JPS58126812A - 脂質フラクシヨン、その製造およびそれを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

脂質フラクシヨン、その製造およびそれを含有する製薬学的組成物

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JPS58126812A
JPS58126812A JP57153788A JP15378882A JPS58126812A JP S58126812 A JPS58126812 A JP S58126812A JP 57153788 A JP57153788 A JP 57153788A JP 15378882 A JP15378882 A JP 15378882A JP S58126812 A JPS58126812 A JP S58126812A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本!!明は、天然源からの脂′Jiを種々のフラクショ
ンに分別する方法(:関する。選択するフラクションは
、他の脂質調製物と比較し六と亀、流動化ならびに生物
学的膜の損傷し次機能の向後に刻する潜在力が実質的(
:増大し六ものである。場ら櫨:。
本発明は、この1うに分離し六2ラクション、お1びこ
の↓うたフラクションをさむ製条学的組成物に関する。
さらに本@明は、老化ζ:おりる1うた展のlR造お1
び動力学のj!常、免疫系の異機能、精神お1び神経学
的障害、薬剤耽溺お工びアルコール中毒、および、高血
圧お1びアテローム性動脈硬化症胆石の1うな高脂血障
11(:r!kA連する種々の障害の処−4=関する。
仕体内処11は、この1うな分別しfc膜脂質有効量を
投与することからなる。
他の異機能、たとえば、椅子不妊症、の処置は生体外で
も実施できる。
本発明の他の目的およびそれ以上の目的は、以後明らか
となるであろう。
生理学的膜の脂質流動性(微量粘度(3)の往復)は、
膜の構造および化学的組成、と(に、コレステロール対
リン脂質のモル比(C/’PL ) 、スンインゴミエ
リ/対レシチンのモル比(S/L )オよびリン脂質の
アシル鎖の不飽和度によって決定される(Shirii
tzky  およびHenkart、■nt 、Rev
 、Cytol。
60.121  (19791HCooper、J、、
Supramol、5truct、  旦、413 (
1978))。
膜脂質の流動性は、順次に、受容体の生理学的性質の多
((Muller  および5hinitzky、 B
r1t、J。
HaematOl、 42.355 [1979); 
HerOn、 et al、、 Proc、Natl。
Acad、Sci、 USA、互、 7463 (19
801; Heron at al、、 ”Recep
torsand  their Neurotrans
mitters”(°受容体類およびそれらの神経伝達
物質”)# Lxttaueretal、  編、 J
ohn Wiley、 London (19801r
 Heron at al、。
Eur−J−PharmaCol・(定期刊行物中)、
抗1fi、 (Shini−tzky  オヨび5ou
rojon、 Proc、Natl、Acad、Sci
、 USA、 76、   +4438  (1979
)      酸素(Sandermann、 Bio
chim。
Biophys、Acta、 5]乏、 209 (1
978); Rimon et al、、 2”)Or
267 (19771伝達担体 (Kimelberg
、 Biochim、Biophys、Acta、 4
13. (1975L       イオン通路(St
ephens aid 5hinitzky、 Nat
ure、 270.267 (1977Lオ。よび脳お
よび他の器官内のこれらの膜へ結合しているリポソーム
類(Towers et al、、 Biochim、
Biophys。
八cta、!、 301 (1972)   を決定す
る。この主題は、最近広(検討された fshinit
zky、 Physiol、 Rev。
定期刊行物中)。
ターゲット細胞の最終の応答は、それゆえ、脂質の組成
によって決定される、膜の構造および動力学的性質に依
存する。したがって、各ターゲット細胞の最大の応答に
ついての最適の脂質流動性を、期待することができる(
Heron et al、、 Proc、Natl。
Acad、Sci、 USA 77、7463 (19
80); Heron et al、、 ”Recep
torsand thelr NeurOtranSm
itterS        ” 受容体類およびそれ
らの神経伝達物質 Littauer etal、 @
 、 John Wiley、 London (19
80) 7 Yuli et al、。
Biochemistry、 20.4250. +1
9801+ 5hinitzky、 Physiol、
 Rev、。
定期刊行物中)。
多くの障害において1発病学は膜脂質の組成または脂質
の代謝の変化を包含する (C0゜per、 N、En
□1゜J、Med、、 297.371 (1977)
。     これらの変化は、多くの場合、C/PLも
しくは8 / Lの増加またはリン脂質のアシル鎖の不
飽和度またはこれらの8つの組み合わせのために、種々
の組織の膜脂質の微量粘度の増加に相関関係する。また
、脂質の過酸化は、細胞膜のタンパク質の動力学に、結
局、明白な生理学的機能に影譬な及ぼすことができる(
Sagai  およびIChinose、 Life 
5ci−、27,731(1980)e脂質の不釣り金
によって中介され、す べてが脂質の取り扱いに従5、このような障害のリスト
は、次のとおりである: (1)老化および老衰(Yamamoto、 LipW
g、 3.284 (19681+R1vnay  a
t  al、、  Mach、  Age、Dev、 
 10.  〕l  (1979)HHeronet 
al・l    刊行予定;この明細書中の表4#照A
raki  およびRlfkind、 Lifa Sc
i、 26.2223 (1980)+Hershko
witz et al、、 Progress in 
Brain Re5earch、 Elsevier−
North Ho1land、        定期刊
行物中)i ROn8eretal、、  八dv、I
、1pid Red、  10. 262  (197
2)。
(2)薬物およびアルコールの耽溺の禁断症候f、To
l+n5on et al、、 f4o1.Phar+
naao1.、15.739 (19791; Chi
nおよびGoldatein、 5cience、 1
96.684 (1979)i Littletonお
よびJohn、 J、Pharm、Pharmac、、
 29.579 (1977)HHeronat al
、、 13LOchem、  pHartnacol。
定期刊行物中 (tosss)y(この明細書中の表8も参照)。
(3)高脂血障害、たとえば、高血圧、アテローム性動
脈硬化症、胆石、硬変症および肥満症など[Monte
nay  et  at、、  )]iochem、B
iophy、Res、Com、  !00.  fi6
0  (1981);Cool−1er、 I+、/;
 Engl、、J、Med、+ 2971371 +1
977); Miettinen et al、。
Lancet 2. E135 (19721gこの明
細書中の表8も参照。
(4)精子不妊症(Davis et al、、 Bi
ochim、Biophys、 Acta。
558、257 (19791; Davis、 Pr
oc、Soc、Exp、Biol、Med、、 !52
゜257 (1976)。
(5) flli傷された免疫機能、たとえば、老化、
肥満症およびある場合のアレルギー(Rivnay e
t al、、 Mach。
八ge、Dev、、  12. 119 11980)
+  Rivnay  et  al、、  Mech
、Age、Dev。
10、71 (1979)。    この明細書中の表
9も参照。
シナプス膜の微量粘度は、脳中の特別の通路の外科的ま
たは化学的損傷の結果として、増加することを、またわ
れわれは発見した(Heron et al、。
Biocham、Pharmacol、、  定期刊行
物中(l Q 8 S )11これらの発見は、他の変
性的または有機的損傷、たとえば、アルツハイメル病、
パーキンノン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン
舞蹄病、しんせん、運動失調およびてんかん、およびあ
る場合の遅鈍に適用できる。それらの損傷および遅鈍は
、原理的に、脂質の取り扱いによって処理することがで
きる。
ある種の精神障害、たとえば、Yう病、5つ病および分
裂原語症は、脳中の神経伝達物質の転換速tLKおける
化学的不釣合いに関係することも、一般に受は入れられ
ている。生物発生アンン類(ドパミン、ルフィン7リン
およびセロトニン)は主として関与することを示竣する
証拠がある。こitらの伝達物質の転換に関係する受容
体および膜結合酸素は、挨の流動性の変化によって変更
されることができ iHershkowitz et 
al、、 Progressin  Brain  R
e5earch(一研究の発展)、Eleevier−
NorthHolland、   定期刊行物中; H
eron et al、、 Proc、Natl。
Acacl、Sci、USA  77、 7463  
(1980);  Heron  et  al、、 
 ”Receptorsand Their Neur
otransrnitters受容体類およびそれらの
神経伝達物質 Littaueretal、編、 Jo
hn Wiley、 London H980) r 
Heron et al、、 Eur。
J、Pharmacol、、 72.361 (198
1) 、   シタ力、) −(脂質の収り扱いに従う
障害のカテゴリーの範囲内に入る。
脂″L/jの取り扱いによる機能の調節は、生体外で実
施することもできろ。これはワクチン注射に使用するた
めのウィルスの伝染性(Pal et al、tBjo
chemistry 20.530 (19811,お
よび抗原性(Shjnj七zky   および5QL3
toulon、Proc 、Natl −Ac&a −
9CI −zUSA 76.4438  (1979)
の調節に応用することが でき、そして組織の拒絶反応を減少しかつ移植を促進す
ることができるであろう。
脂質の不釣合いによって中介される悪い作用のいくつか
は、天然源からの脂質の活性フラク7mンを使用して、
ある形の“膜工学1によって矯正することができる。こ
の7ラクシヨン(レシチンの実質的な部分を含有する)
は、いくつかの考えられる機構を介して作用することが
できる;(1)能動的転位(よる過剰のコレステロール
の抽出(Cooper、 J、Supramol、5t
ruct*、ジ、 413 (1978);Miett
inin et al、、 Lancet、 !、 8
35 (1972); Morrison。
Geriatrics 13.12 (1958)+ 
Cooper at al+、 J、C1fn、工nv
est。
距t 115 (1975))s (2)より高い微量粘度の膜脂質との変換(Wirtz
 andZilversmit、 Biochim、B
iophys、Acta 193.105 (1969
)。
(3)損傷した(例、過酸化された)脂質への正味の混
入またを1父換 (Bakardjieva at a
l、、 Biochemistry 1B。
3o工6 (1979))。    これは再生された
膜の構造および機能を回復することができる。
(4)種々の代謝の通路の前駆物質(例、グロスタグラ
ンジン類、ビタミンDおよびアセチル;リン)。
しかしながら、種々の障害に対してしばしばすすめられ
る、レシチン含量が^い食事(Cc)bb at al
、。
Nutr、Metab、、  24. 228  (1
980)B  Biass  (Cornall−Bu
rkaRehabilitation Center)
 XGershon (Lafayette C11n
ic。
Detroit)+  Heyman  (Duka 
 Univarsity  Med、  Center
)t  5ullivanet  al、、  (M、
X、T、  and  Tuft8  univ、)、
  ”proceeaings  of  the工n
ternational  5tudy  Group
  on  the  Pharmacology  
ofMemory Disorders As5oci
ated with Aging”(1老化に関連する
記憶障害の薬理学に関する国際研究グループの発展’ 
) Zurich (1981)  は1脂質の不釣合
いに関連する症候を軽減すること、および膜脂質の流動
性を正常に回復すること、において非常に効果があると
いうわけではない。この理由は、まだ明らかでない。こ
れらのレシチンの処置について従来提案された理論的根
拠は、そのアセチルコリン前部物質の侵害または高度の
不飽和に基づき、このアプローチの小さい面のみを包合
するだけであるように思わ、れる(Herring e
t al、。
Biochim、Biophys、Acta 602.
 l (1980)75hinitzkyおよびHen
kart、 Int、 Rev、 Cytol、 60
゜121 (1979))。
脂質の取り扱い法は、次のようない(つかの先要条件を
併有するようである: (1)流動化を脂質のよく定められた部分により実施し
、−万残部は膜中への移送および吸収を促進する必須の
担体としてはたらく。
(2)活性成分および担体成分のア七ンプリーは、定め
られた物理化学的特性、たとえば、表面活性および電荷
の分布を有する。
(3)これらの特性は、細胞表面と関連する。適切な移
送、相互作用の部位によって左右されるような、崩壊、
解放または変換に対して最適であることができるであろ
う。
(4)M々の脂質成分は、相剰的に作用して前述の活動
を行うことができるであろう。
(5)不飽和I!i!は最適であり、すなわち、脂質は
必要な流動特性を有しく完全な飽和からモノ不飽和への
転化は流動化能力に対して最も重要であり、一方モノ不
飽和からポリ不飽和への転化は流動化Hしカを有意に変
化せずHubbel   および、。。。nnelLJ
、Am、Chem、Soc、93,314 (1971
)H@tubbg at al、。
Biochemistry 20.425フ(1981
) l        そしてしかも不飽和であり過ぎ
ず、こうして酸化されやすさに劣。
本発明によれば、天然林から、脂質および好ましくは脂
質抽出物を、少な(とも2つの2クション九分別するこ
とからなり、これらの72クシヨンの1つは、本発明の
目的に使用し、他の調製物よりも実質的に高い膜流動化
の潜在能力を有する、新規な方法が提供される。この7
ツクシヨンは、以*’活性脂質1(AL)と呼び、そし
て膜流動化の商い潜在能力によって特徴づけられる新規
な組成物である。
さらに、本発明は、哺乳動物およびまた人間における種
々の病気および異常状@におけるALの使用、およびこ
のような処置のための製薬学的組成物に関する。本発明
に従う組成物による処t11.に従う状態には、次のも
のがある: 1老化および老衰の種々の症候(例、精神機能およびリ
ビドの損失、細菌汚染に対する発病性の増大など)。
2免疫系の異機能、 aアレルギー、 表精神障害、たとえば、そううつおよび精神分裂病など
、 五遅鈍、 G神経学的障害、たとえば、アルツハイメル病、パーキ
ンノン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン舞麟病
、しんせん、運動失−1てんかんなど、 7高脂血状態、たとえば、高血圧、アテローム性動脈硬
化症、胆石、硬変症など、 &アルコールおよび他の薬物の禁断症候および肥満症な
ど、 一薬物に対する耐性の予防。
さらに、本発明は、不妊症、ウィルスおよび微生物の汚
染の処置、および組織の拒絶を減少しかつ移植を促進で
きる組織の抗原性の減少におけるALの使用(生体内ま
たは生体外の使用)K関する。
さらに1本発明は、他の脂質調製物に比べて、膜の流動
化能力が実質的に増大したALの有効量を投与する(生
体内または生体外K)ことによる、前述の障害の処置に
関する。
分別は、生物学的源(例、卵黄、ダイス)からの脂質抽
出物を適当な溶媒中に溶かし、溶媒を蒸発してほとんど
完全に乾固し、そして有機溶媒の添加により溶けた脂質
のあるフラクションを沈殿させ、そして所望の72クシ
ヨンを上澄み液から溶媒の蒸発により回収することKよ
って、実施する。このフラクションに05重量係のトコ
フエ党−ルまたは他の適当な酸化防止剤を補充する。あ
るいは、分別は、脂質源(例、卵黄、ダイス)を適当な
溶媒で処理し、沈殿を取り出し、次いでそれを再び適当
な溶媒中和溶かし、そして上澄み液を回収することによ
って実施する。次いで、所望のフラクションは%溶媒を
蒸発することにより、あるいは冷時沈殿させ、次いで処
置の鹸媒を蒸発することにより、上澄み液から回収する
。このフラクションにモ、α5i1N111Iのトコフ
ェロールまたは他の適当な酸化防止剤を補充する。
本発明の8つの好ましい実施態様は、次のとおりである
; (1)卵黄からの脂質抽出物(例、粗製レシチン)をク
ロロホルム#C溶かし、蒸発してはとんと乾固し、アセ
トンを加えて脂質のある部分を沈殿させ、そして上澄み
を取り出し、蒸発し、そして溶媒を除去して完全に乾固
し、未処理の卵黄の初装置の約5重It憾の72クシ冒
ンを残し、これが所望の72クシヨン人りである。トコ
フェロールのような酸化防止剤を、約α5%(W/W)
の最終濃度に加える。この7ラクシヨン(製造l)の脂
質の組成分析を、表IK記載する。
(2)天然の脂質源(例、卵黄、ダイス)を、まずアセ
トンと混合して過剰の望ましくない脂質を除去する0次
いで、沈殿をアセトンで再び処理し、上澄み液を巣め、
蒸発して完全に乾固し、未処理の卵黄の初装置の約10
〜15重量−のクラクションを残し、これが所望の72
クシ曹ンALである。トコフェロールのような酸化防止
剤を、約α5重臆饅の最終濃度に加える。この7ラクシ
ヨン(製造8)の脂質の組成分析を、同様に表1に記載
する。使用できる他の溶媒の例は、次のとおりである:
クロロホルムーメタノールl:lV/V。
ヘキサン、テトラヒト四フラン、アセトニトリル、エタ
ノール、メタノール、ジエチルエーテルおよびジエチル
ケトン。
(3)天然の脂質#I(例、卵黄、ダイス)を、まずア
セトンと混合し、過剰の望ましくない脂質を除去する。
次いで、沈殿をアセトンで再び処理し、上澄みを集め、
0℃に冷却すると、未処理の卵黄の初期朧の約lO〜1
5真量−の臘の所望のフラクション(AL)が沈殿し、
そしてこれを集める。
トコフェロールのような酸化防止剤な、約へ5重量sの
最終濃度に加える。このクラクション(製造8)のJ1
!質の組成分析を、表1および表2に記載する。使用で
きる溶媒の例は、次のとおりである:クロロホルムーメ
タノール1:IV/y、ヘキサン、テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、エタノール、メタノール、ジエチル
エーテルおよびジエチルケトン。
10gの量の乾燥した卵黄をまず50mのアセトンと混
合することによって、脂質を抽出する。
沈殿を取り出し、次いで59dの夕日ロホルムで処理し
、そして脂質抽出物を含有する溶液を集める。次いで、
クロロホルムを減圧下に除去して。
はとんど乾固する。59Nlの量の冷(5〜10℃)ア
セトンを加え、この結果、脂質の大部分&i1〜8時間
以内に沈殿する。この沈殿を廃棄し、上澄みを集め、ア
セトンを完全に蒸発させる。08〜L2gの活性脂質(
AL)の所望のフラクションが残る。このフラクション
に、α5重量嘔のトコフェロールを補充する。この編製
物(φl)の組成を表1に記載する。
同様な結果を生ずる変更手順(φ2)は、以下のとおり
である:1011jの新鮮な卵黄を80〜4〇−のアセ
トンと混合し、室温で5分間かきまぜる。
沈殿を集め、80〜4011jの新らしいアセトンで4
0〜4′6℃において80〜60分間抽出する。
上澄み液を集め、蒸発して完全に乾固する。LO〜L5
gの活性脂質(AL)の所望の7,9クシ曹ンが残る。
この7ラクシヨンに、05憾のトコフェロールを補充す
る。この編製物(す2)の組成も、表IK記載する。
編製物φBは1次のようにつくる=1体積の新鮮な卵黄
を、1〜/dのビタiンE(α−トコ7エロールアセテ
ート)を含有するアセト/の3〜8体積と、室温におい
て5分間混合する。固体物質を分離し、2体積の新らし
いアセトンで40〜45℃において1時間処理する。ア
セトン抽出液を固体残留物から、速いr過により分離し
、 −20”CK16時間冷却すると、活性脂質(AL
)が沈殿する。ALを速いII4により分離し、エタノ
ールで洗浄し、よく乾燥する(真空下&C)。この生成
物に05慢のビタずンEを補充する。収量は、100、
!7の湿った卵黄につき、10〜159である。
表1:ALの組成 中性脂質       50−7070−8065−7
5(合計) (1)グリセリド類       40−60 60−
70 6O−70(b戸しスチロール      8−
68−58−5(0)その他         5より
小 5より小 5より小負に帯電したリン脂質    
 Z−52−62−8不飽和/飽和脂肪酸     2
以上  2以上  1以上! 16:0  8a8   42L5        g
76   418 81816:l     2.5 
    60       145   − −18:
Oa6    68       1213   1a
5B1118:1  416   4α0      
 2a8    ats44+718:2    u 
    a6       1a8    89gg2
0:4   0番     □ 脂質流動化剤としてのALの活性は、次の実験により証
明される。マウスの脳膜(粗製のミトコンドリアのフラ
クション−P、 II、マウスの前脳から副製した)を
、&5%のポリビニルピロリドン(PVP)(02■/
−)を含有する50ミリモルのトリス−H(J緩衝液p
H74中で、脂質編製物とともに、一定に振とうしなが
ら室温で80分間17t 7463 (1980) @
 Jlli 質ノ最elf濃度は、lqノP、m膜につ
きα041vの脂質であった。次いでこの膜をよく洗浄
し、そして脂質の微量粘WL(かを5hinitzky
およびBarenholz、 Biochim、 Bi
ophys、 Acta 515.367(197B)
 に従い測定した。コレステロールおよびリン脂質の含
量を、それぞれ、Bartlett、 J、 Biol
Cham、 234t 466 (1959)  # 
z ヒBrown at al、、 Anal。
Cham、 26.367(1954)  に従い測定
した0表8から明らかなよ5に:、ALは、その流動化
潜在能力において、すべての他の脂質よりすぐれる。ま
た。
表8から明らかなように、流動化はコレステロール抽出
物およびリン脂質の正味混入の両者により実施される。
マウスの牌細胞を用いる同様な実験を、実施した。これ
らの細胞(107W11)を、!15嘔のPVPを含有
するリン酸塩緩衝生理的食塩水(PH1)中で、脂質分
散物(α8Iv/Ij)とともに、87℃において8時
間培養し、よく洗浄した(Shinitzky at 
al、 Proc、 Natl、 Acad、 Sci
、 USA 7653□3 (1979)pi果を表4
に要約する。肖び、明らか9も非常に効力がある。
表  8 マウスのl1l(P、m)の微量粘1(j)およびコレ
ステロール(qおよびリン脂質(pi、)の処置への檜
々の脂質の効果結果は、各々ALの異なるバッチを用い
た、少なくとも10の実験の平均値上標準偏差を表わす
表  4 マウスの牌細胞のl111を粘f:(i)への檀々の脂
質の効果結果は、各々ALの異なるバッチを用いた、少
なくとも5実験の平均値十W準偏差を表わす。
前述のように1生体外の取シ扱いに有用であることに加
えて、#記ムL7ラクシヨンは、膜脂質の構造および動
力学が損傷を受けている状態を処置するため、温血哺乳
動物に投与される薬物の活性成分として使用できる。
このフラクショ/の有効量は患者の処置すべき状態およ
び要求とともに変化するが、温血哺乳動物に対する有効
量は1〜209/患者/日程度である。新規なフラクシ
ョ/は、生理的食塩水中の脂質懸濁液(10〜100q
/d)の形で静脈内に有利に投与される。
生体外の取り扱いについて、有効量は50〜ZOO11
11/10’#胞/d媒質1度である。このような玉体
外取シ扱いは、精子不妊症を処置し、組織の移植を促進
し、あるいはワクチン注射に使用するためウィルスの感
染な1Ii1節するために使用できる。
雄のBa1f/Cマクスの4つのグループに、モルヒネ
kiF注射した(40〜200キ/麺を1日2回8日間
)、第9日目に、各グループにlり生理的食塩水(0,
3aj)、tblジパルミトイルレシチン(合成の完全
に飽和された膜硬化剤)、(clALを腹腔内注射によ
り、またはld)人りを食物に、投与した。
次いで、すべての4つのグループに2.19/14のナ
ロキワン、すなわち、禁断症候を沈降することが知られ
ているモルヒネ拮抗薬を注射した。次いで、これらの症
候を観察室において評価し、そして結果を表5に示す。
脳の異なる領域からの7ナプス膜の微量粘度を、8hl
nltmy オよびBarenholz 、 Bioc
him、 Blophs、 Acts515、367 
(1978)の方法によシ、ジフェニルヘキサトリエン
(DPI)をプローブとして用い、螢光偏光によシ測定
した。結果を表5に記載し、そして結果は膜の微量粘度
(i)が慢性モルヒネ摂取の間増加するという示唆と適
合する。これは、多分、薬物の流動化効果を補うために
C/PLが増大するためであろう。同様な結果は、アル
コール耽溺について他の研究者が報告している(Joh
nsonet ml、 、 Mol、 Pharmic
ol、 15.739 (1979) : Chinお
よびGoldatein、 5cience 196.
684 (1977)。
表5から明らかなように、禁断症候は、ジパルミトイル
レシチンにょシ悪化しく膜の微量粘度の増大を誘発する
)、そしてAL−注射したときおよび食物に与えたとき
−によシ減少するかあるいははとんど完全に排除され、
同時に膜粘度は低下する。
jMのようK、慢性アルコール中毒もシナプス膜中のコ
レステロールを増大してアルコール流動化作用を補うこ
とを含み、それゆえ、アルコールの禁断症候はALによ
る処置に従う。
最後に、モルヒネおよび他の薬物に対する適合(すなわ
ち、耐性)のプロセスは膜中のC/PLモル此の増加を
含むので、モルヒネなトノような薬物と組み合わせてA
Lを投与すると、耐性の発展な防止し、それゆえこのよ
うな薬物の効力の低下を防止する。このアプローチは、
たとえば、痛みをやわらげるためにモル゛ヒネを投与さ
れる末期癌の患者の場合において、きわめて重要である
ことがあろう。
値は、4つの別々の実験からの平均値±8. B、 M
を表わす。”n“は試験した動物の合計の数である。
実験に使用されていないマウス(n=20)からの海鳥
および尾状核の微量粘度値(V)は、それぞれ5.80
±0.03および6.10±0.05であった。
1、動物の百分率は、前足の連続的な、強いしんぜんを
示す(70エピソードよシ大)。
2、動物の百分率は、やわらかい液状の糞便をともなう
下痢を示す。
3、動物の百分率は、10よシ大きいエピソードを示す
生 動物の百分率は、5よシ大きいエピソードを示す。
他の症候、たとえば、後足で立つこと、身じ4いするこ
と、鼻をすることなども、生理的食塩水またはジパルミ
トイルレシチンに比べて、人りのグループにおいては目
立たない。一般に1ムLのグループは時間のほとんどに
おいて非常に静かでありかつ症候がより弱く、一方ジバ
ルミトイルレシチンのグループはナロキワンな注射する
前でさえ奇妙でありかつ攻撃的であシ、その後すべての
グループのうち最もひどい症候を示した。
スチューデンドt−テス)の有意レベル:(勺−p<o
、oox、  () −P<0.025゜け) −p<
0.05.  (◆) −p<0.1゜(n、 s、 
)−有意でない よる逆転 マウスの4つのグループを、この実験において、古典的
T定規設計において使用した。2つのグループは若いマ
ウス(2〜3か月)から成シ、そして2つのグループは
年とったマウス(24〜27か月)から成シ、それらを
人りを加えた食物〔プリf ・f El ウ(Puri
na Chow )と混合して〕で10〜20日間地置
した装結果を表6に示す。
データは、各グループが4〜6匹の動物を含む、4〜5
の別々の実験の平均値上標準偏差を表わす。
カッコ内の数値は、2つのプールした動物の脳から調製
した試料について反復実施した、測定の数を表わす。
”−1)<0.01若い(対照)と比較した年とった(
対照) ↑−P < 0.01年とった(対照)と比較した若い
(AL) n、@、−有意でない ′#費−若い(対照)K比較した若い(AL )明らか
なように、ALは年とった動物からの種種の調製物、こ
とに8PM(シナプス血漿膜)およびミトコンドリアの
過度の粘度を逆転したが、これに対し若い動物から取っ
たものはALの処置によシまったく影響を受けなかった
。同様な@着返p″効果は、年とつ九動物の脳中のセロ
チニン受容体のような受容体の結曾特性およびタンパク
質のリン酸化(Herahk−ロz et ml、 、
 progress ln BrainReaearc
h 、 (一研究における進歩) )i:1sevie
r−North)1o11and、定期刊行物中)にお
いても見い出されたが、若い動物のAL処装の効果は観
察されなかった。この事実が意味するように、正常の膜
微量粘匿をもつ動物において、脂質の投与(例、AL処
If)Fi、効率よい調整プロセスのため、無効である
。しかしながら、年とった動物においては、1類似粘性
適合’ (” homeoviscous adapt
ation”) (S 1nensky。
J、 Ce1l、 Biol、 、 1ア166 (1
980))が損傷を受ける。
このことが示唆するように、過剰のALは他の脂質の変
化によシ除去されるので、ALの過度の投与の危険は存
在しない。この結果の臨床的意味は、明らかである。
動物の処tit(食事による)のすべての場合において
、認識されうる毒性や副作用は観測されなかったことを
、述べるべきである。
蛾後に、膜結合リポソームによるタンパク質合成は年と
った動物の小脳において実質的に減少したことが測定さ
れたことを、述べるべきである。
これらの変化は、多分、膜の組成および構造が変化した
ためであると思われる。
予備的結果が示すように、人L(食物中)による年とっ
た動物の処置は、これらの動物の小脳におけるタンパク
質合成を非特異的に一般に増加させた。
(3)免疫機能へのAL効果 IIIの感染に対して作用する主な免疫機構は、マクロ
ファージによる細菌の摂取である。ALの生体外処置後
、このプロセスを追跡した。代表的実験の結果を表7に
示す。
若い供給体 参1+AL    375    55 
  18若い供給体 参2      385    
62   17若い供給体 参2+AL    1g0
    61   31年とった供給体勢1     
 390   372   362都とった供給体41
1+AL    a71   15o    92年と
った供給体◆2      3113   361  
 3411年とった供給体または若い供給体からの全血
(ヘパリン添加した)へ、ALを400μf/ydの最
終貴IK加えた。次いで、血液を37℃で2時間まで培
養し友0次いで、供給体からの処置したまたは処置しな
い全血の0.9dを、PBa中の黄色ブドウ球−00゜
60゜D、 (620nIn) il濁液の1:too
o希釈物の0.1dに加えた。示した時間において、1
0−の上の血液混合物を、60℃に維持した5、 5.
3゜寒天に加えた。この寒天−血液混合物を高速度でか
きまぜ、ペトリ皿に注ぎ入れ、冷却した。これらの板を
35℃で一夜培餐し、次の朝コロニーを数えた(Ken
sel、 et al、、 J、 Infect、 D
is、 131 、584 (1975))。
コロニーの数は、生存している細菌の数を示す。
明らかなように、生存しているコロニーの数は若い供給
体からの血液の場合において非常に多く誘発され、効率
よい免疫の応答を示した0年とった供給体からの血液の
場合において、生存しているコロニーの数はわずかく減
少しただけであり、損傷した免疫応答を示した。
(4)生体外におけるヒトのリンパ球へのALの効果 年とった男性(70〜75才)からの末梢血リンパ球を
、古典的な混合したリンパ球測定(M L C)におい
て、若い人(30〜40才)からの照射したリンパ球と
温合した。リンパ球の感作を、1H−サイミジンの混入
によ如評価した。0.2v/+wjのALの存在下K、
年とった男性からのリンパ球によるサイミジンの組み込
みは、70〜30ON増加し、免疫学的応答の著しい増
加を示した。
(5)高血圧のラットへのALの効果 自発的に高血圧の雌のラッ) (SHR)を、チャーシ
ス・リバース(Charles R4vers、 N、
 Y、 )から入手し、5か月の年令になるまで局所的
に飼育した。
10匹のラットから成る1つのグループに、5に(W/
W)のALを補充した食事を3週間与えた。
対照グループ(9匹のラット)に、同様な方法であるが
、ALを補充しない食事を与えた。次いで、平均の動脈
の血圧(M、 A、 B、 P、)を測定した。対照グ
ループにおいて、M、 A、 B、 P、は125±1
6(mm Hg )であったが、これに対して人りで処
置した動物のそれは110±12 (mm Hg )で
あった。
ALtd高血圧f)うy )MABPを有意K (p<
 0.05)減少した。同時に、ALは小脳から採取し
たPsm膜の微量粘度を6.5±0.2ポアズ(25℃
)かう5.5±0,2ポアズに減少した。6搏または体
重において2つのグループ間に有意差は存在しなかった
f6)ALの他の効果 予備的結果が示すように、9イ)Kおけるアンフェタミ
ン誘発サイコシス(psychoaムS)の種々の症候
は、ALによって軽減されるかあるいは完全に排除され
た(G、 B111son、 Brain Re5ea
rch Ins、 、  UCLA と共同研究)。
(力 活性脂質の製造手順 ^材料: 新鮮な太き2ニワトリの卵、蒸留したアセト
ン;エタノール中の0.1 t/dのトコフェロールア
セテート(ビタミンE)、水中の0.1モル(1) M
g CIg、0.1 モhf) Ca01z (tJ[
溶i[)。
8手順: (1)  11の卵黄(はぼ6個の卵)を2ノの蒸留し
たアセトン、5−のビタミンEと室温において5分間混
合する。沈殿を焼結ガラス漏斗上に集める。
q) 沈殿を、サーモスット制御の浴中で45℃に予熱
した21のアセトンに移す。60dの塩溶液を加え、4
5℃において1時間よく混合する。焼結ガラスの漏斗に
急速に通して濾過し、液体を集める。
け) この液体をアセトン−ドライアイス冷却浴(−6
0℃〜−70℃)へ移すと、沈殿が形成する。冷時にお
いて3時間後、速い濾過により沈殿を集める。リン脂質
対グリセリドの重量比は、約1:3であるべきである。
これはリン酸塩分析によシ定量され、そして各生産規模
について検査すべきである(意′見参WA)。
(ロ)沈殿を加温によシ融解し、蒸発器の容器へ入れ、
511LtのビタミンEを加える。このスラッジを減圧
下に蒸発して完全に乾固し、アセトンの微量が残らない
ようにする。生成物をかっ色容器へ移す。収量は、約i
f/卵である。
け) リン酸塩についての分析値(下を参照)を26倍
すると、リン脂質の概算重量が得られる。これは合計重
量の25〜50Xであろう。
C意見: 述べた手順は実験規模のものであり、大規模
の実施には、多少の変更が必要であろう、主な変更は、
アセトンの体積(2)、加えた塩の体積線)および冷却
の装備および長さ(3)である。さらに、20〜BOX
のリン脂質は最適であることがわかったが、特別の目的
には異なるレベルのリン脂質を必要とするであろう。現
在、最終のリン脂質の含量を5X〜75Xの間で変化さ
せることについての技術的情報を、われわれは有してい
る。原塩的には、リン脂質の含量が低いバッチと高いバ
ッチとを混合するととKよシ、中間濃度を得ることがで
きる。
0 分析:V)リン脂質。これは、Bottcher 
et al。
Anal Chim、 Acta 24 203 (1
961)の変更であるBarslett J、 Bio
l、 Cheoi、  234 466 (195G)
 ニ従うリン測定法によって、定量される。リンのモル
は、リン脂質のモルに対応する。リン脂質の平均分子量
は800として取”シ、それゆえリン脂質の重量は分析
において得られる。
Q)グリセリド。この分析は容易でワシ、そしてALの
90XJJ上がリン脂質グリセリドから構成されそして
後者はリン脂質の含量によって推定できるので、実際に
は必須ではない。この方法は、Kates、 Tech
niques of Lipidology p 37
3−374に記載されている。
0)分散性。ALの主な物理的特性は、その均質な水分
散液を形成する能力である。500 ”FのALを5−
の水中に溶かし、そして超音波装備した浴中に入れ、3
分間超音波処理する。少なくとも数日間安定である、ミ
ルク状懸濁液が形成する。このような分散液は、静脈内
注射用材料のペースを提供するであろう。
(ロ)生物学的効力、ALはミトゲン(例、000人)
への白血球の応答性を増大する。これは生   1体内
または生体外のいずれにおいても評価することができる
。現在、次の生体内テストは最も満足すべきものである
。血液を生lれてから5〜8か月のウサギから抜き取り
、直ちにミトゲン刺激測定に使用する。血液を抜き取っ
た直後に、2dの生理的食塩水中の200キの人りを超
音波処理し、同じウサギへ静脈内注射する。24時間後
、血液を抜き出し、そしてミトゲンの応答な再び測定す
る。ミトゲン応答の2倍の増加は、効力のおるλLバッ
チを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 fil天然源から銹導さr+た脂質フラクション(AL
    〕からなり、前記脂質フラグジョンは40〜80*m%
    のグリセリド類、3〜5]111sのコレステロール、
    10〜30重量優のレシチン(ホス2ア子ジルコリンン
    、5〜151−一のフォスファ予ジルエタノールアミン
    および2〜5111%の負に帯電したリン脂質を含有し
    、不飽和脂肪a1対飽和脂肪酸の比が少なくとも1:l
    である、ことを特命とする組成物。 121天然源から誘導名1次脂質フラクション(AL)
    からなり、前記脂質2ラクシ冒ンi;t60〜7゜1量
    囁のグリセリド類、3〜5重量−のコレステ’−”b 
    15〜251量チのレシチン(ホス2アテシルコリン)
    、5〜101111チのホスファチジルエタノールアミ
    ンおよび2〜amllD負(:’1電し次リン脂質を含
    有し、不飽和脂肪#l苅飽和脂肪酸の比が少なくともl
    :lである、ことを特徴とする組成物。 (31脂質の脂肪酸組成け、パAきチンrs35〜45
    チ、オレイン[35〜45優、リルイン#5〜lO慢、
    ステアリン115〜7%、パルミチレイン酸2〜3−、
    アラキドン酸0.2〜1−1である特許請求の範囲第2
    項記載の組成物。 (4)不飽和脂肪llI対飽和脂肪酸の比は、少なくと
    も2別ITある特許請求の範囲第3項記載の組成−〇 (5;添加剤として有効量の生理学的6:許容さ1うる
    酸化防止剤を含有する特許請求の@囲第1項記載の組成
    物。 16)添加剤として有効量の生理学的(二許容さnうる
    酸化防止剤を含有する特許WM′$の範囲第2項記載の
    組成物。 +7) a加削として有効量の生理学的1mtF各61
    つる酸化防止剤看含有する特許n′$のlI囲第3項記
    載の組成物。 +81 #i加加削して有効量の生理学的1:許容さn
    うる酸化防止剤を含有する特許請求の範曲第4記載鹸の
    組成物。 (9)前記組成物は、酸化防止剤として、約0.2〜約
    21m1%のトコ2エロールを含有する特許請求の範勤
    第5 、6 、7tytFia項記載の組成物・OQ天
    然の脂質源を有II液体て処理して、望1しく tJい
    脂jjIを除去し、沈殿を集め、沈殿をアセトンで再抽
    出し、上澄み*’を除去し、そして前記上澄み液から所
    望のフラクション(AL)&0℃思)の沈殿により回収
    する、ことを%像とする活性な脂質フックジョン(AL
    )の製造法。 uflk質源を有S*体で処理し、沈殿管集め、沈at
    アセトンで再抽出し、上澄み沿看除去し、ヤして前記上
    澄み沿から所望の2ラクシヨン(AL)’klセトンの
    蒸発C二1り回収する、ことを%像とする活性な脂質フ
    ラクシヨン(AL)の製造法。 I旬S箪体は7セトンでめる特許請求の範囲第101六
    は11111配昧の方法−0 l出発物質は卵黄1ftはメイズ1六は(nらのti1
    1項記歌記載法。 ■出発物質は卵黄1六はダイス1fcti−tnらの粗
    製脂質抽出物である鉤許n求の範囲第12項記載の方法
    。 a!9酸化防止剤をフックジョンALに加える%許n求
    の範囲第10’!たけ11項記載の方法。 ae酸化防止剤をフックジョンA L、 l: 710
    える%軒情求の範囲第13項記載の方法。 1活性成分として、特許請求の範囲第1,2゜31虎は
    7項記載の組成物の製薬学的ζ:有効ilを含む経口的
    投与の大めの製薬学的組成物。 I活性成分として、@許nyI<の範囲第9項記載の組
    成物を部系学的(二有効量を含む経口的投与の危めの製
    薬学的組成物。 a埴靜脈内注躬用の生理的食塩水中のnbit+懸濁箪
    Cl O〜l OOmv/d)の形でめる1%軒#′I
    IJ求の範囲第1.2.31次は7項記載の組成物。 (2)静脈内注射用の生珈的食塩水中O加質懸濁液(1
    0〜100v/m)の形である、特軒艙求の範囲第9積
    記植のl欣物。 (21ン膓@yラクシヨン(AL)は単位投与形態当り
    1〜209の量である、経口的投与の大めの特許請求O
    軛す第1.2.31六は7項記載の組成物0 (22)脂質2ラクシヨン(AL)は単位投与形態当り
    1〜201(D*でおる、経口的投与の大めの特#T躇
    求の範囲第9墳配離の組成物。 (25)脂質フラクション(AL)は、生体外処伽の六
    め、0.05〜2 q/−である、物軒開求の範囲第1
    .3.5tfeas項記載の組成物。 (24)ぴの状態; a、老化お1び老衰の種々の症候(例、精神機能おJび
    リビドの損失、細菌汚染4二対する発病性の増大なと)
    。 b、免疫系の異機能。 C,アレルギー。 d、f*?’?障害、六とえは、そううつお1び精神分
    裂病など、 e、M鈍、 f、神経学的障害、六とえば、アルツノ1イメル病。 パーキンノン症候群、晩発性運動障害、ノ・ンチングト
    ン舞踏病、しんせん、運動失調、てん力・んなど・ g、高脂血状態、六とえは、高血圧、アブローム性動脈
    硬化症、胆石、硬質症たと、 h、アルコールお1び他の薬物の禁動症候お1び肥満症
    たど。 1、薬物に対する耐性の予切、 を処理する六め≦:、特許請求の範囲第1.3..51
    大は8項記載の天然源力為らの月旨質2ラグシ日ンの製
    薬学的有効量を投与する、ことを911とする、温血動
    物′を低置する方法。 (25)次の状態: a、老化および老衰の種々の症候(例、精神機能お工び
    リビドO損失、IBM汚染汚染 ′X4する発病性の増
    大など)。 b、免疫系の異機能、 C,アレルギー、 d、 I!?!111m1−六とえは、(ううつお↓び
    絹神分裂病なと、 e、遅鈍、 f、神経学的障害、たとえは、アルツハイメル病。 パーキンソン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン
    舞踏病、しんせん、運動失m%てんかんなど、 に、i%脂血状塾1次とえは、高血圧、アテローム性動
    脈硬化症、胆石、硬渡症など。 h、アルコールおよび他の薬物の禁動症饋お1び肥満症
    など。 1、楽物に対する耐性の予防、 を地温するため4:、特許請求の範囲第9項記載の天然
    源からの脂質フラクションの製薬学的有効量を伎与する
    、ことを待僧とする、瀉血動物を処置する方法。 (26XXの状態: a、老化お1び老衰の種々の症候(例、精神機能お1び
    リビドの損失、細菌汚?IC:対する発病性の増大など
    〕、 b、兎&、F−の異機能。 C,アレルギー、 d、精神障害、fcとえは、4(ううつお1び精神分裂
    病など。 e、遅鈍。 f、神経学的障害、六とえは、アルツハイメル病。 パーキンソン症候群、晩発性運動lll!害、ハンチン
    グトン舞踏病、しんせん、運動失調、てんかんなど・ g、高脂血状態、たとえば、高血圧、アテローム性動脈
    硬化症、胆石、mi症など、 h、アルコールお工び他の薬物の製動症候お1び肥満症
    など、 1、薬物4二刻する耐性の予防、 を処置するためじ、特許請求の範囲第9項記載の天然跡
    からの脂質フラクションの製薬学的有効量を投与する、
    ことを%像とする1m瀉血動物処置する方法。 (27)グの状態:                
      ia、老化および老衰の種々の症候(例、鞘神楓能
    お1びリビドの損失、細−汚染区二対する発病性の増大
    など)、 b、免疫系の異機能。 C,アレルギー、 dll神障害、六とえは、そううつおよび精神分裂病な
    ど、 e、遅鈍・ f、神経学的障害、たとえは、アルツノ・イメル病。 パーキンソン症候群、晩発性運動障害、ノ)ンチングト
    ン舞踏病、しんせん、運動失調、てん力1んなと・ g、高脂血状り、7’(とえは、高血圧、アテローム性
    動脈硬化症、胆石、硬gIL症など、h、アルコールお
    1び他の薬物の製動症候お工び肥満症たど。 暑、薬物−二対する耐性の予防。 を処置する六めζ二、物許n′$の範囲第19項記載の
    天然源からの脂質フラクションの製薬学的有効illを
    投与する。ことを1!!IIIとする、瀉血動物を処−
    する方法。 (28)グの状態: a、老化お1び老衰の種々の症候(例、n神機能お工び
    リピドの損失、細菌汚染に対する発病性の増大など)、 b、免疫系の異機能、 C,アレルギー、 d、精神障害、六とえは、(うつつお工び精神分裂病な
    ど。 e、遅鈍、 f、神経学的障害、六とえは、アルツノ1イメル病、パ
    ーキンソン症候群、晩発性運動障害、)・ンテングトン
    舞踏病、しんせん、運動失調、てん力)んなと・ g、高脂血状態、六とえは、高血圧、アテローム性動脈
    硬化症、胆石、硬渡症なと。 h、アルコールおよび他の薬物のlII動症秩お1び肥
    満症など、 1、薬物&二対する耐性の予防。 を処置する六めa:、%軒f1京の範囲第20項記載の
    天然源からの脂質フラクションの製薬学的有効量を投与
    する、ことを特命とする、瀉血動物な処−する方法。 (29)9の状D= a2老化お工び老衰の種々の症候(例、a?I?機能お
    1びリビドの損失、細菌汚染に対する発病性の増大たど
    )、 b、免疫系の異機能、 仁アレルギー、 d、精神障害、六とえは、そううつぉ1び精神分裂病な
    ど、 e、遅鈍、 f、神経学的障害、六とえは、アルッハイメル病、パー
    キンソン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン舞踏
    病、しんせん、運動失調、てんかんなど、 g−I%脂血状妙、六とえは、高血圧、アテローム性動
    脈硬化症、胆石、硬質症など、 h、アルコールお1び他の薬物の製動症候お1び肥満症
    たど、 i、薬物に約する耐性の予防。 を処−する次めに、特許ini*の範囲第21項記載の
    天然源からの脂質フラクションの製薬学的有効量を投与
    する、ことをlfM像、aする、瀉血動物を処置する方
    法。 (30)次の状11: a、老化および老衰の種々の症候(例、絹神機能お1び
    リビドの損失、細菌汚染に対する発病性の増大など)、 b、免疫系の異機能、 C,アレルギー。 d、n神障害、穴とえは、(うつつお1び精神分裂病な
    ど。 e、遅鈍、 f、神経学的障害、次とえは、アルッハイメh病、パー
    キンソン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン舞踏
    病、しんせん、運動失調、てんかんたと・ g、i%脂血状愈、六とえは、高血圧、アテローム性動
    脈硬化症、胆石、硬質症など、 h、アルコールおよび他の薬物の禁鵬症候お1び肥満症
    など、 i、薬物(二対する耐性の予防、 を処置する冷め(=、咎許n求の範囲第223J記軟の
    天然源からの脂質フラクションの製薬学的有効量を投4
    する、ことを特命とする、瀉血動物を処置する方法。 (31) a、精子不妊症を処置するため、b0組織の
    移植を促進する六め、お1びC,ワクチン注射じ使用す
    る六めC:ウィルスの感染を調節するため、 (:、%t+nypomh第1 、2 、3 、717
    tt!8jJ記載の天然源からの脂質フラクション(A
    L)の製薬学的有効量を投与することからたるALの生
    体外通M法。 (32) a、精子不妊症を処置する六め、b0組織の
    移植を促進する六め、お1びC,ワクチン注射1:02
    用する六めに9イルスの感染を調節する六め、 鑑二、鉤軒a11求の軸回第9記載歇の天然源からの脂
    質フラクション(AL)の製薬学的有@l’&投寿する
    ことからなるALの生体外適用法。 <55) a、精子不妊症を処置するため、b、IjA
    織の移植を促進する六め、お↓びC,ワクチン注射に使
    用するなめ(二9イルヌの感染を調節するため、 C:、特許請求の範囲第23項記載の天然源からの脂質
    フラクション(AL)の製薬学的上動−を投与すること
    からなるALの生体外適用法。
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