其盐干混悬剂,取盐酸阿比多尔200g、羟丙甲纤维素40g、三氯蔗糖2g、甘露醇200g、蔗糖1540g和水蜜桃香精10g,0.03%胭脂虫红色素水溶液适量;将盐酸阿比多尔控制粒径D90:1~20μm,三氯蔗糖、水蜜桃香精粉碎过100目筛;蔗糖,甘露醇粉碎过80目;羟丙甲纤维素过100目筛;蔗糖、甘露醇充分混合,加入0.03%胭脂虫红色素水溶液适量,制软材,32目筛制粒,50℃干燥60分钟,过28目筛整粒,加入盐酸阿比多尔、三氯蔗糖、羟丙甲纤维素、水蜜桃香精混合均匀,检查合格后,装入复合膜袋中,制成1000袋,每袋2g或制成2000袋,每袋1g。
实施例2
一种阿比多尔及其盐干混悬剂,取盐酸阿比多尔200g、阿拉伯胶20g、羟丙基纤维素20g、甘露醇180g、阿司帕坦2.0g、蔗糖1560g和水蜜桃香精10g,0.03%柠檬黄色素水溶液适量;将盐酸阿比多尔控制粒径D90:1~20μm,蔗糖,甘露醇粉碎过80目;阿拉伯胶、羟丙基纤维素、阿司帕坦、水蜜桃香精分别粉碎后过100目筛;蔗糖、甘露醇充分混合,加入0.03%柠檬黄色素水溶液适量制软材,32目筛制粒,50℃干燥90分钟,过28目筛整粒,加入盐酸阿比多尔、阿斯帕坦、阿拉伯胶、水蜜桃香精混合均匀,检查合格后,装入复合膜袋中,制成1000袋,每袋2g或制成2000袋,每袋1g。
实施例3
一种阿比多尔及其盐干混悬剂,取盐酸阿比多尔100g、羟丙基纤维素90g、黄原胶30g、蔗糖400g、甘露醇350g、阿司帕坦2.5g、柠檬香精10g,0.03%柠檬黄色素水溶液适量;将盐酸阿比多尔控制粒径D90:1~20μm,蔗糖,甘露醇粉碎过80目;羟丙基纤维素、黄原胶、阿司帕坦和柠檬香精分别粉碎后过100目筛;蔗糖、甘露醇充分混合,加入0.03%柠檬黄色素水溶液适量制软材,32目筛制粒,50℃干燥100分钟,过20目筛整粒,加入盐酸阿比多尔、黄原胶、羟丙基纤维素、阿司帕坦、柠檬香精混合均匀,检查合格后,装入复合膜袋中,制成1000袋,每袋2g或制成2000袋,每袋1g。
实施例4
一种阿比多尔及其盐干混悬剂,取盐酸阿比多尔200g、羟丙基纤维素90g、羟丙甲纤维素57.5g、蔗糖1000g、甘露醇640g、阿司帕坦2.5g和柠檬香精10g、0.05%日落黄色素水溶液适量;将盐酸阿比多尔控制粒径D90:1~20μm,阿斯帕坦、柠檬香精粉碎过100目筛;蔗糖,甘露醇粉碎过80目;羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素过100目筛;蔗糖、甘露醇充分混合,加入0.05%日落黄色素水溶液适量,制软材,32目筛制粒,50℃干燥180分钟,过40目筛整粒,加入盐酸阿比多尔、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、阿斯帕坦、柠檬香精混合均匀,检查合格后,装入复合膜袋中,制成1000袋,每袋2g或制成2000袋,每袋1g。
实施例5
一种阿比多尔及其盐干混悬剂,取盐酸阿比多尔200g、阿拉伯胶120g、聚维酮55g、蔗糖680g、甘露醇1112g、阿司帕坦3g和苹果香精10g,0.07%胭脂虫红色素水溶液适量;将盐酸阿比多尔控制粒径D90:1~20μm,阿斯帕坦、苹果香精粉碎过100目筛;蔗糖,甘露醇粉碎过80目;阿拉伯胶、聚维酮过80目筛;蔗糖、甘露醇充分混合,加入0.07%胭脂虫红色素水溶液适量,制软材,40目筛制粒,70℃干燥70分钟,过28目筛整粒,加入盐酸阿比多尔、阿拉伯胶、聚维酮、阿斯帕坦、苹果香精混合均匀,检查合格后,装入复合膜袋中,制成1000袋,每袋2g或制成2000袋,每袋1g。
影响因素试验:将根据实施例一制备的阿比多尔及其盐干混悬剂置于光照(4500LX)、高温(60℃)、高湿(湿度75%)5天、10天后,分别测定其盐酸阿比多尔性状、含量、溶出度、体积沉降比及有关物质,试验结果见表1。
表1阿比多尔及其盐干混悬剂影响因素试验结果(5天、10天)
由表1中数据可知,本发明提供的阿比多尔及其盐干混悬剂具有高稳定性。
体外溶出度比较:将实施例1制备的样品分别与其他干混悬剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂进行四介质体外溶出度测定,并进行比较,试验结果见表2—表5。
表2阿比多尔各剂型制剂的盐酸介质体外溶出数据(%)
表3阿比多尔各剂型制剂的水介质体外溶出数据(%)
表4阿比多尔各剂型制剂的醋酸介质体外溶出数据(%)
表5阿比多尔各剂型制剂的磷酸介质体外溶出数据(%)
通过上述数据对比可知,实施例1样品相对于其他剂型制剂在各个介质中溶出度数据均高,可证明本发明实施例1样品体外生物利用度高于其他剂型制剂。盐酸阿比多尔为BCSⅡ类(低溶解高渗透药物),溶出是药物吸收的限速步骤,本发明溶出较其他剂型制剂快,具有既符合剂型特点又可保证较高的体内生物利用度的优点。
Claims (10)
1.一种阿比多尔及其盐干混悬剂,其特征在于,包括盐酸阿比多尔、助悬剂、填充剂、矫味剂和食用色素。各组分重量比为:
2.如权利要求1所述的一种阿比多尔及其盐干混悬剂,其特征在于,填充剂为蔗糖、甘露醇的一种或几种。
3.如权利要求1所述的一种阿比多尔及其盐干混悬剂,其特征在于,矫味剂包括甜味剂和芳香剂,甜味剂为甘露醇、蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖的一种或几种;芳香剂为柠檬香精、水蜜桃香精、苹果香精的一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种阿比多尔及其盐干混悬剂,其特征在于,助悬剂为阿拉伯胶、聚维酮、羟丙基纤维素、黄原胶、羟丙甲纤维素中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种阿比多尔及其盐干混悬剂,其特征在于,食用色素为柠檬黄、日落黄、胭脂虫红色素的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种阿比多尔及其盐干混悬剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将盐酸阿比多尔、填充剂及其余组分分别粉碎过筛;
(2)填充剂充分混合,然后用含有色素的水溶液制软材,干燥;
(3)将干燥后的颗粒整粒后与预处理的盐酸阿比多尔、助悬剂、矫味剂混合均匀,包装即可。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述制备步骤(1)进一步包括:
盐酸阿比多尔控制粒径为D90:250~280μm;D50:80~150μm;D10:5~15μm;
优选的,D90:75~100μm;D50:40~60μm;D10:1~3μm;
优选的,D90:1~20μm;D50:2~8μm;D10:0.5~2μm。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述制备步骤(1)进一步包括:
填充剂粉碎后过80目筛,助悬剂粉碎过100目筛,矫味剂粉碎过100目筛。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述制备步骤(2)进一步包括:
填充剂混合均匀,用0.03%~0.07%色素水溶液制软材,过32~40目筛制粒,50~70℃干燥60~180分钟。
10.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述制备步骤(3)进一步包括:
干燥后颗粒过20~40目筛整粒后,加入预处理的盐酸阿比多尔、助悬剂、矫味剂,混合均匀,包装即得所述阿比多尔干混悬剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160120 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |