DE10135395A1 - Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen - Google Patents
Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-ZellenInfo
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Abstract
In der vorliegenden Erfindung werden phosphororganische Verbindung der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 deren Herstellung, deren Verwendung zur Aktivierung von gamma/delta T-Zellen, zum Screening von Inhibitoren des GcpE- und des LytB-Enzyms sowie zur Prophylaxe und zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier beschrieben.
Description
- Zahlreiche Erkrankungen bei Mensch und Tier sind auf Fehlfunktionen des Immunsystems zurückzuführen. Es besteht daher ein hoher Bedarf an Substanzen, die in der Lage sind das Immunsystem zu regulieren.
- Die Biosynthese von Isoprenoiden über den klassischen Acetat/Mevalonat-Weg (Beytia ED, Porter JW Annu Rev Biochem. 1976; 45 : 113-42) und einen alternativen, Mevalonat- unabhängigen Biosyntheseweg, den 2-Methyl-D-erythritol-Weg (MEP-Weg, synonym DOXP-Weg) ist bekannt (Rohmer M. Nat Prod Rep. 1999 Oct; 16(5):565-74). Beide Wege führen zu Isopentenylpyrophosphat (IPP), dem gemeinsamen Vorläufer aller höheren Isoprenoide. Während der Acetat/Mevalonat-Weg seit längerem bekannt und vollständig aufgeklärt ist, sind derzeit noch nicht alle biosynthetischen Reaktionsschritte des MEP-Wegs bekannt.
- Es ist bekannt, daß humane gamma/delta-T-Zellen durch ein oder mehrere Intermediate des MEP-Wegs aktiviert werden. Dies bedeutet, daß es bei Inkubation von peripheren Blutlymphozyten mit Extrakten aus Organismen, die den MEP-Weg besitzen, zu einer selektiven Prolliferation und Zytokinsekretion der gamma/delta-T-Zellpopulation kommt (Jomaa H, Feurle J, Luhs K, Kunzmann V, Tony HP, Herderich M, Wilhelm M. FEMS Immunol Med Microbiol 1999 Sep; 25(4):371-8). Die genaue chemische Beschaffenheit dieser aktivierenden Substanz oder Substanzen ist noch unbekannt. Publizierte Daten sprechen dafür, daß 3-Formyl-1-Butylpyrophosphat als hypothetisches Intermediat des MEP- Wegs eine Rolle bei der Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen spielt (Bedmant C, Espinosa E, Poupot R, Peyrat MA, Guiraud M, Poquet Y, Bonneville M, Fournie JJ. J Biol Chem. 1999 Nov 5; 274(45):32079-84).
- Aufgabe dieser Erfindung ist es Substanzen zur Verfügung zu stellen, die in der Lage sind gamma/delta-T-Zellen zu stimulieren und damit regulierend auf das Immunsystem einzuwirken.
- Diese Aufgabe wird durch Arzneimittel, die eine oder mehrere der in Anspruch 1 sowie den Unteransprüchen definierten Substanzen enthalten, gelöst.
- Überraschender Weise hat sich gezeigt, daß Verbindungen gemäß Formel (I) hervorragend zur Aktivierung von gamma/delta T-Zellen geeignet sind.
- Bei diesen Verbindungen kann zwischen C2 und C3 eine Einfach- oder eine Doppelbindung vorhanden sein. R1 ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Methyl-, einem Formyl-Rest und einem substituierten oder unsubstituierten Hydroxymethyl-Resten besteht, R2 kann ein Hydroxy-, Alkoxy, Phenoxy- oder ein Benzyloxy-Rest oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrophosphat sein, X1 entspricht Sauerstoff oder einer
Gruppe, wobei Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, OH, Halogen, eine Amino-, eine C1-9-Alkoxy und eine C1-9-Alkylthio-Rest umfasst, oder gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, substituiertem oder unsubstituiertem Phosphat, einem Silyl, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- oder -triphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
X2 ist, sofern zwischen X2 und C1 ein Cyclus gebildet wird, definiert wie X1, ansonsten entspricht X2 gleich
wobei R4 wie R3 und Z1 wie X1 definiert sind und X3, wenn es mit C1 einen Cyclus bildet, wie X1 definiert ist und, wenn X3 keinen Cyclus mit C1 bildet, einer
Gruppe entspricht, wobei R5 wie R3 definiert ist und Z2 und X4, das mit C1 einen Cyclus bildet, wie X1 definiert sind. - Bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel (II),
wobei C2 und C3 entweder durch eine Einfach- oder durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, R1 eine Methylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxymethylgruppe ist, R2 gleich Wasserstoff, OH, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrophosphat ist, X1 und X2 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2, oder CCl2 besteht, und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di-, oder -triphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht. - Bevorzugt sind auch Verbindungen gemäß Formel (III)
bei denen C2 und C3 entweder durch eine Einfach- oder durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, R1 eine Methylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxymethylgruppe ist, R2 gleich H ist, sobald R1 ein substituiertes oder unsubstituiertes Hydroxymethyl ist und gleich OH, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrophosphat ist, wenn R1 ein Methylrest ist, und X1, X2 und X3 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2 oder CCl2 besteht, und R3 und R4 ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di-, oder -triphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht. - Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel (IV),
bei denen zwischen C2 und C3 eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegen kann, R1 eine Methyl- oder eine substituierte bzw. unsubstituierte Hydroxymethylgruppe ist, R2 gleich H, OH, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrophosphat ist, X1, X2, X3 und X4 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2, oder CCl2 besteht, und R3, R4 und R5 ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di-, oder triphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht. - Ferner sind Verbindungen gemäß der Formeln (II) bis (IV) bevorzugt, bei denen R1 ein substituierter oder unsubstituierter Hydroxymethylrest, insbesondere Hydroxymethyl an sich, Phosphat, Diphosphat oder nucleosiddiphosphatsubstituierter Hydroxymethylrest ist, wie z. B. ein uridindiphosphat-substituierter Hydroxymethylrest, und R2 = H ist.
- Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Formeln (II) bei (IV), bei denen R1 ein Methyl-Rest und R2 ein Hydroxy-, ein substituierter oder unsubstituierter Phosphat- oder ein substituierter oder unsubstituierter Diphosphatrest, insbesondere ein Nuceosiddiphosphatrest wie z. B. ein Uridindiphosphatrest, ist.
- Besonders bevorzugt sind nachfolgende Verbindungen:
wobei die Reste R3, R4 und R5 ausgewählt sind aus der Gruppe die aus Wasserstoff, Ammonium, Natrium oder Kalium besteht. - Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
- "Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
- Zu "Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgnippen mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2-Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl.
- Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert.
- Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3-C7-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet.
- Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl, Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
- Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
- "Alkoxyrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkoxyrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie ein Methoxy, Ethoxyreste, etc. Er kann z. B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
- "Hydroxymethylrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein Rest, bei dem am Sauerstoff ein substituierter oder unsubstituierter C1-C9-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, wie z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Phenoxymethyl oder Benzyloxymethyl usw. hängt oder bei dem am Sauerstoff ein substituierter bzw. unsubstituierter Phosphat- oder Pyrophosphatrest, wie z. B. Adenosindiphosphat, Uridindiphosphat usw., hängt.
- "Alkylthiorest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylthiorest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, wie ein Thiomethyl-, Thioethylreste etc. Er kann z. B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
- "Silylreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloalkyl- (C0-26)-alkylresten substituiert sein.
- "Silyl"-(C0-26)-alkylgruppen" sind Silylreste, die auch über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Silylgruppen sind wie oben definiert.
- Bei den obigen Estern kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen, wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
- Zu substituierten und unsubstituierten Phosphatresten bzw. substituierten und unsubstituierten Pyrophosphatresten gehören Salzverbindungen der entsprechenden Phosphorsäurederivate mit organischen oder anorganischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argininsalz, Lysinsalz, Glycinsalz, Alaninsalz, Ornithinsalz, etc.), sowie Reste bei denen die Phosphatgruppe Ester mit substituiertem oder unsubstituiertem C1- C26-Alkyl-, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Heterocyclischen Rest, oder einem Nucleosid oder einem Desoxynucleosid, bildet.
- Unter "Nucleosid" sind Adenosin, Guanosin, Uridin, Thymidin und Cytidin, unter "Desoxynucleosid" sind Desoxyadenosin, Desoxyguanosin, Desoxythymidin, Desoxycytidin und Desoxyuridin zu verstehen.
- Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutischen Salze und Ester der Salze. Ferner sind alle räumlichen Isomere der Verbindungen, sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen beinhaltet.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen könne aus Bakterien, Algen, Pflanzen und Protozoen, auch solchen, bei denen das lytB-Gen deletiert worden ist, gewonnen und aufgereinigt werden (Beispiel 1). Die Aufreinigung kann mittels HPLC oder durch andere an sich bekannte Methoden wie Elektrophorese, Fällung (z. B. als Bariumsalz) oder andere chromatographische Verfahren erfolgen.
- Es sind verschiedene Anwendungen der Verbindungen möglich. So hat sich z. B. gezeigt, dass die Substanzen für Aktivitätstests der Enzyme GcpE und LytB, sowie in Testsystemen zur Messung der Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen (siehe Beispiel 2) verwendet werden können.
- Ferner können die erfindungsgemäßen Substanzen, da sie Intermediate des MEP-Wegs darstellen, in einem Screening-Verfahren zur Identifikation von Inhibitoren des GcpE- und des LytB-Enzyms eingesetzt werden. Dieses Verfahren zur Aktivitätsbestimmung der Enzyme beruht auf der Messung von Konzentrationsunterschieden der Substrate und Produkte der Enzyme unter geeigneten Reaktionsbedingungen. Durch In-Kontakt-Bringen geeigneter Testsubstanzen mit den Enzymen während der Aktivitätsbestimmung können Inhibitoren durch Verringerung der beobachteten Enzymaktivität identifiziert werden. Die Inhibitoren eignen sich als Herbizide und als Wirkstoffe mit antibakterieller, antiparasitärer und antiviraler Aktivität bei Mensch und Tier.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Die Wirksamkeit der Verbindungen beruht dabei auf der Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen. Abhängig vom Anwendungsbereich kann dadurch die Immunabwehr gestärkt werden oder eine immunologische Toleranz gegen Autoantigene und Allergene induziert werden.
- Anwendungsbereiche sind die Behandlung von Immun-, Autoimmunerkrankungen und Allergien bei Mensch und Tier. Beispiele hierfür sind: Allergien, Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Myasthenia Gravis, Lupus Erythematodes, Diabetes Mellitus, primär-biliäre Zirrhose, aktive chronische Hepatitis, Adrenalinitis/Addison-Krankheit, Polymyositis, Dermatomyositis, Autoimmunhämolytische Anämie, Herzmuskel- und Herzhautentzündungen, Sklerodermie, Uveitis (Phakouveitis, sympathische Opthalmie), Pemphigus Vulgaris, Pemphigoid, Perniziöse Anämie, Autoimmune atrophische Gastritis, entzündliche Erkrankungen des Darms wie Crohn- Krankheiten und Colitis Ulcerosa, entzündliche Erkrankungen der Lunge wie Asthmatische Erkrankungen und Bronchitiden.
- Bevorzugt ist die Anwendung bei Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Multipler Sklerose, Asthma, chronische Bronchitis, Allergien.
- Es zeigte sich ferner, das die Substanzen gemäß Formeln (I) bis (IV) erfolgreich zur Behandlung von Erkrankungen, verursacht durch Viren, Bakterien und Parasiten, eingesetzt werden können.
- Insbesondere eignen sich die durch Anspruch 1 sowie die Unteransprüche definierten Substanzen zur Vorbeugung und Behandlung von Tumoren, die durch Mikroorganismen verursacht werden. Zu dieser Gruppe von Mikroorganismen gehören Bakterien, wie Helicobacter pylori (z. B. Magen-Darm-Tumore) und Papilloma-Viren (z. B. Tumoren der weiblichen Geschlechtsorgane).
- Besonders gut eignen sich die durch die Ansprüche 2 bis 8 definierten Verbindungen zur Prophylaxe und zur Behandlung einer der oben aufgeführten Erkrankungen sowie von Hepatitis-C-Virus-Infektionen, gut und bösartigen Tumoren, insbesondere verursacht durch Papilloma-Vieren, und bei der Helicobacter Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
- Zur arzneilichen Anwendung können pharmazeutische Formulierungen, die entweder die isolierten erfindungsgemäßen Substanzen oder lebende oder tote Organismen, die die Substanzen enthalten, alleine oder in Kombination mit weiteren Arzneistoffen eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Verwendung in Kombination mit Substanzen, die vom Immunsystem als Fremd- oder Autoantigen erkannt werden.
- Bevorzugte Anwendungsformen sind die orale, inhalative, intravenöse, parentale, intracisternale, intravaginale, intraperitoneale, lokale (Puder, Salbe, Tropfen) und rektale Applikation sowie das Auftragen auf die Haut oder Schleimhäute.
- Die Erfindung beinhaltet die Applikation eines Inhalationsarzneimittels, das mindestens eine der durch Anspruch 1 und 2 definierten Substanzen enthält zur Behandlung von Erkrankungen von Menschen, insbesondere bei Allergien und Atemwegserkrankungen wie Asthma und chronischer Bronchitis.
- Als pharmazeutische Zusammensetzungen eignen sich ferner: Tablette, Retard-Tablette, Dragees, Kapseln, Premixe, Pillen, Pellets, Boli, Aerosole, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Konzentrate, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Infusionen und Sprays. Die pharmazeutischen Formulierungen können einen Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosiereinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder S, 1/3, oder R einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei der Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
- Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
- Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
- Suppositorien können neben den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
- Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
- Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
- Lösungen und Emulsionen können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropyl- alkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Verschiedene gamma/delta-T-Zell-aktivierende Verbindungen wurden aus Corynebacterium ammoniagenes isoliert. 28 kg Zellmasse wurden mit einer Dynax-Mühle in 50 mM Ammoniumformiat-Puffer (pH 8,0) aufgeschlossen. Nach Vorabsorption an einer hydrophoben Polystyrolmatrix wurde der Aufschluß auf einen Anionenaustauscher geladen, der mit einem Stufengradienten (100, 300, 500 mM Ammoniumformiat, pH 8,0) eluiert wurde. Das 300 mM-Eluat wurde über eine C-18-Matrix geleitet und der Durchlauf über einen 3 kDa-Hohlfaserfilter ultrafiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser auf 30 mM Ammoniumformiat verdünnt und erneut auf einen Annionenaustauscher geladen. Die Elution erfolgte mit einem linearen Gradienten von 30 bis 500 mM Ammoniumformiat. Einzelne Fraktionen wurden auf ihre Fähigkeit gamma/delta-T-Zellen zu aktivieren getestet. Zum Teil wurden die aktiven Verbindungen anschließend als Bariumsalze durch Zugabe von 100 mM BaCl2 und 80% EtOH gefällt. Die Präzipitate wurden in 20 mM Ammoniumformiat-Puffer (pH 8,0) gelöst und an einem Annionenaustauscher rechromatographiert.
- Auf diese Weise können die Verbindungen 1 bis 6 isoliert werden.
- Lymphozyten wurden durch Ficoll-Dichtegradienten-Zentrifugation aus dem peripheren Blut von gesunden Spendern gewonnen. Für jeden Test wurden 2 × 105 der so erhaltenen Zellen in einem Volumen von 0,2 ml RPMI-1640-Medium (Life Technologies) ausgesät, das mit 25 mM HEPES, 2 mM L-Glutamin, 0,02 mg/ml Gentamycin, 100 U/ml humanes Interleukin-2 (IL-2) (alle von Life Technologies), und 10% humanem AB-Serum (Bayerisches Rotes Kreuz) angereichert war. Die Testfraktionen wurden in verschiedenen Verdünnungen zugesetzt, als Positivkontrolle wurde Isopentenyldiphosphat (IPP) von Sigma in einer Endkonzentration von 10 uM verwendet. Die Inkubation erfolgte bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank. Nach 72 Stunden wurden die Zellen geerntet und in einem Durchflußzytometer analysiert. Dabei wurde die Expression des Aktivierungsmarkers CD25 auf der Oberfläche von V gamma 9+ T-Zellen gemessen, mit Hilfe der monoklonalen Antikörper CD25-PE (B1.49.9), V gamma 9-FITC (Immu360) und CD3-PC5 (UCHT1) der Firma Beckman- Coulter.
- Dabei ergab sich, dass Verbindung 1 etwa 750mal, Verbindung 2 etwa 400mal und die Verbindungen 3, 5, 6 etwa 100mal aktiver sind als IPP.
Claims (24)
1. Substanzen gemäß Formel (I)
wobei zwischen C2 und C3 eine Einfach- oder eine Doppelbindung vorhanden ist, R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Methyl-, einem Formyl-Rest und substituierten oder unsubstituierten Hydroxymethyl-Resten besteht,
R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy-, Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- Resten, substituiertem oder unsubstituiertem Phosphat und substituiertem oder unsubstituiertem Pyrophosphat besteht,
X1 Sauerstoff ist oder einer
Gruppe entspricht, wobei Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, OH, Halogen, Amino, C1-9-Alkoxy- und C1-9-Alkylthio-Reste umfasst, oder gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, substituiertem oder unsubstituiertem Phosphat, einem Silyl, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- oder Triphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
X2, sofern zwischen X2 und C1 ein Cyclus gebildet wird, wie X1 definiert ist und ansonsten X2
entspricht, wobei R4 wie R3 und Z1 wie X1 definiert sind und X3, wenn es mit C1 einen Cyclus bildet, wie X1 definiert ist und, wenn es keinen Cyclus mit C1 bildet, einer
Gruppe entspricht, wobei R5 wie R3 definiert ist und Z2 und X4, das mit C1 einen Cyclus bildet, wie X1 definiert sind.
wobei zwischen C2 und C3 eine Einfach- oder eine Doppelbindung vorhanden ist, R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Methyl-, einem Formyl-Rest und substituierten oder unsubstituierten Hydroxymethyl-Resten besteht,
R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy-, Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- Resten, substituiertem oder unsubstituiertem Phosphat und substituiertem oder unsubstituiertem Pyrophosphat besteht,
X1 Sauerstoff ist oder einer
Gruppe entspricht, wobei Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, OH, Halogen, Amino, C1-9-Alkoxy- und C1-9-Alkylthio-Reste umfasst, oder gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, substituiertem oder unsubstituiertem Phosphat, einem Silyl, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- oder Triphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
X2, sofern zwischen X2 und C1 ein Cyclus gebildet wird, wie X1 definiert ist und ansonsten X2
entspricht, wobei R4 wie R3 und Z1 wie X1 definiert sind und X3, wenn es mit C1 einen Cyclus bildet, wie X1 definiert ist und, wenn es keinen Cyclus mit C1 bildet, einer
Gruppe entspricht, wobei R5 wie R3 definiert ist und Z2 und X4, das mit C1 einen Cyclus bildet, wie X1 definiert sind.
2. Substanzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel (II)
entsprechen, wobei C2 und C3 entweder durch eine Einfach- oder durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, R1 eine Methylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxymethylgruppe ist, R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, OH, einem substituierten oder unsubstituierten Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, X1 und X2 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2 und CCl2 besteht und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- odertriphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht.
entsprechen, wobei C2 und C3 entweder durch eine Einfach- oder durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, R1 eine Methylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxymethylgruppe ist, R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, OH, einem substituierten oder unsubstituierten Phosphat und substituiertem und unsubstituiertem Pyrophosphat besteht, X1 und X2 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2 und CCl2 besteht und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- odertriphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht.
3. Substanzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel (III)
entsprechen, wobei C2 und C3 entweder durch eine Einfach- oder durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, R1 eine Methylgruppe oder eine substituierte bzw. unsubstituierte Hydroxymethylgruppe ist, R2 gleich H ist, sobald R1 ein substituiertes bzw. unsubstituiertes Hydroxymethyl ist, und gleich OH oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrophosphat ist, wenn R1 ein Methylrest ist, X1, X2 und X3 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2, oder CCl2 besteht und R3 und R4 ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- odertriphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht.
entsprechen, wobei C2 und C3 entweder durch eine Einfach- oder durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, R1 eine Methylgruppe oder eine substituierte bzw. unsubstituierte Hydroxymethylgruppe ist, R2 gleich H ist, sobald R1 ein substituiertes bzw. unsubstituiertes Hydroxymethyl ist, und gleich OH oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrophosphat ist, wenn R1 ein Methylrest ist, X1, X2 und X3 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2, oder CCl2 besteht und R3 und R4 ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- odertriphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht.
4. Substanzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Formel (IV)
entsprechen, wobei zwischen C2 und C3 eine Einfach- oder eine Doppelbindung sein kann, R1 eine Methyl- oder eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxymethylgruppe ist, R2 gleich H, OH, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrophosphat ist, X1, X2, X3 und X4 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2, oder CCl2 besteht, und R3, R4 und R5 ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- oder -triphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht.
entsprechen, wobei zwischen C2 und C3 eine Einfach- oder eine Doppelbindung sein kann, R1 eine Methyl- oder eine substituierte oder unsubstituierte Hydroxymethylgruppe ist, R2 gleich H, OH, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrophosphat ist, X1, X2, X3 und X4 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, CHF, CHCl, CFCl, CH2, CF2, oder CCl2 besteht, und R3, R4 und R5 ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Phosphat, einem Nucleosid, einem Nucleosidmono-, -di- oder -triphosphat, einem Desoxynucleosid, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X1, X2,
X3 und X4 gleich Sauerstoff sind.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein
substituierter oder unsubstituierter Hydroxymethylrest, insbesondere Hydroxymethyl an
sich, ein phosphat-, ein diphosphat- oder ein nucleosiddiphsophat sunstituierter
Hydroxymethylrest, und R2 = H ist.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein
Methylrest und R2 gleich OH, substituiertes oder unsubstituiertes Phosphat oder ein
substituiertes Pyrophosphat, insbesondere ein Nucleosiddiphosphat, ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sei
nachfolgende Strukturformeln besitzen:
9. Verwendung einer der Substanzen nach einem der vorigen Ansprüche zur Aktivierung
von gamma/delta-T-Zellen.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-8 als Substrate oder
Produkte in einem Verfahren zur Durchführung von Enzyminhibitionstests und zum
Screening von Enzyminhibitoren.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Enzym um
das LytB-Enzym handelt.
12. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Enzym um
das GcpE-Enzym handelt.
13. Verwendung von Substanzen gemäß einem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von
Arzneimitteln.
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß lebende oder tote Zellen
und Organismen eingesetzt werden, die eine der Substanzen gemäß einem der Ansprüche
1-8 enthalten.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 oder 14 zur Herstellung eines
Inhalationsarzneimittels.
16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Prophylaxe und zur Behandlung von Erkrankungen von Mensch und Tier.
17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und
zur Behandlung von Atemwegserkrankungen bei Menschen.
18. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Prophylaxe und zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, die aus
Asthma, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Multipler Sklerose, Knochenerkrankungen,
insbesondere Osteoporose, und chronischer Bronchitis, sowie Immun- und
Autoimmunerkrankungen und Allergien.
19. Verwendung nach Anspruch 16 und 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Prophylaxe und zur Behandlung von Hepatitis-C-Virus-Infektionen.
20. Verwendung nach Anspruch 16 und 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Prophylaxe und zur Behandlung von Tumoren, die durch Mikroorganismen verursacht
werden, wie bei der Helicobacter Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes
sowie bei Tumoren verursacht durch Papilloma-Viren.
21. Verwendung nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und
zur Behandlung Asthma und Chronischer Bronchitis.
22. Verwendung nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und
zur Behandlung von Allergien.
23. Verwendung nach einem der vorigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine
arzneiliche Darreichungsform gewählt wird, die zusätzlich eine Substanz enthält, die vom
Immunsystem als Fremd- oder Autoantigen erkannt werden kann.
24. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1-8, dadurch
gekennzeichnet, dass in ausgewählten Zellen oder Organismen das lytB-Gen deletiert,
inaktiviert oder derart verändert worden ist, dass die enzymatische Aktivität des
Genprodukts reduziert wird oder nicht mehr vorhanden ist und dadurch die beanspruchten
Verbindungen in den Zellen und Organismen angereichert werden.
Priority Applications (16)
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| DE2001135395 DE10135395A1 (de) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen |
| DK02776913T DK1408984T3 (da) | 2001-07-20 | 2002-07-18 | Organofosforforbindelser til aktivering af gamma/delta T celler |
| PT02776913T PT1408984E (pt) | 2001-07-20 | 2002-07-18 | Compostos organofosforosos para activar células t gama/delta |
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| US10/484,143 US7399756B2 (en) | 2001-07-20 | 2002-07-18 | Organo-phosphorous compounds for activating gamma/delta T cells |
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