JP2927546B2 - １，３―オキサチオランヌクレオシド類似体 - Google Patents

１，３―オキサチオランヌクレオシド類似体

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JP2927546B2 JP3508513A JP50851391A JP2927546B2 JP 2927546 B2 JP2927546 B2 JP 2927546B2 JP 3508513 A JP3508513 A JP 3508513A JP 50851391 A JP50851391 A JP 50851391A JP 2927546 B2 JP2927546 B2 JP 2927546B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヌクレオシド類似体およびその薬物としての
用途に関する。さらに詳しくは本発明は１、３−オキサ
チオランヌクレオシド類似体、その医薬製剤およびウイ
ルス感染症の治療への用途に関する。
式（Ｉ）の化合物 は、BCH−189あるいはNGPB−21として知られているが、
抗ウイルス活性、特にAIDSの病原因子であるヒト免疫不
全ウイルス（HIV'S）に対する抗ウイルス活性を有する
ことが記載されている（5th Anti−Aids Conference、M
ontreal、Canada 5th−9th June 1989:Abstracts T.C.
O.1 and M.C.P.63;欧州特許公開公報No.0382562）。
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−１）と（Ｉ−２）の２つ
の対掌体のラセミ混合物であり、ラセミ混合物として記
載され、テストされている。
現在、HIVにより引き起こされる症状の治療に適用さ
れている唯一の薬剤は３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジン（AZT、ジドブジン（zidovedine）、BW509U）で
ある。
しかし、この化合物は重大な副作用を示す傾向にあ
り、適用され得ないか、もしくは適用されたとしても多
数の患者で投薬中止せざるを得ない。従って、HIVに有
効であるが顕著に改良された治療係数を有する化合物を
提供する継続的な要求がある。
驚くべきことに、我々は式（Ｉ）の化合物の対掌体が
HIVに対して同等の効果を有するが、対掌体の一方
（（−）−対掌体）が他の対掌体よりもかなり細胞毒性
が低いことを発見した。従って、本発明の第一の側面と
して式（Ｉ）の化合物の（−）対掌体（即ち左旋性の対
掌体）と、その薬学的に許容できる誘導体が提供され
る。
（−）対掌体は（−）−シス−４−アミノ−１−（２
−ヒドロキシメチル−１、３−オキサチオラン−５−イ
ル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（以下、化合物
（Ａ）と略す）という化学名を有する。この化合物は
（2R,シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチ
ル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピ
リミジン−２−オンという名前を有し、式（Ｉ−１）の
絶対配置を有する。
好ましくは、化合物Ａは対応する（＋）−対掌体を実
質的に含まないで提供され、換言すれと（＋）−対掌体
が約５％W/W以上存在せず、好ましくは約２％以上存在
せず、特に好ましくは約１％W/Wより少ししか存在しな
い。
“薬学的に許容できる誘導体”とは化合物（Ａ）の薬
学的に許容できるあらゆる塩、エステルもしくはこのよ
うなエステルの塩、または患者に投与する際に化合物
（Ａ）あるいはその抗ウイルス活性代謝物もしくは残基
を（直接または間接的に）提供できる任意の化合物を意
味する。
当業者は、化合物（Ａ）が塩基部分とオキサチオラン
環のヒドロキシメチル基の両方の官能基で修飾されて薬
学的に許容できる誘導体が提供されることを認識するこ
とができる。このようなすべての官能基での修飾は本発
明の範囲に包含される。しかしながら、その中でも特に
興味深いのは、オキサチオラン環の２−ヒドロキシメチ
ル基の修飾により得られる薬学的に許容される誘導体で
ある。
化合物（Ａ）の好ましいエステルは２−ヒドロキシメ
チル基の水素が で表されるアシル基で置換されたものを包含する。エス
テルの非カルボニル部位Ｒは水素、直鎖または分枝鎖の
アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ
−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば
メトキシメチル）、アルキル（例えばベンジル）、アリ
ルオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリ
ル（例えば、ハロゲン、C1−４のアルキルあるいはC1−
４のアルコキシで置換されていてもよいフェニル）、ア
ルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル等のスル
ホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）、アミノ
酸エステル（例えばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシ
ル）およびモノ−、ジ−またはトリリン酸エステルから
なる群から選ばれる。
上述のエステルに関して、特に限定しない限り、どの
ようなアルキル基も１から16の炭素原子を含むのが好ま
しく、特に、１から４の炭素原子が好ましい。このよう
なエステルに存在するどのようなアリル基もフェニル基
を好ましく包含する。
特に、エステルは、C1−16のアルキルエステル、未置
換のベンジルエステルまたは少なくとも１個のハロゲン
（臭素、塩素、フッ素またはヨウ素）、C1−６のアルキ
ル、C1−６のアルコキシ、ニトロ、またはトリフルオロ
メチル基で置換されたベンジルエステルであり得る。
化合物（Ａ）の薬学的に許容できる塩には薬学的に許
容できる無機もしくは有機の酸または塩基に由来するも
のが包含される。適当な酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ト
ルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレ
ン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含さ
れる。他の酸、例えば、シュウ酸などのように、それ自
身薬学的に許容できないとしても、本発明の化合物およ
びその薬学的に許容できる酸の付加塩を得るための中間
体として有用であり得る。
適当な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例
えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグ
ネシウム）、アンモニウムおよびNR4 +（ＲはC1−４アル
キル）塩が包含される。
本発明に従う化合物には、以降、化合物（Ａ）および
その薬学的に許容できる誘導体が包含される。
本発明の化合物はそれ自身が抗ウイルス活性を有する
かおよび／またはそのような化合物に代謝され得る。特
にこれらの化合物はレトロウイルスの複製の阻害に有効
であり、このレトロウイルスは、特にAIDSの原因となる
ヒト免疫不全ウイルス（HIV'S）などのヒトレトロウイ
ルスを包含する。
従って、本発明の化合物（Ａ）あるいはその薬学的に
許容できる誘導体の、特に抗ウイルス剤、例えばレトロ
