CZ283185B6 - Protivirově účinná kombinace nukleosidů - Google Patents
Protivirově účinná kombinace nukleosidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283185B6 CZ283185B6 CS931836A CS183693A CZ283185B6 CZ 283185 B6 CZ283185 B6 CZ 283185B6 CS 931836 A CS931836 A CS 931836A CS 183693 A CS183693 A CS 183693A CZ 283185 B6 CZ283185 B6 CZ 283185B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- acid
- treatment
- fluorocytosine
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims description 13
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims abstract description 20
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 abstract description 3
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 37
- 239000000306 component Substances 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- -1 ester salt Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical class C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OP(Cl)(Cl)=O)C=C1 CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTQTHVYODVCQP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanethiol Chemical compound CCOC(CS)OCC GUTQTHVYODVCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBCRFAFWVSXOL-JGVFFNPUSA-N 3-azido-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(N=[N+]=[N-])C(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 UVBCRFAFWVSXOL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAGMSGKBTBVFJD-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[Na+].C(CO)(=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].[Na+].C(CO)(=O)[O-] UAGMSGKBTBVFJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000027814 HTLV-2 infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005599 HTLV-I Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000007687 HTLV-II Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKULYCDZYBCJJ-CHWSQXEVSA-N [(2r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@H](SC2)COC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O QYKULYCDZYBCJJ-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- MKSGJSLVQHXINJ-HUUCEWRRSA-N [(2r,5r)-5-(4-acetamido-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@@H]1O[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)SC1 MKSGJSLVQHXINJ-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- JGIMFEAATXEWEF-DTWKUNHWSA-N [(2r,5s)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1S[C@H](COC(=O)C)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JGIMFEAATXEWEF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M sodium propane-1,2,3-triol benzoate Chemical compound [Na+].OCC(O)CO.[O-]C(=O)c1ccccc1 SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány synergické kombinace nukleosidových derivátů, sestávající z a) 1-/2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiazolan-5-yl/-5- -fluorcytosinz nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a b) 3'-azido-3'-deoxythymidinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu, a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto kombinace. Synergické kombinace, zejména obsažené ve farmaceutických prostředcích, jsou vhodné pro ošetřování infekcí způsobených retroviry.ŕ
Description
Farmaceutická kombinace k použití při ošetřování virových infekcí a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutické kombinace vhodné k použití při ošetřování virových infekcí a farmaceutického prostředku s jejím obsahem, přičemž u kombinace se projevuje synergický protivirový účinek použité kombinace nukleosidových derivátů. Farmaceutické prostředky obsahující tyto kombinace jsou určeny k použití v léčebné terapii, zvláště při ošetřování virových infekcí a především infekcí způsobených retroviry.
Dosavadní stav techniky
Syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) je imunosupresivní neboli imunodestruktivní choroba, která způsobuje, že pacienti jsou náchylní k fatálním příležitostným infekcím. Příznačně je AIDS spojena a progresivním vyčerpáním T buněk, zvláště ze skupiny indukující pomoc, která nese povrchový znak OKT4.
Virus lidské imunitní nedostatečnosti (HTV) se reprodukovatelně izoluje od pacientů, kteří trpí AIDS nebo příznaky, které často předcházejí AIDS. HTV je cytopatický a zdá se, že přednostně infikuje a ničí T buňky obsahující znak OKT4. Nyní bylo obecně zjištěno, že HTV je etiologickým prostředkem AIDS.
Od zjištění, že HTV je etiologickým prostředkem AIDS, byla navržena řada chemoterapeutických prostředků působících proti HIV, které mohou být účinné při ošetřování pacientů trpících AIDS. Tak například evropský patentový spis č. 0 382 526 uvádí substituované 1,3-oxathiolany, které jsou účinné proti HIV. US patentový spis č. 4 724 232 a evropský patentový spis č. 0 196 185 popisují 3-azido-3’-deoxythymidin (který má schválené označení zidovudin) a jeho použití při ošetřování AIDS.
Podstata vynálezu
Původci tohoto vynálezu nyní zjistili, že l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5—yl/-5fluorcytosin v kombinaci s 3'-azido-3'-deoxythymidinem (zidovudinem) má za výsledek překvapivě veliké zvýšení účinku sloučenin proti HTV. Použití l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosinu v kombinaci se zidovudinem způsobuje synergické zvýšení účinku proti HIV, v porovnání s účinky proti HIV u jednotlivých sloučenin.
Proto první znak tohoto vynálezu se týká farmaceutické kombinace k použití při ošetřování virových infekcí, která obsahuje složky
a) l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosin vzorce I
- 1 CZ 283185 B6
(I) nebo jeho fyziologicky funkční derivát a
b) 3'-azido-3'-deoxythymidin (zidovudin) vzorce II
nebo jeho fyziologicky funkční derivát, přičemž složky a) ab) kombinace se používají dohromady tak, že se dosáhne synergického protívírového účinku.
Výraz synergický protivirový účinek se zde používá k označení protívírového účinku, který je větší, než jsou předpokládané čistě aditivní účinky jednotlivých složek a) a b) kompozice.
Je vhodné poznamenat, že sloučenina vzorce I obsahuje dva chirální středy, a proto může být ve formě dvou párů optických isomerů (to znamená enantiomerů) nebo jejich směsí, včetně racemické směsi. Tak sloučenina vzorce I může být buď cis-isomer, nebo trans-isomer nebo může tvořit jejich směsi. Každý cisnebo trans-isomer se může vyskytovat jako jeden ze dvou enantiomerů nebo jako jejich směsi, včetně směsi racemické.
Všechny takové isomery nebo jejich směsi, zahrnující též racemické směsi, spadají do rozsahu vynálezu, který také zahrnuje tautomemí formy sloučenin vzorce I a II. cis-Isomery sloučeniny vzorce I jsou výhodné.
