JP4610648B2 - 有機ヒ素含有化合物およびそれを含む腫瘍の成長を抑制する組成物 - Google Patents
有機ヒ素含有化合物およびそれを含む腫瘍の成長を抑制する組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4610648B2 JP4610648B2 JP2008291578A JP2008291578A JP4610648B2 JP 4610648 B2 JP4610648 B2 JP 4610648B2 JP 2008291578 A JP2008291578 A JP 2008291578A JP 2008291578 A JP2008291578 A JP 2008291578A JP 4610648 B2 JP4610648 B2 JP 4610648B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- arsenic
- ethanol
- solution
- containing compound
- acetone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/285—Arsenic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
碧水(静岡県水産試験場広報誌)、カツオ生殖腺脂質の特性とその機能性、第106号(2004年、4月) −JMOA−第4回水産油脂技術懇話会記録、「カツオ生殖腺脂質の生理機能性」−その健康への役割−、石原賢司(平成16年11月5日講演)、財団法人日本水産油脂協会 末長聖武、木越英夫、「アクチンに作用する海洋産抗腫瘍性物質アプリロニンAの生物有機化学」、化学と生物、vol.45、611−618頁(2007) 小川梨絵等、「海草中のヒ素含有量と食品としての安全性について」、愛媛大学教育学部紀要、第53巻、1号、131−136頁(2006)
(項目1)腫瘍の成長を抑制する組成物であって、n−ブタノール−氷酢酸−エタノール−水(4:1:1.5:2)の展開溶媒を用いた薄層クロマトグラフィーにおいてRf値=0.18±0.02を示す有機ヒ素含有化合物を含有する、組成物。
(項目2)上記有機ヒ素含有化合物が、リン脂質、ヒ素および少なくとも4つのアミノ酸を含むペプチドを含み、以下の物性:
乳白色の結晶;
水、メタノール、70%エタノールに可溶性、エタノールに不溶性;
ニンヒドリン試薬によって紫青色を呈する;および
分子量5000以下;を有するヒ素結合性リポプロテインである、項目1に記載の組成物。
(項目3)上記有機ヒ素含有化合物が、魚介類または魚介類の組織のエタノール抽出物をシクロヘキサンとベンゼンとの混合液に溶解する工程、得られた溶液にアセトンを添加する工程、得られた沈殿物をエーテルとエタノールの混合液で抽出する工程を含む方法によって得られる、項目1または2に記載の組成物。
(項目4)上記方法が、上記抽出する工程で得られた抽出物を、シリカゲルとフロリジルとを含む複合カラムクロマトグラフィーに供する工程をさらに含む、項目3に記載の組成物。
(項目5)上記魚介類または魚介類の組織が、カツオ精巣およびヒジキからなる群から選択される、項目3または4のいずれか1項に記載の組成物。
(項目6)上記少なくとも4つのアミノ酸が、アルギニン、リジン、グリシン、およびアスパラギン酸である、項目2に記載の組成物。
(項目7)アガリクスの熱水抽出粉末をさらに含有する、項目1〜6のいずれか1項に記載の組成物であって、有機ヒ素含有化合物と協同して腫瘍の成長を強く抑制する組成物。
(項目8)上記腫瘍が神経芽細胞腫である、項目1〜7に記載の組成物。
(項目9)以下の物性:
乳白色の結晶;
水、メタノール、70%エタノールに可溶性、エタノールに不溶性;
ニンヒドリン試薬によって紫青色を呈する;
n−ブタノール−氷酢酸−エタノール−水(4:1:1.5:2)の展開溶媒を用いた薄層クロマトグラフィーにおけるRf値=0.18±0.02;および
分子量5000以下、を有するヒ素結合リポプロテイン。
上記のように精製、かつ単離された有機ヒ素含有化合物は、単独または他の薬剤もしくは食品素材と組み合わせて摂取され得る。
50gの細切したカツオ精巣(白子)(鰹節製造業者で分別後のものを取得した)に150〜200mLのエタノールを添加し、温湯中(約60℃)に置き撹拌機で緩く撹拌して抽出液を得、その全量を分取した。その後、新たに同量のエタノールを添加して同じ操作を繰り返し2度目の抽出液を得た。得られた抽出液を先の抽出液と合わせた。得られた全抽出液を減圧下で加温してエタノールを除去し、得られた乾燥物を総脂質として得た。