ウイルス感染症の治療に用いられる有効な治療剤として
の使用という別の面が提供される。
さらに、あるいは別の面でウイルス感染症、特に例え
ばヒトを含む哺乳動物のHIVなどのレトロウイルスによ
る感染症の治療方法が提供され、この治療方法は、化合
物（Ａ）あるいはその薬学的に許容できる誘導体を投与
することを包含する。
さらにまた、化合物（Ａ）あるいはその薬学的に許容
できる誘導体の、ウイルス感染症治療用の薬剤の製造へ
の使用という別の面が提供される。
また、本発明の化合物は、たとえばエイズ関連症候群
（ARC）、進行性全身性リンパ節症（progressive gener
alized lymphadenopathy）（PGL）などのエイズ関連症
状、エイズ関連神経症状（例えば痴呆または神経性不全
対マヒ（tropical paraparesis））、抗HIV抗体陽性あ
るいはHIV陽性状態、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病
および例えばニューモシスティス カリニ等による日和
見感染症の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、抗HIV抗体またはHIV抗原陽性
者が臨床上の病気まで進行するのを防止することおよび
HIVにさらされた後の感染の予防に有用である。
化合物（Ａ）およびその薬学的に許容できる誘導体
は、イン ビトロで血液または精液のような生理学的流
動体のウイルス汚染の防止にもまた有用であり得る。
当業者には、ここでの治療に関する記述は既に感染し
た場合または症候がある場合の治療と同様予防にまで拡
張できることは理解できる。
さらに、本発明の化合物を治療に用いるのに必要とさ
れる量は、選択した特定の化合物だけでなく、投与経
路、治療する病気の状態、年齢、患者の状態により変化
することおよび最終的には相当の医者または獣医の裁量
に委ねられることもまた理解される。しかし、一般的に
は適当な投与量は一日に約0.1から約750mg/kg体重、好
ましくは0.5から60mg/kg/日の範囲、最も好ましくは１
から20mg/kg/日の範囲である。
所望の投与量は、一回投与で投与するのが好都合であ
るが、適当な間隔をあけた分割投与、たとえば、一日に
２回、３回、４回あるいはそれ以上の分割投与で投与さ
れ得る。本化合物は好都合には単位投与形態、例えば、
活性成分を10から1500mg、好ましくは20から1000mg、最
も好ましくは50から700mg含む単位投与量形態で投薬で
きる。
理想的には、活性化合物の血漿中での最高濃度が約１
から75μＭ、好ましくは約２から50μＭ、最も好ましく
は約３から約30μＭを達成するように投与し得る。これ
は、例えば、活性成分の生理食塩水中でもよい0.1から
５％溶液の静脈注射、または約１から100mgの活性成分
を含有する丸薬として経口投与することにより達成され
得る。望ましい血中レベルは約0.01から約5.0mg/kg/時
間で供給される連続的な点滴によりあるいは活性成分を
約0.4から15mg/kg含む間欠的点滴により達成され得る。
治療に用いるために、本発明の化合物は化学原料のま
まで投与され得るが、医薬製剤として活性成分を提供す
る方が好ましい。
従って、本発明はさらに、化合物（Ａ）またはその薬
学的に許容できる誘導体と１つまたはそれ以上の薬学的
に許容できるキャリアーと、随意に他の治療および／ま
たは予防剤を同時に包含してもよい医薬製剤を提供す
る。キャリアーは他の製剤の活性成分と適合し、その患
者に有毒ではない意味で‘許容できる’ものでなければ
ならない。
医薬製剤は経口、直腸、鼻、局所（口、舌下を含
む）、膣あるいは非経口（筋肉内、皮下および静脈を含
む）投与あるいは吸入もしくは吹き付けによる投与に適
した形態を包含する。製剤は、それが適切な場合には、
個別の投与単位として提供され得、製剤分野の当業者に
はよく知られた任意の方法で調製され得る。すべての方
法は、活性化合物を液体のキャリアーあるいは微細に粉
砕された固体のキャリアーまたはその両者と組み合わせ
るようにする段階、および必要であればこの生成物を所
望の形状に成形する段階を包含する。
経口投与に適した医薬製剤は、好都合には、活性成分
の所定量を含有するカプセル、カセットあるいは錠剤な
どの個別の単位で提供され得、それぞれは活性成分を粉
末もしくは顆粒、溶液、懸濁液もしくは乳化物などの形
態で含有する。活性成分はまた、丸薬、なめ薬あるいは
ペーストとしても提供され得る。経口投与用の錠剤やカ
プセルは結合剤、充填剤、滑沢剤、分散剤あるいは湿潤
剤などの通常用いられる賦形剤を含み得る。錠剤は当業
者によく知られた方法によってコートされ得る。経口液
体製剤は、例えば、水性のもしくは油状の懸濁液、溶
液、乳化液、シロップあるいはエリキシル剤の形態を取
り得、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで
調製するための乾燥品としても提供され得る。このよう
な液体製剤は懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油
を包含し得る）もしくは防腐剤などの通常用いられる添
加剤を含み得る。
本発明による化合物は非経口投与（例えば単回注射、
あるいは連続的な点滴などの注射）用に製剤され得、ア
ンプル、予め充填した注射器、小量の点滴等の単位量投
与形態もしくは防腐剤の添加された多投与量コンテナ
（container）としても提供され得る。組成物は、油性
のまたは水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、乳化液の形
態をとり得、製剤用剤例えば懸濁剤、安定剤および／ま
たは分散剤を包含し得る。あるいは、活性成分は、殺菌
された固体から無菌的に単離または溶液から凍結乾燥し
て得られる粉末形態で存在し得、使用前に例えば殺菌さ
れた、発熱物質を含有しない（pyrogen−free）水など
の適当なビヒクルで調製して使用される。
上皮に対する局部投与のために、本発明の化合物は軟
膏、クリームあるいはローションまたは経皮用貼付剤と
して製剤され得る。軟膏とクリームは、例えば、水性ま
たは油性のベースと適当な粘稠剤および／またはゲル化
剤を添加して製剤され得る。ローションは水性および油
性のベースから製剤され得、一般的にまた１またはそれ
以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、粘稠剤あるい
は着色剤を含有し得る。
口内局部投与に適した製剤は、通常ショ糖とアカシア
またはトララガントゴムからなる香料ベース中に活性成
分を包含する甘味入り錠剤、ゼラチン、グリセリンある
いはショ糖及びアカシア等の不活性なベース中に活性成
分を包含する口中剤および適当な溶剤キャリアー中に活
性成分を包含する口中洗浄剤を包含する。
キャリアーが固体である直腸投与に適した医薬製剤
は、最も好ましくは単位投与量の座薬として提供され
る。適当なキャリアーとしてはココアバターおよび当業
者に通常使用される物質が包含される。座薬は好ましく
は活性化合物と軟化または融解したキャリアーとを混合
後冷却し、型で成形して調製され得る。
膣投与に適した製剤は、活性成分の他に当業者に適当
と考えられるキャリアーを有するペッサリー、タンポ
ン、クリーム、ジェル、軟膏（paste）、泡あるいはス
プレーが提供され得る。
鼻腔内投与に対しては、本発明の化合物は液体スプレ
ーあるいは分散粉または滴下剤（drop）として使用され
得る。
滴下剤は１またはそれ以上の分散剤、溶解剤あるいは
懸濁剤を包含する水性あるいは非水性のベースで製剤さ
れ得る。液体スプレーは加圧缶から好都合にスプレーで
きる。
吸入による投与においては、本発明の化合物は、吹き