Výrazem fyziologicky funkční derivát se rozumí farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo sůl esteru základní sloučeniny vzorce I nebo II, farmaceuticky přijatelný amid sloučeniny vzorce I nebo jakákoli jiná sloučenina, která po podání příjemci (pacientovi) je schopna poskytnout
-2CZ 283185 B6 (přímo nebo nepřímo) základní sloučeninu nebo její aktivní metabolit nebo zbytek odvozený od základní sloučeniny.
Mezi výhodné estery podle tohoto vynálezu se zahrnují estery karboxylových kyselin, ve kterých nekarbonylová část esterového seskupení je zvolena z přímých nebo rozvětvených alkylových řetězců, například n-propylu, terc.-butylu nebo n-butylu, alkoxyalkylové skupiny (například methoxymethylu), aralkylové skupiny (například benzylu), aryloxyalkylové skupiny (například fenoxymethylu) a arylové skupiny (například fenylu), sulfonátových esterů, jako alkylsulfonylu nebo aralkylsulfonylu (například methansulfonylu), esterů aminokyselin (například L-valylu nebo L-isoleucylu), esterů dikarboxylových kyselin (například hemisukcinátu) a mono-, dinebo trifosfátových esterů. Fosfátové estery mohou být dále esterifikovány, například alkoholem s 1 až 20 atomy uhlíku nebo jeho reaktivní derivátem, nebo 2,3-diacylglycerolem s 6 až 24 atomy uhlíku v acylové části.
Libovolná alkylová část přítomna v takových esterech výhodně obsahuje 1 až 18 atomů uhlíku, zvláště 1 až 4 atomy uhlíku. Jakákoli arylová část přítomna v takových esterech výhodně obsahuje fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována, například atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou.
Svrchu uvedené farmaceuticky přijatelné amidy sloučeniny vzorce I zahrnují deriváty, ve kterých aminoskupina cytosinu je přítomna ve formě amidu, například jako skupina vzorce NHCOR, kde R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu (například fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo hydroxyskupinou).
Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují bázické soli, například odvozené od příslušné báze, jako soli alkalických kovů (například sodné), kovů alkalických zemin (například hořečnaté), soli amonné nebo obsahující NXj (kde X znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku). Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují soli organických karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina isethionová, kyselina laktobionová a kyselina jantarová, organických sulfonových kyselin, jako je kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová.
Příklady virových infekci a souvisejících klinických stavů, které se mohou ošetřovat nebo kterým se dá zabránit podle tohoto vynálezu, zahrnují infekce člověka způsobené retroviry, jako virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), například HTV-1 nebo HIV-2 a lymfotropním virem Tbuněk člověka (HTLV), například infekcí způsobených HTLV-I nebo HTLV-II. Kombinace podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro ošetřování AIDS a příbuzných klinických stavů, jako je komplex související s AIDS (ARC), progresivně generalizovaná lymfadenopatie (PGL), neurologické stavy příbuzné AIDS, jako je roztroušená skleróza nebo lokální paraparesa, antiHTV stavy positivní na protilátku a stavy positivní na HTV, jako je trombocytopenická purpura. Kombinace podle tohoto vynálezu se mohou také používat pro ošetřování lupénky. Bylo zjištěno, že kombinace podle tohoto vynálezu jsou zvláště použitelné pro ošetřování asympotomatických infekcí nebo chorob, jejichž příčinou jsou retroviry člověka nebo s těmito retroviry souvisejí.
Proto druhý znak tohoto vynálezu se týká zde popsaných kombinací pro použití v lékařské terapii, zvláště pro ošetřování nebo profylaxi některé ze svrchu zmíněných vírových infekcí, zejména infekcí vyvolaných HIV včetně AIDS.
Způsob výroby zde popsaných kombinací spočívá v tom, že se složky a) a b) kombinace uvedou do styku v léčivu, k dosažení synergického protivirového účinku.
-3 CZ 283185 B6
Další znak tohoto vynálezu se týká použití kombinace podle tohoto vynálezu k výrobě léčiva pro ošetřování nebo profylaxi některé zvýše uvedených virových infekcí nebo stavů. Konečně dalším znakem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje svrchu vymezenou farmaceutickou kombinaci.
Způsob ošetřování nebo profylaxe virových infekcí (zvláště infekcí způsobených HIV) u savců (včetně člověka) zahrnuje podávání účinného množství výše popsané kombinace savci. Vysoce se hodnotí, že se podle tohoto vynálezu složky a) a b) kombinace mohou podávat současně nebo postupně. V případě postupného podávání se však sloučeniny podávají v dostatečně krátkém intervalu, aby se zajistilo, že se dosáhne synergického protivirového účinku.
Tímto vynálezem, se dosahuje zesílení protivirového účinku složek a) a b) kombinace na savce (včetně člověka) trpícího virovou infekcí, které spočívá v tom, že se savci podává synergicky účinné množství složky a) současně s podáním složky b) nebo před podáním této druhé složky nebo po jejím podání.
Výhoda kombinace podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že umožňuje dosáhnout zlepšené protivirové účinnosti při zvláštní dávce jedné z protivirově účinných složek (v porovnání s použitím samotné složky), přičemž se zlepšuje terapeutický index složky. Tak například se kombinace může používat pro ošetřování stavů, které by jinak vyžadovaly relativně velké dávky protivirově účinné složky a které by mohly způsobit problémy s toxicitou. Menší dávky kombinace mohou vést ke zvýšené výhodnosti u pacienta a zvýšenému harmonickému doplnění.
Využitelnost
Kombinace podle tohoto vynálezu se mohou podávat savci obvyklým způsobem. Jak je uvedeno výše, složky a) a b) se mohou podávat současně (například v jednotkovém farmaceutickém prostředku) nebo odděleně (například v oddělených farmaceutických prostředích). Obecně se kombinace mohou podávat lokální, orální, rektální nebo parenterální (například intravenózní, subkutánní nebo intramuskulámí) cestou. Je zřejmé, že cesta podání se může měnit, například podle vážnosti stavu a identity příjemce.
Je třeba vzít v úvahu, že i když se obvykle použije optimálního poměru složek k dosažení maximálně zvýšeného účinku, rovněž malé změny jedné složky budou dostačovat k zvýšení účinku druhé složky do stejného stupně a tak jakýkoli poměr obou složek způsobujících zesílení účinku bude stále projevovat požadovaný synergický účinek. Avšak největší synergie se obvykle pozoruje, pokud jsou obě složky přítomny ve zvláštních poměrech.
Optimální molární poměry zidovudinu k l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5fluorcytosinu nebo jejich příslušných fyziologicky funkčních derivátů, pro použití podle tohoto vynálezu, jsou od 1:1 do 1:600, výhodně od l:10do 1:250 a obzvláště výhodně 1:25.
Dále zde složky kombinace mohou být též označovány výrazem účinné složky.
Dávka kombinace bude záviset na stavu určeném k ošetřování a na jiných klinických okolnostech, jako je hmotnost a stav pacienta a cesta podání složek kombinace. Příklady rozmezí dávek a poměrů složek jsou tyto:
Obecná vhodná dávka kombinace podle tohoto vynálezu, vztažená na celkovou hmotnost složek a) a b), bude v rozmezí od 3 do 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, výhodně v rozmezí od 6 do 90 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, zvláště výhodně v rozmezí od 15 do 60 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den. Požadovaná dávka se výhodně předkládá jako dvě, tři, čtyři, pět nebo šest dílčích dávek podávaných ve vhodných
-4CZ 283185 B6 intervalech během dne. Tyto dílčí dávky se mohou podávat ve formě dávkové jednotky, například obsahující od 10 do 1500 mg, výhodně od 20 do 1000 mg a nej výhodněji od 50 do 700 mg účinných složek na formu dávkové jednotky.
I když je možné účinné složky podávat samotné, je výhodné předkládat je ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují kombinaci podle vynálezu dohromady s jednou nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosných látek nebo pomocných látek a popřípadě jiných terapeuticky účinných prostředků. Pokud se jednotlivé složky kombinace podávají odděleně, každá z nich je obvykle přítomna jako farmaceutický prostředek. V souvislosti se zde dále uvedenými údaji se prostředky vztahují, pokud není uvedeno jinak, k prostředkům obsahujícím buď kombinaci, nebo její složky. Prostředky zahrnují takové prostředky, které jsou vhodné pro perorální, rektální, nasální, lokální (včetně transdermálního, bukálního a sublinguálního), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulámího, intravenózního a intradermálního) podání. Prostředky mohou být obvykle přítomny ve formě jednotkové dávky a mohou se vyrábět libovolnými způsoby, které jsou dobře známé v oboru farmacie. Takové způsoby zahrnují stupeň uvedení do styku účinných látek s nosnými látkami, které sestávají z jednoho nebo většího počtu vedlejších složek.
Z obecného hlediska se prostředky mohou vyrábět rovnoměrným a důkladným uvedením do styku účinných látek s kapalnými nosnými látkami nebo jemně rozmělněnými pevnými nosnými látkami, případně s oběma těmito typy nosných látek a potom, jestliže je zapotřebí, tvarováním produktu.
Prostředky podle tohoto vynálezu, vhodné pro perorální podání, mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako například kapsle, kasety nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinných látek, jako prášky nebo granule, jako roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo jako kapalné emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může také být přítomna ve formě sousta lektvaru nebo pasty.
Tablety se mohou zhotovovat lisováním nebo odléváním, popřípadě s jednou nebo větším počtem vedlejších složek. Lisované tablety se mohou vyrábět ve vhodném přístroji lisováním účinných látek ve volně tekoucí formě, jako prášku nebo granulí, které jsou popřípadě smíchány s pojivém (například povidonem, želatinou, hydroxypropylmethylcelulózou), kluznou látkou, inertním ředidlem, konzervační látkou, látkou napomáhající rozpadu (například natriumglykolátem škrobu, zesítěným povidonem nebo zesítěnou natriumkarboxymethylcelulózou), povrchově aktivní látkou nebo činidlem napomáhajícím dispergování. Odlévané tablety se mohou vyrábět na vhodném stroji ze směsi práškových účinných látek zvlhčených inertním kapalným ředidlem. Tablety se mohou popřípadě povlékat nebo opatřit zářezem a mohou se připravovat tak, aby se dosáhlo pomalého nebo řízeného uvolňování účinných látek při jejich použití, například zavedením hydroxypropylmethylcelulózy v měnících se poměrech k získání požadovaného profilu uvolňování. Tablety se mohou popřípadě opatřit enterickým povlakem, aby se dosáhlo uvolňování v části vnitřností, která je jiná než žaludek.
Prostředky vhodné k lokálnímu podání do úst zahrnují pokroutky, obsahující účinné složky ve vhodné bázi, obvykle v sacharóze a akacii nebo tragantu, pastylky, které obsahují účinnou látku a inertní bázi, jako je želatina nebo glycerin, nebo sacharóza a akacie, a ústní vody, které obsahují účinnou látku ve vhodné kapalné nosné látce. Prostředky k rektálnímu podávání mohou být přítomny jako čípky, které například obsahují kakaové máslo nebo salicylát.
Lokální podávání může také být prováděno pomocí transdermálního iontoforézního zařízení.
Prostředky vhodné k vaginálnímu podání mohou být přítomny jako pesary, tampony, krémy, želé, pasty, pěny nebo sprejové formulace, které obsahují kromě účinných látek látky nosné, o kterých je v oboru známo, že jsou vhodné k tomuto účelu.
-5CZ 283185 B6
Prostředky vhodné k parenterálnímu podávání zahrnují vodné a nevodné isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou například obsahovat antioxidační činidla, pufry, bakteriostatické přípravky a rozpuštěné látky, pomocí kterých se dosahuje isotonického stavu s krví zamýšleného příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat například suspendační činidla a zahušťovadla, a liposomy nebo jiné makropartikulámí systémy, které jsou navrženy k dosažení toho, že se sloučenina stane složkou krve nebo se dostane k jednomu nebo většímu počtu orgánů. Prostředky mohou být přítomny v zásobnících pro jedinou dávku nebo pro větší počet dávek, například v uzavřených ampulích nebo lahvičkách, a mohou se skladovat za lyofilních podmínek (dosažených vymražováním), vyžadujících toliko přídavek sterilní kapalné nosné látky, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Extemporální injekční roztoky a suspenze se mohou vyrábět ze sterilních prášků, granulí a tablet druhů, které jsou popsány výše.
Výhodné prostředky tvořené dávkovou jednotkou jsou prostředky, které obsahují denní dávku nebo denní dílčí dávku účinných složek, jak je popsána výše, nebo její příslušný díl.
Je třeba rozumět, že kromě složek zvláště uvedených výše, prostředky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat také jiné látky obvyklé v oboru s ohledem na typ příslušného prostředku, například prostředky vhodné k perorálnímu podání mohou zahrnovat další látky, jako jsou sladidla, zahušťovadla a příchuti.
Sloučeniny z kombinace podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět obvyklým způsobem. Zidovudin se může vyrábět například jak je popsáno v US patentu č. 4 724 232, který se uvádí jako součást známého stavu techniky. Zidovudin se může také získat od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee. Wisconsin 53233, USA.
l-/2-(Hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosin se může vyrobit například tím, že
a) popřípadě chráněný 5-fluorcytosin se nechá reagovat s 1,3-oxathiolanem obecného vzorce IIIA
(ΙΠΑ), ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo skupinu chránící hydroxyskupinu a
L představuje odštěpitelnou skupinu, nebo
-6CZ 283185 B6
b) sloučenina obecného vzorce IIIB
(ΙΠΒ), ve kterém
R.! má význam uvedený výše a
R]a představuje skupinu chránící aminoskupinu, se nechá reagovat s fluoračním činidlem sloužícím k zavedení atomu fluoru do polohy 5 cytosinového kruhu, nebo
c) sloučenina obecného vzorce HIC
(HIC), ve kterém
Ri má význam uvedený výše, se nechá reagovat s činidlem sloužícím k převedení oxoskupiny v poloze 4 uracilového kruhu na aminoskupinu a libovolné chránící skupiny se odstraní za vzniku požadované sloučeniny.
S ohledem na způsob a), skupina chránící hydroxyskupinu zahrnuje chránící skupiny, jako je acyl (například acetyl), arylacyl (například benzoyl nebo substituovaný benzoyl), trityl nebo
-7CZ 283185 B6 monomethoxytrityl. benzyl nebo substituovaný benzyl, trialkylsilyl (například dimethyl-tercbutylsilyl) nebo difenylmethylsilyl. 5-Fluorcytosinová sloučenina může být popřípadě chráněna silylem, například trimethylsilylovými skupinami. Takové skupiny se mohou odstranit obvyklým způsobem. Odštěpitelná skupina L je odštěpující se skupina typu známého v oboru chemie nukleosidů, například halogen, jako atom chloru nebo atom fluoru, alkoxyskupina, jako methoxyskupina nebo ethoxyskupina, nebo acyl, jako je acetyl nebo benzoyl.
Reakce při způsobu a) se může provádět v organickém rozpouštědle (například 1,2-dichlorethanu nebo acetonitrilu) v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý nebo trimethylsilyltriflát.
Sloučeniny obecného vzorce IIIA se mohou získat z vhodně chráněného 2-hydroxyacetaldehydu obecného vzorce IV
RiOCH2CHO (IV), ve kterém
Ri má význam uvedený výše, jak je popsáno vCan. J. Research, 8, 129 /1933/ a evropském patentovém spise č. 0 382 526. Reakce sloučenin obecného vzorce IV s merkaptoacetalem obecného vzorce
HSCH2CH(OR)2, ve kterém
R znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako se sloučeninou vzorce
HSCH2CH(OC2H5)2, známá v oboru (Chem. Ber. 85, 924-932 /1952/), poskytne sloučeniny obecného vzorce IIIA, ve kterém L představuje skupinu vzorce OR (alkoxyskupinu), například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu. Podle jiného provedení se sloučeniny obecného vzorce IIIA, ve kterém L znamená alkoxyskupinu, mohou převést na sloučeniny obecného vzorce IILA, ve kterém L znamená atom halogenu nebo acylovou skupinu, způsoby známými v oboru chemie cukrů.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou vyrobit z 1,2-O-isopropylidenglycerolu zavedením substituentu R] (například trisubstituovaného silylu, benzylu nebo tritylu) a odstraněním isopropylidenové skupiny působením mírné kyseliny (například vodné kyseliny mravenčí nebo kyseliny octové) nebo bromidu zinečnaného v acetonitrilu a poté oxidací alkoholového zbytku vodným roztokem jodistanu.
Podle způsobu b) se fluor jako substituent polohy 5 může zavést způsoby známými v oboru (M. J. Robin a kol. v Nucleic Acid Chemistry, část 2, L. B. Townsend a R. S. Tipson, vyd. J. Wiley and Sons. New York, str. 895 až 900 /1978/ a odkazy tam uvedené, R. Duschinsky v Nucleic Acid Chemistry, část 1, L. B. Townsend a R. S. Tipson, vyd. J. Wiley and Sons, New York, str. 43 až 46 /1978/ a odkazy tam uvedené). Fluoračním činidlem může být například trimethylhypofluorit ve fluortrichlormethanu.
S ohledem na způsob c) se uvádí, že se sloučenina obecného vzorce IIIC výhodně zpracuje s 1, 2, 4-triazolem, účelně dohromady s 4-chlorfenyldichlorfosfátem, za vzniku odpovídající 4-(1,2,4
-8CZ 283185 B6 triazolylové) sloučeniny, která se potom převede na požadovanou 4-amino(cytidinovou) sloučeninu reakcí například s methanolem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce ΙΠΒ a HIC se mohou vyrobit například reakcí vhodné 5 (popřípadě chráněné) báze se sloučeninou obecného vzorce IIIA analogickým způsobem, jako je popsán pod způsobem a) . 5-Fluoruracil a 5-fluorcytosin jsou obchodně dostupné sloučeniny od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee. Wisconsin 53233, USA.
Oddělení (±)-cis-isomeru a (±)-trans-isomeru sloučeniny vzorce I, například v chráněné formě, ío se může provádět chromatografícky na silikagelu za použití směsi organických rozpouštědel, jako směsi ethylacetátu a methanolu, ethylacetátu a hexanu nebo dichlormethanu a methanolu. Jakákoli chránící skupina se může potom odstranit za použití příslušného reakčního činidla pro každou skupinu.
Estery sloučenin vzorce I a II, které tvoří složku, se mohou vyrobit obvyklým způsobem, reakcí s příslušným esterifikačním činidlem, jako je halogenid nebo anhydrid kyseliny. Sloučeniny vzorce I nebo II nebo jejich estery se mohou převést na své farmaceuticky přijatelné soli zpracováním s vhodnou bází. Ester nebo sůl sloučeniny, tvořící složku, se může převést na základní sloučeninu hydrolýzou.
Farmaceuticky přijatelné amidy sloučenin vzorce I se mohou vyrobit například reakcí s příslušným acylačním činidlem, například halogenidem nebo anhydridem kyseliny, sloužícím k acylaci hydroxyskupiny v poloze 5' a aminoskupiny v poloze 4. Acylová skupina se může potom selektivně odstranit z hydroxyskupiny v poloze 5’ nebo aminoskupiny v poloze 4 nebo 25 zobou těchto skupin. Například zpracováním diacylované sloučeniny za kyselých podmínek, například působením Lewisovy kyseliny, jako bromidu zinečnatého v methanolu, se odstraní 4N-acylová skupina za vzniku odpovídajícího 5'-OH esteru, zatímco zpracováním diacylované sloučeniny za alkalických podmínek, například působením methoxidu sodného, se odstraní 5OH acylová skupina, za vzniku odpovídajícího 4N-amidu. Acylové skupiny se také mohou 30 odstranit selektivně zpracováním s komerčně dostupnými esterázovými nebo lipázovými enzymy, například esterázou z prasečích jater nebo lipázou ze slinivky břišní, nebo zpracováním podle způsobů, které jsou popsány v US patentovém spisu č. 5 071983. Sloučenina vzorce I se může převést na svou farmaceuticky přijatelnou sůl obvyklým způsobem, například zpracováním s vhodnou bází.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady jsou určeny pouze k ilustraci a žádným způsobem nejsou míněny jako 40 omezení rozsahu vynálezu. Účinná složka označuje směs sloučenin zidovudinu a cis—l—/2— (hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosinu v molámím poměru 1:25.
Příklad 1
Prostředky ve formě tablet
Dále uvedené prostředky A, B a C se vyrábějí granulací složek za vlhka s roztokem povidonu, poté přidáním stearátu hořečnatého a slisováním.
-9CZ 283185 B6
| Prostředek A | mg/tableta |
| účinná složka laktóza Β. P. povidon Β. P. natriumglykolát škrobu stearát hořečnatý celkem | 250 210 15 20 5 500 |
| Prostředek B | mg/tableta |
| účinná složka laktóza Β. P. Avicel PH 101 povidon Β. P. natriumglykolát škrobu stearát hořečnatý celkem | 250 150 60 15 20 5 500 |
| Prostředek C | mg/tableta |
| účinná složka laktóza Β. P. škrob povidon stearát hořečnatý celkem | 250 200 50 5 4 359 |
Dále uvedené prostředky D a E se vyrábějí přímým slisováním promíchaných složek. Laktóza v prostředku E je typu určeného pro přímé slisování (Zeparox - Dairy Crest)
| Prostředek D | mg/tableta |
| účinná složka předželatinovaný škrob NF15 celkem | 250 150 400 |
| Prostředek E | mg/tableta |
| účinná složka laktóza Β. P. Avicel celkem | 250 150 100 500 |
- 10CZ 283185 B6
Prostředek F (Prostředek s řízeným uvolňováním)
Prostředek se vyrobí granulací složek za vlhka s roztokem povidonu, poté přídavkem stearátu hořečnatého a slisováním.
| mg/tableta | |
| účinná složka | 500 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 112 |
| (Methocel K4M Prémium) | |
| laktóza B. P. | 53 |
| povidon B. P. | 28 |
| stearát hořečnatý | 7 |
| celkem | 700 |
Uvolňování účinné látky nastává během období 6 až 8 hodin aje ukončeno po 12 hodinách.
Příklad 2
Prostředek ve formě kapslí
Prostředek A
Prostředek ve formě kapslí se vyrobí smícháním složek z prostředku D uvedeného v příkladu 1 výše a naplněním směsi do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí. Prostředek B (popsaný dále) se vyrobí podobným způsobem.
| Prostředek B | mg/tableta |
| účinná složka laktóza B. P. natriumglykolát škrobu stearát hořečnatý celkem | 250 143 25 2 420 |
| Prostředek C | mg/tableta |
| účinná složka Macrogel 4000 B. P. celkem | 250 350 600 |
Kapsle z prostředku C se vyrobí roztavením Macrogelu 4000 B. P., dispregováním účinné složky v tavenině a plněním taveniny do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
- 11 CZ 283185 B6
| Prostředek D | mg/tableta |
| účinná složka lecithin arašídový olej celkem | 250 100 100 450 |
Kapsle z prostředku D se vyrobí dispergováním účinné složky v lecithinu a arašídovém oleji a plněním disperze do měkkých elastických želatinových kapslí.
Prostředek E (Kapsle s řízeným uvolňováním)
Dále uvedený prostředek tvořený kapsli s řízeným uvolňováním se vyrobí vytlačováním složek a), b) a c) za použití extrudéru, poté sferonizací extrudátu a vysušením. Vysušené pelety se poté povléknou membránou d) řídící uvolňování a plní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
| a) účinná složka b) mikrokrystalická celulóza c) laktóza B. P. d) ethylcelulóza celkem | mg/tableta 250 125 125 13 513 |
Příklad 3
Prostředek pro zavádění injekcí
| Prostředek A | mg |
| účinná složka | 250 |
0,1 M roztok kyseliny chlorovodíkové nebo
0,1 M roztok hydroxidu sodného, podle potřeby k úpravě hodnoty pH na 4,0 až 7,0 sterilní voda podle potřeby do 10 ml
Účinná látka se rozpustí jak nejvíce je možné ve vodě (o teplotě 35 až 40 °C) a hodnota pH se upraví na 4,0 až 7,0 podle potřeby přidáním kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného. Násada se potom doplní na potřebný objem vodou, filtruje přes sterilní mikroporézní filtr do sterilních skleněných lahviček jantarového zabarvení o objemu 10 ml (typu 1), uzavře sterilním uzávěrem a opatří záklapkou na láhve.
Prostředek B
| účinná látka sterilní fosfátový pufr, neobsahující pyrogenní látky, | 125 mg |
o hodnotě pH 7 podle potřeby do 25 ml
- 12CZ 283185 B6
Příklad 4
Intramuskulámí injekce
| účinná látka benzylalkohol Glycofurol 75 | 200 mg 0,10 g 1,45 g |
voda pro injekce podle potřeby do 3,00 ml
Účinná složka se rozpustí v glukofurolu. Poté se přidá benzylalkohol a rozpustí a nato se přidá voda do 3 ml. Směs se poté filtruje přes sterilní mikroporézní filtr a uzavře do sterilních skleněných láhviček jantarového zbarvení o objemu 3 ml (typu 1).
Příklad 5
Sirup
| účinná látka roztok sorbitolu glycerol benzoát sodný příchuť, Peach 17.42.3169 | 250 mg 1,50 g 2,00 g 0,005 g 0,0125 ml |
čištěná voda podle potřeby do 5,00 ml
Účinná složka se rozpustí ve směsi glycerolu a větší části čištěné vody. Poté se k roztoku přidá vodný roztok benzoátu sodného, nato roztok sorbitolu a nakonec příchuť. Objem se upraví čištěnou vodou a vše se dobře promíchá.
Příklad 6
Čípek mg/čípková kapsle účinná látka 250 tvrdý tuk. B. P. (Witepsol H15 - Dynamit 1770 Nobel) celkem 2020
Jedna pětina Witepsolu H15 se roztaví v pánvi opatřené parním pláštěm za maximální teploty 45 °C. Účinná složka se prošije sítem s velikostí ok 200 pm a přidá k roztavené bázi za míchání, při použití Silversonova míchadla smontovaného s řeznou hlavou, přičemž míchání pokračuje dokud se nedosáhne hladké disperze. Směs se udržuje za teploty 45 °C, k suspenzi se přidá zbývající Witepsol H15 a vše se míchá, aby se zajistila homogenní směs. Veškerá suspenze se vede přes síto z nerezavějící oceli s velikostí ok 250 pm a za nepřetržitého míchání se nechá ochladit na teplotu 40 °C. Za teploty 38 °C až 40 °C se 2,02 g směsi plní do vhodných forem o objemu 2 ml z plastické hmoty. Čípky se nechají vychladnout na teplotu místnosti.
- 13 CZ 283185 B6
Příklad 7
Pesar
| účinná látka anhydrát dextrózy bramborový škrob stearát hořečnatý celkem | mg/pesar 250 380 363 7 1000 |
Výše popsané složky se přímo smíchají a pesary se připraví přímým slisováním výsledné směsi.
Příklad 8
Způsob výroby l-/2-(hydroxymethyl)-l ,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosinu
Způsob A
Vyrobí se směs (±)-cis- a (±)-trans-2-benzoyloxymethyl-5-(N4-acetylcytosin-l-yl)-l,3oxathiolanu a rozdělí se na (±)-cis- a (±)-trans-isomer, jak je popsáno v evropském patentovém spise č. 0 382 526. (±ý-cis-Isomer se fluoruje působením trifluormethylhypofluoritu v fluortrichlormethanu a chloroformu za teploty -78 °C podle způsobu, který popsal Robins a kol, v Nucleic Acid Chemistry, část 2, str. 895 až 900 /1978/. N4-Acetylová a 2-benzoylová skupina se odstraní působením dimethylaminu v ethanolu a izoluje se výsledná sloučenina, (±ý-cis-l-/2(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosin.