有機ヒ素含有化合物の分画比率を高めることを試みた。上記実施例1と同様に得られた総脂質の4gを100mLのn−ヘキサンに溶解し、電離度を高めるためにエタノールをそれぞれ10%、20%および40%添加した混合液を調製した。それぞれの混合液の50mLに2gの総脂質をさらに添加して溶解した後、実施例1と同様に160mLのアセトンを少量ずつ添加し、得られた混合液を冷蔵庫中で1.5時間放冷後3,700rpmで5分間遠心分離して沈殿物と上清液とを得た。
溶媒 沈殿物 上清濃縮物
ヘキサン、次いでアセトン 505.7(82.5%) 107.1(17.5%)
ヘキサン、次いでアセトン、さらにヘキサン、次いでアセトン 82.0
10%エタノール/ヘキサン、次いでアセトン 436.3(63.7%) 249.0(36.3%)
20%エタノール/ヘキサン、次いでアセトン 500.4(49.4%) 342.5(40.6%)
40%エタノール/ヘキサン、次いでアセトン 278.7(50.1%) 277.0(49.9%)
シクロヘキサン、次いでアセトン 797.2(85.2%) 137.9(14.8%)
ベンゼン、次いでアセトン 731.6(80.4%) 177.8(19.6%)
10%ベンゼン/90%シクロヘキサン、次いでアセトン 810.7(87.2%) 118.9(12.8%)
( )内の数字はヒ素含有比率を表す。
シクロヘキサン、ベンゼン、および10%ベンゼン−90%シクロヘキサン混合溶液の各々100mLに、実施例1と同様に得られた総脂質の4gをそれぞれ溶解した。得られた各脂質溶液に510mLのアセトンを少量づつ添加すると沈殿を生じた。これら沈殿を生じた各脂質溶液を冷蔵庫中で1.5時間放置した後、2,500rpmで5分間遠心分離して沈殿物と上清液とを得た。実施例2と同様に、得られた沈殿物と、上清濃縮物について実施例1および2と同様に原子吸光法でヒ素含有量を測定した。その結果は、ヒ素含有量および含有比率として表1に示されている。
非特許文献1および非特許文献2は、カツオ白子から抽出したリン脂質画分はマウスの腹腔に移植したMethAに対して抗腫瘍活性を示すことを報告している。しかし、その有効成分は特定されていない。これに対し、本発明者は、上記のようにカツオ精巣リン脂質が、ヒ素を高い含有率で含むことを見出した。
実施例3で記載されたように、10%ベンゼン−90%シクロヘキサン混合溶液で総脂質を抽出後、アセトン上清液として回収されるヒ素含有画分の濃縮物(本明細書では以後アセトン可溶リン脂質という)55gを、10%エタノール−90%アセトン混合液200mLに溶解した。
試料 ヒ素 リン 脂質
濃縮残留物(C) 1312ppm 1.46% 27.68g
エタノール不溶物(D) 127.29ppm 0.97% −
実施例5で得られた濃縮残留物(C)に、10mLのクロロホルム−メタノール(99:1)混合液を添加し、混合し、静置したところ、約3容量%に相当する粘稠な不溶物(E)と上清液(クロロホルム−メタノール(99:1)混合液(F))が得られた。
上記クロロホルム−メタノール(99:1)混合液(F)を、TLC(プレート;キーゼルゲル60(メルク社製)、展開溶媒;n−ブタノール−氷酢酸−エタノール−蒸留水=4:1:1.5:2)展開した。展開したTLCを、種々の呈色液(プリムリン試液、オルシノール硫酸、硫酸試液)で発色し、さらにUV照射してを確認したところ、8〜9成分のスポットを確認した。これら各スポットを別々に掻き取り、メタノールで抽出してヒ素含有量を測定した。その結果、Rf=0.18±0.02のスポットに高い濃度のヒ素が検出された。このスポットは、0.4%のニンビドリン溶液を噴霧した場合、その他のスポットが赤褐色〜赤紫色を呈したのに対し、薄い紫色を呈し、しかも呈色までに少し時間を要することが特徴であった。このRf=0.18±0.02ので検出される物質は、高い濃度のヒ素を含有するとともに、ニンヒドリンとも反応することからアミノ基を含むことが明らかになった。
フロリジルPR(和光純薬工業社製)およびワコーゲルC200(和光純薬工業社製)をそれぞれ110℃で20時間以上活性化した。その後、n−ヘキサンを溶媒として用い、クロマト管(直径1cm)に、最初1gのフロリジルPRを、次いで4gのC200を層積した。これに、千数百ppmのヒ素を含む、実施例5で得られた濃縮残留物(C)約0.4gを約0.8mLのメタノール溶液として装填し、次いでメタノール−蒸留水−氷酢酸(6:1:1)混液24mLで展開し、ヒ素含有物質以外の物質を流去した。引き続いて、メタノール30mLで展開し、目的のTLCで1スポットからなる有機ヒ素含有化合物画分を得た。この有機ヒ素含有化合物画分は、TLC(展開溶媒;n−ブタノール−氷酢酸−エタノール−蒸留水(4:1:1.5:2))により、Rf=0.18の単一スポットとして展開される物質であることが確認された(図1)。このスポットを掻き取り、メタノールで抽出してヒ素含量を測定した結果、111.3ppmのヒ素が検出された。この有機ヒ素化合物画分を凍結乾燥すると、乳白色の結晶が得られた。この結晶は、水および70%エタノールに可溶性であったが、100%エタノールには不溶性であった。