付け器、噴霧器、加圧缶あるいはエアロゾルスプレーに
使用可能な他の便利な手段から、好適にスプレーされ
る。加圧缶は適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素あるいは他の適当なガスを含
有し得る。加圧エアロゾルの場合には、投与量は計量表
示された量を噴霧するバルブで決定され得る。
あるいは吸入または吹き付けによる投与に対して、本
発明の化合物は乾燥粉末組成物、例えば、化合物と乳糖
あるいは澱粉などの適当な粉末ベースとの混合粉の形態
を取り得る。粉末組成物は、たとえばカプセル、カート
リッジ、または例えばゼラチン、発泡パックなどの単位
投与量形態で提供され得、それらから吸入器あるいは吹
き付け器の補助により、粉末が投与される。
所望の場合には、活性成分を継続的に放出するのに適
するようにした上述の製剤を使用し得る。
本発明の医薬組成物は他の治療剤例えば他の抗感染剤
と組み合わせても使用し得る。特に本発明の化合物は公
知の抗ウイルス剤とともに使用し得る。
従って、本発明は別の面として、化合物（Ａ）あるい
はその生理学的に許容できる誘導体と他の治療活性薬剤
特に抗ウイルス剤を含有する配合を提供する。
上記配合は、好都合には医薬製剤の形で使用に供され
得る。そしてこの医薬製剤は上記定義した配合とともに
薬学的に許容し得るキャリアーを包含し、従って本発明
の別の面を包含する。
このような配合に使用し得る適当な治療剤として、非
環式ヌクレオチド、例えばアシクロビル、ガンシクロビ
ル、インターフェロン、例えばα、β、またはγ−イン
ターフェロン、腎臓排泄阻害剤（renal excretion inhi
bitor）例えばプロベネシド、ヌクレオシド輸送阻害
剤、例えばジピリダモール、２′,3′−ジデオキシヌク
レオシド、例えばAZT、２′,3′−ジデオキシシチジ
ン、２′,3′−ジデオキシアデノシン、２′,3′−ジデ
オキシイノシン、２′,3′−ジデオキシチミジン、
２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン
および２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシ
チジン、免疫調節剤、例えばインターロイキンII（IL
2）、顆粒球マクロファージコロニー活性化因子（GM−C
SF）、エリスロポエチン、アンプリゲン（ampligen）、
チモモデュリン（thymomodulin）、チモペンチン（thym
opentin）、フォスカーネット（foscarnet）、リバビリ
ン（ribavirin）、およびHIVのCD4レセプターへの結合
阻害剤、例えば可溶化CD4、CD4断片、CD4ハイブリッド
分子、グリコシル化阻害剤、例えば２−デオキシ−Ｄ−
グルコース、カスタノスペルミン（castanospermine）
および１−デオキシノジリマイシン（deoxynojirimyci
n）が含まれる。
上記配合剤の個々の成分は連続的に、あるいは同時に
別々または一体とした医薬製剤として投与され得る。
化合物（Ａ）あるいはその薬学的に許容できる誘導体
を同一のウイルスに対して活性を有する別の治療剤とと
もに使用する場合、それぞれの化合物の投与量は、その
化合物が単独で使用された場合と同一か異なり得る。適
当な投与量は当業者には容易に理解できるであろう。
化合物（Ａ）およびその薬学的に許容できる誘導体は
類似構造を有する化合物の合成の分野において知られて
いるあらゆる方法、例えば欧州特許公開公報No.0382562
に記載の方法で製造し得る。
本発明の以下に記載されたある種の方法で、化合物
（Ａ）の所望の立体配置が、光学的に純粋な出発物質か
ら始めるか、合成の適当な段階でラセミ化合物から分割
することにより得られ得ることは、当業者には理解でき
る。すべての工程において、光学的に純粋な所望の生産
物はそれぞれの反応の最終生産物を光学分割することに
より得られ得る。
このようなプロセス（Ａ）の一つにおいて、式（VII
I）の１、３−オキサチオランは、 式中、アノメリックな基Ｌが置換可能な基であり、適当
な塩基と反応する。適当な基Ｌは、−OR（ここで、Ｒは
アルキル基、例えばメチルなどのC1-6アルキル基あるい
はアシル基、例えばアセチルなどのC1-6アシル基）を、
またはハロゲン例えばヨウ素、臭素あるいは塩素を包含
する。
式VIIIの化合物は好適にはシトシンあるいはその適当
なピリミジン塩基前駆体（ヘキサメチルジシラザンなど
のシリル化剤で予めシリル化しておく）と、塩化メチレ
ンなどの適当な溶媒中で、たとえば四塩化チタン、四塩
化スズなどのスズ（IV）化合物、またはトリメチルシリ
ルトリフレート（trimethylsilyltriflate）などのルイ
ス酸と反応させ得る。
式（VIII）の１、３−オキサチオランは、例えば、式
（VII）のアルデヒドと式（VI）のメルカプトアセター
ルとをトルエン等の適当な溶媒中で酸触媒たとえば塩化
亜鉛などのルイス酸の存在下、調製され得る。
HSCH2CH（OC2H5）２ （VI） C6H5CO2CH2CHO （VII） 式（VI）のメルカプトアセタールは当業者に公知の方
法、例えば、G.Hesse and I.Jorder,Chem．Ber 85,924
−932（1952）により調製され得る。
式（VII）のアルデヒドは当業者に公知の方法、例え
ば、E.G.Halloquist and H.Hibbert,Can.J.Research
８,129−136（1933）により調製され得る。好適には、
粗アルデヒド（VII）は結晶性亜硫酸水素塩付加物に変
換し、引続き遊離のアルデヒドに再変換されて精製され
得る。
第二のプロセス（Ｂ）において、化合物（Ａ）は式
（IX）の化合物の塩基交換反応により得られる。
ここに、Ｂはシトシンに変換可能な塩基である。この
ような変換反応は簡単な化学的変換（例えばウラシル塩
基のシトシンへの変換）あるいはデオキシリボース転移
酵素（deoxy ribosyl transferase）による酵素的変換
により達成され得る。
塩基交換反応におけるこのような方法および条件はヌ
クレオシド化学の分野における当業者にはよく知られて
いる。
第三のプロセス（Ｃ）において、式（XI）の化合物 は、ヌクレオシド化学分野の当業者によく知られた方法
によりアノメリックなNH2基をシトシン塩基に変換する
ことにより化合物（Ａ）に変換され得る。
上記した多数の反応は、ヌクレオチド合成の面におい
て広範囲に報告されているものである。例えばNucleosi
de Analogs−Chemistry,Biology and Medical Applicat
ions, R.T.Walkerら編,Plenum Press,New York（1979）
の165−192頁、T.Ueda in Chemistry of Nucleosides a
nd Nucleotides,Vol I,L B Townsend編,Plenum Press,N
ew York（1988）の165−192頁などの記載は、本明細書
中に文献として包含される。
上記反応は、官能基を保護された出発物質を使用する
ことを要求し、あるいは好都合にこれを適用し得る。従
って、脱保護が中間または最終段階で所望の化合物を生
じるために要求され得る。官能基の保護あるいは脱保護
は一般的な方法で達成され得る。このように、例えば、
アミノ基はアラルキル（例えばベンジル）、アシル、ア
リル（例えば２、４−ジニトロフェニル）あるいはシリ
ルから選ばれる基で保護され得る。その後の保護基の除
去は、所望すれば、通常の条件下で加水分解あるいは水
素化分解のどちらかの適当な方法で達成される。ヒドロ
キシル基は一般的な任意のヒドロキシル保護基例えば
‘Protective Groups in Organic Chemistry' Ed.J.F.
W.McOmie（Plenum Press,1973）あるいは‘Protective
Groups in Organic Synthesis' by Theodora W.Green
（John Wiley and Sons,1981）に記載されている保護基
で保護され得る。適当なヒドロキシル保護基の例として
はアルキル（例えばメチル、ｔ−ブチルあるいはメトキ
シメチル）、アラルキル（例えばベンジル、ジフェニル
メチルあるいはトリフェニルメチル）、テトラヒドロピ
ラニル基等の複素環基、アシル基（例えばアセチルまた
はベンゾイル）およびトリアルキルシリル（例えばｔ−
ブチルジメチルシリル）などのシリル基から選ばれる基
が包含される。ヒドロキシル保護基は一般的な方法で除
去され得る。例えばアルキル、シリル、アシルおよび複
素環基はソルボリシス、例えば酸性または塩基性条件下
での加水分解で除去され得る。トリフェニルメチル基等
のアラルキル基は同様にソルボリシス、例えば酸性条件
下での加水分解で除去され得る。ベンジル基等のアラル
キル基は例えばBF3/エテレート（etherate）と無水酢酸
で処理することにより開裂され得、生成した酢酸基は合
成の適当な段階で除去され得る。シリル基はまた好適に
は、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ド等のフッ素イオン源を用いて除去され得る。
上記プロセス中、化合物（Ａ）は一般的にシスとトラ
ンス異性体の混合物として得られるが、シス異性体が目
的の化合物である。
これらの異性体は物理的手段、例えばシリカゲルクロ
マトグラフィーあるいは分別結晶法により直接あるいは
その適当な誘導体として分離され得る。例えば酢酸エス
テル（例えば無水酢酸で調製）は、分離後、もとの化合
物に（例えばメタノール性アンモニアで脱アセチル化し
て）転換され得る。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、米国特許
No.4,383,114に記載された方法で調製し得る。その記載
は本明細書に参考として取り込まれる。例えば、化合物
（Ａ）の酸付加塩を調製したい場合には、上記いずれの
手順による生成物も、生じた遊離の塩基を一般的な方法
を用いて適当な酸で処理することにより、塩に変換され
得る。薬学的に許容できる酸付加塩は、遊離の塩基を適
当な酸と反応させることにより調製され得、反応は適当
な溶媒例えばエステル（例えば酢酸エチル）あるいはア
ルコール（例えばメタノール、エタノールまたはイソプ
ロパノール）の存在下でもよい。無機の塩基塩はもとの
化合物をアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）
などの適当な塩基と反応させることにより調製され得、
反応はアルコール（例えばメタノール）などの溶媒の存
在下でもよい。薬学的に許容できる塩はまた、一般的な
方法で、他の薬学的に許容できる塩を包含する、化合物
（Ａ）の別の塩からも調製され得る。
化合物（Ａ）は、薬学的に許容できるリン酸エステル
または他のエステルに変換され得、この変換には場合に
より、例えば三塩化リンなどのリン酸化剤、または酸ハ
ライドあるいは酸無水物などのエステル化剤を用いる反
応により行われ得る。化合物（Ａ）のエステルまたは塩
は例えば加水分解によりもとの化合物に変換され得る。
最終生成物、中間体または出発物質の光学分割は当業
者に公知の方法で達成され得る。例えば、E.L.Elielに
よる‘Stereochemistry of Carbon Compounds' （McGra
w Hill,1962）およびS.H.Wilenによる‘Tables of Reso
lving Agents'を参照。
化合物（Ａ）は例えばキラルHPLCを用いて得られ、ア
シル化β−サイクロデキストリンあるいはセルロースト
リアセテートなどの適切な固定相、例えばエタノールな
どのアルコール、あるいはトリエチルアンモニウムアセ
テートなどの水性溶媒が使用される。別の方法では、化
合物は、例えばシチジンデアミナーゼなどの適当な酵素
に仲介される立体選択的異化作用または５′−ヌクレオ
チダーゼを用いる適当な誘導体の選択的酵素分解で光学
分割され得る。光学分割を酵素で行う場合には、酵素は
溶液状態で用いられるか、より好適には固定化された形
で用いられる。酵素は、当業者に公知の方法、例えばユ
ーパジットＣ等の樹脂上に吸着させる方法で固定化され
得る。
本発明は以下の実施例で更に説明されるが、実施例は
本発明を限定するものではない。
すべての温度は摂氏で表している。
中間体１ ５−メトキシ−１、３−オキサチオラン−２−メタノー
ル ベンゾエート メルカプトアセトアルデヒド、ジメチルアセタール
（34.2g）およびベンゾイルオキシ アセトアルヒド（4
8.3g）のトルエン（1300ml）溶液を撹拌しながら、塩化
亜鉛（1.6g）の熱エタノール溶液（15ml）を添加し、次
に50分間窒素下に加熱還流した。冷却した混合物を濃縮
し、トルエンで希釈し、硅藻土で濾過した。集めた濾液
とトルエンを重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２回）とブ
ラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した後、油状までエバ
ポレートしてシリカゲル（2kg、メルク9385）のカラム
クロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出して、
油状の題記生成物（45.1g）をアノマーの混合物（約1:
1）として得た。
;1H NMR（DMSO−d6）3.1−3.3（4H）,3.42（6H）,4.4−
4.6（4H）,5.41（1H）,5.46（1H）,5.54（1H）,5.63（1
H）,7.46（4H）,7.58（2H）,3.07（4H）；γmax（CHB
r3）1717.6cm-1. 中間体２ （±）−シス−１−（２−ベンゾイルオキシメチル−
１、３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミ
ジン−２−４−ジオン 微細に粉にしたウラシル（9.62g）、ヘキサメチルジ
シラザン（50ml）および硫酸アンモニウム（30mg）を窒
素下、清澄な液になるまで加熱還流した。冷却後無色の
油状までエバポレートし、窒素雰囲気下、アセトニトリ
ル（100ml）に溶解した。溶解液を、５−メトキシ−
１、３−オキサチオラン−２−メタノール ベンゾエー
ト（中間体１）（19.43g）のアセトニトリル（600ml）
溶液の氷冷撹拌液に添加し、トリフルオロメタンスルフ
ォン酸トリメチルシリル（14.7ml）を加えた。アイスバ
スを除き、窒素雰囲気下45分加熱リフラックスした。冷
却後エバポレートして残渣を1kgのシリカゲル（メルク9
385）のカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ム／メタノール 9:1で溶出して、精製した。適切な画
分を冷却し、エバポレートして粗残渣を得た。これを最
小量の熱メタノール（約1200ml）から段階的に結晶化
し、題記化合物（6.32g）の白色結晶を得た。
1H NMR（d6DMSO） δ11.36（1H,bs）.7.50−8.00（6H,
m）,6.20（1H,t）,5.46（2H,m）,4,62（2H,m）,3.48（1
H,m）,3.25（1H,m）． 中間体３ （±）−（シス）−４−アミノ−１−（２−ベンゾイル
オキシメチル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−
（1H）−ピリミジン−２−オン 方法（ａ） シトシン（20.705g）と硫酸アンモニア（数mg）のヘ
キサメチルジシラザン（110ml）懸濁液を撹拌し、2 1/2
時間、窒素雰囲気下還流温度で加熱した。エバポレート
して溶媒を除去し、固体残渣は乾燥アセトニトリル（35
0ml）に溶解した。この溶液をフレキシブルニードルテ
クニック（flexible needle techniques）で、窒素雰囲
気下に、撹拌、氷冷した５−メトキシ−１、３−オキサ
チオラン−２−メタノール ベンゾエート（中間体１）
（43.57g）のアセトニトリル（650ml）溶液に移した。
トリフルオロメタンスルフォン酸トリメチルシリル（33
ml）を加え、室温まで温め（1 1/2時間）た後、一晩加
熱還流した。残渣の混合物は濃縮し、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液（500ml）で希釈した後、酢酸エチル（500m
l,3回）で抽出した。集めた抽出物は水（250ml、２回）
とブライン（250ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、泡沫までエバポレートしてシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（600g,メルク7734）にかけ、酢酸
エチル−メタノール混合液で溶出し、アノマーの混合物
（約1:1、31.59g）を得た。混合物は水（45ml）とエタ
ノール（9.0ml）で固形として結晶化し（10.23g）、エ
タノール（120ml）と水（30ml）で再結晶して題記生成
物を白色固形物として得た（9.26g）。
方法（ｂ） アセトニトリル（120ml）に１、２、４−トリアゾー
ル（11.65g）を懸濁した撹拌、氷冷液に塩化ホスホリル
（7.0ml）を滴下しながら加え、次に内部の温度を15℃
以下に保ちながら、トリエチルアミン（22.7ml）を滴下
した。10分後、アセトニトリル（330ml）中の（±）−
シス−１−（２−ベンゾイルオキシメチル−１、３−オ
キサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−
４−ジオン（中間体２）（6.27g）を徐々に加えた。室
温で、一晩撹拌を継続した。混合液をアイスバスで冷却
し、トリエチルアミン（30ml）を徐々に加えた後、水を
（21ml）加えた。得られた溶液をエバポレートし、残渣
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（400ml）とクロロホル
ム（3x200ml）に分配した。集めたクロロホルム抽出液
を乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポ
レートして粗残渣（9.7g）を得た。残渣は１、４−ジオ
キサン（240ml）に溶解し濃アンモニア水（比重0.880、
50ml）を添加した。1 1/2時間後、溶液をエバポレート
し、残渣をメタノールに溶解した。固体の沈澱が生じ、
これは濾別した。母液はシリカゲル（メルク9385、600
g）クロマトグラフィーで精製した。好適な画分をプー
ルし、エバポレートして題記化合物の淡黄褐色の固形物
（2.18g）を得、これは方法（ａ）で得られたものと同
一であった。
実施例１ （±）−（シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ
メチル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）
−ピリミジン−２−オン （シス）−４−アミノ−１−（２−ベンゾイルオキシ
メチル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）
−ピリミジン−２−オン（中間体３）（8.19g）とアン
バーライトIRA−400（OH）樹脂（8.24g）のメタノール
懸濁液（250ml）を撹拌し、1 1/4時間、加熱、還流し
た。固形物を濾過で除き、メタノールで洗浄した。濾液
を集め、エバポレートし、残渣を酢酸エチル（80ml）で
粉にして、生じた白色結晶を濾過して集め、題記化合物
（5.09g）を得た。
;1H NMR（DMSO−d6）3.04（1H）,3.40（1H）,3.73（2
H）,5.18（1H）,5.29（1H）,5.73（1H）,6.21（1H）,7.
19（2H）,7,81（1H）． 実施例2:（±）−（シス）−４−アミノ−１−（２−ヒ
ドロキシメチル−１、３−オキサチオラン−５−イル）
−（1H）−ピリミジン−２−オンのエナンチオマーのキ
ラルHPLC分離 （Ａ） 実施例１のラセミ生成物（25mg）を以下の条件
下、分離用HPLCに供した。
カラム：メルク社製ハイバーセルローストリアセテート （Hibar cellurose triacetate） 250x10mm、10μ 溶出液：エタノール 流 量:3ml/分 検 出：紫外線、270nm 温 度：室温 好適な画分をプールしてエバポレートし、（2R、シ
ス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１、
３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン
−２−オン（6.8mg、e.e.約100％）と（2S、シス）−４
−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１、３−オキ
サチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オ
ン（3.6mg、e.e.約90％）が得られた。
（Ｂ） 実施例１のラセミ生成物（26mg）を以下の条件
下、分離用HPLCに供した。
カラム：アステック シクロボンド Ｉ アセチル （ASTEC cyclobond I acetyl） 250x4.6mm 溶出液:0.2％トリエチルアンモニウム酢酸塩（氷酢酸を
0.2％トリエチルアミン水溶液に添加し、pHを最終的に
7.2にすることにより得られる） 流 量:2ml/分 検 出：紫外線、300nm 温 度：室温 好適な画分をプールしてエバポレートし、粗（2R、シ
ス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１、
３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン
−２−オン（25mg）と粗（2S、シス）−４−アミノ−１
−（２−ヒドロキシメチル−１、３−オキサチオラン−
５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（17mg）を
得た。これらの画分はさらに以下の条件で別々に分離用
HPLCに供した。
カラム：アステック シクロボンド Ｉ アセチル 250x4.6mm; 溶出液:15mM酢酸アンモニウム、pH6.8; 流 量:0.5ml/分 検 出：紫外線、300nm 温 度:5゜ 好適な画分をプールしてエバポレートし、（2R、シ
ス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１、
３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン
−２−オン（5.0mg、e.e.約91％）と（2S、シス）−４
−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１、３−オキ
サチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オ
ン（7.6mg、e.e.約96％）を得た。
実施例3:（−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロ
キシメチル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−
（1H）−ピリミジン−２−オン （ｉ） （±）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロ
キシメチル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−
（1H）−ピリミジノン二水素リン酸エステル、アンモニ
ウム塩 （±）−（シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキ
シメチル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−（1
H）−ピリミジン−２−オン（1.00g）（実施例１）の乾
燥リン酸トリメチル懸濁液（20ml）を冷却（０゜）、撹
拌して塩化ホスホリル（2.44ml）で処理し、混合液を０
゜、355分撹拌した後、氷水（60g）に注ぎ急冷した。冷
混合物にＮ−水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pHを
2.5に調整し、活性炭カラム（10g,ダルコ）に適用して
水で溶出後、エタノール−アンモニア水で溶出した。粗
一リン酸エステルを含むフラクションを集め、濃縮し
た。生じた溶液は25gのDEAEセファデックス Ａ−25
（炭酸イオン型）に適用した。溶出は水（120ml）から
0.1M 炭酸水素アンモニウム（240ml）までの濃度勾配
でおこない、次に0.2、0.3及び4Mの炭酸アンモニウム
（それぞれ120、240、400ml）で行った。好適な画分を
集め濃縮した。残渣の溶液は水（40ml）で希釈し、凍結
乾燥して題記の白色固形物（1.37g）を得た。
；λmax（pH6緩衡液）,271.0nm（E1％1cm190）;1H NMR
（D20）δ3.23（1H）,3.55（1H）,4.0−4.2（2H）,5.43
（1H）,6.07（1H）,6.33（1H）,8.08（1H）． （ii）（2R、シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキ
シメチル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−（1
H）−ピリミジン−２−オンおよび（2S、シス）−４−
アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１、３−オキサ
チオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン ５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビ属アトロック
ス（crotalus atrox）毒由来）［EC3.1.3.5］（17ユニ
ット/mgで60mg）を、（±）−シス−４−アミノ−（２
−ヒドロキシメチル−１、３−オキサチオラン−５−イ
ル）−（1H）−ピリミジン−２−オン、６′−二水素リ
ン酸エステル、アンモニウム塩（1.35g）を緩衝液［30m
l、グリシン（526mg）と塩化マグネシウム（190mg）を
水（100ml）に溶解して調製］に溶解した溶液に加え、
混合液を37゜、2.5時間インキュベートした。更に酵素
（20mg）を加え、さらに3.5時間インキュベートした。
生じた溶液はDEAEセファデックス Ａ−25（炭酸イオン
型）カラムに供した。溶出は水（160ml）の後、0.1、0.
