JPS58126812A - 脂質フラクシヨン、その製造およびそれを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本！！明は、天然源からの脂′Ｊｉを種々のフラクショ
ンに分別する方法（：関する。選択するフラクションは
、他の脂質調製物と比較し六と亀、流動化ならびに生物
学的膜の損傷し次機能の向後に刻する潜在力が実質的（
：増大し六ものである。場ら櫨：。

本発明は、この１うに分離し六２ラクション、お１びこ
の↓うたフラクションをさむ製条学的組成物に関する。

さらに本＠明は、老化ζ：おりる１うた展のｌＲ造お１
び動力学のｊ！常、免疫系の異機能、精神お１び神経学
的障害、薬剤耽溺お工びアルコール中毒、および、高血
圧お１びアテローム性動脈硬化症胆石の１うな高脂血障
１１（：ｒ！ｋＡ連する種々の障害の処−４＝関する。

仕体内処１１は、この１うな分別しｆｃ膜脂質有効量を
投与することからなる。

他の異機能、たとえば、椅子不妊症、の処置は生体外で
も実施できる。

本発明の他の目的およびそれ以上の目的は、以後明らか
となるであろう。

生理学的膜の脂質流動性（微量粘度（３）の往復）は、
膜の構造および化学的組成、と（に、コレステロール対
リン脂質のモル比（Ｃ／’ＰＬ　）　、スンインゴミエ
リ／対レシチンのモル比（Ｓ／Ｌ　）オよびリン脂質の
アシル鎖の不飽和度によって決定される（Ｓｈｉｒｉｉ
ｔｚｋｙ　　およびＨｅｎｋａｒｔ、■ｎｔ　、Ｒｅｖ
　、Ｃｙｔｏｌ。

６０．１２１　　（１９７９１ＨＣｏｏｐｅｒ、Ｊ、、
Ｓｕｐｒａｍｏｌ、５ｔｒｕｃｔ、　　旦、４１３　（
１９７８））。

膜脂質の流動性は、順次に、受容体の生理学的性質の多
（（Ｍｕｌｌｅｒ　　および５ｈｉｎｉｔｚｋｙ、　Ｂ
ｒ１ｔ、Ｊ。

ＨａｅｍａｔＯｌ、　４２．３５５　［１９７９）；　
ＨｅｒＯｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、互、　７４６３　（１９
８０１；　Ｈｅｒｏｎ　ａｔ　ａｌ、、　”Ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓａｎｄ　　ｔｈｅｉｒ　Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓ
ｍｉｔｔｅｒｓ”（°受容体類およびそれらの神経伝達
物質”）＃　Ｌｘｔｔａｕｅｒｅｔａｌ、　　編、　Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ、　Ｌｏｎｄｏｎ　（１９８０１ｒ
　Ｈｅｒｏｎ　ａｔ　ａｌ、。

Ｅｕｒ−Ｊ−ＰｈａｒｍａＣｏｌ・（定期刊行物中）、
抗１ｆｉ、　（Ｓｈｉｎｉ−ｔｚｋｙ　　オヨび５ｏｕ
ｒｏｊｏｎ、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ
、　ＵＳＡ、　７６、　　　＋４４３８　　（１９７９
）　　　　　　酸素（Ｓａｎｄｅｒｍａｎｎ、　Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、　５］乏、　２０９　（１
９７８）；　Ｒｉｍｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　２”）Ｏｒ
２６７　（１９７７１伝達担体　（Ｋｉｍｅｌｂｅｒｇ
、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、　４
１３．　（１９７５Ｌ　　　　　　　イオン通路（Ｓｔ
ｅｐｈｅｎｓ　ａｉｄ　５ｈｉｎｉｔｚｋｙ、　Ｎａｔ
ｕｒｅ、　２７０．２６７　（１９７７Ｌオ。よび脳お
よび他の器官内のこれらの膜へ結合しているリポソーム
類（Ｔｏｗｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ。

八ｃｔａ、！、　３０１　（１９７２）　　　を決定す
る。この主題は、最近広（検討された　ｆｓｈｉｎｉｔ
ｚｋｙ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｒｅｖ。

定期刊行物中）。

ターゲット細胞の最終の応答は、それゆえ、脂質の組成
によって決定される、膜の構造および動力学的性質に依
存する。したがって、各ターゲット細胞の最大の応答に
ついての最適の脂質流動性を、期待することができる（
Ｈｅｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　７７、７４６３　（１９
８０）；　Ｈｅｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　”Ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓａｎｄ　ｔｈｅｌｒ　ＮｅｕｒＯｔｒａｎＳｍ
ｉｔｔｅｒＳ　　　　　　　　”　受容体類およびそれ
らの神経伝達物質　Ｌｉｔｔａｕｅｒ　ｅｔａｌ、　＠
　、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ、　Ｌｏｎｄｏｎ　（１９
８０）　７　Ｙｕｌｉ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２０．４２５０．　＋１
９８０１＋　５ｈｉｎｉｔｚｋｙ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、
　Ｒｅｖ、。

定期刊行物中）。

多くの障害において１発病学は膜脂質の組成または脂質
の代謝の変化を包含する　（Ｃ０゜ｐｅｒ、　Ｎ、Ｅｎ
□１゜Ｊ、Ｍｅｄ、、　２９７．３７１　（１９７７）
。　　　　　これらの変化は、多くの場合、Ｃ／ＰＬも
しくは８　／　Ｌの増加またはリン脂質のアシル鎖の不
飽和度またはこれらの８つの組み合わせのために、種々
の組織の膜脂質の微量粘度の増加に相関関係する。また
、脂質の過酸化は、細胞膜のタンパク質の動力学に、結
局、明白な生理学的機能に影譬な及ぼすことができる（
Ｓａｇａｉ　　およびＩＣｈｉｎｏｓｅ、　Ｌｉｆｅ　
５ｃｉ−、２７，７３１（１９８０）ｅ脂質の不釣り金
によって中介され、す べてが脂質の取り扱いに従５、このような障害のリスト
は、次のとおりである： （１）老化および老衰（Ｙａｍａｍｏｔｏ、　ＬｉｐＷ
ｇ、　３．２８４　（１９６８１＋Ｒ１ｖｎａｙ　　ａ
ｔ　　ａｌ、、　　Ｍａｃｈ、　　Ａｇｅ、Ｄｅｖ、　
　１０．　　〕ｌ　　（１９７９）ＨＨｅｒｏｎｅｔ　
ａｌ・ｌ　　　　刊行予定；この明細書中の表４＃照Ａ
ｒａｋｉ　　およびＲｌｆｋｉｎｄ、　Ｌｉｆａ　Ｓｃ
ｉ、　２６．２２２３　（１９８０）＋Ｈｅｒｓｈｋｏ
ｗｉｔｚ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　
Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−
Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏ１ｌａｎｄ、　　　　　　　　定期刊
行物中）ｉ　ＲＯｎ８ｅｒｅｔａｌ、、　　八ｄｖ、Ｉ
、１ｐｉｄ　Ｒｅｄ、　　１０．　２６２　　（１９７
２）。

（２）薬物およびアルコールの耽溺の禁断症候ｆ、Ｔｏ
ｌ＋ｎ５ｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　ｆ４ｏ１．Ｐｈａｒ＋
ｎａａｏ１．、１５．７３９　（１９７９１；　Ｃｈｉ
ｎおよびＧｏｌｄａｔｅｉｎ、　５ｃｉｅｎｃｅ、　１
９６．６８４　（１９７９）ｉ　Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎお
よびＪｏｈｎ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃ、、
　２９．５７９　（１９７７）ＨＨｅｒｏｎａｔ　ａｌ
、、　１３ＬＯｃｈｅｍ、　　ｐＨａｒｔｎａｃｏｌ。

定期刊行物中 （ｔｏｓｓｓ）ｙ（この明細書中の表８も参照）。

（３）高脂血障害、たとえば、高血圧、アテローム性動
脈硬化症、胆石、硬変症および肥満症など［Ｍｏｎｔｅ
ｎａｙ　　ｅｔ　　ａｔ、、　　）］ｉｏｃｈｅｍ、Ｂ
ｉｏｐｈｙ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍ、　　！００．　　ｆｉ６
０　　（１９８１）；Ｃｏｏｌ−１ｅｒ、　Ｉ＋、／；
　Ｅｎｇｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ、＋　２９７１３７１　＋１
９７７）；　Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｌａｎｃｅｔ　２．　Ｅ１３５　（１９７２１ｇこの明
細書中の表８も参照。

（４）精子不妊症（Ｄａｖｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉ
ｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ。

５５８、２５７　（１９７９１；　Ｄａｖｉｓ、　Ｐｒ
ｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、、　！５２
゜２５７　（１９７６）。

（５）　ｆｌｌｉ傷された免疫機能、たとえば、老化、
肥満症およびある場合のアレルギー（Ｒｉｖｎａｙ　ｅ
ｔ　ａｌ、、　Ｍａｃｈ。

八ｇｅ、Ｄｅｖ、、　　１２．　１１９　１１９８０）
＋　　Ｒｉｖｎａｙ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｍｅｃｈ
、Ａｇｅ、Ｄｅｖ。

１０、７１　（１９７９）。　　　　この明細書中の表
９も参照。

シナプス膜の微量粘度は、脳中の特別の通路の外科的ま
たは化学的損傷の結果として、増加することを、またわ
れわれは発見した（Ｈｅｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈａｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　定期刊行
物中（ｌ　Ｑ　８　Ｓ　）１１これらの発見は、他の変
性的または有機的損傷、たとえば、アルツハイメル病、
パーキンノン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン
舞蹄病、しんせん、運動失調およびてんかん、およびあ
る場合の遅鈍に適用できる。それらの損傷および遅鈍は
、原理的に、脂質の取り扱いによって処理することがで
きる。

ある種の精神障害、たとえば、Ｙう病、５つ病および分
裂原語症は、脳中の神経伝達物質の転換速ｔＬＫおける
化学的不釣合いに関係することも、一般に受は入れられ
ている。生物発生アンン類（ドパミン、ルフィン７リン
およびセロトニン）は主として関与することを示竣する
証拠がある。こｉｔらの伝達物質の転換に関係する受容
体および膜結合酸素は、挨の流動性の変化によって変更
されることができ　ｉＨｅｒｓｈｋｏｗｉｔｚ　ｅｔ　
ａｌ、、　Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ　　Ｂｒａｉｎ　　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ（一研究の発展）、Ｅｌｅｅｖｉｅｒ−
ＮｏｒｔｈＨｏｌｌａｎｄ、　　　定期刊行物中；　Ｈ
ｅｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

Ａｃａｃｌ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　　７７、　７４６３　　
（１９８０）；　　Ｈｅｒｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、、　
　”Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　Ｎｅｕｒ
ｏｔｒａｎｓｒｎｉｔｔｅｒｓ受容体類およびそれらの
神経伝達物質　Ｌｉｔｔａｕｅｒｅｔａｌ、編、　Ｊｏ
ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ、　Ｌｏｎｄｏｎ　Ｈ９８０）　ｒ　
Ｈｅｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅｕｒ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　７２．３６１　（１９８
１）　、　　　シタ力、）　−（脂質の収り扱いに従う
障害のカテゴリーの範囲内に入る。

脂″Ｌ／ｊの取り扱いによる機能の調節は、生体外で実
施することもできろ。これはワクチン注射に使用するた
めのウィルスの伝染性（Ｐａｌ　ｅｔ　ａｌ、ｔＢｊｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０．５３０　（１９８１１，お
よび抗原性（Ｓｈｊｎｊ七ｚｋｙ　　　および５ＱＬ３
ｔｏｕｌｏｎ、Ｐｒｏｃ　、Ｎａｔｌ　−Ａｃ＆ａ　−
９ＣＩ　−ｚＵＳＡ　７６．４４３８　　（１９７９）
の調節に応用することが でき、そして組織の拒絶反応を減少しかつ移植を促進す
ることができるであろう。

脂質の不釣合いによって中介される悪い作用のいくつか
は、天然源からの脂質の活性フラク７ｍンを使用して、
ある形の“膜工学１によって矯正することができる。こ
の７ラクシヨン（レシチンの実質的な部分を含有する）
は、いくつかの考えられる機構を介して作用することが
できる；（１）能動的転位（よる過剰のコレステロール
の抽出（Ｃｏｏｐｅｒ、　Ｊ、Ｓｕｐｒａｍｏｌ、５ｔ
ｒｕｃｔ＊、ジ、　４１３　（１９７８）；Ｍｉｅｔｔ
ｉｎｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｌａｎｃｅｔ、　！、　８
３５　（１９７２）；　Ｍｏｒｒｉｓｏｎ。

Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ　１３．１２　（１９５８）＋　
Ｃｏｏｐｅｒ　ａｔ　ａｌ＋、　Ｊ、Ｃ１ｆｎ、工ｎｖ
ｅｓｔ。

距ｔ　１１５　（１９７５））ｓ （２）より高い微量粘度の膜脂質との変換（Ｗｉｒｔｚ
　ａｎｄＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　１９３．１０５　（１９６９
）。

（３）損傷した（例、過酸化された）脂質への正味の混
入またを１父換　（Ｂａｋａｒｄｊｉｅｖａ　ａｔ　ａ
ｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１Ｂ。

３ｏ工６　（１９７９））。　　　　これは再生された
膜の構造および機能を回復することができる。

（４）種々の代謝の通路の前駆物質（例、グロスタグラ
ンジン類、ビタミンＤおよびアセチル；リン）。

しかしながら、種々の障害に対してしばしばすすめられ
る、レシチン含量が＾い食事（Ｃｃ）ｂｂ　ａｔ　ａｌ
、。

Ｎｕｔｒ、Ｍｅｔａｂ、、　　２４．　２２８　　（１
９８０）Ｂ　　Ｂｉａｓｓ　　（Ｃｏｒｎａｌｌ−Ｂｕ
ｒｋａＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ　Ｃｅｎｔｅｒ）
　ＸＧｅｒｓｈｏｎ　（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ　Ｃ１１ｎ
ｉｃ。

Ｄｅｔｒｏｉｔ）＋　　Ｈｅｙｍａｎ　　（Ｄｕｋａ　
　Ｕｎｉｖａｒｓｉｔｙ　　Ｍｅｄ、　　Ｃｅｎｔｅｒ
）ｔ　　５ｕｌｌｉｖａｎｅｔ　　ａｌ、、　　（Ｍ、
Ｘ、Ｔ、　　ａｎｄ　　Ｔｕｆｔ８　　ｕｎｉｖ、）、
　　”ｐｒｏｃｅｅａｉｎｇｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ工ｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　５ｔｕｄｙ　　Ｇｒｏｕｐ
　　ｏｎ　　ｔｈｅ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　
ｏｆＭｅｍｏｒｙ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉ
ａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ａｇｉｎｇ”（１老化に関連する
記憶障害の薬理学に関する国際研究グループの発展’　
）　Ｚｕｒｉｃｈ　（１９８１）　　は１脂質の不釣合
いに関連する症候を軽減すること、および膜脂質の流動
性を正常に回復すること、において非常に効果があると
いうわけではない。この理由は、まだ明らかでない。こ
れらのレシチンの処置について従来提案された理論的根
拠は、そのアセチルコリン前部物質の侵害または高度の
不飽和に基づき、このアプローチの小さい面のみを包合
するだけであるように思わ、れる（Ｈｅｒｒｉｎｇ　ｅ
ｔ　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　６０２．
　ｌ　（１９８０）７５ｈｉｎｉｔｚｋｙおよびＨｅｎ
ｋａｒｔ、　Ｉｎｔ、　Ｒｅｖ、　Ｃｙｔｏｌ、　６０
゜１２１　（１９７９））。

脂質の取り扱い法は、次のようない（つかの先要条件を
併有するようである： （１）流動化を脂質のよく定められた部分により実施し
、−万残部は膜中への移送および吸収を促進する必須の
担体としてはたらく。

（２）活性成分および担体成分のア七ンプリーは、定め
られた物理化学的特性、たとえば、表面活性および電荷
の分布を有する。

（３）これらの特性は、細胞表面と関連する。適切な移
送、相互作用の部位によって左右されるような、崩壊、
解放または変換に対して最適であることができるであろ
う。

（４）Ｍ々の脂質成分は、相剰的に作用して前述の活動
を行うことができるであろう。

（５）不飽和Ｉ！ｉ！は最適であり、すなわち、脂質は
必要な流動特性を有しく完全な飽和からモノ不飽和への
転化は流動化能力に対して最も重要であり、一方モノ不
飽和からポリ不飽和への転化は流動化Ｈしカを有意に変
化せずＨｕｂｂｅｌ　　　および、。。。ｎｎｅｌＬＪ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、９３，３１４　（１９７１
）Ｈ＠ｔｕｂｂｇ　ａｔ　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０．４２５フ（１９８１
）　ｌ　　　　　　　　そしてしかも不飽和であり過ぎ
ず、こうして酸化されやすさに劣。

本発明によれば、天然林から、脂質および好ましくは脂
質抽出物を、少な（とも２つの２クション九分別するこ
とからなり、これらの７２クシヨンの１つは、本発明の
目的に使用し、他の調製物よりも実質的に高い膜流動化
の潜在能力を有する、新規な方法が提供される。この７
ツクシヨンは、以＊’活性脂質１（ＡＬ）と呼び、そし
て膜流動化の商い潜在能力によって特徴づけられる新規
な組成物である。

さらに、本発明は、哺乳動物およびまた人間における種
々の病気および異常状＠におけるＡＬの使用、およびこ
のような処置のための製薬学的組成物に関する。本発明
に従う組成物による処ｔ１１．に従う状態には、次のも
のがある： １老化および老衰の種々の症候（例、精神機能およびリ
ビドの損失、細菌汚染に対する発病性の増大など）。

２免疫系の異機能、 ａアレルギー、 表精神障害、たとえば、そううつおよび精神分裂病など
、 五遅鈍、 Ｇ神経学的障害、たとえば、アルツハイメル病、パーキ
ンノン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン舞麟病
、しんせん、運動失−１てんかんなど、 ７高脂血状態、たとえば、高血圧、アテローム性動脈硬
化症、胆石、硬変症など、 ＆アルコールおよび他の薬物の禁断症候および肥満症な
ど、 一薬物に対する耐性の予防。

さらに、本発明は、不妊症、ウィルスおよび微生物の汚
染の処置、および組織の拒絶を減少しかつ移植を促進で
きる組織の抗原性の減少におけるＡＬの使用（生体内ま
たは生体外の使用）Ｋ関する。

さらに１本発明は、他の脂質調製物に比べて、膜の流動
化能力が実質的に増大したＡＬの有効量を投与する（生
体内または生体外Ｋ）ことによる、前述の障害の処置に
関する。

分別は、生物学的源（例、卵黄、ダイス）からの脂質抽
出物を適当な溶媒中に溶かし、溶媒を蒸発してほとんど
完全に乾固し、そして有機溶媒の添加により溶けた脂質
のあるフラクションを沈殿させ、そして所望の７２クシ
ヨンを上澄み液から溶媒の蒸発により回収することＫよ
って、実施する。このフラクションに０５重量係のトコ
フエ党−ルまたは他の適当な酸化防止剤を補充する。あ
るいは、分別は、脂質源（例、卵黄、ダイス）を適当な
溶媒で処理し、沈殿を取り出し、次いでそれを再び適当
な溶媒中和溶かし、そして上澄み液を回収することによ
って実施する。次いで、所望のフラクションは％溶媒を
蒸発することにより、あるいは冷時沈殿させ、次いで処
置の鹸媒を蒸発することにより、上澄み液から回収する
。このフラクションにモ、α５ｉ１Ｎ１１１Ｉのトコフ
ェロールまたは他の適当な酸化防止剤を補充する。

本発明の８つの好ましい実施態様は、次のとおりである
； （１）卵黄からの脂質抽出物（例、粗製レシチン）をク
ロロホルム＃Ｃ溶かし、蒸発してはとんと乾固し、アセ
トンを加えて脂質のある部分を沈殿させ、そして上澄み
を取り出し、蒸発し、そして溶媒を除去して完全に乾固
し、未処理の卵黄の初装置の約５重Ｉｔ憾の７２クシ冒
ンを残し、これが所望の７２クシヨン人りである。トコ
フェロールのような酸化防止剤を、約α５％（Ｗ／Ｗ）
の最終濃度に加える。この７ラクシヨン（製造ｌ）の脂
質の組成分析を、表ＩＫ記載する。

（２）天然の脂質源（例、卵黄、ダイス）を、まずアセ
トンと混合して過剰の望ましくない脂質を除去する０次
いで、沈殿をアセトンで再び処理し、上澄み液を巣め、
蒸発して完全に乾固し、未処理の卵黄の初装置の約１０
〜１５重量−のクラクションを残し、これが所望の７２
クシ曹ンＡＬである。トコフェロールのような酸化防止
剤を、約α５重臆饅の最終濃度に加える。この７ラクシ
ヨン（製造８）の脂質の組成分析を、同様に表１に記載
する。使用できる他の溶媒の例は、次のとおりである：
クロロホルムーメタノールｌ：ｌＶ／Ｖ。

ヘキサン、テトラヒト四フラン、アセトニトリル、エタ
ノール、メタノール、ジエチルエーテルおよびジエチル
ケトン。

（３）天然の脂質＃Ｉ（例、卵黄、ダイス）を、まずア
セトンと混合し、過剰の望ましくない脂質を除去する。

次いで、沈殿をアセトンで再び処理し、上澄みを集め、
０℃に冷却すると、未処理の卵黄の初期朧の約ｌＯ〜１
５真量−の臘の所望のフラクション（ＡＬ）が沈殿し、
そしてこれを集める。

トコフェロールのような酸化防止剤な、約へ５重量ｓの
最終濃度に加える。このクラクション（製造８）のＪ１
！質の組成分析を、表１および表２に記載する。使用で
きる溶媒の例は、次のとおりである：クロロホルムーメ
タノール１：ＩＶ／ｙ、ヘキサン、テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、エタノール、メタノール、ジエチル
エーテルおよびジエチルケトン。

１０ｇの量の乾燥した卵黄をまず５０ｍのアセトンと混
合することによって、脂質を抽出する。

沈殿を取り出し、次いで５９ｄの夕日ロホルムで処理し
、そして脂質抽出物を含有する溶液を集める。次いで、
クロロホルムを減圧下に除去して。

はとんど乾固する。５９Ｎｌの量の冷（５〜１０℃）ア
セトンを加え、この結果、脂質の大部分＆ｉ１〜８時間
以内に沈殿する。この沈殿を廃棄し、上澄みを集め、ア
セトンを完全に蒸発させる。０８〜Ｌ２ｇの活性脂質（
ＡＬ）の所望のフラクションが残る。このフラクション
に、α５重量嘔のトコフェロールを補充する。この編製
物（φｌ）の組成を表１に記載する。

同様な結果を生ずる変更手順（φ２）は、以下のとおり
である：１０１１ｊの新鮮な卵黄を８０〜４〇−のアセ
トンと混合し、室温で５分間かきまぜる。

沈殿を集め、８０〜４０１１ｊの新らしいアセトンで４
０〜４′６℃において８０〜６０分間抽出する。

上澄み液を集め、蒸発して完全に乾固する。ＬＯ〜Ｌ５
ｇの活性脂質（ＡＬ）の所望の７，９クシ曹ンが残る。

この７ラクシヨンに、０５憾のトコフェロールを補充す
る。この編製物（す２）の組成も、表ＩＫ記載する。

編製物φＢは１次のようにつくる＝１体積の新鮮な卵黄
を、１〜／ｄのビタｉンＥ（α−トコ７エロールアセテ
ート）を含有するアセト／の３〜８体積と、室温におい
て５分間混合する。固体物質を分離し、２体積の新らし
いアセトンで４０〜４５℃において１時間処理する。ア
セトン抽出液を固体残留物から、速いｒ過により分離し
、　−２０”ＣＫ１６時間冷却すると、活性脂質（ＡＬ
）が沈殿する。ＡＬを速いＩＩ４により分離し、エタノ
ールで洗浄し、よく乾燥する（真空下＆Ｃ）。この生成
物に０５慢のビタずンＥを補充する。収量は、１００、
！７の湿った卵黄につき、１０〜１５９である。

表１：ＡＬの組成 中性脂質　　　　　　　５０−７０７０−８０６５−７
５（合計） （１）グリセリド類　　　　　　　４０−６０　６０−
７０　６Ｏ−７０（ｂ戸しスチロール　　　　　　８−
６８−５８−５（０）その他　　　　　　　　　５より
小　５より小　５より小負に帯電したリン脂質　　　　
　Ｚ−５２−６２−８不飽和／飽和脂肪酸　　　　　２
以上　　２以上　　１以上！ １６：０　　８ａ８　　　４２Ｌ５　　　　　　　　ｇ
７６　　　４１８　８１８１６：ｌ　　　　　２．５　
　　　　６０　　　　　　　１４５　　　−　−１８：
Ｏａ６　　　　６８　　　　　　　１２１３　　　１ａ
５Ｂ１１１８：１　　４１６　　　４α０　　　　　　
　２ａ８　　　　ａｔｓ４４＋７１８：２　　　　ｕ　
　　　　ａ６　　　　　　　１ａ８　　　　８９ｇｇ２
０：４　　　０番　　　　　□ 脂質流動化剤としてのＡＬの活性は、次の実験により証
明される。マウスの脳膜（粗製のミトコンドリアのフラ
クション−Ｐ、　ＩＩ、マウスの前脳から副製した）を
、＆５％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（０２■／
−）を含有する５０ミリモルのトリス−Ｈ（Ｊ緩衝液ｐ
Ｈ７４中で、脂質編製物とともに、一定に振とうしなが
ら室温で８０分間１７ｔ　７４６３　（１９８０）　＠
　Ｊｌｌｉ　質ノ最ｅｌｆ濃度は、ｌｑノＰ、ｍ膜につ
きα０４１ｖの脂質であった。次いでこの膜をよく洗浄
し、そして脂質の微量粘ＷＬ（かを５ｈｉｎｉｔｚｋｙ
およびＢａｒｅｎｈｏｌｚ、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　５１５．３６７（１９７Ｂ）
　に従い測定した。コレステロールおよびリン脂質の含
量を、それぞれ、Ｂａｒｔｌｅｔｔ、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ
。

Ｃｈａｍ、　２３４ｔ　４６６　（１９５９）　　＃　
ｚ　ヒＢｒｏｗｎ　ａｔ　ａｌ、、　Ａｎａｌ。

Ｃｈａｍ、　２６．３６７（１９５４）　　に従い測定
した０表８から明らかなよ５に：、ＡＬは、その流動化
潜在能力において、すべての他の脂質よりすぐれる。ま
た。

表８から明らかなように、流動化はコレステロール抽出
物およびリン脂質の正味混入の両者により実施される。

マウスの牌細胞を用いる同様な実験を、実施した。これ
らの細胞（１０７Ｗ１１）を、！１５嘔のＰＶＰを含有
するリン酸塩緩衝生理的食塩水（ＰＨ１）中で、脂質分
散物（α８Ｉｖ／Ｉｊ）とともに、８７℃において８時
間培養し、よく洗浄した（Ｓｈｉｎｉｔｚｋｙ　ａｔ　
ａｌ、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ
、　ＵＳＡ　７６５３□３　（１９７９）ｐｉ果を表４
に要約する。肖び、明らか９も非常に効力がある。

表　　８ マウスのｌ１ｌ（Ｐ、ｍ）の微量粘１（ｊ）およびコレ
ステロール（ｑおよびリン脂質（ｐｉ、）の処置への檜
々の脂質の効果結果は、各々ＡＬの異なるバッチを用い
た、少なくとも１０の実験の平均値上標準偏差を表わす
。

表　　４ マウスの牌細胞のｌ１１１を粘ｆ：（ｉ）への檀々の脂
質の効果結果は、各々ＡＬの異なるバッチを用いた、少
なくとも５実験の平均値十Ｗ準偏差を表わす。

前述のように１生体外の取シ扱いに有用であることに加
えて、＃記ムＬ７ラクシヨンは、膜脂質の構造および動
力学が損傷を受けている状態を処置するため、温血哺乳
動物に投与される薬物の活性成分として使用できる。

このフラクショ／の有効量は患者の処置すべき状態およ
び要求とともに変化するが、温血哺乳動物に対する有効
量は１〜２０９／患者／日程度である。新規なフラクシ
ョ／は、生理的食塩水中の脂質懸濁液（１０〜１００ｑ
／ｄ）の形で静脈内に有利に投与される。

生体外の取り扱いについて、有効量は５０〜ＺＯＯ１１
１１／１０’＃胞／ｄ媒質１度である。このような玉体
外取シ扱いは、精子不妊症を処置し、組織の移植を促進
し、あるいはワクチン注射に使用するためウィルスの感
染な１Ｉｉ１節するために使用できる。

雄のＢａ１ｆ／Ｃマクスの４つのグループに、モルヒネ
ｋｉＦ注射した（４０〜２００キ／麺を１日２回８日間
）、第９日目に、各グループにｌり生理的食塩水（０，
３ａｊ）、ｔｂｌジパルミトイルレシチン（合成の完全
に飽和された膜硬化剤）、（ｃｌＡＬを腹腔内注射によ
り、またはｌｄ）人りを食物に、投与した。

次いで、すべての４つのグループに２．１９／１４のナ
ロキワン、すなわち、禁断症候を沈降することが知られ
ているモルヒネ拮抗薬を注射した。次いで、これらの症
候を観察室において評価し、そして結果を表５に示す。

脳の異なる領域からの７ナプス膜の微量粘度を、８ｈｌ
ｎｌｔｍｙ　オよびＢａｒｅｎｈｏｌｚ　、　Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ、　Ｂｌｏｐｈｓ、　Ａｃｔｓ５１５、３６７　
（１９７８）の方法によシ、ジフェニルヘキサトリエン
（ＤＰＩ）をプローブとして用い、螢光偏光によシ測定
した。結果を表５に記載し、そして結果は膜の微量粘度
（ｉ）が慢性モルヒネ摂取の間増加するという示唆と適
合する。これは、多分、薬物の流動化効果を補うために
Ｃ／ＰＬが増大するためであろう。同様な結果は、アル
コール耽溺について他の研究者が報告している（Ｊｏｈ
ｎｓｏｎｅｔ　ｍｌ、　、　Ｍｏｌ、　Ｐｈａｒｍｉｃ
ｏｌ、　１５．７３９　（１９７９）　：　Ｃｈｉｎお
よびＧｏｌｄａｔｅｉｎ、　５ｃｉｅｎｃｅ　１９６．
６８４　（１９７７）。

表５から明らかなように、禁断症候は、ジパルミトイル
レシチンにょシ悪化しく膜の微量粘度の増大を誘発する
）、そしてＡＬ−注射したときおよび食物に与えたとき
−によシ減少するかあるいははとんど完全に排除され、
同時に膜粘度は低下する。

ｊＭのようＫ、慢性アルコール中毒もシナプス膜中のコ
レステロールを増大してアルコール流動化作用を補うこ
とを含み、それゆえ、アルコールの禁断症候はＡＬによ
る処置に従う。

最後に、モルヒネおよび他の薬物に対する適合（すなわ
ち、耐性）のプロセスは膜中のＣ／ＰＬモル此の増加を
含むので、モルヒネなトノような薬物と組み合わせてＡ
Ｌを投与すると、耐性の発展な防止し、それゆえこのよ
うな薬物の効力の低下を防止する。このアプローチは、
たとえば、痛みをやわらげるためにモル゛ヒネを投与さ
れる末期癌の患者の場合において、きわめて重要である
ことがあろう。

値は、４つの別々の実験からの平均値±８．　Ｂ、　Ｍ
。

を表わす。”ｎ“は試験した動物の合計の数である。

実験に使用されていないマウス（ｎ＝２０）からの海鳥
および尾状核の微量粘度値（Ｖ）は、それぞれ５．８０
±０．０３および６．１０±０．０５であった。

１、動物の百分率は、前足の連続的な、強いしんぜんを
示す（７０エピソードよシ大）。

２、動物の百分率は、やわらかい液状の糞便をともなう
下痢を示す。

３、動物の百分率は、１０よシ大きいエピソードを示す
。

生　動物の百分率は、５よシ大きいエピソードを示す。

他の症候、たとえば、後足で立つこと、身じ４いするこ
と、鼻をすることなども、生理的食塩水またはジパルミ
トイルレシチンに比べて、人りのグループにおいては目
立たない。一般に１ムＬのグループは時間のほとんどに
おいて非常に静かでありかつ症候がより弱く、一方ジバ
ルミトイルレシチンのグループはナロキワンな注射する
前でさえ奇妙でありかつ攻撃的であシ、その後すべての
グループのうち最もひどい症候を示した。

スチューデンドｔ−テス）の有意レベル：（勺−ｐ＜ｏ
、ｏｏｘ、　　（）　−Ｐ＜０．０２５゜け）　−ｐ＜
０．０５．　　（◆）　−ｐ＜０．１゜（ｎ、　ｓ、　
）−有意でない よる逆転 マウスの４つのグループを、この実験において、古典的
Ｔ定規設計において使用した。２つのグループは若いマ
ウス（２〜３か月）から成シ、そして２つのグループは
年とったマウス（２４〜２７か月）から成シ、それらを
人りを加えた食物〔プリｆ　・ｆ　Ｅｌ　ウ（Ｐｕｒｉ
ｎａ　Ｃｈｏｗ　）と混合して〕で１０〜２０日間地置
した装結果を表６に示す。

データは、各グループが４〜６匹の動物を含む、４〜５
の別々の実験の平均値上標準偏差を表わす。

カッコ内の数値は、２つのプールした動物の脳から調製
した試料について反復実施した、測定の数を表わす。

”−１）＜０．０１若い（対照）と比較した年とった（
対照） ↑−Ｐ　＜　０．０１年とった（対照）と比較した若い
（ＡＬ） ｎ、＠、−有意でない ′＃費−若い（対照）Ｋ比較した若い（ＡＬ　）明らか
なように、ＡＬは年とった動物からの種種の調製物、こ
とに８ＰＭ（シナプス血漿膜）およびミトコンドリアの
過度の粘度を逆転したが、これに対し若い動物から取っ
たものはＡＬの処置によシまったく影響を受けなかった
。同様な＠着返ｐ″効果は、年とつ九動物の脳中のセロ
チニン受容体のような受容体の結曾特性およびタンパク
質のリン酸化（Ｈｅｒａｈｋ−ロｚ　ｅｔ　ｍｌ、　、
　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｌｎ　ＢｒａｉｎＲｅａｅａｒｃ
ｈ　、　（一研究における進歩）　）ｉ：１ｓｅｖｉｅ
ｒ−Ｎｏｒｔｈ）１ｏ１１ａｎｄ、定期刊行物中）にお
いても見い出されたが、若い動物のＡＬ処装の効果は観
察されなかった。この事実が意味するように、正常の膜
微量粘匿をもつ動物において、脂質の投与（例、ＡＬ処
Ｉｆ）Ｆｉ、効率よい調整プロセスのため、無効である
。しかしながら、年とった動物においては、１類似粘性
適合’　（”　ｈｏｍｅｏｖｉｓｃｏｕｓ　ａｄａｐｔ
ａｔｉｏｎ”）　（Ｓ　１ｎｅｎｓｋｙ。

Ｊ、　Ｃｅ１ｌ、　Ｂｉｏｌ、　、　１ア１６６　（１
９８０））が損傷を受ける。

このことが示唆するように、過剰のＡＬは他の脂質の変
化によシ除去されるので、ＡＬの過度の投与の危険は存
在しない。この結果の臨床的意味は、明らかである。

動物の処ｔｉｔ（食事による）のすべての場合において
、認識されうる毒性や副作用は観測されなかったことを
、述べるべきである。

蛾後に、膜結合リポソームによるタンパク質合成は年と
った動物の小脳において実質的に減少したことが測定さ
れたことを、述べるべきである。

これらの変化は、多分、膜の組成および構造が変化した
ためであると思われる。

予備的結果が示すように、人Ｌ（食物中）による年とっ
た動物の処置は、これらの動物の小脳におけるタンパク
質合成を非特異的に一般に増加させた。

（３）免疫機能へのＡＬ効果 ＩＩＩの感染に対して作用する主な免疫機構は、マクロ
ファージによる細菌の摂取である。ＡＬの生体外処置後
、このプロセスを追跡した。代表的実験の結果を表７に
示す。