Způsob B
Směs (±)~cis- a (±)-trans-2-benzoyloxymethyl-5-(uracil-l-yl)-l,3-oxathiolanu se vyrobí jak je popsáno v evropském patentovém spise č. 0 382 526. Po odstraněni 2-hydroxyskupiny nasyceným methanolickým roztokem amoniaku se isomery oddělí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla (evropský patentový spis č. 0 382 526). (±)-cisIsomer se nechá reagovat s anhydridem kyseliny octové v pyridinu za teploty místnosti na 2acetát. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku při teplotě nižší než 30 °C. 2-Acetát se potom rozpustí v chloroformu a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu. Oddělená organická vrstva se vysuší a chloroform se odpaří za sníženého tlaku. (±)-cis-2-Acetyloxymethyl-5-(uracil-l-yl)-l,3-oxathíolan se fluoruje jak je popsáno výše (způsob A) způsobem, který popsal Robins a kol. Konverze 5-fluoruracilové báze na 5-fluorcytosinovou bázi se provede tím, že se vyrobí 4-(l,2,4-triazol-l-ylový) derivát podle způsobů, které uvedl C. B. Reese vJ. Chem. Soc. , Perkins I, 1171 /1984/ aW. L. Sung v Nucleic Acids Res. , 9, 6139 /1981/za použití 1,2,4-triazolu a 2 ekvivalentů 4-chlorfenyldichlorfosfátu v suchém pyridinu při teplotě místnosti. Po této konverzi se provede reakce s methanolem předem nasyceným amoniakem za teploty 0 °C a 2-acetát se hydrolýzuje, čímž se dojde k (±)-cis-l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosinu.
- 14CZ 283185 B6
Protivirový účinek
Kombinace podle tohoto vynálezu se testují na účinek proti HIV při testu na MT4 buňkách infikovaných HIV, jak popsal D, R. Averett v J. Virol. Methods 23, 263-276 /1989/. Buňky se vystaví působení HTV na dobu jedné hodiny před přidáním protivirově účinné složky nebo složek. Složky se testují při 2,5-násobném sériovém ředění. Po pěti dnech inkubace za teploty 37 °C se stanoví počet buněk. Vypočítá se inhibice HTV indukovaná cytopatickým účinkem a synergizmus se stanoví tím, že se do grafu vynesou frakční koncentrace inhibitoru (FIC), jak popsal Elion. Singer a Hitchings v J. Biol. Chem. 208, 477 /1954/.
Frakční koncentrace inhibitoru (FIC) zidovudinu a cis-l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan5-yl/-5-fluorcytosinu se vypočítají podle metody Eliona a kol., citováno výše (viz tabulka 1).
Tyto hodnoty se mohou vynést do grafu, ze kterého se dá zjistit, že kombinace cis—l—/2— (hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosinu a zidovudinu působí silně synergicky.
Tabulka 1
Výpočet frakční koncentrace inhibitoru (FIC) % inhibice
| Zidovudin | Sloučenina Γ | FIC | FIC |
| (μΜ) | (μΜ) | zidovudinu | sloučeniny |
| 0,004 | 2,5 | 0,018 | 0,48 |
| 0,012,0 | 0,045 | 0,38 | |
| 0,0256 | 1,6 | 0,12 | 0,31 |
| 0,06 | 1,4 | 0,27 | 0,26 |
| 0,22 | - | ||
| - | 5,2 |
* Sloučeninou 1 je cis-l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosin
Průmyslová využitelnost
Synerická kombinace (a) l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu a (b) 3'-azido-3'-deoxythymidinu nebo jeho fyziologicky funkčního derivátu ve hmotnostním poměru 600:1 až 1:1 vhodná pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování infekcí způsobených retroviry.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kombinace kpoužití při ošetřování virových infekcí, vyznačující se t í m , že obsahuje složkya) l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosin nebo jeho fyziologicky funkční derivát ab) 3'- azido-3'-deoxythymidin nebo jeho fyziologicky funkční derivát, přičemž složky a) ab) kombinace se používají v molámím poměru 600:1 až 1:1 složky a) ke složce b).
- 2. Farmaceutická komhinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou a) je l-/2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiazolan-5-yl/-5-fluorcytosin a složkou b) je 3'-azido-3'deoxythymidin.
- 3. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že se složky používají v molámím poměru v rozmezí od 250:1 do 10:1 složky a) ke složce b).
- 4. Farmaceutická kombinace podle některého z předcházejících nároků k použití v humánní terapii.
- 5. Farmaceutická kombinace podle nároku 4 k použití při ošetřování nebo profylaxi infekcí způsobených virem lidské imunitní nedostatečnosti.
- 6. Farmaceutický prostředek pro léčení virových infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou kombinaci podle některého z nároků 1 až 3 spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919104740A GB9104740D0 (en) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Antiviral nucleoside combination |
| PCT/GB1992/000389 WO1992015309A1 (en) | 1991-03-06 | 1992-03-05 | Antiviral nucleoside combination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ183693A3 CZ183693A3 (en) | 1994-06-15 |
| CZ283185B6 true CZ283185B6 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=10691101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS931836A CZ283185B6 (cs) | 1991-03-06 | 1992-03-05 | Protivirově účinná kombinace nukleosidů |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5234913A (cs) |
| EP (1) | EP0574457B1 (cs) |
| JP (1) | JP3442773B2 (cs) |
| KR (1) | KR100225986B1 (cs) |
| AT (1) | ATE185483T1 (cs) |
| AU (1) | AU668860B2 (cs) |
| CA (1) | CA2105487C (cs) |
| CZ (1) | CZ283185B6 (cs) |
| DE (1) | DE69230140T2 (cs) |
| DK (1) | DK0574457T3 (cs) |
| ES (1) | ES2138969T3 (cs) |
| GB (1) | GB9104740D0 (cs) |
| GR (1) | GR3032299T3 (cs) |
| HK (1) | HK1004189A1 (cs) |
| HU (1) | HU219492B (cs) |
| IE (1) | IE920702A1 (cs) |
| IL (1) | IL101145A (cs) |
| MY (1) | MY108638A (cs) |
| NZ (1) | NZ241842A (cs) |
| PT (1) | PT100199B (cs) |
| RU (1) | RU2110993C1 (cs) |
| SK (1) | SK279767B6 (cs) |
| TW (1) | TW199861B (cs) |
| UA (1) | UA29429C2 (cs) |
| WO (1) | WO1992015309A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA921660B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6903224B2 (en) | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US5728575A (en) * | 1990-02-01 | 1998-03-17 | Emory University | Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US6812233B1 (en) * | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| EP0513917B2 (en) * | 1991-05-16 | 2001-03-07 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
| US20020120130A1 (en) * | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| WO1995024904A1 (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-21 | Tanox Biosystems, Inc. | Synergistic inhibition of hiv-1 infection using a nucleoside reverse transcriptase inhibitor and anti-hiv-1 antibodies |
| IL115156A (en) * | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| CA2219132C (en) | 1995-06-07 | 2007-03-06 | Emory University | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| CZ429398A3 (cs) * | 1996-06-25 | 1999-05-12 | Glaxo Group Limited | Kombinace účinných látek a farmaceutický prostředek |
| ES2213217T3 (es) * | 1996-06-25 | 2004-08-16 | Glaxo Group Limited | Combinaciones que comprenden vx478, zidovudina, y 3tc para uso en el tratamiento de infecciones por vih. |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| EP0970078B1 (en) | 1997-03-19 | 2004-05-19 | Emory University | Synthesis, anti-human immunodeficiency virus and anti-hepatitis b virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides |
| EP0986375A2 (en) | 1997-04-07 | 2000-03-22 | Triangle Pharmaceuticals Inc. | Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents |
| US6040434A (en) * | 1997-12-01 | 2000-03-21 | Inaba; Tadanobu | Aldehyde oxidase inhibitors for treatment of aids |
| EP1089741A1 (en) * | 1998-06-24 | 2001-04-11 | Emory University | Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv |
| ES2537540T3 (es) | 1998-08-12 | 2015-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Método de fabricación de nucleósidos de 1,3-dioxolano y 1,3-oxatiolano |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| IL142910A0 (en) * | 1998-11-02 | 2002-04-21 | Triangle Pharmaceuticals Inc | Combination therapy to treat hepatitis b virus |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
| KR101150250B1 (ko) * | 2001-03-01 | 2012-06-12 | 아보트 래버러토리즈 | 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형 |
| UA93354C2 (ru) * | 2004-07-09 | 2011-02-10 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Местный противовирусный препарат |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874751A (en) * | 1985-03-16 | 1989-10-17 | Burroughs Wellcome Co. | Antibacterial treatment |
| EP0196185B1 (en) * | 1985-03-16 | 1989-07-12 | The Wellcome Foundation Limited | Antiviral nucleosides |
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| DK224286A (da) * | 1985-05-15 | 1986-11-16 | Wellcome Found | 2',3'-dideoxy-nucleosider |
| ZA878877B (en) * | 1986-11-29 | 1988-05-24 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of diseases caused by viruses |
| US5159067A (en) * | 1987-01-28 | 1992-10-27 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | 5'-Diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions |
| US4837311A (en) * | 1987-06-22 | 1989-06-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Anti-retroviral compounds |
| NZ228645A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5041449A (en) * | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
| EP0472595A4 (en) * | 1989-05-15 | 1992-07-08 | Us Commerce | Method of treatment of hepatitis |
| US5071983A (en) * | 1989-10-06 | 1991-12-10 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| IT1249019B (it) * | 1990-06-28 | 1995-02-11 | Lamberti S P A L | Emulsione acquosa di resine filmogene per la finitura di pelli, cuoio e croste di pelle e relativo procedimento di applicazione |
| DK0560794T3 (da) * | 1990-11-13 | 1996-12-23 | Iaf Biochem Int | Substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| EP0513917B2 (en) * | 1991-05-16 | 2001-03-07 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations containing nucleoside analogs |
-
1991
- 1991-03-06 GB GB919104740A patent/GB9104740D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-05 EP EP92905707A patent/EP0574457B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 ZA ZA921660A patent/ZA921660B/xx unknown
- 1992-03-05 US US07/846,367 patent/US5234913A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 DK DK92905707T patent/DK0574457T3/da active
- 1992-03-05 PT PT100199A patent/PT100199B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 IE IE070292A patent/IE920702A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 IL IL10114592A patent/IL101145A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 WO PCT/GB1992/000389 patent/WO1992015309A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-05 UA UA94051479A patent/UA29429C2/uk unknown
- 1992-03-05 CZ CS931836A patent/CZ283185B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 NZ NZ241842A patent/NZ241842A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 DE DE69230140T patent/DE69230140T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 AU AU13512/92A patent/AU668860B2/en not_active Expired
- 1992-03-05 KR KR1019930702626A patent/KR100225986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 SK SK951-93A patent/SK279767B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 TW TW081101695A patent/TW199861B/zh active
- 1992-03-05 AT AT92905707T patent/ATE185483T1/de active
- 1992-03-05 CA CA002105487A patent/CA2105487C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 HU HU9302496A patent/HU219492B/hu unknown
- 1992-03-05 RU RU93045710A patent/RU2110993C1/ru active
- 1992-03-05 MY MYPI92000357A patent/MY108638A/en unknown
- 1992-03-05 JP JP50556492A patent/JP3442773B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-05 ES ES92905707T patent/ES2138969T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-27 US US08/054,548 patent/US6107288A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-22 HK HK98103372A patent/HK1004189A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-30 GR GR990403387T patent/GR3032299T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283185B6 (cs) | Protivirově účinná kombinace nukleosidů | |
| SK279542B6 (sk) | U | |
| KR100542536B1 (ko) | 지도부딘,1592u89및3tc또는ftc의상승작용성복합제제 | |
| JPH07116042B2 (ja) | ヌクレオシド化合物 | |
| JP2003511460A (ja) | プリン誘導体 | |
| KR100331714B1 (ko) | 디데옥시뉴클레오티드유사체를이용한바이러스감염의치료방법 | |
| NZ225881A (en) | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-uridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0639971B1 (en) | Therapeutic combinations | |
| EP0361831A1 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
| US20080187580A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0366287A1 (en) | Therapeutic nucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120305 |