2、0.3及び0.4Mの炭酸水素アンモニウム（それぞれ200m
l）で行った。最初の溶出成分を含有する好適な画分を
集めエバポレートし、残渣はシリカゲル（60g、メルク7
734）のカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ム−メタノール混液で溶出した。メタノール−酢酸エチ
ルからの好適な画分をエバポレートして（＋）−（シ
ス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１、
３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン
−２オンの白色固形物（0.30g）を得た。
［α］D21＋1370（c.1.04MeOH）；1 H NMR（DMSO）δ3.04（1H）,3.40（1H）,3.73（2H）,
5.18（1H）,5.29（1H）,5.73（1H）,6.21（1H）,7.19
（2H）,7.81（1H）． 第二の溶出成分を含むセファデックスカラムからの好
適な画分を集めエバポレートした。残渣を水（30ml）に
溶解し、アルカリホスファターゼ（大腸菌（Escherichi
a coli）由来）［EC3.1.3.1］（416ユニット/mlで1.5m
l）で処理し、37゜で１時間インキュベートした。溶媒
はエバポレートして除き、残渣はシリカゲル（60g、メ
ルク7734）のカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム−メタノール混液で溶出した。メタノール−酢酸
エチルからの好適な画分をエバポレートして（−）−
（シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシル−１、
３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン
−２−オンの白色固形物（0.32g）を得た。
；［α］D21−1320（c.1.08,MeOH） ;1H NMR（DMSO）δ3.04（1H）,3.40（1H）,3.73（2H）,
5.18（1H）,5.29（1H）,5.73（1H）,6.21（1H）,7.19
（2H）,7.81（1H）． 実施例４ （−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチ
ル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピ
リミジン−２−オン （ｉ）３本の50mlの栄養培地（nutrient broth）（オキ
ソイド社）フラスコに、栄養寒天プレートから、大腸菌
（ATCC23848）を一白金耳集めて接種した。フラスコは2
50回転／分、37℃で一晩振盪した後、それぞれのフラス
コは7Lの培養槽における、4LのCDD培地（グルタミン
酸、3g/L;MgSO4、0.2g/L;K2SO4、2.5g/L;NaCl、2.3g/L;
Na2HPO42H2O、1.1g/L;NaH2PO42H2O、0.6g/L;シチヂン、
1.2g/L）の接種に用いられた。培養は750回転／分、37
℃、4L/分の通気量で培養した。24時間培養後、遠心分
離（5000g、30分）で集菌し、72gの湿菌体が得られた。
細胞ペレットは300mlの20mMトリス塩酸緩衝液（pH7.5）
に再懸濁し、超音波で破砕（45秒で４回）した。細胞残
渣は遠心分離（30,000g、30分）で除き、上澄中の蛋白
は硫酸アンモニウムを75％飽和まで加えて沈澱させた。
沈澱は遠心分離（30,000g、30分）で集め、ペレットは
（75％飽和の）硫酸アンモニウムを含むHEPES緩衝液（1
00mM、pH7.0）に25mlに再溶解した。酵素溶液は12,000
回転、30分の遠心分離で調製し、上澄は捨て、ペレット
はトリス塩酸緩衝液（pH7.0;100mM）に溶解してもとの
容量にした。
（ii）実施例１の生成物（115mg）を水（100ml）に溶
解、撹拌し、酵素液（0.5ml）を加えた。混合物は塩酸
（25mM）を継続的に添加してpHを一定に保持した。変換
はキラルHPLCでモニターすることにより、基質の（＋）
エナンチオマーが優先的に脱アミノ化されることが示さ
れた。22時間後基質の（＋）エナンチオマー（RT 12.5
分）が完全に消滅した後、溶液に濃水酸化ナトリウムを
添加してpHを10.5に調整した。
上記生じた溶液は予めpH11で平衡化したQAEセファデ
ックスカラム（A25;ファルマシア社;30x1.6cm）で溶出
した。カラムは水（200ml）で、次に塩酸（0.1M）で洗
浄した。画分（40ml）をとり、逆相HPLCで分析した。反
応しなかった基質の（−）エナンチオマーを含む画分５
−13は、これらを併せて塩酸でpHを7.5に調整した。脱
アミノ化された生産物を含む画分47は、希水酸化ナトリ
ウムでpHを7.5に調整した。キラルHPLCによる分析は、
この物質は大部分の成分である一方のエナンチオマー
（RT 10.2分）と少量の成分であるもう一方のエナンチ
オマー（RT 8.5分）からなる混合物であることを示し
た（e.e.約90％）。
（iii）上記第（ii）段階を大スケールで繰り返した。
実施例１の化合物（363mg）を250mlの水に溶解し、第一
段階で調製した酵素溶液（0.5ml）とともにインキュベ
ートした。18時間および47時間経過後さらに0.5mlの酵
素液を添加した。反応液は70時間撹拌した後、さらに64
時間放置した。キラルhplcによる分析では基質の（＋）
エナンチオマーは完全に脱アミノ化されていることが示
され、生じた溶液はNaOHでpHを10.5に調整した。
溶液は（ｉ）段階と同じQAEカラムに負荷し、同様に
して溶出した。残りの基質と脱アミノ化した生成物とを
含む画分２−６を集めた。残りの基質（（−）エナンチ
オマー）を含有する画分７−13を集め、pHを7.5に調整
した。脱アミノ化した生成物を含有する画分25−26は集
めて中和した。
上記画分２−６は同じQAEカラムで再溶出した。この
第二のカラムの画分３−11は反応しなかった基質
（（−）エナンチオマー）を有していた。画分70は脱ア
ミノ化された生成物を含んでいた。
（iv）第（ii）段階から第（iii）段階の光学分割され
た基質の画分を集め、pHを7.5に調整した。この溶液は
水で詰めたXAD−16（40x2.4cm）カラムを通して溶出し
た。カラムは水で洗浄した後、アセトン：水（1:4v/v）
で溶出した。
BCH 189の（−）エナンチオマーを含有する画分を集
め、凍結乾燥して白色粉末を得た（190mg）。
上記に使用したHPLC方法は以下の通りである。
1.逆相分析用HPLC カラム ：キャピタル カートリッジ スフェリソーブ ODS−２（５μＭ） 150x4.6mm 溶出液 ：リン酸水素アンモニウム（50mM）＋５％MeCN 流 量 :1.5ml/分 検 出 ：紫外線、270nm 保持時間:BCH 189 5.5分 ：脱アミノ化 BCH−189 8.1分 2.キラル分析用HPLC カラム ：シクロボンド Ｉ アセチル 250x4.6mm 溶出液 :0.2％トリエチルアンモニウム酢酸塩 （pH7.2） 流 量 :1.0ml/分 検 出 ：紫外線、270nm 保持時間:BCH 189 11.0および12.5分 脱アミノ化 BCH−189 8.5および10.2分 （生化学的変換は12.5分のピークの減少と10.2分の生成
物の蓄積を観察することによりモニターした。） 実施例 ５ （−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチ
ル−１、３−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピ
リミジン−２−オン 栄養寒天培地で良好に生育した大腸菌Ｂ細胞（ATCC32
848）を一白金耳集めて、それぞれ250mlの栄養培地を含
有する２本のフローレンスフラスコに接種した。培養は
37゜で18時間、振盪（250回転／分、5cm幅）して行っ
た。この培養物は、次に70Lの培養槽で、40Lのシチジン
を含むCDD培地に接種するために使用した。
培養条件は以下の通りであった：通気量40L/分、撹拌
速度750回転／分、温度37℃。培養槽には３枚のラッシ
ュトン撹拌翼が取り付けられていた。培養は18時間行
い、シャープレス連続遠心機で集菌した。細胞ペレット
（湿菌体150g）は細胞破壊に先だって−20℃で凍結し
た。
CDD培地 g/L Ｌ−グルタミン酸 3 MgSO4 0.2 K2SO4 2.5 NaCl 2.3 Na2HPO4 1.1 NaH2PO4 0.6 蒸留水で作成し、121℃、30分殺菌した。シチジン
（1.2g/L）はフィルター殺菌して、接種前に添加した。
凍結した細胞ペレット（150g）を解凍し、1mMエチレ
ンジアミン四酢酸（ナトリウム塩）と1mMジチオスレイ
トールを含む750mlの100mM Hepes（Ｎ−［２−ヒドロキ
シエチル］ピペラジン−Ｎ′−［２−エタンスルホン
酸］）緩衝液（pH7.5）（破砕用緩衝液）に懸濁した。
細胞はマントン−ゴーリンホモジナイザーを7500psiで
通過させて破壊した。これを、ホモジナイザーを１回通
すたびに懸濁液を約５℃に冷却しながら３回繰り返し行
った。ホモジナイザーは遠心分離（1400g、60分）で清
澄にした。シチジンデアミナーゼ活性は、1mMの塩酸を
含む50mMトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（pH
7.5）で予め平衡化したＱ−セファロースカラム（490mg
ベッドボリューム）に吸着される。集めた活性画分（21
0ml）は予め3.2M硫酸アンモニウムを含む同一緩衝液で
平衡化したフェニル−セファロースカラム（490mlベッ
ドボリューム）にかけた。結合した酵素は硫酸アンモニ
ウムの減少濃度勾配で溶出した。シチジンデアミナーゼ
活性を有する画分をプールし（695ml）、部分的に精製
された酵素は80％硫酸アンモニウムで沈澱させた。遠心
分離（1400g、60分）の後、ペレットはこの上澄54mlに
再懸濁して４℃で保存した。
この溶液を6.2mlとり遠心分離（18000g、90分）し、
ペレットは24mlの0.5Mリン酸カリウム緩衝液（pH7.5）
に溶解した。懸濁液は一晩1Mリン酸カリウム緩衝液（pH
7.5）に透析した。この濃縮水（20ml）は等量の蒸留水
で希釈した。35mlのこの溶液に乾燥ユーパジットＣビー
ズ（1g）を加え、150〜300時間（溶液中の残余のシチジ
ンデアミナーゼ活性を測定して決定される）、室温で放
置した。固定化酵素は1mM EDTA、1mM DTT、0.5M NaClお
よび500ppm p−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを含
有する100mMトリス／塩酸緩衝液（pH7.0）（保存用緩衝
液）で洗浄した。固定化酵素（湿重量2.7g）はこの緩衝
液中で生化学的変換に必要となるまで４℃で保存した。
実施例１の生成物（3g）を1Lフラスコで磁石で撹拌し
ながら500mlの蒸留水に溶解した。生化学的変換はpH−
スタット中、32℃で行った。pHは1M酢酸の添加により7.
0の一定値に保った。1gの湿重量の固定化酵素ビーズを
反応開始前に蒸留水で洗浄した。変換はキラルHPLCでモ
ニターし、基質の（＋）エナンチオマーが優先的に脱ア
ミノ化されたことが示された。反応の終り（72時間後）
に、酵素ビーズは濾過除去し、濾液は所望の（−）−エ
ナンチオマーの単離に用いた。
反応混合液のpHをアンモニア水（1M）で10.5に調整
し、この溶液をデュオライトA113スーパーレジン、OHサ
イクル（50ml;0.4ベッドボリューム／時）に適用した。
ウリジン類似体は樹脂に吸着し、（−）−エナンチオマ
ーは直ちに通過した。樹脂上に残った（−）−エナンチ
オマーは0.04％アンモニア溶液（２ベッドボリューム；
流速0.8ベッドボリューム／時）で洗浄し、取り除い
た。
使用した溶液と洗浄液（600ml）は濃硫酸でpH7.0に調
整し、XAD16樹脂に適用した（50ml;流速 1.4ベッドボ
リューム／時）。カラムは蒸留水で洗浄（2.5ベッドボ
リューム；流速 ２ベッドボリューム／時）し、（−）
−エナンチオマーはアセトン：水 1:3（流速1.5ベッド
ボリューム／時）で溶出した。
（−）−エナンチオマーを含有する画分（４ベッドボ
リューム）をブッチ（Buchi）エバポレーターで少体積
まで濃縮し、No.3ガラス焼結物で濾過した。濾液は凍結
乾燥し実施例４で得られたものと同一の題記化合物を1.
2g得た。
実施例 ６ 錠剤製剤 A.プロビドン（providone）の水溶液で成分を湿式造粒
し、乾燥、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを
添加、圧縮して、以下の製剤を調製した。
B.以下の製剤は直接圧縮法により調製されたものであ
る。
：ラクトースは直接圧縮タイプである。
C.（放出調節製剤）．プロビドンの水溶液で（下記）成
分を湿式造粒法により調製し、乾燥、ふるいにかけた
後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮して、製
剤を調製した。
実施例 ７ カプセル製剤 カプセル製剤は下記の成分を混合して二つに分かれる
ハードゼラチンカプセルに封入することにより調製し
た。
実施例 ８ 注射用製造 活性成分 0.200g 水酸化ナトリウム溶液、0.1MでpH約11とする。
滅菌水で10mlとする。
活性成分は少量の水（温められ得る）に懸濁し、pHを
約11に水酸化ナトリウムで調整した。このバッチは容量
を合わせ、殺菌グレードのメンブランフィルターを用い
て殺菌した10mlのガラスバイアルに濾過し、滅菌封入で
シールし更にその上にシールした。
実施例 ９ 硬化脂の1/5を蒸気ジャケットパンで最高45℃で溶解
した。活性成分は200μｍのふるいにかけて通し、溶解
したベースに加え、高せん断撹拌機を使用し、滑らかな
分散液ができるまで混合した。この混合液を45℃に保っ
たまた、残りの硬化脂を加え均一な混合物になるまで撹
拌した。懸濁液の全部を250μｍのステンレススチール
製の網目を通し、連続的に撹拌しながら40℃まで冷却し
た。38℃から40℃で、2.02gの混合物を好適な2mlのプラ
スチックの型に詰めた。座薬は室温まで放置冷却した。
実施例 10 生物学的活性 抗ウイルス活性 実施例２の化合物の抗ウイルス活性は以下のセルライ
ンのHIV−１の３株とHIV−２の１株について決定した。
JM細胞、HIV−１株GB8で感染したリンパ芽球性白血病
の患者由来の半成熟（semi−mature）Ｔ−セルライン C8166細胞、HIV−１株RFで感染したヒトＴ−リンパ芽
球セルライン MT−４細胞、HIV−１株RFで感染したヒトＴ−細胞白
血病セルライン CEM細胞、HIV−１株RFおよびU455、またはHIV−２株
RODで感染したヒトＴ−リンパ芽球セルライン C8166、JMおよびCEM細胞の抗ウイルス活性はシンシチ
ウム形成（syncytium formation）（Tochikura et al V
irology,164,542−546）の阻害で、MT−４細胞はホルマ
ザン変換（formazan conversion）（Baba et al；（198
7） Biochem Biophys Res Commun.,142,128−134;Mossman
（1983）J.Immun Meth;65,55−57）の阻害で測定した。
抗ウイルス活性はまたエナンチオマーの存在あるいは不
存在下、HIV p24抗原合成量を分析して調べた。
結果を表１及び２に示した： B.細胞毒性 実施例２の化合物、ラセミ混合物（BCH−189;実施例
１）および２つのエナンチオマーの50/50混合物の細胞
毒性を５つのCD4セルライン;H9,JM,CEM,C8166およびU93
7で決定した。
テスト化合物は96ウエルマイクロタイタープレートに
100μg/mlから0.3μg/ml（最終濃度）に連続希釈し、3.
6x104細胞を薬剤なしのコントロールを含むプレートの
各ウエルに接種した。37℃、５日培養したのち、細胞懸
濁液のサンプルを取出し、トリパンブルーで染色されな
い細胞を血球計数器でカウントして、生存細胞数を求め
た。
結果を表３に示す。
フロントページの続き (72)発明者 コーテス，ジョナサン アラン ビクタ ー イギリス国 ミドルセックス ユービー ６ ０エイチイー，グリーンフォード, バークリー アベニュー，グラクソ グ ループ リサーチ リミテッド （番地 なし) (72)発明者 マトン，イアン マーティン イギリス国 ミドルサイド ユービー６ ０エイチイー，グリーンフォード，バ ークリー アベニュー，グラクソ グル ープ リサーチ リミテッド （番地な し) (72)発明者 ペン，チャールズ リチャード イギリス国 ミドルセックス ユービー ６ ０エイチイー，グリーンフォード, バークリー アベニュー，グラクソ グ ループ リサーチ リミテッド （番地 なし) (72)発明者 ストーラー，リチャード イギリス国 ミドルセックス ユービー ６ ０エイチイー，グリーンフォード, バークリー アベニュー，グラクソ グ ループ リサーチ リミテッド （番地 なし) (72)発明者 ウィリアムソン，クリストファー イギリス国 ミドルセックス ユービー ６ ０エイチイー，グリーンフォード, バークリー アベニュー，グラクソ グ ループ リサーチ リミテッド （番地 なし) (56)参考文献 特開 平３−7282（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−505794（ＪＰ，Ａ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬学的に許容し得るキャリアー、（−）−
    （2R,シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチ
    ル−1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリ
    ミジン−２−オンあるいはその薬学的に許容し得る塩お
    よびアシクロビル、ガンシクロビル、α−インターフェ
    ロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、
    AZT、２′,3′−ジデオキシシチジン、２′,3′−ジデ
    オキシアデノシン、２′,3′−ジデオキシイノシン、
    ２′,3′−ジデオキシチミジン、２′,3′−ジデオキシ
    −２′,3′−ジデヒドロチミジン、２′,3′−ジデオキ
    シ−２′,3′−ジデヒドロシチジン、フォスカーネッ
    ト、リバビリン、可溶性CD4、CD4フラグメント、CD4ハ
    イブリッド分子および２−デオキシ−Ｄ−グルコースか
    らなる群から選択される他の治療薬を含む、抗ウイルス
    用医薬組成物。
  2. 【請求項２】他の治療剤がAZT、２′,3′−ジデオキシ
    シチジン、２′,3′−ジデオキシアデノシン、２′,3′
    −ジデオキシイノシン、２′,3′−ジデオキシチミジ
    ン、２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロチミ
    ジンまたは２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒド
    ロシチジンである、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】他の治療剤がAZTである、請求項１記載の
    組成物。
  4. 【請求項４】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシシチジ
    ンである、請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシアデノ
    シンである、請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシイノシ
    ンである、請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシチミジ
    ンである、請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
    ２′,3′−ジデヒドロチミジンである、請求項１記載の
    組成物。
  9. 【請求項９】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
    ２′,3′−ジデヒドロシチジンである、請求項１記載の
    組成物。
  10. 【請求項１０】アシクロビル、ガンシクロビル、α−イ
    ンターフェロン、β−インターフェロン、γ−インター
    フェロン、AZT、２′,3′−ジデオキシシチジン、２′,
    3′−ジデオキシアデノシン、２′,3′−ジデオキシイ
    ノシン、２′,3′−ジデオキシチミジン、２′,3′−ジ
    デオキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジン、２′,3′−
    ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジン、フォスカ
    ーネット、リバビリン、可溶性CD4、CD4フラグメント、
    CD4ハイブリッド分子および２−デオキシ−Ｄ−グルコ
    ースからなる群から選択される他の治療剤と、連続的に
    あるいは同時に、別々にまたは一体として投与される、
    （−）−（2R,シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロ
    キシメチル−1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1
    H）−ピリミジン−２−オンあるいはその薬学的に許容
    し得る塩を含む、抗ウイルス用医薬組合せ物。
  11. 【請求項１１】他の治療剤がAZT、２′,3′−ジデオキ
    シシチジン、２′,3′−ジデオキシアデノシン、２′,
    3′−ジデオキシイノシン、２′,3′−ジデオキシチミ
    ジン、２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロチ
    ミジンまたは２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒ
    ドロシチジンである、請求項10記載の組合せ物。
  12. 【請求項１２】他の治療剤がAZTである、請求項11記載
    の組合せ物。
  13. 【請求項１３】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシシチ
    ジンである、請求項11記載の組合せ物。
  14. 【請求項１４】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシアデ
    ノシンである、請求項11記載の組合せ物。
  15. 【請求項１５】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシイノ
    シンである、請求項11記載の組合せ物。
  16. 【請求項１６】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシチミ
    ジンである、請求項11記載の組合せ物。
  17. 【請求項１７】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
    ２′,3′−ジデヒドロチミジンである、請求項11記載の
    組合せ物。
  18. 【請求項１８】他の治療剤が２′,3′−ジデオキシ−
    ２′,3′−ジデヒドロシチジンである、請求項11記載の
    組合せ物。
  19. 【請求項１９】AZT、２′,3′−ジデオキシシチジン、
    ２′,3′−ジデオキシアデノシン、２′,3′−ジデオキ
    シイノシン、２′,3′−ジデオキシチミジン、２′,3′
    −ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロチミジンおよび
    ２′,3′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロシチジン
    からなる群から選択される抗−HIV Ｄ−ヌクレオシド
    化合物と連続的にあるいは同時に、別々にまたは一体と
    して投与される、（−）−（2R,シス）−４−アミノ−
    １−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−
    ５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オンあるいはそ
    の薬学的に許容し得る塩を含む、HIV感染症治療用医薬
    組合せ物。
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