若い供給体　参１＋ＡＬ　　　　３７５　　　　５５　
　　１８若い供給体　参２　　　　　　３８５　　　　
６２　　　１７若い供給体　参２＋ＡＬ　　　　１ｇ０
　　　　６１　　　３１年とった供給体勢１　　　　　
　３９０　　　３７２　　　３６２都とった供給体４１
１＋ＡＬ　　　　ａ７１　　　１５ｏ　　　　９２年と
った供給体◆２　　　　　　３１１３　　　３６１　　
　３４１１年とった供給体または若い供給体からの全血
（ヘパリン添加した）へ、ＡＬを４００μｆ／ｙｄの最
終貴ＩＫ加えた。次いで、血液を３７℃で２時間まで培
養し友０次いで、供給体からの処置したまたは処置しな
い全血の０．９ｄを、ＰＢａ中の黄色ブドウ球−００゜
６０゜Ｄ、　（６２０ｎＩｎ）　ｉｌ濁液の１：ｔｏｏ
ｏ希釈物の０．１ｄに加えた。示した時間において、１
０−の上の血液混合物を、６０℃に維持した５、　５．
３゜寒天に加えた。この寒天−血液混合物を高速度でか
きまぜ、ペトリ皿に注ぎ入れ、冷却した。これらの板を
３５℃で一夜培餐し、次の朝コロニーを数えた（Ｋｅｎ
ｓｅｌ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｄ
ｉｓ、　１３１　、５８４　（１９７５））。

コロニーの数は、生存している細菌の数を示す。

明らかなように、生存しているコロニーの数は若い供給
体からの血液の場合において非常に多く誘発され、効率
よい免疫の応答を示した０年とった供給体からの血液の
場合において、生存しているコロニーの数はわずかく減
少しただけであり、損傷した免疫応答を示した。

（４）生体外におけるヒトのリンパ球へのＡＬの効果 年とった男性（７０〜７５才）からの末梢血リンパ球を
、古典的な混合したリンパ球測定（Ｍ　Ｌ　Ｃ）におい
て、若い人（３０〜４０才）からの照射したリンパ球と
温合した。リンパ球の感作を、１Ｈ−サイミジンの混入
によ如評価した。０．２ｖ／＋ｗｊのＡＬの存在下Ｋ、
年とった男性からのリンパ球によるサイミジンの組み込
みは、７０〜３０ＯＮ増加し、免疫学的応答の著しい増
加を示した。

（５）高血圧のラットへのＡＬの効果 自発的に高血圧の雌のラッ）　（ＳＨＲ）を、チャーシ
ス・リバース（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ４ｖｅｒｓ、　Ｎ、
　Ｙ、　）から入手し、５か月の年令になるまで局所的
に飼育した。

１０匹のラットから成る１つのグループに、５に（Ｗ／
Ｗ）のＡＬを補充した食事を３週間与えた。

対照グループ（９匹のラット）に、同様な方法であるが
、ＡＬを補充しない食事を与えた。次いで、平均の動脈
の血圧（Ｍ、　Ａ、　Ｂ、　Ｐ、）を測定した。対照グ
ループにおいて、Ｍ、　Ａ、　Ｂ、　Ｐ、は１２５±１
６（ｍｍ　Ｈｇ　）であったが、これに対して人りで処
置した動物のそれは１１０±１２　（ｍｍ　Ｈｇ　）で
あった。

ＡＬｔｄ高血圧ｆ）うｙ　）ＭＡＢＰを有意Ｋ　（ｐ＜
　０．０５）減少した。同時に、ＡＬは小脳から採取し
たＰｓｍ膜の微量粘度を６．５±０．２ポアズ（２５℃
）かう５．５±０，２ポアズに減少した。６搏または体
重において２つのグループ間に有意差は存在しなかった
。

ｆ６）ＡＬの他の効果 予備的結果が示すように、９イ）Ｋおけるアンフェタミ
ン誘発サイコシス（ｐｓｙｃｈｏａムＳ）の種々の症候
は、ＡＬによって軽減されるかあるいは完全に排除され
た（Ｇ、　Ｂ１１１ｓｏｎ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ　Ｉｎｓ、　、　　ＵＣＬＡ　と共同研究）。

（力　活性脂質の製造手順 ＾材料：　新鮮な太き２ニワトリの卵、蒸留したアセト
ン；エタノール中の０．１　ｔ／ｄのトコフェロールア
セテート（ビタミンＥ）、水中の０．１モル（１）　Ｍ
ｇ　ＣＩｇ、０．１　モｈｆ）　Ｃａ０１ｚ　（ｔＪ［
溶ｉ［）。

８手順： （１）　　１１の卵黄（はぼ６個の卵）を２ノの蒸留し
たアセトン、５−のビタミンＥと室温において５分間混
合する。沈殿を焼結ガラス漏斗上に集める。

ｑ）　沈殿を、サーモスット制御の浴中で４５℃に予熱
した２１のアセトンに移す。６０ｄの塩溶液を加え、４
５℃において１時間よく混合する。焼結ガラスの漏斗に
急速に通して濾過し、液体を集める。

け）　この液体をアセトン−ドライアイス冷却浴（−６
０℃〜−７０℃）へ移すと、沈殿が形成する。冷時にお
いて３時間後、速い濾過により沈殿を集める。リン脂質
対グリセリドの重量比は、約１：３であるべきである。

これはリン酸塩分析によシ定量され、そして各生産規模
について検査すべきである（意′見参ＷＡ）。

（ロ）沈殿を加温によシ融解し、蒸発器の容器へ入れ、
５１１ＬｔのビタミンＥを加える。このスラッジを減圧
下に蒸発して完全に乾固し、アセトンの微量が残らない
ようにする。生成物をかっ色容器へ移す。収量は、約ｉ
ｆ／卵である。

け）　リン酸塩についての分析値（下を参照）を２６倍
すると、リン脂質の概算重量が得られる。これは合計重
量の２５〜５０Ｘであろう。

Ｃ意見：　述べた手順は実験規模のものであり、大規模
の実施には、多少の変更が必要であろう、主な変更は、
アセトンの体積（２）、加えた塩の体積線）および冷却
の装備および長さ（３）である。さらに、２０〜ＢＯＸ
のリン脂質は最適であることがわかったが、特別の目的
には異なるレベルのリン脂質を必要とするであろう。現
在、最終のリン脂質の含量を５Ｘ〜７５Ｘの間で変化さ
せることについての技術的情報を、われわれは有してい
る。原塩的には、リン脂質の含量が低いバッチと高いバ
ッチとを混合するととＫよシ、中間濃度を得ることがで
きる。

０　分析：Ｖ）リン脂質。これは、Ｂｏｔｔｃｈｅｒ　
ｅｔ　ａｌ。

Ａｎａｌ　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　２４　２０３　（１
９６１）の変更であるＢａｒｓｌｅｔｔ　Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ、　Ｃｈｅｏｉ、　　２３４　４６６　（１９５Ｇ）
　ニ従うリン測定法によって、定量される。リンのモル
は、リン脂質のモルに対応する。リン脂質の平均分子量
は８００として取”シ、それゆえリン脂質の重量は分析
において得られる。

Ｑ）グリセリド。この分析は容易でワシ、そしてＡＬの
９０ＸＪＪ上がリン脂質グリセリドから構成されそして
後者はリン脂質の含量によって推定できるので、実際に
は必須ではない。この方法は、Ｋａｔｅｓ、　Ｔｅｃｈ
ｎｉｑｕｅｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ　ｐ　３７
３−３７４に記載されている。

０）分散性。ＡＬの主な物理的特性は、その均質な水分
散液を形成する能力である。５００　”ＦのＡＬを５−
の水中に溶かし、そして超音波装備した浴中に入れ、３
分間超音波処理する。少なくとも数日間安定である、ミ
ルク状懸濁液が形成する。このような分散液は、静脈内
注射用材料のペースを提供するであろう。

（ロ）生物学的効力、ＡＬはミトゲン（例、０００人）
への白血球の応答性を増大する。これは生　　　１体内
または生体外のいずれにおいても評価することができる
。現在、次の生体内テストは最も満足すべきものである
。血液を生ｌれてから５〜８か月のウサギから抜き取り
、直ちにミトゲン刺激測定に使用する。血液を抜き取っ
た直後に、２ｄの生理的食塩水中の２００キの人りを超
音波処理し、同じウサギへ静脈内注射する。２４時間後
、血液を抜き出し、そしてミトゲンの応答な再び測定す
る。ミトゲン応答の２倍の増加は、効力のおるλＬバッ
チを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｉｌ天然源から銹導さｒ＋た脂質フラクション（ＡＬ
   〕からなり、前記脂質フラグジョンは４０〜８０＊ｍ％
   のグリセリド類、３〜５］１１１ｓのコレステロール、
   １０〜３０重量優のレシチン（ホス２ア子ジルコリンン
   、５〜１５１−一のフォスファ予ジルエタノールアミン
   および２〜５１１１％の負に帯電したリン脂質を含有し
   、不飽和脂肪ａ１対飽和脂肪酸の比が少なくとも１：ｌ
   である、ことを特命とする組成物。 １２１天然源から誘導名１次脂質フラクション（ＡＬ）
   からなり、前記脂質２ラクシ冒ンｉ；ｔ６０〜７゜１量
   囁のグリセリド類、３〜５重量−のコレステ’−”ｂ　
   １５〜２５１量チのレシチン（ホス２アテシルコリン）
   、５〜１０１１１１チのホスファチジルエタノールアミ
   ンおよび２〜ａｍｌｌＤ負（：’１電し次リン脂質を含
   有し、不飽和脂肪＃ｌ苅飽和脂肪酸の比が少なくともｌ
   ：ｌである、ことを特徴とする組成物。 （３１脂質の脂肪酸組成け、パＡきチンｒｓ３５〜４５
   チ、オレイン［３５〜４５優、リルイン＃５〜ｌＯ慢、
   ステアリン１１５〜７％、パルミチレイン酸２〜３−、
   アラキドン酸０．２〜１−１である特許請求の範囲第２
   項記載の組成物。 （４）不飽和脂肪ｌｌＩ対飽和脂肪酸の比は、少なくと
   も２別ＩＴある特許請求の範囲第３項記載の組成−〇 （５；添加剤として有効量の生理学的６：許容さ１うる
   酸化防止剤を含有する特許請求の＠囲第１項記載の組成
   物。 １６）添加剤として有効量の生理学的（二許容さｎうる
   酸化防止剤を含有する特許ＷＭ′＄の範囲第２項記載の
   組成物。 ＋７）　ａ加削として有効量の生理学的１ｍｔＦ各６１
   つる酸化防止剤看含有する特許ｎ′＄のｌＩ囲第３項記
   載の組成物。 ＋８１　＃ｉ加加削して有効量の生理学的１：許容さｎ
   うる酸化防止剤を含有する特許請求の範曲第４記載鹸の
   組成物。 （９）前記組成物は、酸化防止剤として、約０．２〜約
   ２１ｍ１％のトコ２エロールを含有する特許請求の範勤
   第５　、６　、７ｔｙｔＦｉａ項記載の組成物・ＯＱ天
   然の脂質源を有ＩＩ液体て処理して、望１しく　ｔＪい
   脂ｊｊＩを除去し、沈殿を集め、沈殿をアセトンで再抽
   出し、上澄み＊’を除去し、そして前記上澄み液から所
   望のフラクション（ＡＬ）＆０℃思）の沈殿により回収
   する、ことを％像とする活性な脂質フックジョン（ＡＬ
   ）の製造法。 ｕｆｌｋ質源を有Ｓ＊体で処理し、沈殿管集め、沈ａｔ
   アセトンで再抽出し、上澄み沿看除去し、ヤして前記上
   澄み沿から所望の２ラクシヨン（ＡＬ）’ｋｌセトンの
   蒸発Ｃ二１り回収する、ことを％像とする活性な脂質フ
   ラクシヨン（ＡＬ）の製造法。 Ｉ旬Ｓ箪体は７セトンでめる特許請求の範囲第１０１六
   は１１１１１配昧の方法−０ ｌ出発物質は卵黄１ｆｔはメイズ１六は（ｎらのｔｉ１
   １項記歌記載法。 ■出発物質は卵黄１六はダイス１ｆｃｔｉ−ｔｎらの粗
   製脂質抽出物である鉤許ｎ求の範囲第１２項記載の方法
   。 ａ！９酸化防止剤をフックジョンＡＬに加える％許ｎ求
   の範囲第１０’！たけ１１項記載の方法。 ａｅ酸化防止剤をフックジョンＡ　Ｌ、　ｌ：　７１０
   える％軒情求の範囲第１３項記載の方法。 １活性成分として、特許請求の範囲第１，２゜３１虎は
   ７項記載の組成物の製薬学的ζ：有効ｉｌを含む経口的
   投与の大めの製薬学的組成物。 Ｉ活性成分として、＠許ｎｙＩ＜の範囲第９項記載の組
   成物を部系学的（二有効量を含む経口的投与の危めの製
   薬学的組成物。 ａ埴靜脈内注躬用の生理的食塩水中のｎｂｉｔ＋懸濁箪
   Ｃｌ　Ｏ〜ｌ　ＯＯｍｖ／ｄ）の形でめる１％軒＃′Ｉ
   ＩＪ求の範囲第１．２．３１次は７項記載の組成物。 （２）静脈内注射用の生珈的食塩水中Ｏ加質懸濁液（１
   ０〜１００ｖ／ｍ）の形である、特軒艙求の範囲第９積
   記植のｌ欣物。 （２１ン膓＠ｙラクシヨン（ＡＬ）は単位投与形態当り
   １〜２０９の量である、経口的投与の大めの特許請求Ｏ
   軛す第１．２．３１六は７項記載の組成物０ （２２）脂質２ラクシヨン（ＡＬ）は単位投与形態当り
   １〜２０１（Ｄ＊でおる、経口的投与の大めの特＃Ｔ躇
   求の範囲第９墳配離の組成物。 （２５）脂質フラクション（ＡＬ）は、生体外処伽の六
   め、０．０５〜２　ｑ／−である、物軒開求の範囲第１
   ．３．５ｔｆｅａｓ項記載の組成物。 （２４）ぴの状態； ａ、老化お１び老衰の種々の症候（例、精神機能おＪび
   リビドの損失、細菌汚染４二対する発病性の増大なと）
   。 ｂ、免疫系の異機能。 Ｃ，アレルギー。 ｄ、ｆ＊？’？障害、六とえは、そううつお１び精神分
   裂病など、 ｅ、Ｍ鈍、 ｆ、神経学的障害、六とえば、アルツノ１イメル病。 パーキンノン症候群、晩発性運動障害、ノ・ンチングト
   ン舞踏病、しんせん、運動失調、てん力・んなど・ ｇ、高脂血状態、六とえは、高血圧、アブローム性動脈
   硬化症、胆石、硬質症たと、 ｈ、アルコールお１び他の薬物の禁動症候お１び肥満症
   たど。 １、薬物に対する耐性の予切、 を処理する六め≦：、特許請求の範囲第１．３．．５１
   大は８項記載の天然源力為らの月旨質２ラグシ日ンの製
   薬学的有効量を投与する、ことを９１１とする、温血動
   物′を低置する方法。 （２５）次の状態： ａ、老化および老衰の種々の症候（例、精神機能お工び
   リビドＯ損失、ＩＢＭ汚染汚染　′Ｘ４する発病性の増
   大など）。 ｂ、免疫系の異機能、 Ｃ，アレルギー、 ｄ、　Ｉ！？！１１１ｍ１−六とえは、（ううつお↓び
   絹神分裂病なと、 ｅ、遅鈍、 ｆ、神経学的障害、たとえは、アルツハイメル病。 パーキンソン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン
   舞踏病、しんせん、運動失ｍ％てんかんなど、 に、ｉ％脂血状塾１次とえは、高血圧、アテローム性動
   脈硬化症、胆石、硬渡症など。 ｈ、アルコールおよび他の薬物の禁動症饋お１び肥満症
   など。 １、楽物に対する耐性の予防、 を地温するため４：、特許請求の範囲第９項記載の天然
   源からの脂質フラクションの製薬学的有効量を伎与する
   、ことを待僧とする、瀉血動物を処置する方法。 （２６ＸＸの状態： ａ、老化お１び老衰の種々の症候（例、精神機能お１び
   リビドの損失、細菌汚？ＩＣ：対する発病性の増大など
   〕、 ｂ、兎＆、Ｆ−の異機能。 Ｃ，アレルギー、 ｄ、精神障害、ｆｃとえは、４（ううつお１び精神分裂
   病など。 ｅ、遅鈍。 ｆ、神経学的障害、六とえは、アルツハイメル病。 パーキンソン症候群、晩発性運動ｌｌｌ！害、ハンチン
   グトン舞踏病、しんせん、運動失調、てんかんなど・ ｇ、高脂血状態、たとえば、高血圧、アテローム性動脈
   硬化症、胆石、ｍｉ症など、 ｈ、アルコールお工び他の薬物の製動症候お１び肥満症
   など、 １、薬物４二刻する耐性の予防、 を処置するためじ、特許請求の範囲第９項記載の天然跡
   からの脂質フラクションの製薬学的有効量を投与する、
   ことを％像とする１ｍ瀉血動物処置する方法。 （２７）グの状態：　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　ｉａ、老化および老衰の種々の症候（例、鞘神楓能
   お１びリビドの損失、細−汚染区二対する発病性の増大
   など）、 ｂ、免疫系の異機能。 Ｃ，アレルギー、 ｄｌｌ神障害、六とえは、そううつおよび精神分裂病な
   ど、 ｅ、遅鈍・ ｆ、神経学的障害、たとえは、アルツノ・イメル病。 パーキンソン症候群、晩発性運動障害、ノ）ンチングト
   ン舞踏病、しんせん、運動失調、てん力１んなと・ ｇ、高脂血状り、７’（とえは、高血圧、アテローム性
   動脈硬化症、胆石、硬ｇＩＬ症など、ｈ、アルコールお
   １び他の薬物の製動症候お工び肥満症たど。 暑、薬物−二対する耐性の予防。 を処置する六めζ二、物許ｎ′＄の範囲第１９項記載の
   天然源からの脂質フラクションの製薬学的有効ｉｌｌを
   投与する。ことを１！！ＩＩＩとする、瀉血動物を処−
   する方法。 （２８）グの状態： ａ、老化お１び老衰の種々の症候（例、ｎ神機能お工び
   リピドの損失、細菌汚染に対する発病性の増大など）、 ｂ、免疫系の異機能、 Ｃ，アレルギー、 ｄ、精神障害、六とえは、（うつつお工び精神分裂病な
   ど。 ｅ、遅鈍、 ｆ、神経学的障害、六とえは、アルツノ１イメル病、パ
   ーキンソン症候群、晩発性運動障害、）・ンテングトン
   舞踏病、しんせん、運動失調、てん力）んなと・ ｇ、高脂血状態、六とえは、高血圧、アテローム性動脈
   硬化症、胆石、硬渡症なと。 ｈ、アルコールおよび他の薬物のｌＩＩ動症秩お１び肥
   満症など、 １、薬物＆二対する耐性の予防。 を処置する六めａ：、％軒ｆ１京の範囲第２０項記載の
   天然源からの脂質フラクションの製薬学的有効量を投与
   する、ことを特命とする、瀉血動物な処−する方法。 （２９）９の状Ｄ＝ ａ２老化お工び老衰の種々の症候（例、ａ？Ｉ？機能お
   １びリビドの損失、細菌汚染に対する発病性の増大たど
   ）、 ｂ、免疫系の異機能、 仁アレルギー、 ｄ、精神障害、六とえは、そううつぉ１び精神分裂病な
   ど、 ｅ、遅鈍、 ｆ、神経学的障害、六とえは、アルッハイメル病、パー
   キンソン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン舞踏
   病、しんせん、運動失調、てんかんなど、 ｇ−Ｉ％脂血状妙、六とえは、高血圧、アテローム性動
   脈硬化症、胆石、硬質症など、 ｈ、アルコールお１び他の薬物の製動症候お１び肥満症
   たど、 ｉ、薬物に約する耐性の予防。 を処−する次めに、特許ｉｎｉ＊の範囲第２１項記載の
   天然源からの脂質フラクションの製薬学的有効量を投与
   する、ことをｌｆＭ像、ａする、瀉血動物を処置する方
   法。 （３０）次の状１１： ａ、老化および老衰の種々の症候（例、絹神機能お１び
   リビドの損失、細菌汚染に対する発病性の増大など）、 ｂ、免疫系の異機能、 Ｃ，アレルギー。 ｄ、ｎ神障害、穴とえは、（うつつお１び精神分裂病な
   ど。 ｅ、遅鈍、 ｆ、神経学的障害、次とえは、アルッハイメｈ病、パー
   キンソン症候群、晩発性運動障害、ハンチングトン舞踏
   病、しんせん、運動失調、てんかんたと・ ｇ、ｉ％脂血状愈、六とえは、高血圧、アテローム性動
   脈硬化症、胆石、硬質症など、 ｈ、アルコールおよび他の薬物の禁鵬症候お１び肥満症
   など、 ｉ、薬物（二対する耐性の予防、 を処置する冷め（＝、咎許ｎ求の範囲第２２３Ｊ記軟の
   天然源からの脂質フラクションの製薬学的有効量を投４
   する、ことを特命とする、瀉血動物を処置する方法。 （３１）　ａ、精子不妊症を処置するため、ｂ０組織の
   移植を促進する六め、お１びＣ，ワクチン注射じ使用す
   る六めＣ：ウィルスの感染を調節するため、 （：、％ｔ＋ｎｙｐｏｍｈ第１　、２　、３　、７１７
   ｔｔ！８ｊＪ記載の天然源からの脂質フラクション（Ａ
   Ｌ）の製薬学的有効量を投与することからたるＡＬの生
   体外通Ｍ法。 （３２）　ａ、精子不妊症を処置する六め、ｂ０組織の
   移植を促進する六め、お１びＣ，ワクチン注射１：０２
   用する六めに９イルスの感染を調節する六め、 鑑二、鉤軒ａ１１求の軸回第９記載歇の天然源からの脂
   質フラクション（ＡＬ）の製薬学的有＠ｌ’＆投寿する
   ことからなるＡＬの生体外適用法。 ＜５５）　ａ、精子不妊症を処置するため、ｂ、ＩｊＡ
   織の移植を促進する六め、お↓びＣ，ワクチン注射に使
   用するなめ（二９イルヌの感染を調節するため、 Ｃ：、特許請求の範囲第２３項記載の天然源からの脂質
   フラクション（ＡＬ）の製薬学的上動−を投与すること
   からなるＡＬの生体外適用法。