実施例8と同じ方法で得られた凍結乾燥前の有機ヒ素含有化合物画分を、乾固するまで濃縮し、2mLの4N−HClを添加し、8時間沸騰させて塩酸分解を行った。得られた塩酸分解液をアンモニアで中和した後、TLC(展開溶媒;n−ブタノール−氷酢酸−エタノール−蒸留水(4:1:1.5:2))で展開したところ、アルギニンなどのニンヒドリンによる呈色スポットが得られた。従って、この有機ヒ素化合物は、ヒ素を分子内に含むポリペプチド構造を有する化合物であることが判明した。アミノ酸自動分析器(機種:JLC−500/V(日本電子製)、カラム:LCR−6、φ4mm×120mm(日本電子製)、移動相:クエン酸リチウム緩衝液、反応液:ニンヒドリン試薬(和光純薬工業))によって上記の中和した塩酸分解液を分析したところ、アルギニン、リジン、グリシン、およびアスパラギン酸が含まれていることが確認された。
英国食品規格庁(Food Standards Agency:FSA)は、乾燥ヒジキが有機ヒ素化合物を多く含むので、摂食を控えるよう勧告している。乾燥ヒジキを、カツオ精巣と同様に上記のように処理して、以下に記載のように、TLCによって、カツオ精巣中に含まれるのと同一の有機ヒ素含有化合物が含まれることを確認した。
実施例5において得られた「低濃度ヒ素脂質」の12gを、10%ベンゼン-90%シクロヘキサン混合溶液215mLに溶解した後、アセトン750mLを添加した。得られた混合液を冷蔵庫中で1.5時間放冷後、遠心分離して赤褐色の沈殿物と帯黄白色の上清溶液を得た。この帯黄白色の上清溶液を加温減圧下で濃縮して、淡褐色のアセトン可溶リン脂質(H)を得た。このアセトン可溶リン脂質(H)について、再び上記の10%ベンゼン-90%シクロヘキサン混合溶液とアセトン処理を繰り返し、有機ヒ素化合物含量の少ない溶液部を集めた。溶液部は濃縮して濃縮残留物(以下「ヒ素脱離脂質」という)を得る。「ヒ素脱離脂質」のヒ素含有量は0.05〜0.5ppmの範囲内であった。
BALB/cマウス雌3週齢10匹からなる各群を、基本食飼料(増田理化社製)にアガリクス(乾燥アガリクス茸を熱水抽出し、その溶液をスプレードライによって粉末化したもの)、「高濃度有機ヒ素脂質」(ヒ素含有量、819.1ppm)およびアガリクス+「高濃度有機ヒ素脂質」(ヒ素高含有量、819.1ppm)を各1.0%混合した飼料で2週間飼育した。
高濃度のヒ素化合物がMeth−A(神経芽細胞)に対する抗腫瘍効果を示すことを明らかにするために、上述のヒ素高含有のカツオ精巣総脂質から得られた「ヒ素脱離脂質」を方法1に準じて試験した。
常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の有機ヒ素含有化合物 10mg
乳 糖 60mg
馬鈴薯でんぷん 30mg
ポリビニルアルコール 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
タール色素 微量。
常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の有機ヒ素含有化合物 15mg
乳 糖 280mg。
常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の有機ヒ素含有化合物 500mg
精製白糖 40 g
p−ヒドロキシ安息香酸エチル 40mg
p−ヒドロキシ安息香酸プロピル 10mg
チョコフレーバー 0.1cc
これに水を加えて全量100ccとする。
常法により次の組成からなる食品を製造する。
本発明の有機ヒ素含有化合物 200mg
精製白糖 40 g
適宜の粉状の食品 40 g
チョコフレーバー 0.1cc
これに水を加えて全量100ccとする。
Claims (3)
- 以下の物性:
乳白色の結晶;
水、メタノール、70%エタノールに可溶性、エタノールに不溶性;
ニンヒドリン試薬によって紫青色を呈する;
n−ブタノール−氷酢酸−エタノール−水(4:1:1.5:2)の展開溶媒を用いた薄層クロマトグラフィーにおけるRf値=0.18±0.02;および
分子量5000以下、を有するヒ素結合リポプロテインであって、
カツオ精巣のエタノール抽出物をシクロヘキサンとベンゼンとの混合液に溶解する工程、得られた溶液にアセトンを添加する工程、得られた沈殿物をエーテルとエタノールの混合液で抽出する工程、および該抽出する工程で得られた抽出物を、シリカゲルとフロリジルとを含む複合カラムクロマトグラフィーに供する工程を含む方法によって得られる、ヒ素結合リポプロテイン。 - リン脂質、ヒ素および少なくとも4つのアミノ酸を含む、請求項1に記載のヒ素結合リポプロテイン。
- 前記少なくとも4つのアミノ酸が、アルギニン、リジン、グリシン、およびアスパラギン酸である、請求項1〜2のいずれか1項に記載のヒ素結合リポプロテイン。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008291578A JP4610648B2 (ja) | 2008-11-13 | 2008-11-13 | 有機ヒ素含有化合物およびそれを含む腫瘍の成長を抑制する組成物 |
PCT/JP2009/069302 WO2010055894A1 (ja) | 2008-11-13 | 2009-11-12 | 有機ヒ素含有化合物およびそれを含む腫瘍の成長を抑制する組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008291578A JP4610648B2 (ja) | 2008-11-13 | 2008-11-13 | 有機ヒ素含有化合物およびそれを含む腫瘍の成長を抑制する組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010116360A JP2010116360A (ja) | 2010-05-27 |
JP4610648B2 true JP4610648B2 (ja) | 2011-01-12 |
Family
ID=42170025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008291578A Expired - Fee Related JP4610648B2 (ja) | 2008-11-13 | 2008-11-13 | 有機ヒ素含有化合物およびそれを含む腫瘍の成長を抑制する組成物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4610648B2 (ja) |
WO (1) | WO2010055894A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104784540A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-07-22 | 臧孝国 | 一种用于治疗甲亢的中药组合物 |
CN105055960A (zh) * | 2015-08-24 | 2015-11-18 | 济南邦文医药科技有限公司 | 一种防治甲状腺术后恶心呕吐的中药 |
CN110361497B (zh) * | 2019-08-02 | 2021-06-25 | 山东师范大学 | 一种南极磷虾中氨基酸的检测方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001103927A (ja) * | 1999-10-09 | 2001-04-17 | Bizen Kasei Kk | 抗腫瘍活性の高いアガリクス茸エキスの製造法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005102525A (ja) * | 2003-09-29 | 2005-04-21 | Enseki Aojiru Kk | 免疫賦活食品 |
JP2006347921A (ja) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Yukito Akiyama | 抗腫瘍活性剤、及びこれを用いた健康食品、及び抗腫瘍活性作用の増強方法 |
-
2008
- 2008-11-13 JP JP2008291578A patent/JP4610648B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-11-12 WO PCT/JP2009/069302 patent/WO2010055894A1/ja active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001103927A (ja) * | 1999-10-09 | 2001-04-17 | Bizen Kasei Kk | 抗腫瘍活性の高いアガリクス茸エキスの製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010116360A (ja) | 2010-05-27 |
WO2010055894A1 (ja) | 2010-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11065267B2 (en) | Lysophosphatidylcholine compositions | |
EP3241884B1 (en) | Method for producing ether phospholipid | |
JPS58126812A (ja) | 脂質フラクシヨン、その製造およびそれを含有する製薬学的組成物 | |
TWI815067B (zh) | 包含結合有多元不飽合脂肪酸之磷脂質之魚卵脂質組成物 | |
JP6192167B2 (ja) | 発酵食品抽出組成物 | |
JP4610648B2 (ja) | 有機ヒ素含有化合物およびそれを含む腫瘍の成長を抑制する組成物 | |
JP6026723B2 (ja) | Gip上昇抑制剤 | |
JP2003012520A (ja) | 抗酸化剤及びそれを含有する飲食品 | |
JP2014503562A (ja) | 性機能改善剤 | |
WO2011009851A2 (en) | Walnut extracts for nutraceutical applications | |
Galal-Khallaf et al. | Pilot molecular assessment for components and capability of Northern Nile crab Potamonautes niloticus soft tissue extract for reduction of early obesity markers | |
JP2008255022A (ja) | 抗癌性物質 | |
US10736864B2 (en) | Immunotherapeutic agent | |
US12076333B2 (en) | Lysophosphatidylcholine compositions | |
JP6473801B2 (ja) | 13種のグリセリド含む医薬組成物、製剤及びその応用 | |
KR102704572B1 (ko) | 리소포스파티딜콜린 조성물 | |
US9510613B2 (en) | Panaxadiol-containing composition | |
JP2009173556A (ja) | プロスタグランジンe2受容体、ep4アゴニストおよびそれを含有する組成物 | |
EA043427B1 (ru) | Композиции лизофосфатидилхолинов | |
JP2003095976A (ja) | 抗酸化組成物、発癌予防剤及び食酢分離組成物 | |
JP2024004416A (ja) | 組合せ剤及び食品組成物 | |
JP2004149457A (ja) | ウコギ科植物の花部の抽出物とその用途 | |
JP2004359645A (ja) | 抗動脈硬化剤 | |
ITUB20152896A1 (it) | Composizioni purificate di acidi grassi polinsaturi, loro metodo di preparazione e loro uso |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100604 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100709 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100728 |
|
A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100902 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100922 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101012 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131022 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4610648 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |