EA043427B1 - Композиции лизофосфатидилхолинов - Google Patents
Композиции лизофосфатидилхолинов Download PDFInfo
- Publication number
- EA043427B1 EA043427B1 EA202091399 EA043427B1 EA 043427 B1 EA043427 B1 EA 043427B1 EA 202091399 EA202091399 EA 202091399 EA 043427 B1 EA043427 B1 EA 043427B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- lpc
- krill
- nmr
- preferred embodiments
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 415
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 title claims description 184
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 153
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 claims description 120
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N docosahexaenoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 114
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 58
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 56
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 48
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims description 39
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 claims description 34
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 26
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims description 18
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 14
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 11
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000010985 leather Substances 0.000 claims description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- SBHCLVQMTBWHCD-METXMMQOSA-N (2e,4e,6e,8e,10e)-icosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O SBHCLVQMTBWHCD-METXMMQOSA-N 0.000 claims description 2
- HXWJFEZDFPRLBG-UHFFFAOYSA-N Timnodonic acid Natural products CCCC=CC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O HXWJFEZDFPRLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-SFGLVEFQSA-N docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-SFGLVEFQSA-N 0.000 claims description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 80
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 41
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 41
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 34
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 33
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 33
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 description 31
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 22
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 20
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 19
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 18
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 18
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 17
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 16
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 16
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 16
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 16
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- -1 diene fatty acid Chemical class 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 10
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 10
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 10
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 9
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 9
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 8
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 8
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 8
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 8
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 6
- 241000239263 Calanus Species 0.000 description 6
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940106134 krill oil Drugs 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 241000239370 Euphausia superba Species 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000195955 Equisetum hyemale Species 0.000 description 2
- 241001472118 Euphausia pacifica Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014190 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010011964 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 2
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000021485 packed food Nutrition 0.000 description 2
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000021085 polyunsaturated fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000014438 salad dressings Nutrition 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc oxide Inorganic materials [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-UHFFFAOYSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-7,10,13,16,19-docosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-RCHUDCCISA-N (7e,10e,13e,16e,19e)-docosa-7,10,13,16,19-pentaenoic acid Chemical compound CC\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-RCHUDCCISA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- IGJKYDBBINVMLH-JXRLJXCWSA-N 2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IGJKYDBBINVMLH-JXRLJXCWSA-N 0.000 description 1
- PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-naphthalen-2-ylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3O)=CC=C21 PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027896 Aortic valve disease Diseases 0.000 description 1
- 235000016425 Arthrospira platensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002900 Arthrospira platensis Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical compound [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012645 Diabetic autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108010085686 Hemoglobin C Proteins 0.000 description 1
- 108010068323 Hemoglobin E Proteins 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 description 1
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 241000207923 Lamiaceae Species 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 235000014837 Malpighia glabra Nutrition 0.000 description 1
- 240000003394 Malpighia glabra Species 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000011682 Mitral valve disease Diseases 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000251123 Mustelus antarcticus Species 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 240000005809 Prunus persica Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 108010016797 Sickle Hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002548 Spastic Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000004784 Superba Substances 0.000 description 1
- 241000324401 Superba Species 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000276707 Tilapia Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 1
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000004430 acanthocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005550 amino acid supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940069765 bean extract Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940093797 bioflavonoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000007555 cardiovascular defect Effects 0.000 description 1
- 208000037876 carotid Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 239000010627 cedar oil Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 229940108925 copper gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019543 dairy drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 1
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013256 infectious meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K iron(3+) phosphate Chemical compound [Fe+3].[O-]P([O-])([O-])=O WBJZTOZJJYAKHQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000020978 long-chain polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- UOXRPRZMAROFPH-IESLQMLBSA-N lysophosphatidylinositol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@@H](O)[C@H]1O UOXRPRZMAROFPH-IESLQMLBSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000010746 mayonnaise Nutrition 0.000 description 1
- 239000008268 mayonnaise Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000020166 milkshake Nutrition 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940105902 mint extract Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021301 omega-3 deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000004466 pelleted feed Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000005974 protein supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940116540 protein supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000021134 protein-rich food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940092258 rosemary extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020748 rosemary extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000001233 rosmarinus officinalis l. extract Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011655 sodium selenate Substances 0.000 description 1
- 235000018716 sodium selenate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001881 sodium selenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 1
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 1
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 210000001090 spherocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940082787 spirulina Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004860 thiamine mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019191 thiamine mononitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011748 thiamine mononitrate Substances 0.000 description 1
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Description
Область техники
Данное изобретение обеспечивает композиции лизофосфатидилхолинов морского происхождения для применения в фармацевтических составах, нутрицевтиках и функциональных пищевых продуктах, а также способы получения композиций лизофосфатидилхолинов морского происхождения.
Уровень техники
Лизофосфатидилхолин (ЛФХ) представляет собой соединение, полученное в результате частичного гидролиза молекулы фосфатидилхолина (ФХ) таким образом, что одна из групп жирных кислот, присоединенных к молекуле ФХ, удаляется.
Лизофосфатидилхолин с одним молем жирной кислоты на моль липида в положении sn-1 обнаружен в следовых количествах в большинстве тканей животных (при более высоких концентрациях он разрушает мембраны). Он синтезируется путем гидролиза фосфатидилхолина с пищей и желчью и абсорбируется как таковой в кишечнике, но он повторно эстерифицируется перед экспортом в лимфу. Кроме того, он образуется в большинстве тканей путем гидролиза фосфатидилхолина при помощи ферментов суперсемейства фосфолипаз А2 как части цикла деацилирования/реацилирования, который контролирует общий состав молекулярных соединений последнего, как обсуждалось выше. В плазме животных видов значительное количество лизофосфатидилхолина образуется под действием фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (LCAT), который секретируется из печени. Это катализирует перенос жирных кислот из положения sn-2 фосфатидилхолина в свободный холестерин в плазме с образованием сложных эфиров холестерина и, конечно, лизофосфатидилхолина, который состоит из смеси молекулярных соединений с преимущественно насыщенными и моно- и диеновыми компонентами жирных кислот. В плазме он связывается с альбумином и липопротеинами, поэтому его эффективная концентрация снижается до безопасного уровня. Идентификация высокоспецифической фосфолипазы А2у в пероксисомах, которая является уникальной в образовании sn-2-арахидоноил-лизофосфатидилхолина, позволяет предположить, что это может иметь отношение к образованию и сигналингу эйкозаноидов. Сообщается, что повышенные уровни 26:0-лизофосфатидилхолина в крови характерны для спектральных расстройств Цельвегера (результат нарушения биогенеза пероксисом).
Лизофосфатидилхолин обладает провоспалительными свойствами и, как известно, является патологическим компонентом окисленных липопротеинов (ЛПНП) в плазме и атеросклеротических поражений; например, как сообщается, имеется специфическое обогащение 2-арахидоноил-лизофосфатидилхолина в атеросклеротической бляшке сонных артерий от пациентов с диабетом 2 типа. Недавно было обнаружено, что он обладает некоторыми функциями в клеточном сигналинге, и были идентифицированы специфические рецепторы (связанные с G-белками). Он активирует специфическую фосфолипазу С, которая высвобождает диацилглицеролы и трифосфат инозитола, что приводит к увеличению внутриклеточного Са2+ и активации протеинкиназы С. Он также активирует митоген-активируемую протеинкиназу в определенных типах клеток и способствует демиелинизации в нервной системе. В эндотелиальных клетках сосудов он индуцирует важный провоспалительный медиатор циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), ключевой фермент в синтезе простагландина. Повышенные уровни лизофосфатидилхолина были выявлены при раке шейки матки и могут быть диагностическими для заболевания. Некоторые биологические эффекты лизофосфатидилхолина могут быть вызваны его способностью легко диффундировать в мембраны, изменяя их кривизну и косвенно влияя на свойства мембранных белков.
В WO 2015048554 раскрыты способы идентификации соединений, которые модулируют транспорт посредством белка Mfsd2a, и другие потенциальные применения композиций ЛФХ.
Сущность изобретения
Данное изобретение обеспечивает композиции лизофосфатидилхолинов морского происхождения для применения в фармацевтических составах, нутрицевтиках и функциональных пищевых продуктах, а также способы получения композиций лизофосфатидилхолинов морского происхождения.
Соответственно, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композиции или концентраты лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения, отличающиеся тем, что содержат от около 10 до около 100 мас.% ЛФХ в композиции и содержат от 5 до 50 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции и необязательно имеют одну или более следующих характеристик или свойств: а) соотношение 2-ЛФХ: 1-ЛФХ от 1: 8 до 18: 1; b) содержание фосфатидилхолина (ФХ) менее 10 мас.% в композиции; с) содержание фосфатидилэтаноламина (ФЭ) менее 1,2 мас.% в композиции; d) содержание нейтрального липида от 5 до 65 мас.% в композиции; е) содержание простого эфира 2-ЛФХ менее 1,0 мас.%; и f) соотношение ЭПК: ДГК от 1: 1 до 3: 1 или соотношение ДГК: ЭПК от 1: 1 до 5: 1.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 60 до 100 мас.% ЛФХ в композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 70 до 90 мас.% ЛФХ в композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 20 до 50 мас.% ЛФХ в композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 20 до 30 мас.% ЛФХ в композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 10 до 20 мас.% ЛФХ в композиции.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 30 до 50 мас.%
- 1 043427 жирных кислот омега-3 в композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 35 до 45 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 5 до 20 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют свойство (а). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют свойство (b). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют свойство (с). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют свойство (d). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют свойство (е). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют свойство (f). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют два или более свойств (а), (b) и (с). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют два или более свойств (а), (b), (с), (d), (e) и (f). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют три или более свойств (а), (b), (с), (d), (e) и (f). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют четыре или более свойств (а), (b), (с), (d), (e) и (f). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют пять или более свойств (а), (b), (с), (d), (e) и (f). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют свойства (а), (b), (с), (d), (e) и (f).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции выбраны из группы, состоящей из композиции ЛФХ криля, композиции ЛФХ сельди, композиции ЛФХ икры сельди, композиции ЛФХ водорослей и композиции ЛФХ Calanus.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтическую или нутрицевтическую композицию, содержащую композицию, как описано выше, и физиологически приемлемый носитель. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления физиологически приемлемый носитель представляет собой липидный носитель.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает основу для пероральной доставки, содержащий композицию ЛФХ морского происхождения, фармацевтическую композицию или нутрицевтическую композицию, как описано выше.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композицию липидов, содержащую первую фракцию липидов и вторую фракцию липидов, причем первая фракция липидов представляет собой композицию ЛФХ морского происхождения, как описано выше, и вторая фракция липидов получена из источника, отличного от первой фракции липидов, и/или содержит менее 20% ЛФХ. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления вторая фракция липидов выбрана из группы, состоящей из фракции триглицеридов, фракции диглицеридов, фракции этиловых эфиров жирных кислот, фракции свободных жирных кислот и их комбинаций. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления вторая фракция липидов представляет собой фракцию липидов морского происхождения, содержащую ЭПК и/или ДГК. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтическую или нутрицевтическую композицию, содержащую описанную выше липидную композицию и физиологически приемлемый носитель. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает основу для пероральной доставки, содержащий липидную композицию, как описано выше.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способы получения композиции лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) с высоким содержанием ЭПК и ДГК из морского исходного сырья, содержащего фосфолипиды, включающие обработку морского сырья фосфолипазой, которая не является нативной для морского исходного сырья, для получения обработанного фосфолипазой сырья, и фракционирование обработанного фосфолипазой сырья для получения композиции липидов, имеющей более высокое содержание лизофосфатидилхолинов, чем сырье. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления сырье выбрано из группы, состоящей из липидного состава из криля, липидного состава из сельди, липидного состава из икры сельди, липидного состава из водорослей и липидного состава из Calanus. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления липидный состав из криля представляет собой липидный состав из Euphausia superba.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления сырье приводят в контакт с фосфолипазой в растворителе. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления растворитель представляет собой смесь воды и спирта. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления спирт представляет собой этанол. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления сырье приводят в контакт с фосфолипазой в смеси около 85% воды и 15% этанола.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фермент представляет собой фосфолипазу А1 (PLA1). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фермент представляет собой фосфолипазу А1 (PLA1), причем концентрация фермента находится в диапазоне 0,1-20% об./мас., предпочтительно 0,1-15% об./мас., более предпочтительно 0,1-10% об./мас., еще более предпочтительно 0,15% об./мас., наиболее предпочтительно 0,1-3% об./мас. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фермент представляет собой фосфолипазу А1 (PLA1), причем способ осуществляют при рН 3-12, предпочтительно 4-10, более предпочтительно 4-9, наиболее предпочтительно 5-9. В некоторых
- 2 043427 предпочтительных вариантах осуществления фермент представляет собой фосфолипазу А1 (PLA1), причем способ осуществляют при температуре 4-95°С, предпочтительно 4-85°С, более предпочтительно 1080°С, еще более предпочтительно 15-70°С, еще более предпочтительно 15-65°С, наиболее предпочтительно 15-60°С.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления сырье содержит ЭПК и ДГК в диапазоне; ЭПК: 1-70 мас.% и ДГК: 1-70 мас.%, более предпочтительно ЭПК: 5-70 мас.% и ДГК: 5-70 мас.%, наиболее предпочтительно ЭПК: 10-60 мас.% и ДГК: 10-60 мас.%. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция ЛФХ содержит ЭПК и ДГК в диапазоне; ЭПК: 1-100 мас.%. и/или ДГК: 1100 мас.%, более предпочтительно ЭПК: 5-100 мас.% и/или ДГК: 5-100 мас.%, наиболее предпочтительно ЭПК: 10-90 мас.% и/или ДГК: 10-90 мас.%.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция ЛФХ содержит ЛФХ в пределах 10-100 мас.%, предпочтительно 20-100 мас.%, более предпочтительно 30-100 мас.%, еще более предпочтительно 40-100 мас.%, наиболее предпочтительно 50-100 мас.%. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция ЛФХ, полученная при помощи процесса, отличающаяся тем, что она содержит от около 20 до около 95 мас.%. ЛФХ в композиции и содержат от 5 до 50 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции и необязательно имеют одну или более следующих характеристик или свойств: а) соотношение 2-ЛФХ: 1-ЛФХ от 1: 8 до 18: 1; b) содержание фосфатидилхолина (ФХ) менее 10 мас.% в композиции; с) содержание фосфатидилэтаноламина (ФЭ) менее 1,2 мас.% в композиции; d) содержание нейтрального липида от 5 до 65 мас.% в композиции; е) содержание простого эфира 2-ЛФХ менее 1,0 мас.% и f) соотношение ЭПК: ДГК от 1: 1 до 3: 1 или соотношение ДГК: ЭПК от 1: 1 до 5: 1.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способы дополнительно включают составление композиции ЛФХ для употребления человеком.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает ЛФХ или липидную композицию, как описано выше, или изготовленную при помощи способа, как описано выше, для применения в дополнение к рациону человека, предпочтительно в возрасте менее 10 лет, более предпочтительно в возрасте менее 1 года, еще более предпочтительно в возрасте менее 1 месяца и наиболее предпочтительно новорожденного.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композиции или концентраты лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения, отличающиеся тем, что содержат от около 60 до около 100 мас.%. ЛФХ в композиции и содержат от 30 до 50 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции и необязательно имеет одну или более следующих характеристик или свойств: а) соотношение 2-ЛФХ: 1-ЛФХ от 1: 8 до 18: 1 или более предпочтительно от 1: 1 до 10: 1; b) содержание фосфатидилхолина (ФК) от менее 0,5 до 5 мас.% в композиции; с) содержание фосфатидилэтаноламина (ФЭ) менее 0,5 мас.% в композиции; d) содержание нейтрального липида от менее 5 до 40 мас.% в композиции и е) соотношение 2-ЛФХ: 2-ЛФХ простого эфира от 2,5: 1 до 4: 1.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композиции или концентраты лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения, отличающиеся тем, что они содержат от около 10 до около 20 мас.%. ЛФХ в композиции и содержат от 5 до 50 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции и необязательно имеет одну или более следующих характеристик или свойств: а) соотношение 2-ЛФХ: 1-ЛФХ от 1: 8 до 18: 1 или более предпочтительно от 1: 1 до 10: 1; b) содержание фосфатидилхолина (ФХ) менее 10 мас.% в композиции; с) содержание фосфатидилэтаноламина (ФЭ) менее 1,2 мас.% в композиции; d) содержание нейтрального липида от 5 до 65 мас.% в композиции; е) содержание простого эфира 2-ЛФХ менее 1,0 мас.% и f) соотношение ЭПК: ДГК от 1: 1 до 3: 1 или соотношение ДГК: ЭПК от 1: 1 до 5: 1.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композиции или концентраты лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения, отличающиеся тем, что они содержат от около 20 до около 40 мас.%. ЛФХ в композиции и содержат от 5 до 50 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции и необязательно имеет одну или более следующих характеристик или свойств: а) соотношение 2-ЛФХ: 1-ЛФХ от 1: 8 до 18: 1 или более предпочтительно от 1: 1 до 10: 1; b) содержание фосфатидилхолина (ФХ) менее 10 мас.% в композиции; с) содержание фосфатидилэтаноламина (ФЭ) менее 1,2 мас.% в композиции; d) содержание нейтрального липида от 5 до 65 мас.% в композиции; е) содержание простого эфира 2-ЛФХ менее 1,0 мас.% и f) соотношение ЭПК: ДГК от 1: 1 до 3: 1 или соотношение ДГК: ЭПК от 1: 1 до 5: 1.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композиции или концентраты лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения, отличающиеся тем, что они содержат от около 40 до около 60 мас.%. ЛФХ в композиции и содержат от 5 до 50 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции и необязательно имеет одну или более следующих характеристик или свойств: а) соотношение 2-ЛФХ: 1-ЛФХ от 1: 8 до 18: 1 или более предпочтительно от 1: 1 до 10: 1; b) содержание фосфатидилхолина (ФХ) менее 10 мас.% в композиции; с) содержание фосфатидилэтаноламина (ФЭ) менее 1,2 мас.% в композиции; d) содержание нейтрального липида от 5 до 65 мас.% в композиции; е) содержание простого эфира 2-ЛФХ менее 1,0 мас.% и f) соотношение ЭПК: ДГК от 1: 1 до 3: 1
- 3 043427 или соотношение ДГК: ЭПК от 1: 1 до 5: 1.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композиции или концентраты лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения, отличающиеся тем, что они содержат от около 60 до около 80 мас.%. ЛФХ в композиции и содержат от 5 до 50 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции и необязательно имеет одну или более следующих характеристик или свойств: а) соотношение 2-ЛФХ: 1-ЛФХ от 1: 8 до 18: 1 или более предпочтительно от 1: 1 до 10: 1; b) содержание фосфатидилхолина (ФХ) менее 10 мас.% в композиции; с) содержание фосфатидилэтаноламина (ФЭ) менее 1,2 мас.% в композиции; d) содержание нейтрального липида от 5 до 65 мас.% в композиции; е) содержание простого эфира 2-ЛФХ менее 1,0 мас.% и f) соотношение ЭПК: ДГК от 1: 1 до 3: 1 или соотношение ДГК: ЭПК от 1: 1 до 5: 1.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композиции или концентраты лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения, отличающиеся тем, что они содержат от около 60 до около 100 мас.%. ЛФХ в композиции и содержат от 5 до 50 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции и необязательно имеет одну или более следующих характеристик или свойств: а) соотношение 2-ЛФХ: 1-ЛФХ от 1:8 до 18:1 или более предпочтительно от 1:1 до 10:1; b) содержание фосфатидилхолина (ФХ) менее 10 мас.% в композиции; с) содержание фосфатидилэтаноламина (ФЭ) менее 1,2 мас.% в композиции; d) содержание нейтрального липида от 5 до 65 мас.% в композиции; е) содержание простого эфира 2-ЛФХ менее 1,0 мас.% и f) соотношение ЭПК: ДГК от 1:1 до 3:1 или соотношение ДГК: ЭПК от 1:1 до 5:1.
В некоторых вариантах осуществления описанные выше композиции лизофосфолипидов предназначены для увеличения количества ЭПК и/или ДГК в целевой ткани или органе путем перорального введения композиции лизофосфолипидов. Предпочтительные целевые ткани и орган согласно изобретению представляют собой надпочечник, кровь, кость, костный мозг, мозг, жир (белый), почку (целую), слизистую оболочку толстой кишки, печень, легкое, мышцы, миокард, поджелудочную железу, гипофиз, предстательную железу, кожу, слизистую оболочку тонкой кишки, селезенку, слизистую оболочку желудка, яички, тимус и/или щитовидную железу. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления увеличение количества в ЭПК и/или ДГК по сравнению с эквивалентной дозой ЭПК и/или ДГК, обеспечиваемой в виде фосфолипида (то есть молекулы фосфолипида, содержащей ацильные жирнокислотные группы в положениях как SN-1, так и SN-2 фосфолипида).
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1: 1Н ЯМР-спектр образца AKB69444-1.
Фиг. 2: ВЭЖХ-хроматограмма продукта ЛФХ, образца AKB69444-1.
Фиг. 3: 1Н ЯМР-спектр образца AKB70005-2.
Фиг. 4: ВЭЖХ-хроматограмма продукта ЛФХ, образца AKB70005-2.
Фиг. 5: 1Н ЯМР-спектр образца AKB70005-3.
Фиг. 6: ВЭЖХ-хроматограмма продукта ЛФХ образца AKB70005-3.
Фиг. 7: 1Н ЯМР-спектр образца AKB70005-4.
Фиг. 8: ВЭЖХ-хроматограмма продукта ЛФХ, образца AKB70005-4.
Фиг. 9: 1Н ЯМР-спектр образца AKB70005-5.
Фиг. 10: ВЭЖХ-хроматограмма продукта ЛФХ, образца AKB70005-5.
Фиг. 11: Блок-схема процессов согласно данному изобретению.
Фиг. 12: Блок-схема процессов согласно данному изобретению.
Определения
В контексте данного документа термин фосфолипид относится к органическому соединению, которое имеет два фрагмента жирных кислот, присоединенных в положениях sn-1 и sn-2 глицерина, и концевую группу, связанную фосфатным остатком в положении sn-3 глицерина. Иллюстративные фрагменты концевой группы включают холин, этаноламин, серин и инозит. Фосфолипиды включают фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол и фосфатидную кислоту. Фрагмент жирной кислоты представляет собой часть молекулы жирной кислоты, которая связана в положении sn-1 или sn-2, например, сложноэфирной или простоэфирной связью. Когда фрагмент жирной кислоты представляет собой ацил жирной кислоты, алифатическую цепь жирного ацила присоединяется через сложноэфирную связь, а когда фрагмент жирной кислоты представляет собой алифатическую цепь жирной кислоты, алифатическая цепь присоединяется через простоэфирную связь. Когда конкретная жирная кислота упоминается в связи с фосфолипидом согласно изобретению (например, ЭПК или ДГК), поэтому ее следует рассматривать как ссылку на соответствующую ацильную группу жирных кислот или ее алифатическую цепь.
В контексте данного документа термин эфирный фосфолипид относится к фосфолипиду, в котором фрагмент жирной кислоты в одном из положений sn-1 или sn-2 представляет собой алифатическую цепь жирной кислоты, присоединенную через простоэфирную связь. Эфирные фосфолипиды включают, например, алкилацилфосфатидилхолин, алкилацилфосфатидилэтаноламин и алкилацилфосфатидилсерин.
В контексте данного документа термин лизофосфолипид относится к молекуле фосфолипида, ко
- 4 043427 торая имеет фрагмент жирной кислоты в одном из положений sn-1 и sn-2 молекулы и группу -ОН в другом положении, так что имеется один моль фрагмента жирной кислоты на моль молекулы фосфолипида. Термин лизофосфатидилхолин (ЛФХ) относится к молекуле фосфатидилхолина, имеющей остаток жирной кислоты в одном из положений sn-1 и sn-2 молекулы и группу -ОН в другом положении, так что имеется один моль фрагмента жирной кислоты на моль липида. Лизофосфолипиды могут быть обозначены как 1- или 2-лизофосфолипиды для обозначения положения группы -ОН в молекуле. Таким образом, 1-ЛФХ относится к лизофосфатидилхолину с группой -ОН в положении sn-1 молекулы и фрагментом жирной кислоты в положении sn-2. 2-ЛФХ относится к лизофосфатидилхолину с группой -ОН в положении sn-2 молекулы и фрагментом жирной кислоты в положении sn-1. Когда лизофосфолипид представляет собой эфирный фосфолипид, фрагмент жирной кислоты представляет собой спирт жирного ряда, присоединенный через простоэфирную связь в положении sn-1 или sn-2. Когда лизофосфолипид представляет собой сложноэфирный фосфолипид, фрагмент жирной кислоты представляет собой сложный эфир жирной кислоты, присоединенный посредством сложноэфирной связи в положении sn-1 или sn-2.
В контексте данного документа термин длинноцепочечная полиненасыщенная жирная кислота относится к жирной кислоте, имеющей 20 или более атомов углерода, которая не насыщена по двум или более связям.
В контексте данного документа термин жирная кислота омега-3 относится к полиненасыщенным жирным кислотам, которые имеют конечную двойную связь в углеводородной цепи между третьим и четвертым атомами углерода от метильного конца молекулы. Неограничивающие примеры жирных кислот омега-3 включают 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК), 4,7,10,13,16,19докозагексаеновую кислоту (ДГК) и 7,10,13,16,19-докозапентаеновую кислоту (ДПК).
В контексте данного документа термин физиологически приемлемый носитель относится к любому носителю или наполнителю, обычно используемому с масляными фармацевтическими составами. Такие носители или наполнители включают, но не ограничиваются ими, масла, крахмал, сахарозу и лактозу.
В контексте данного документа термин основа для пероральной доставки относится к любым средствам пероральной доставки фармацевтических составов, включая, без ограничения, капсулы, пилюли, таблетки и сиропы.
В контексте данного документа термин пищевой продукт относится к любому продукту питания или корму, подходящим для употребления людьми, нежвачными животными или жвачными животными. Пищевой продукт может представлять собой готовый и фасованный пищевой продукт (например, майонез, салатную заправку, хлеб или сырный продукт) или корм для животных (например, экструдированный и гранулированный корм для животных или грубый смешанный корм). Готовый пищевой продукт означает любой предварительно упакованный пищевой продукт, одобренный для употребления человеком.
В контексте данного документа термин продовольственный продукт относится к любой субстанции, пригодной для употребления человеком или животным.
В контексте данного документа термин функциональный пищевой продукт относится к пищевому продукту, к которому добавлена биологически активная добавка.
В контексте данного документа термин продукт для детского питания относится к пищевому продукту, разработанному для ребенка, такому как смесь.
В контексте данного документа термин продукт для питания пожилых людей относится к пищевому продукту, разработанному для лиц пожилого возраста.
В контексте данного документа термин продукт для питания беременных относится к пищевому продукту, разработанному для беременных женщин.
В контексте данного документа термин пищевая добавка относится к пищевому продукту, составленному в виде диетической или пищевой добавки, предназначенной для применения в качестве части диеты.
В контексте данного документа термин мас.% (мас./мас), если не указано иное, относится к количеству данного вещества в композиции в расчете на массу и выражается в процентах от общей массы композиции. Например, композиция, содержащая 50 мас.% фосфолипидов, означает, что масса фосфолипидов составляет 50% от общей массы композиции (то есть 50 г фосфолипидов в 100 г композиции, такой как масло). Когда в описании указана концентрация растворителя, она относится к массовой доле растворителя в указанном растворе растворителя. В качестве неограничивающего примера 96% этанол содержит 96% этанола и 4% воды. В качестве другого неограничивающего примера, когда в описании описывается раствор липидов, содержащий 20 мас.% сухого вещества, и что растворитель представляет собой 95% этанол, это означает, что 100 г раствора содержат всего 20 г сухого вещества и 80 г 95% этанола.
В контексте данного документа термин крилевая мука относится к высушенному порошку, приготовленному из криля и имеющему содержание влаги от около 3 до около 15%.
- 5 043427
Подробное описание сущности изобретения
Данное изобретение обеспечивает композиции лизофосфатидилхолинов морского происхождения для применения в фармацевтических составах, нутрицевтиках и функциональных пищевых продуктах, а также способы получения композиций лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения. В особенно предпочтительных вариантах осуществления композиции ЛФХ получают из фосфолипидов криля, например фосфолипидов Euphausia superba или Euphausia pacifica. В других предпочтительных вариантах осуществления композиции ЛФХ получают из фосфолипидов Calanus, сельди, икры сельди или водорослей. Подходящие неочищенные экстракты фосфолипидов из криля, обессоленные экстракты фосфолипидов из криля и способы обработки криля раскрыты в PCT/IB 2016/000208 и PCT/IB 2016/000326, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Интактные фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин, обычно превращаются в лизофосфолипиды в тонкой кишке под действием фосфолипаз. Лизофосфолипиды затем всасываются в организм. Данные, представленные в данном документе, демонстрируют, что, когда композиции ЛФХ вводят перорально животным моделям, эти целевые жирные кислоты омега-3 в композиции включаются в большое количество тканей как с большей скоростью, так и в более высоком общем количестве, чем при пероральном введении в композиции ФХ (фосфатидилхолин), которые не содержат измеряемого количества лизофосфолипидов. Этот результат является неожиданным, учитывая тот факт, что можно ожидать, что различий не будет, поскольку известно, что перорально вводимый ФК эффективно превращается в лизофосфолипиды в кишечнике.
1. Исходные материалы
Данное изобретение не ограничено использованием какого-либо конкретного биологического исходного материала. В предпочтительных вариантах осуществления экстракт фосфолипидов получают из биологического исходного материала, а композиции ЛФХ получают путем ферментативной обработки экстракта фосфолипиднов. Биологический исходный материал предпочтительно может быть или получен из биомассы водорослей, растительной биомассы или биомассы морских животных. В предпочтительных вариантах осуществления биомассы морских животных используют в качестве исходного материала. Подходящие биомассы морских животных включают, но не ограничиваются ими, криль, крабов, Calanus, планктон, яйца, раков, креветок, рыбу, особенно, сельдь, и моллюсков. Биологический исходный материал может быть или свежим, или замороженным, или может представлять собой материал, полученный из биомассы водорослей, растений или морских животных, такой как мука, порошок, гидролизат или коагулят (паста). Паста может представлять собой влажную пасту или сухую пасту. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления биологический исходный материал представляет собой материал из криля, например, крилевую муку, гидролизат криля, коагулят криля или свежий или замороженный криль. Может быть использован любой вид криля. В предпочтительных вариантах осуществления криль представляет собой Euphausia superba или Euphausia pacifica.
В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления биологический исходный материал представляет собой крилевую муку. Крилевая мука может быть предпочтительно получена при помощи любого стандартного процесса получения муки морского происхождения. Как правило, крилевую муку получают путем варки только что выловленного криля при низкой температуре (приблизительно 80-85°С) и сушки для снижения содержания влаги примерно до 5-8%, а затем измельчения. В вариантах осуществления, где продукт предназначен для употребления человеком, предпочтительно упаковывать и хранить еду в атмосфере азота без добавления антиоксидантов.
Соответственно, способы согласно данному изобретению могут использоваться с широким разнообразием исходных материалов. Остальная часть обсуждения процессов обычно относится к применению криля в качестве исходного материала. Однако будет понятно, что любой из исходных материалов, рассматриваемых в данном документе, может быть заменен на крилевую муку в описанных процессах.
2. Экстракция растворителем из крилевой муки
На первом стадии процесса экстракции крилевую муку смешивают с подходящим растворителем для экстракции липидов из муки. В отличие от способов предшествующего уровня техники в данном изобретении используются условия, при которых предпочтительно извлекать максимальное количество липидов из крилевой муки за счет увеличения количества загрязняющих веществ в первоначальном экстракте растворителя. В предпочтительных вариантах осуществления растворитель представляет собой органический протонный растворитель, однако могут также использоваться другие растворители, известные для использования в экстракции пищевых липидов, такие как ацетон, гексан и т. д. Подходящие органические протонные растворители включают, но не ограничиваются этим, н-бутанол, н-пропанол, изопропанол, нитрометан, этанол и метанол. В особенно предпочтительных вариантах осуществления протонный растворитель представляет собой этанол.
В предпочтительных вариантах осуществления концентрация протонного растворителя, используемого на начальной стадии экстракции растворителем, составляет по меньшей мере 90% или предпочтительно от около 94 до 98%, более предпочтительно от около 95 до 97% и наиболее предпочтительно около 96% (например, 96% этанол или метанол).
В некоторых вариантах осуществления протонный растворитель смешивают с биологическим ис
- 6 043427 ходным материалом в соотношении протонный растворитель: биологический исходный материал от около 1:1 до 10:1, предпочтительно от около 3:1 до 6:1, более предпочтительно от около 4:1 до 5:1 и наиболее предпочтительно около 4,4:1.
В предпочтительных вариантах осуществления биологический исходный материал экстрагируют протонным растворителем при температуре от около 5 до 65°С, от около 20 до около 60°С, предпочтительно от около 30 до 50°С, более предпочтительно от около 30 до 50°С и наиболее предпочтительно при температуре около 40°С. В некоторых вариантах осуществления время экстракции (т.е. количество времени, в течение которого биологический исходный материал находится в контакте с растворителем) составляет от около 10 мин до около 2 ч, предпочтительно от около 15 до 60 мин, более предпочтительно от около 20 до около 45 мин и наиболее предпочтительно около 30 мин.
После стадии экстракции неочищенный раствор липидов криля, содержащий липиды из крилевой муки, отделяют от смеси растворителя/крилевая мука, например, путем декантации и/или фильтрации. Нерастворимый материал, содержащий белки и другие полезные материалы, затем сушат для выделения этанола. Оставшийся богатый белком пищевой продукт может впоследствии использоваться в пищевых продуктах, белковых добавках, кормах для животных и тому подобном. В некоторых вариантах осуществления декантированный раствор, содержащий растворимые липиды, содержит сухого вещества от около 4 до 9 мас.% предпочтительно от около 5,5 до 7,5 мас.% и наиболее предпочтительно от около 6 до 7 мас.%, где мас.% относится к массе сухого вещества в процентах от общей массы раствора. В предпочтительных вариантах осуществления сухое вещество состоит по существу из неочищенных липидов криля и предпочтительно содержит более 90, 95, 96, 97, 98 или 99 мас.% липидов, где мас.% относится к массе липидов в процентах от общей массы сухого вещества.
3. Обессоливание и концентрирование
В некоторых вариантах осуществления неочищенный раствор липидов криля обессоливают для удаления нерастворимых в гексане материалов, таких как нерастворимые неорганические соли (например, NaCl с небольшими или незначительными количествами KCl и/или AlCl3), а также нежелательных соединений, таких как оксид триметиламина, и металлов, таких как медь и мышьяк. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композицию ЛФХ согласно данному изобретению получают из обессоленной композиции липидов криля. Хотя способы описаны со ссылкой на обессоленные липиды криля, описанные выше, эти способы обычно применимы к любым фракциям липидов, которые содержат фосфолипиды.
В некоторых вариантах осуществления неочищенный раствор липидов криля обессоливают путем выпаривания растворителя из неочищенного раствора липидов криля, чтобы получить неочищенную композицию липидов криля, и затем подвергая неочищенную композицию липидов криля повторной промывкой водным растворителем. Подходящие водные растворители включают, но не ограничиваются ими, этанол, смешанный с водой или деионизированной водой, так что концентрация этанола составляет от около 40 до 70%, предпочтительно от около 50 до 60%. В этих вариантах осуществления неочищенную композицию липидов криля смешивают с растворителем, липидную фазу выделяют, а водную фазу декантируют. Стадию промывки можно повторять по мере необходимости, например 1, 2, 3, 4, 5 или более раз. Соотношение водный растворитель: неочищенная композиция липидов криля предпочтительно составляет от около 1:1 до 1:5 для каждой стадии промывки, более предпочтительно от около 1:1 до 2,5:1 и наиболее предпочтительно около 1:1,7.
В некоторых вариантах осуществления неочищенный раствор липидов обессоливают при помощи хроматографии. Подходящие хроматографические среды включают силикагель, включая, но не ограничиваясь этим, сферические силикагели и дериватизированные силикагели, такие как С8 (октилфункционализированный диоксид кремния) и С18 (октадецил-функционализированный диоксид кремния), и ионообменные смолы, такие как смолы Dowex™. В вариантах осуществления, где используют хроматографию, неочищенные липиды криля предпочтительно наносят на хроматографическую среду в протонном растворителе, предпочтительно в том же растворителе, который используется при первоначальной экстракции (например, этаноле). Могут быть использованы стандартные способы колоночной хроматографии, однако предпочтительно могут быть использованы устройства для хроматографии с движущимся слоем или для хроматографии с псевдодвижущимся слоем. Данное изобретение не ограничено каким-либо конкретным типом устройства для хроматографической очистки. Действительно, в предпочтительных вариантах осуществления устройство для хроматографической очистки может представлять собой колонку, устройство с неподвижным слоем, устройство с псевдоподвижным слоем или устройство с подвижным слоем. В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления устройство представляет собой устройство с псевдоподвижным слоем (SMB). Подходящие системы SMB описаны, например, в патенте США №№ 9556116; 9650590 и 9560333; каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Композиция обессоленных липидов криля на основе сухого вещества предпочтительно может быть охарактеризована следующим образом. В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля предпочтительно содержат от около 30 до 50 мас.% фосфолипидов, более предпочтительно от
- 7 043427 около 35 до около 45 мас.% фосфолипидов и наиболее предпочтительно около 40 мас.% фосфолипидов, причем мас.% относится к массе фосфолипидов в процентах от общей массы обессоленных липидов криля. В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля предпочтительно содержат от около 32 до 52 мас.% триглицеридов, более предпочтительно от около 36 до около 48 мас.% триглицеридов и наиболее предпочтительно около 42 мас.% триглицеридов, причем мас.% относится к массе триглицеридов в процентах от общей массы обессоленных липидов криля. В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля предпочтительно содержат от около 3 до около 13 мас.% свободных жирных кислот, более предпочтительно от около 5 до около 11 мас.% свободных жирных кислот и наиболее предпочтительно около 8 мас.% свободных жирных кислот, причем мас.% относится к массе свободных жирных кислот в процентах от общей массы обессоленных липидов криля. В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля предпочтительно содержат от около 0,5 до 5 мас.% лизофосфолипидов, более предпочтительно от около 0,8 до около 3,2 мас.% лизофосфолипидов и наиболее предпочтительно от около 1,2 до около 2,8 мас.% лизофосфолипидов, причем мас.% относится к массе лизофосфолипидов в процентах от общей массы обессоленных липидов криля. В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля предпочтительно содержат менее около 1 мас.% неорганических солей, более предпочтительно менее около 0,5 мас.% неорганических солей, еще более предпочтительно менее около 0,2 мас.% неорганических солей и наиболее предпочтительно менее около 0,1 мас.% неорганических солей, причем мас.% относится к массе неорганических солей в процентах от общей массы обессоленных липидов криля. В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля предпочтительно содержат менее около 5 мг N/100 г, более предпочтительно менее около 3 мг N/100 г, еще более предпочтительно менее около 2 мг N /100 г и наиболее предпочтительно менее около 1 мг N/100 г, причем содержание N служит удобным показателем для определения содержания оксида триметиламина (ТМАО). В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля содержат менее около 10 м.д. меди (Cu++), более предпочтительно менее около 5 м.д. Cu~, еще более предпочтительно менее около 2 м.д. Cu++ и наиболее предпочтительно менее около 1 м.д. Cu~ В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля содержат менее около 10 м.д. общего мышьяка (As3+, органический и неорганический), более предпочтительно менее около 5 м.д. общего мышьяка, еще более предпочтительно менее около 3 м.д. общего мышьяка и наиболее предпочтительно менее около 1 м.д. общего мышьяка. В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля предпочтительно содержат от около 0,01 до 2 мас.% этиловых эфиров, более предпочтительно от около 0,01 до около 1,5 мас.% этиловых эфиров и наиболее предпочтительно от около 0,01 до около 1 мас.% этиловых эфиров, причем мас.% относится к массе этиловых эфиров в процентах от общей массы обессоленных липидов криля. В некоторых вариантах осуществления композиции фосфолипидов криля предпочтительно содержат менее около 5, 4, 3 или 2 мас.% этиловых эфиров до нижнего предела 0,01% этиловых эфиров (то есть от 5 до 0,01 мас.% этиловых эфиров, от 4 до 0,01 мас.% этиловых эфиров, от 3 до 0,01 мас.% этиловых эфиров или от 2 до 0,01 мас.% этиловых эфиров), более предпочтительно менее около 1,5 мас.% этиловых эфиров и наиболее предпочтительно менее около 1 мас.% этиловых эфиров, причем мас.% относится к массе этиловых эфиров в процентах от общей массы обессоленных липидов криля. В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля имеют проводимость менее около 50 мкСм/см при измерении с 5% сухого вещества в 95% этаноле, более предпочтительно проводимость менее около 30 мкСм/см при измерении с 5% сухого вещества в 95% этаноле и наиболее предпочтительно проводимость менее около 20 мкСм/см при измерении с 5% сухого вещества в 95% этаноле. В некоторых вариантах осуществления обессоленные липиды криля имеют вязкость от около 50 до 800 мПа*с при 25°С, более предпочтительно от около 100 до 400 мПа*с при 25°С и наиболее предпочтительно от 180 до 340 мПа*с при 25°С. В некоторых вариантах осуществления обессоленные композиции липидов криля имеют рН от около 6,7 до 8,3 при измерении в 95% этаноле.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции ЛФХ согласно данному изобретению получают из композиции фосфолипидов, изготовленной из обессоленной композиции липидов криля. Хотя способы описаны со ссылкой на обессоленные липиды криля, описанные выше, эти способы обычно применимы к любым фракциям липидов, которые содержат фосфолипиды.
Соответственно, в некоторых вариантах осуществления содержание сухого вещества в композиции липидов, содержащей фосфолипиды, такой как обессоленная композиция липидов криля, описанная выше, доводят до заранее определенного уровня путем добавления или удаления растворителя, и получающуюся в результате смесь позволяют фракционировать таким образом, что фосфолипиды преимущественно отделяются в одну фазу, а нейтральные липиды отделяются в другую фазу. В некоторых вариантах осуществления композицию липидов, содержащую фосфолипиды, такие как обессоленные липиды криля, смешивают с подходящим протонным растворителем, предпочтительно этанолом, так что содержание сухого вещества (то есть липида) в полученном растворе составляет от около 10 до 40 мас.%, предпочтительно от около 15 до 35 мас.%, более предпочтительно от около 18 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от около 20 до 25 мас.%. В вариантах осуществления, где стадия обессоливания уже обеспечивает липиды в подходящем протонном спиртовом растворе, как, например, в случае, когда этанол
- 8 043427 используется в качестве растворителя для хроматографии, обессоленный раствор липидов криля предпочтительно может быть выпарен для обеспечения желаемого содержания сухого вещества, т.е. от около 10 до 40 мас.%, предпочтительно от около 15 до 35 мас.%, более предпочтительно от около 18 до 28 мас.% и наиболее предпочтительно от около 20 до 22 мас.%. Подходящие способы выпаривания включают, но не ограничиваются ими, выпаривание при пониженном давлении (например, вакуумную перегонку), выпаривание в падающей пленкой и удаление растворителей через мембрану.
После доведения содержания сухого вещества до желаемого уровня путем добавления или удаления растворителя, раствору затем дают возможность фракционировать в верхний раствор легкой фазы с обогащенным содержанием фосфолипидов и в более низкий раствор тяжелой фазы, содержащий преимущественно нейтральные липиды и высокий уровень астаксантина. Предпочтительно температуру раствора на стадии фракционирования контролируют. В некоторых вариантах осуществления температура для стадии фракционирования составляет от около 0 до около 20°С, предпочтительно от около 5 до около 15°С, более предпочтительно от около 8 до около 12°С и наиболее предпочтительно около 10°С.
В некоторых вариантах осуществления концентрацию протонного растворителя можно варьировать для контроля концентрации фосфолипида в композиции липидов верхней фазы. В некоторых вариантах осуществления протонный растворитель имеет концентрацию от около 55 до 100%, более предпочтительно от около 65 до 98%. В некоторых предпочтительных вариантах протонный растворитель имеет концентрацию от около 90 до 100%, более предпочтительно от около 92 до 98% и наиболее предпочтительно около 95%. В этих вариантах осуществления содержание фосфолипидов в пересчете на сухое вещество липидов в верхней фазе после фракционирования составляет от около 50 до 70 мас.%, предпочтительно от около 55 до 65 мас.%, и наиболее предпочтительно около 60 мас.%. В еще других предпочтительных вариантах осуществления протонный растворитель имеет концентрацию от около 80 до 90 мас.%, более предпочтительно от около 82 до 88 мас.% и наиболее предпочтительно около 85 мас.%. В этих вариантах осуществления содержание фосфолипидов в пересчете на сухое вещество липидов в верхней фазе после фракционирования составляет от около 70 до 90 мас.%, предпочтительно от около 75 до 85 мас.% и наиболее предпочтительно около 80 мас.%.
В некоторых вариантах осуществления верхнюю и нижнюю фазы разделяют при помощи центрифугирования, предпочтительно криоцентрифугирования с использованием двухфазного или трехфазного сепаратора. В некоторых вариантах осуществления центрифугирование проводят при температуре от около 0 до около 30°С, более предпочтительно от около 0 до около 10°С и наиболее предпочтительно от около 3 до около 7°С. В общем, используемая сила тяжести будет зависеть от дельты Т между фазами. Более низкие температуры обеспечивают большую дельту Т. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления ускорение силы тяжести, используемое при разделении, составляет от около 8000 X G до около 15000 X G.
В некоторых вариантах осуществления стадии процесса регуляции содержания сухого вещества, как описано выше, посредством стадий центрифугирования повторяют один или более раз.
В некоторых вариантах осуществления верхнюю легкую фазу собирают и обрабатывают дополнительно. Растворитель предпочтительно удаляют из верхней фазы с помощью одной или более стадий выпаривания с получением композиции фосфолипидов криля. Композиции фосфолипидов криля предпочтительно содержат от около 50 до 85 мас.% фосфолипидов и более предпочтительно от около 55 до 80 мас.% фосфолипидов, причем мас.% относится к массе фосфолипидов в процентах от общей массы композиции.
В некоторых вариантах осуществления нижнюю тяжелую фазу собирают и обрабатывают дополнительно. В некоторых вариантах осуществления растворитель удаляют из нижней фазы, чтобы получить композицию нейтральных липидов криля. В некоторых вариантах осуществления нижняя фаза может быть фракционирована протонным растворителем и подвергнута второй стадии центрифугирования для выделения дополнительных фосфолипидов, которые не были выделены на первой стадии фракционирования. Аналогично вышеуказанному растворитель удаляют из полученной нижней фазы, чтобы получить композицию нейтральных липидов криля. Композиция нейтральных липидов криля в обоих случаях характеризуется высоким содержанием астаксантина. В некоторых вариантах осуществления композицию нейтральных липидов криля можно комбинировать или смешивать с композицией фосфолипидов криля для получения композиции липидов с требуемыми уровнями фосфолипидов, нейтральных липидов и астаксантина. В некоторых вариантах осуществления композицию нейтральных липидов криля можно дополнительно обработать (например, при помощи хроматографии) для получения композиции астаксантина. Композицию астаксантина затем можно комбинировать или смешивать с композицией фосфолипидов криля для получения композиции липидов с желаемым уровнем фосфолипидов и астаксантина.
В некоторых вариантах осуществления процессы дополнительно включают стадию добавления триглицеридного масла, такого как среднецепочечное триглицеридное масло или длинноцепочечное триглицеридное масло, на любой стадии процесса. Например, триглицеридное масло может быть добавлено к собранной легкой фазе, тяжелой фазе, композиции фосфолипидов или композиции нейтральных липидов. В некоторых вариантах осуществления стадии процесса регуляции содержания сухого вещест
- 9 043427 ва, как описано выше, посредством стадии центрифугирования и/или стадий выпаривания повторяют один или более раз.
В некоторых вариантах осуществления композиции фосфолипидов и нейтральных липидов криля получают на дополнительной стадии хроматографии. В этих вариантах осуществления по меньшей мере часть потока, обогащенного обессоленными липидами, описанного выше, вводят в зону экстракции полярным растворителем, включающую адсорбер с неподвижным слоем, содержащий макропористую стирольную полимерную бисерную смолу, эффективную для адсорбции нейтральных липидов. В предпочтительных вариантах осуществления стадия хроматографии с неподвижным слоем обеспечивает поток экстракта полярных липидов, содержащий растворитель и по меньшей мере 50 мас.% полярных липидов на сухое вещество. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления адсорбер с неподвижным слоем периодически регенерируют потоком горячего этанола при температуре горячей регенерации от около 40 до около 60°С, чтобы получить поток рафината нейтральных липидов, содержащий растворитель, нейтральные липиды и астаксантин. В некоторых вариантах осуществления растворитель восстанавливают из потока экстракта полярных липидов для получения композиции фосфолипидов криля и из потока рафината нейтральных липидов для получения композиции нейтральных липидов. Данные процессы более подробно описаны в находящейся в настоящее время на рассмотрении заявки на патент США № 14/619102, содержание которой полностью включено в данный документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления композиции фосфолипидов криля в пересчете на сухое вещество предпочтительно содержат от около 5 до 35 мас.% триглицеридов, более предпочтительно от около 10 до около 30 мас.% триглицеридов и наиболее предпочтительно от около 15 до 25 мас.% триглицеридов, причем мас.% относится к массе триглицеридов в процентах от общей массы композиции фосфолипидов криля. В некоторых вариантах осуществления композиции фосфолипидов криля предпочтительно содержат от около 2 до 13 мас.% свободных жирных кислот, более предпочтительно от около 4 до около 11 мас.% свободных жирных кислот и наиболее предпочтительно от около 4 до 10 мас.% свободных жирных кислот, причем мас.% относится к массе свободных жирных кислот в процентах от общей массы композиции фосфолипидов криля. В некоторых вариантах осуществления композиции фосфолипидов криля предпочтительно содержат от около 0,5 до 10 мас.% лизофосфолипидов, более предпочтительно от около 0,8 до около 7,0 мас.% лизофосфолипидов и наиболее предпочтительно менее около 5,0 мас.% или 3,0 мас.% лизофосфолипидов, причем мас.% относится к массе лизофосфолипидов в процентах от общей массы композиции фосфолипидов криля. В некоторых вариантах осуществления композиции фосфолипидов криля предпочтительно содержат менее около 1 мас.% неорганических солей, более предпочтительно менее около 0,5 мас.% неорганических солей, еще более предпочтительно менее около 0,2 мас.% неорганических солей и наиболее предпочтительно менее около 0,1 или 0,05 мас.% неорганических солей, причем мас.% относится к массе неорганических солей в процентах от общей массы композиции фосфолипидов криля. В некоторых вариантах осуществления композиция фосфолипидов криля предпочтительно содержит менее около 5 мг N/100 г, более предпочтительно менее около 3 мг N /100 г, еще более предпочтительно менее около 2 мг N/100 г и наиболее предпочтительно менее около 1 мг N /100 г, причем содержание N служит удобным показателем для определения содержания оксида триметиламина (ТМАО). В некоторых вариантах осуществления композиции фосфолипидов криля содержат менее около 10 м.д. меди (Cu++), более предпочтительно менее около 5 м.д. Cu~, еще более предпочтительно менее около 2 м.д. Cu++ и наиболее предпочтительно менее около 1 м.д. Cu~ В некоторых вариантах осуществления композиции фосфолипидов криля содержат менее около 10 м.д. общего мышьяка (As3+), более предпочтительно менее около 5 м.д. общего мышьяка, еще более предпочтительно менее около 3 м.д. общего мышьяка и наиболее предпочтительно менее около 1 м.д. общего мышьяка. В некоторых вариантах осуществления композиции фосфолипидов криля предпочтительно содержат от около 0,01 до 2 мас.% этиловых эфиров, более предпочтительно от около 0,01 до около 1,5 мас.% этиловых эфиров и наиболее предпочтительно от около 0,01 до около 1 мас.% этиловых эфиров, причем мас.% относится к массе этиловых эфиров в процентах от общей массы композиции фосфолипидов криля. В некоторых вариантах осуществления композиция фосфолипидов криля предпочтительно содержат менее около 5, 4, 3 или 2 мас.% этиловых эфиров до нижнего предела 0,01 мас.% этиловых эфиров (то есть от 5 до 0,01 мас.% этиловых эфиров, от 4 до 0,01 мас.% этиловых эфиров, от 3 до 0,01 мас.% этиловых эфиров или от 2 до 0,01 мас.% этиловых эфиров), более предпочтительно менее около 1,5 мас.% этиловых эфиров, и наиболее предпочтительно менее около 1 мас.% этиловых эфиров, причем мас.% относится к массе этиловых эфиров в процентах от общей массы композиции фосфолипидов криля. В некоторых вариантах осуществления композиция фосфолипидов криля имеет проводимость менее около 50 мкСм/см при измерении с 5% сухого вещества в 95% этаноле, более предпочтительно проводимость менее около 30 мкСм/см при измерении с 5% сухого вещества в 95% этаноле и наиболее предпочтительно проводимость менее около 20, 10, 5 или 1 мкСм/см при измерении с 5% сухого вещества в 95% этаноле. В некоторых вариантах осуществления композиция фосфолипидов криля имеет вязкость от около 400 до 2000 мПа*с при 35°С, более предпочтительно от около 500 до 1800 мПа*с при 35°С и наиболее предпочтительно от около 600 до 1600 мПа*с при 35°С. В некоторых вариантах осуществления композиция фосфо
- 10 043427 липидов криля имеет рН от около 6,7 до 8,3 при измерении в 95% этаноле.
4. Получение композиции ЛФХ
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции ЛФХ согласно данному изобретению получают из источников фосфолипидов, описанных выше. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способы получения композиции лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) с высоким содержанием ЭПК и ДГК из морского или другого сырья, содержащего фосфолипиды, включающие обработку морского сырья фосфолипазой, которая не является нативной для морского сырья, для получения обработанного фосфолипазой сырья, и фракционирование обработанного фосфолипазой сырья для получения композиции липидов, имеющей более высокое содержание лизофосфатидилхолинов, чем исходное сырье. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления сырье выбрано из группы, состоящей из липидного состава из криля, липидного состава из сельди, липидного состава из икры сельди, липидного состава из водорослей и липидного состава из Calanus, таким образом обеспечивая композицию ЛФХ криля, композицию ЛФХ сельди, композицию ЛФХ икры сельди, композицию ЛФХ водорослей или композицию ЛФХ Calanus. В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления липидный состав из криля представляет собой липидный состав из Euphausia superba. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления сырье содержит ЭПК и ДГК в диапазоне; ЭПК: 1-70 мас.% и ДГК: 1-70 мас.%, более предпочтительно ЭПК: 5-70 мас.% и ДГК: 5-70 мас.%, наиболее предпочтительно ЭПК: 10-60 мас.% и ДГК: 10-60 мас.%.
В некоторых вариантах осуществления сырье приводят в контакт с фосфолипазой в растворителе. Данное изобретение не ограничено использованием какой-либо конкретной фосфолипазы. В некоторых вариантах осуществления фосфолипаза представляет собой фосфолипазу А1 (PLA1). В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления фермент представляет собой LECITASE™ Ultra, QUARA™ LowP. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой смесь воды и спирта. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления спирт представляет собой этанол. В еще более предпочтительных вариантах осуществления сырье приводят в контакт с фосфолипазой в смеси около 85% воды и 15% этанола. В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления фермент представляет собой фосфолипазу А1 (PLA1), и концентрация фермента находится в диапазоне 0,1-20% об./мас., предпочтительно 0,1-15% об./мас., более предпочтительно 0,1-10% об./мас., еще более предпочтительно 0,1-5% об./мас., наиболее предпочтительно 0,1-3% об./мас. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фермент представляет собой фосфолипазу А1 (PLA1), причем способ осуществляют при рН 3-12, предпочтительно 4-10, более предпочтительно 4-9, наиболее предпочтительно 5-9. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фермент представляет собой фосфолипазу А1 (PLA1), причем способ осуществляют при температуре 4-95°С, предпочтительно 4-85°С, более предпочтительно 10-80°С, еще более предпочтительно 15-70°С, еще более предпочтительно 15-65°С, наиболее предпочтительно 15-60°С.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции ЛФХ согласно данному изобретению получают с помощью дополнительных процедур концентрирования растворителя и/или хроматографического разделения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композицию ЛФХ, обработанную ферментом, концентрируют путем разделения фаз в полярной/неполярной системе растворителей. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композицию ЛФХ, обработанную ферментом, смешивают с системой растворителей, содержащей равные количества полярного растворителя (например, метанола) и неполярного растворителя (например, гептана). Полученную смесь перемешивают, и фазы оставляют разделяться. Полярные липиды (например, ЛФХ и ФХ) разделяются в полярную фазу. В некоторых вариантах осуществления полярную фазу удаляют, промывают гептаном и полярную фазу восстанавливают. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления полярную фазу затем выпаривают досуха, чтобы получить концентрированную композицию ЛФХ. В некоторых вариантах осуществления композицию ЛФХ можно дополнительно концентрировать при помощи хроматографии, например флэш-хроматографии с использованием силикагеля 60 с последующим выпариванием досуха.
Способы, описанные выше, позволяют получать композиции ЛФХ с предпочтительными характеристиками и/или свойствами. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция ЛФХ содержит ЭПК и ДГК в диапазоне; ЭПК: 1-100 мас.% и/или ДГК: 1-100 мас.%, более предпочтительно ЭПК: 5-100 мас.% и/или ДГК: 5-100 мас.%, наиболее предпочтительно ЭПК: 10-90 мас.% и/или ДГК: 10-90 мас.%. В еще более предпочтительных вариантах осуществления композиция ЛФХ содержит ЛФХ в пределах 10-100 мас.%, предпочтительно 20-100 мас.%, более предпочтительно 30-100 мас.%, еще более предпочтительно 40-100 мас.%, наиболее предпочтительно 50-100 мас.%.
В еще более предпочтительных вариантах осуществления композиция ЛФХ, полученная при помощи процесса, отличается тем, что она содержит от около 10 до около 100 мас.% ЛФХ в композиции или от 60 до 100 мас.% ЛФХ, от 70 до 90 мас.% ЛФХ, от 20 до 50 мас.% ЛФХ, от 20 до 40 мас.% ЛФХ, от 20 до 30 мас.% ЛФХ, от 10 до 30 мас.% ЛФХ и содержит жирные кислоты омега-3 в концентрации от 5 до 60 мас.% в композиции, от 5 до 50 мас.% в
- 11 043427 композиции, от 5 до 40 мас.% в композиции, или от 5 до 30 мас.% в композиции, или от 20 до 60 мас.% в композиции, от 20 до 50 мас.% в композиции, или от 20 до 40 мас.% в композиции или от 30 до 50 мас.% в композиции. Специалистам в данной области техники будет понятно, что содержание жирных кислот омега-3 включает содержание ацильных цепей жирных кислот омега-3, которые связаны сложноэфирными или простоэфирными связями с молекулами фосфолипида и глицерина в композиции. Мас.% содержание ацильных групп жирных кислот омега-3 в композиции предпочтительно может быть определено с помощью 1Н-ЯМР или других подходящих методов ЯМР, включая 13С-ЯМР. Альтернативно, содержание жирных кислот омега-3 может быть выражено в г /100 г жирных кислот при анализе при помощи газовой хроматографии, как известно в данной области техники. В этих вариантах осуществления композиции лизофосфолипидов предпочтительно содержат от 10 до 50 г/100 г жирных кислот омега-3 и наиболее предпочтительно от 20 до 40 г /100 г жирных кислот омега-3, причем г/100 г представляет собой массу жирных кислот омега-3 на 100 г общих жирных кислот согласно данным газовой хроматографии.
В предпочтительных вариантах осуществления композиции лизофосфолипидов дополнительно имеют одну или более следующих характеристик или свойств:
a) соотношение 2-ЛФХ: 1-ЛФХ от 1:8 до 18:1 и более предпочтительно от 1,2:1 до 8:1, от 1,2:1 до 4:1, от 1,2:1 до 2:1, от 4:1 до 10:1; или от 5:1 до 12:1;
b) содержание фосфатидилхолина (ФХ) от 0,5 до 10 мас.% в композиции и более предпочтительно менее 10, 9, 8, 7, 6 или 5 мас.% в композиции;
c) содержание фосфатидилэтаноламина (ФЭ) менее 1,2, 1,1, 1,0, 0,7 или 0,5 мас.% в композиции;
d) содержание нейтральных липидов от около 5 до 65 мас.% в композиции или более предпочтительно от около 45 до 65 мас.% или от 15 до 35 мас.%;
e) соотношение 2-ЛФХ: простой эфир 2-ЛФХ от 15:1 до 50:1 и более предпочтительно от 50:1 до 25:1, и при этом композиции предпочтительно могут содержать менее 5%, 4%, 3%, 2%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% 2-ЛФХ-эфир; и/или
f) соотношение ЭПК: ДГК от 1:1 до 3:1, ДГК: ЭПК от 1:1 до 5:1.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции содержат от 20 до 40 мас.% или от 23 до 35 мас.% ЛФХ в композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции содержат от 40 до 60 мас.%, от 40 до 70 мас.% или от 50 до 70 мас.% ЛФХ в композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 70 до 90 мас.% ЛФХ в композиции. Что касается свойства (f), когда композицию ЛФХ получают из фосфолипидов криля, композиция ЛФХ предпочтительно будет содержать соотношение ЭПК:ДГК от 1:1 до 3:1 и более предпочтительно от 1,5:1 до 2,5:1. Что касается свойства (f), где композицию ЛФХ получают из морских источников, отличных от криля (например, сельди, икры сельди или морских водорослей), композиция ЛФХ предпочтительно будет содержать соотношение ДГК: ЭПК от 1:1. до 5:1, более предпочтительно от 2:1 до 4:1 и наиболее предпочтительно от 2,5:1 до 3,5:1.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит от 35 до 45 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция имеет свойством (а), (b), (с), (d), (e) или (f) или комбинацию свойств, например: свойств (а) и (b); (а) и (с); (а) и (d); (а) и (е); (а) и (f) (b) и (с); (b) и (d); (b) и (е); (b) и (f); (с) и (d); (с) и (е); ((с) и (f); (d) и (е); (d) и (f); (e) и (f); (a), (b) и (с); (а), (b) и (d); (а), (b) и (е); (а), (b) и (f); (а), (с) и (d); (а), (с) и (е); (а), (с) и (f); (a), (d) и (е); (a), (d) и (f); (b), (с) и (d); (b), (с) и (е); (b) (с) и )f); (b), (d) и (е); (b), (d) и (f); (с), (d) и (е); (с), (d) и (f); (a), (b), (с), и (d); (a), (b), (с), и (е); (а), (b), (с) и (f); (b), (с), (d), и (е); (b), (с), (d) и (f); (а), (с), (d), и (е); (а), (с), (d) и (f); (a), (b), (d), и (е); (a), (b), (d) и (f); (a), (b), (с), (d) и (е); (а), (b), (с), (d), и (f); (b), (с), (d), (e), и (f); (a), (b), (d), (e) и (f); (a), (b), (с), (е) и (f); и (a), (b), (c), (d), (e) и (f), а также любые другие возможные комбинации. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции имеют два или более свойств (а), (b) и (с). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция имеет два или более свойств (а), (b), (с), (d) и (е). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция имеет три или более свойств (а), (b), (с), (d), (e) и (f). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция имеет четыре или более свойств (а), (b), (с), (d) и (е). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция имеет пять или более свойств (а), (b), (с), (d), (e) и (f).
5. Состав композиций ЛФХ
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтическую или нутрицевтическую композицию, содержащую композицию ЛФХ, как описано выше, и физиологически приемлемый носитель. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления физиологически приемлемый носитель представляет собой липидный носитель. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает основу для пероральной доставки, содержащий композицию ЛФХ морского происхождения, фармацевтическую композицию или нутрицевтическую композицию, как описано в данном документе.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композицию липидов, содержащую фракцию липидов и вторую фракцию липидов, причем первая фракция липидов представляет собой композицию ЛФХ морского происхождения, как описано в данном доку
- 12 043427 менте, и вторая фракция липидов получена из источника, отличного от первой фракции липидов, и/или содержит менее 20% ЛФХ. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления вторая фракция липидов выбрана из группы, состоящей из фракции триглицеридов, фракции диглицеридов, фракции этиловых эфиров жирных кислот, фракции свободных жирных кислот и их комбинаций. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления вторая фракция липидов представляет собой фракцию липидов морского происхождения, содержащую ЭПК и/или ДГК. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтическую или нутрицевтическую композицию, содержащую описанную выше композицию липидов и физиологически приемлемый носитель. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данное изобретение предоставляет основу для пероральной доставки, содержащий липидные композиции, как описано выше.
Композиции ЛФХ согласно данному изобретению предпочтительно вводят перорально. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления композиции согласно данному изобретению (такие как описанные в предыдущих разделах) содержатся в приемлемых наполнителях и/или носителях для перорального употребления. Фактическая форма носителя и, следовательно, сама композиция не являются критическими. Носитель может представляет собой жидкость, гель, желатиновую капсулу, капсулу, порошок, твердую таблетку (с покрытием или без), чай или тому подобное. Композиция предпочтительно находится в форме таблетки или капсулы и наиболее предпочтительно в форме мягкой гелевой капсулы. Подходящие наполнители и/или носители включают растительное масло, рыбий жир, крилевое масло, мальтодекстрин, карбонат кальция, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, декстрозу, рисовую муку, стеарат магния, стеариновую кислоту, кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия, кросповидон, сахарозу, растительные смолы, лактозу, метилцеллюлозу, повидон, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал и тому подобное (включая их смеси). Предпочтительные носители включают карбонат кальция, стеарат магния, мальтодекстрин и их смеси. Различные ингредиенты и наполнитель и/или носитель смешивают и составляют в желаемую форму с использованием традиционных методик. Таблетка или капсула согласно данному изобретению может быть покрыта энтеросолюбильной оболочкой, которая растворяется при рН от около 6,0 до 7,0. Подходящее энтеросолюбильное покрытие, которое растворяется в тонкой кишке, но не в желудке, представляет собой ацетатфталат целлюлозы. Дополнительную информацию о методиках составления и введения можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Истон, Пенсильвания).
В некоторых вариантах осуществления композиции ЛФХ составляют для перорального введения с ароматизаторами или подсластителями. Примеры полезных ароматизаторов включают, но не ограничиваются ими, натуральный анисовый ароматизатор, искусственный банановый ароматизатор, искусственный вишневый ароматизатор, экстракт какао-бобов, натуральный лимонный экстракт, натуральный апельсиновый экстракт, натуральный мятный экстракт, искусственный ананасовый ароматизатор, искусственный ромовый ароматизатор, искусственный клубничный ароматизатор, или натуральный ванильный экстракт; или эфирные масла, такие как бальзамное масло, лавровое масло, масло бергамота, кедровое масло, масло грецкого ореха, вишневое масло, коричное масло, гвоздичное масло или масло мяты перечной; арахисовое масло, шоколадный ароматизатор, крошки ванильного печенья, ирис или тоффи. В одном варианте осуществления диетическая добавка содержит какао или шоколад. Эмульгаторы могут быть добавлены для стабильности конечного продукта. Примеры подходящих эмульгаторов включают, но не ограничиваются ими, лецитин (например, из яйца или сои) и/или моно- и диглицериды. Другие эмульгаторы очевидны для специалиста в данной области техники, и выбор подходящего эмульгатора(ов) будет частично зависеть от состава и конечного продукта. В дополнение к углеводам, описанным выше, пищевая добавка может содержать натуральные или искусственные (предпочтительно низкокалорийные) подсластители, например сахариды, цикламаты, аспартамин, аспартам, ацесульфам K и/или сорбит.
Композиции ЛФХ согласно данному изобретению также могут быть доставлены в виде диетических добавок, пищевых добавок или функциональных пищевых продуктов.
Биологически активная добавка может содержать один или более инертных ингредиентов, особенно если желательно ограничить количество калорий, добавляемых в рацион диетической добавкой. Например, диетическая добавка согласно данному изобретению может также содержать необязательные ингредиенты, включая, например, травы, витамины, минералы, усилители, красители, подсластители, ароматизаторы, инертные ингредиенты и тому подобное. Например, диетическая добавка согласно данному изобретению может содержать один или более из следующих компонентов: аскорбаты (аскорбиновая кислота, минеральные соли аскорбата, шиповник, ацерола и тому подобное), дегидроэпиандостерон (DHEA), зеленый чай (полифенолы), инозитол, водоросли, красную водоросль, биофлавоноиды, мальтодекстрин, крапива, ниацин, ниацинамид, розмарин, селен, диоксид кремния (диоксид кремния, силикагель, полевой хвощ, хвощ и тому подобное), спирулина, цинк и тому подобное. Такие необязательные ингредиенты могут быть или природными, или концентрированными формами.
В некоторых вариантах осуществления диетические добавки дополнительно содержат витамины и минералы, включая, но не ограничиваясь этим, фосфат кальция или ацетат, трехосновный; фосфат калия, двухосновный; сульфат или оксид магния; соль (хлорид натрия); хлорид или ацетат калия; аскорбиновая
- 13 043427 кислота; ортофосфат железа; ниацинамид; сульфат или оксид цинка; пантотенат кальция; глюконат меди; рибофлавин; бета-каротин; пиридоксин гидрохлорид; тиамин мононитрат; фолиевую кислоту; биотин; хлорид или пиколонат хрома; йодистый калий; селенат натрия; молибдат натрия; филлохинон; витамин D3; цианокобаламин; селенит натрия; сульфат меди; витамин А; витамин С; инозитол; йодистый калий. Подходящие дозировки для витаминов и минералов можно получить, например, путем ознакомления с рекомендуемыми суточными нормами потребления (RDA) США.
В других вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает питательные добавки (например, энергетические батончики или заменяющие еду батончики или напитки), содержащие композиции ЛФХ согласно данному изобретению. В предпочтительных вариантах осуществления питательные добавки содержат эффективное количество описанных выше компонентов. Питательная добавка может выступать в качестве заменителя еды или закуски и в целом обеспечивать калориями. Предпочтительно питательные добавки обеспечивают сбалансированное количество углеводов, белков и жиров. Питательная добавка может дополнительно содержать углеводы, простые, средней длины или полисахариды или их комбинации. Для обеспечения требуемых органолептических свойств можно выбрать простой сахар. Сырой кукурузный крахмал представляет собой один из примеров сложного углевода. Если требуется сохранить высокомолекулярную структуру крахмала, его следует включать только в пищевые составы или их части, которые не были доведены до готовности или подвергнуты тепловой обработке, поскольку тепло разрушает сложный углевод до простых углеводов, причем простые углеводы представляют собой моно- или дисахариды В одном варианте осуществления питательная добавка содержит комбинации источников углеводов с тремя длинами цепей (простые, средние и сложные, например, сахароза, мальтодекстрины и сырой кукурузный крахмал).
В еще других вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает пищевые продукты, приготовленные пищевые продукты или продовольственные продукты (т.е. функциональные пищевые продукты), содержащие композиции ЛФХ согласно данному изобретению. В предпочтительных вариантах осуществления указанные продукты питания содержат эффективное количество компонентов, описанных выше. Например, в некоторых вариантах осуществления предложены напитки и твердые или полутвердые продукты питания, содержащие жирные кислоты или их производные. Эти формы могут включать, но не ограничиваются ими, напитки (например, безалкогольные напитки, молоко и другие молочные напитки и диетические напитки), хлебобулочные изделия, пудинги, молочные продукты, кондитерские изделия, закуски или замороженные кондитерские изделия или новинки (например, мороженое, молочные коктейли), замороженные полуфабрикаты, конфеты, закуски (например, чипсы), супы, спреды, соусы, салатные заправки, готовые мясные продукты, сыр, йогурт и любые другие продукты питания, содержащие жиры или масла, и пищевые ингредиенты (например, пшеничную муку).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиции ЛФХ вводят в жевательные матрицы. Предпочтительные жевательные матрицы представляют собой желейные конфеты и мармеладные конфеты на основе желатина. Примеры мармеладных конфет включают мармеладных медведей, мармеладных червей, мармеладных лягушек, мармеладные гамбургеры, мармеладные вишни, мармеладные бутылки с содовой, мармеладных акул, мармеладных солдат, мармеладных бегемотов, мармеладных омаров, мармеладных арбузов, мармеладных осьминогов, мармеладные яблоки, мармеладные персики и мармеладные апельсины. Термины мармеладный (gummi) и мармеладный (gummy) в данном документе применяют взаимозаменяемо.
В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает композиции, содержащие композиции ЛФХ, описанные выше, и одно или более дополнительных производных жирных кислот омега-3 или свободных жирных кислот. Производные омега-3 жирных кислот или свободные жирные кислоты могут быть получены из экстракта нейтральных липидов или из дополнительного источника, такого как рыбий жир композиция сложных эфиров омега-3. В некоторых вариантах осуществления одно или более дополнительных производных жирных кислот омега-3 выбраны из сложных эфиров и глицеридов омега-3. Например, в некоторых вариантах осуществления указанная композиция может содержать от около 1 до около 60 мас.%. композиции крилевого масла (т.е. масса фосфолипидных соединений/общая масса композиции), при этом оставшиеся от 99 до 40 мас.% представляют собой омега-3 глицериды, сложные эфиры или свободные жирные кислоты или их комбинацию (т.е. масса глицеридов, сложных эфиров или свободных жирных кислот омега-3 или их комбинация/общая масса композиции). В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать от около 5 до около 60 мас.% фосфолипидов, при этом оставшиеся от 95 до 40 мас.% композиции представляют собой глицериды, сложные эфиры или свободные жирные кислоты омега-3 или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать от около 20 до около 60 мас.% фосфолипидов, при этом оставшиеся от 80 до 40 мас.% композиции представляют собой глицериды, сложные эфиры или свободные жирные кислоты омега-3 или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать от около 30 до около 60 мас.% фосфолипидов, при этом оставшиеся от 70 до 40 мас.% композиции представляют собой глицериды, сложные эфиры или свободные жирные кислоты омега-3 или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать от около 40 до около 60 мас.% фосфолипидов, при этом оставшиеся от 60 до 40 мас.% композиции представляют собой глицери
- 14 043427 ды, сложные эфиры или свободные жирные кислоты омега-3 или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать от около 50 до около 60 мас.% фосфолипидов, при этом оставшиеся от 50 до 40 мас.% композиции представляют собой глицериды, сложные эфиры или свободные жирные кислоты омега-3 или их комбинацию.
Композиции ЛФХ согласно данному изобретению могут быть дополнительно включены в корм и рацион животных и рыб. Для животных и рыб могут быть приготовлены различные кормовые рационы из разных кормовых ингредиентов. Рационы обычно составляются для обеспечения питательными веществами в соответствии со стандартами Национального исследовательского совета. Кормовые продукты, используемые в рационе, выбираются в соответствии с рыночной ценой и доступностью. Таким образом, некоторые компоненты рациона могут со временем меняться. В кормах согласно данному изобретению рацион всегда будет содержать композицию ЛФХ согласно изобретению, предпочтительно в количестве от 0,1 до 50%, от 0,5 до 50%, от 1,0 до 40%, от 1,0 до 30%, от 1,0 до 20%, от 1,0 до 10%, от 0,1 до 10% или от 0,5 до 5% от общего количества жира в рационе. Для обсуждения составления кормового рациона, фактического рациона и руководящих принципов NRC см. Church, Livestock Feeds and Feeding, O&B Books, Inc., Corvallis, Oreg. (1984) и Feeds and Nutrition Digest, Ensminger, Oldfield and Heineman eds., Ensminger Publishing Corporation, Clovis, CA (1990), включенных в данный документ в посредством ссылки.
Рационы для кормления животных согласно данному изобретению могут быть охарактеризованы согласно требованиям NRC. Требования NRC могут быть найдены в Church, Feeds and Feeds, O&B Books, Inc., Corvallis, Oreg. (1984) или других справочных кормовых данных. Рационы животных и рыб традиционно балансируют с использованием требований к белку и энергии, а затем корректируются, если необходимо, для удовлетворения других требований. Корм для животных и рыб согласно данному изобретению будет содержать от около 0,05 до 5% липидов плюс другие кормовые материалы, необходимые для уравновешивания корма для соответствия требованиям NRC (или другим признанным требованиям) для различных стадий роста и содержания.
Относительные количества белка и энергии корректируются с учетом стандартных требований. Количество компонентов корма будет зависеть от стадии кормления животных. Ростовой рацион для молодых животных и рыб будет иметь более высокие уровни белка, в то время как конечный рацион для конечных животных на рынке будет иметь более высокие энергетические показатели, которые обеспечиваются углеводами. Например, престартерные, стартерные, финишные рационы животных обычно содержат около 20-24% белка, 18-20% белка и 13-17% белка соответственно. В некоторых ситуациях при кормлении необходимо соблюдать осторожность, чтобы обеспечить соответствующие аминокислоты, а также общее содержание белка. Потребности в энергии также могут быть удовлетворены путем добавления жира в рацион. В данном изобретении композиция лизофосфолипидов обеспечивает часть потребности в энергии.
Типичные рационы лосося согласно изобретению включают от около 5 до 65% рыбной муки и/или крилевой муки, от 5 до 30% растительного масла и 5-15% рыбьего жира, выраженные в мас.%. компонента/массы рациона (% по массе) и от 0,5 до 5% композиции ЛФХ согласно данному изобретению для обеспечения общего содержания жира от 10 до 45 мас.% в рационе. В некоторых вариантах осуществления рационы содержат от около 32 до 46%, предпочтительно от около 36 до 42% неочищенных белков, от около 26 до 42%, предпочтительно от около 28 до 38% неочищенного липидов, от около 11 до 18%, предпочтительно от около 13 до 15% углеводов (NFE), от около 1 до 5%, предпочтительно от около 1,5 до 2,5% волокон, от около 4 до 7%, предпочтительно от около 4,5 до 6,5% золы, от около 0,5 до 1,1%, предпочтительно от около 0,6 до 1,0% общего фосфора (Р), от около 20 до 30 МДж/кг, предпочтительно от около 23 до 28 МДж/кг общей энергии и от около 20 до 24 МДж/кг усваиваемой энергии.
Другие ингредиенты могут быть добавлены в кормовой рацион. Эти ингредиенты включают, но не ограничиваются ими, минеральные добавки, такие как кальций, фосфор, соль, селен и цинк; витаминные добавки, такие как витамины А, В, D, Е и K; аминокислотные добавки, такие как лизин; кокцидиостатики за исключением кормов для свиней, или стимуляторы роста, такие как бацитрацин или вирджинамицин; и другие активные препараты, такие как хлортетрациклин, сульфатиозол и пенициллин. Для получения витаминных, минеральных и антибиотических добавок см. Church, Livestock Feeds and Feeding, O&B Books, Inc., Corvallis, Oreg. (1984).
В предпочтительном варианте осуществления композиции лизофосфолипидов включают в гранулированный корм для кормления домашних животных. Гранулированный корм создается путем сначала смешивания компонентов сырья, а затем уплотнения и экструзии компонентов питания через прессформу с нагревом и давлением. Корм гранулируют способами, известными в данной области техники, которые описаны в MacBain, Pelleting Animal Feed, American Feed Manufacturers Association, Arlington, Va. (1974), включенной в данный документ посредством ссылки. При добавлении жира в гранулированный корм необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать образования мучных гранул. Как правило, только около 2% жира добавляется во время гранулирования, а остальное добавляется после охлаждения гранул.
Масло и корм, содержащий масло, могут быть стабилизированы путем добавления антиоксидантов.
- 15 043427
Следовательно, антиоксиданты могут быть добавлены в качестве химических консервантов в соответствии с нормативными актами FDA, перечисленные в официальной публикации от 1997 г. Американской ассоциации инспекторов по контролю за кормовыми продуктами (1997 г.), включенной в данный документ посредством ссылки. Подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими: лецитин, токоферолы, аскорбат, аскорбил пальмитат и экстракты пряностей, такие как экстракт розмарина.
Корма составлены, как указано выше, и с учетом требований к животному, которое должны кормить, в соответствии с рекомендациями NRC. Например, корма могут быть составлены для собак, кошек, домашней птицы, крупного рогатого скота, креветок и рыб, таких как лосось, форель, сом и тилапия. Различные составы кормов, методы балансировки и требования к этим животным обсуждаются в Church, Livestock Feeds and Feeding, O&B Books, Inc., Corvallis, Oreg. (1984) и Feeds and Nutrition Digest, Ensminger, Oldfield and Heineman eds., Ensminger Publishing Corporation, Clovis, Calif. (1990), включенных в данный документ посредством ссылки.
6. Применение композиций фосфолипидов криля
В некоторых вариантах осуществления композиции лизофосфолипидов согласно данному изобретению предназначены для увеличения количества ЭПК и/или ДГК в целевой ткани или органе путем перорального введения композиции лизофосфолипидов. Предпочтительные целевые ткани и орган согласно изобретению представляют собой надпочечник, кровь, кость, костный мозг, мозг, жир (белый), почку (целую), слизистую оболочку толстой кишки, печень, легкое, мышцы, миокард, поджелудочную железу, гипофиз, предстательную железу, кожу, слизистую оболочку тонкой кишки, селезенку, слизистую оболочку желудка, яички, тимус и/или щитовидную железу.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединений или композиций, описанных выше, вводят субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения, предотвращения или улучшения когнитивных функций и/или когнитивного заболевания, расстройства или нарушения (памяти, концентрации, научения (дефицит)), или для лечения или предотвращения нейродегенеративных расстройств. В некоторых вариантах осуществления когнитивное заболевание, расстройство или нарушение выбрано из расстройства дефицита внимания (ADD), синдрома дефицита концентрации внимания с гиперактивностью (ADHD), аутизма/расстройства аутистического спектра (ASD), (дислексии, возрастного нарушения памяти и нарушения способности к обучению, амнезии, умеренного когнитивного нарушения, когнитивного нарушения перед болезнью Альцгеймера без деменции, болезни Альцгеймера, эпилепсии, болезни Пика, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Лу Герига, преддеменционный синдром, деменция с тельцами Леви, дентато-рубро-паллидо-льюисовой атрофии, атаксии Фридрейха, множественной системной атрофии, спиноцеребеллярной атаксии типов 1, 2, 3, 6, 7, бокового амиотрофическего склероза, семейного спастического парапареза, спинальной мышечной атрофии, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, возрастного снижения когнитивных функций, нарушения когнитивных функций, умеренного снижения интеллектуальной деятельности, психическоого нарушения в результате старения, патологических состояний, которые влияют на интенсивность мозговых волн и/или утилизацию глюкозы мозгом, стресса, тревоги, нарушения внимания и концентрации, ухудшения настроения, общего когнитивного и психического благополучия, нарушения развития нервной системы, нейродегенеративных нарушений, гормональных нарушений, неврологического дисбаланса или любых их комбинаций. В конкретном варианте осуществления когнитивное расстройство представляет собой ухудшение памяти.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество соединений или композиций, описанных выше, вводят субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения или предотвращения сердечнососудистого нарушения или метаболического синдрома. В некоторых вариантах осуществления сердечно-сосудистое расстройство выбрано из атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца (сонной артерии) (ИБС или ИБС), острого коронарного синдрома (или ОКС), порока клапанов сердца, порока аортального и митрального клапанов, аритмии/мерцательной аритмии, кардиомиопатии и сердечной недостаточности, стенокардии, острого инфаркта миокарда (или ОИМ), гипертонии, ортостатической гипотензии, шок, эмболии (легочной и венозной), эндокардита, заболеваний артерий, аорты и ее ветвей, расстройства периферической сосудистой системы (болезни периферических артерий или PAD), болезни Кавасаки, врожденного порока сердца (сердечно-сосудистые дефектов) и инсульта (цереброваскулярного заболевания), дислипидемии, гипертриглицеридемии, гипертонии, сердечной недостаточности, сердечной аритмии, низких уровней ЛПВП, высоких уровней ЛПНП, стабильной стенокардии, ишемической болезни сердца, острого инфаркта миокарда, вторичной профилактики инфаркта миокарда, кардиомиопатии, эндокардита, диабета 2 типа, резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, инсульта, гиперлипидемии, гиперлипопротеинемии, хронического заболевания почек, перемежающейся хромоты, гиперфосфатемии, дефицита омега-3, дефицита фосфолипидов, атеросклероза сонных артерий, заболевания периферических артерий, диабетической нефропатии, острого синдрома гиперхолестеринемии при синдроме гиперхолестеринемии при ВИЧ-инфекции, острого коронарного синдрома (ОКС), неалкогольной жировой болезни печени/неалкогольного стеатогепатита (НАЖБП/НАСГ), окклюзионных поражений артерии, церебрального атеросклероза, артериосклероза, цереброваскулярных расстройств, ишемии миокарда, коагулопатий, приводящих к образованию тромба в сосуде, и диабетической вегетативной невропатии. В некоторых вариантах осуществления эффективное
- 16 043427 количество соединений или композиций, описанных выше, вводят субъекту, нуждающемуся в этом, для ингибирования, предотвращения или лечения воспаления или воспалительного заболевания. В некоторых вариантах осуществления воспаление или воспалительное заболевание выбрано из отторжения трансплантата органа; реоксигенационного повреждения в результате трансплантации органов (см. Grupp et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 31: 297-303 (1999)), в том числе, но не ограничиваясь этим, трансплантации следующих органов: сердца, легких, печени и почек; хронических воспалительных заболеваний суставов, в том числе артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита и заболеваний костей, связанных с повышенной резорбцией кости; воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), таких как илеит, язвенный колит (ЯК), синдром Барретта и болезнь Крона (БК); воспалительных заболеваниях легких, таких как астма, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ); воспалительных заболеваний глаз, в том числе дистрофии роговицы, трахомы, онхоцеркоза, увеита, симпатического офтальмита и эндофтальмита; хронических воспалительных заболеваний десен, в том числе гингивита и периодонтита; воспалительных заболеваний почек, в том числе уремических осложнений, гломерулонефрита и нефроза; воспалительных заболеваний кожи, в том числе склеродерматита, псориаза и экземы; воспалительных заболеваний центральной нервной системы, в том числе хронических демиелинизирующих заболеваний нервной системы, рассеянного склероза, СПИДассоциированной нейродегенерации и болезни Альцгеймера, инфекционного менингита, энцефаломиелита, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, эпилепсии, амиотрофического бокового склероза, и вирусного или аутоиммунного энцефалита, преэклампсии; хронической печеночной недостаточности, травмы головного и спинного мозга и рака. Воспалительное заболевание также может представлять собой системное воспаление организма, примером которого является грамположительный или грамотрицательный шок, геморрагический или анафилактический шок или шок, вызванный противораковой химиотерапией в ответ на провоспалительные цитокины, например, шок, связанный с провоспалительными цитокинами. Такой шок может быть вызван, например, химиотерапевтическим агентом, которое вводят для лечения рака. Другие расстройства включают депрессию, ожирение, аллергические заболевания, острые сердечно-сосудистые заболевания, мышечное истощение и раковую кахексию. Кроме того, воспаление, возникающее в результате хирургического вмешательства и травмы, можно лечить с помощью композиций фосфолипидов.
В некоторых вариантах осуществления композиции ЛФХ, описанные выше, вводят субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с эритроцитами и клеточными мембранами, и, в частности, заболевания или патологических состояний, связанных с аномалией в клеточных мембранах эритроцитов. В некоторых вариантах состояние или заболевание представляет собой серповидноклеточную анемию или серповидно-клеточную аномалию. В некоторых вариантах осуществления патологическое состояние или заболевание представляет собой талассемию (альфа-, бета- или дельта-), талассемию в комбинации с гемоглобинопатией (гемоглобин Е, гемоглобин S или гемоглобин С), спленомегалией или нарушениями мембраны, такими как акантоциты или шпоровидные/шипиковые клетки, кодоциты (мишеневидные клетки), эхиноциты (зубчатые клетки), эллиптоциты и овалоциты, сфероциты, стоматоциты (эритроциты с центральным просветлением в виде ротового отверстия) и дегмациты (надкусанные клетки).
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество содержит от около 0,1 до около 5 г композиции фосфолипидов криля, предпочтительно от около 0,2 до около 3 г композиции фосфолипидов криля и наиболее предпочтительно от около 0,5 до около 1,5 г композиции фосфолипидов криля.
Композиции лизофосфолипидов криля согласно данному изобретению могут быть использованы для лечения различных субъектов. Подходящие субъекты включают людей, а также домашних животных (таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, рыба и креветки), приматов, не являющихся людьми, и домашних животных (таких как собаки, кошки и птицы). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления субъект представляет собой человека в возрасте менее 10 лет, более предпочтительно в возрасте менее 1 года, еще более предпочтительно в возрасте менее 1 месяца и наиболее предпочтительно новорожденного. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления субъекту от 10 до 20 лет. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления субъекту от 20 до 50 лет. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления субъекту от 50 до 100 лет. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления субъекту от 60 до 100 лет. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления субъекту от 70 до 100 лет.
Экспериментальная часть
Пример 1. SUPERBA™ BOOST™
В этом примере описывается получение композиции ЛФХ с использованием SUPERBA™ BOOST™ (Aker Biomarine AS, Лисакер, Норвегия) в качестве исходного источника фосфолипидов. SUPERBA™ BOOST™ предпочтительно получают с помощью процессов в аппарате с псевдоожиженным слоем (SMB), описанных в других местах в данном документе. SUPERBA™ BOOST™ представляет собой композицию фосфолипидов криля, в которой 1000 мг содержит 560 мг фосфолипидов, 150 мг ЭПК и 70 мг ДГК. Вкратце, 9 г SUPERBA™ BOOST™ смешивают с 90 мл EtOH, а затем добавляют 450 мл воды в
- 17 043427 однолитровую круглодонную реакционную колбу, продуваемую азотом. Затем добавляют 0,40 мл LECITASE™ Ultra и оставляют на 30 минут при перемешивании. Затем добавляют 500 мл EtOH, чтобы дезактивировать фермент, и смесь выпаривают досуха с использованием роторного испарителя. Затем проводят разделение с использованием растворителей. Обработанный ферментом образец липидов криля смешивают в ванне с растворителем с гептаном и метанолом. Соединения ЛФХ и ФХ мигрируют в полярный растворитель (метанол), а неполярные липиды отделяются в гептан. Декантирование фазы гептана оставляет полярную фазу с большим количеством полярных липидов, включая ЛФХ и ФХ. Добавляют по 250 мл гептана и МеОН к высушенной липидной композиции в колбе. Полученную смесь перемешивают и фазы оставляют разделяться. Верхнюю неполярную фазу декантируют и еще 250 мл гептана добавляют к полярной фазе МеОН и разделение повторяют. Затем к экстракту МеОН добавляют 10 г силикагеля и раствор выпаривают досуха в роторном испарителе. Затем ЛФХ очищают от высушенной композиции липидов при помощи флэш-хроматографии (100 г силикагеля в колонке диаметром 5 см). ЛФХ элюируют с серией подвижных фаз: МРА (гептан); МРВ (толуол: метанол:триэтиламин, 60:40:1); и метанол: триэтиламин, 95: 5. Фракции собирают и выпаривают досуха.
Композицию ЛФХ, полученную способами согласно данному изобретению, анализировали с помощью 1Н-, 31Р-, 2D-ЯМР, ТСХ, ГХ и ВЭЖХ в зависимости от ситуации. Результаты 1Н-ЯМР и ВЭЖХ показаны на фиг. 1 и фиг. 2, соответственно, обозначенные AKB6444-1.
31Р- и 2D-ЯМР использовали для определения фосфолипидных компонентов, результаты представлены в табл.1, 2 и 3, обозначенных AKB6444-1.
Пример 2. Предварительная промывка и флэш-хроматография SUPERBA™ BOOST™
В этом примере описывается получение композиции ЛФХ с использованием SUPERBA™ BOOST™ (Aker Biomarine AS, Лисакер, Норвегия) в качестве исходного источника фосфолипидов. SUPERBA™ BOOST™ предпочтительно получают с помощью процессов SMB, описанных в других местах в данном документе. SUPERBA™ BOOST™ представляет собой композицию фосфолипидов криля, в которой 1000 мг содержит 560 мг фосфолипидов, 150 мг ЭПК и 70 мг ДГК. Вкратце, 10 г SUPERBA™ BOOST™ смешивают с 100 мл EtOH, а затем добавляют 450 мл воды в однолитровую круглодонную реакционную колбу, продуваемую азотом. Затем добавляют 0,40 мл LECITASE™ Ultra и реакции дают перемешиваться в течение 40 мин. Затем добавляют 500 мл EtOH, чтобы дезактивировать фермент, а смесь выпаривают досуха с использованием роторного испарителя. Затем проводят разделение с использованием растворителей. Обработанный ферментом образец липидов криля смешивают в ванне с растворителем с гептаном и метанолом. Соединения ЛФХ и ФХ мигрируют в полярный растворитель (метанол), а неполярные липиды отделяются в гептан. В частности, к высушенному образцу добавляли метанол (250 мл) и гептан (250 мл). После энергичного встряхивания фазы разделяли и фазу метанола экстрагировали другой порцией гептана (250 мл). Фракции гептана анализировали с помощью ТСХ и выпаривали отдельно. К остатку метанолу добавляли силикагель 60 (20 г) и раствор концентрировали досуха. Затем ЛФХ очищают от высушенной композиции липидов при помощи флэш-хроматографии. Силикагель загружали в колонку (диаметр 5 см) с силикагелем (130 г) и колонку элюировали. Объем фракции 25 мл. Элюенты: 500 мл EtOAc, 250 мл EtOAc: МеОН 80: 20, 250 мл EtOAc: МеОН 50: 50, 250 мл МеОН, 500 мл МеОН: Et3N 95: 5, 500 мл МеОН: Et3N 90: 10. Фракции анализировали методом ТСХ и выпаривали в соответствии с полученными данными. Фракции, содержащие ЛФХ, после хроматографического разделения давали конечную массу 3,28 г.
Композицию ЛФХ, полученную способами согласно данному изобретению, анализировали с помощью Ή-, 31Р-, 2D-ЯМР, ТСХ, ГХ и ВЭЖХ в зависимости от ситуации. Результаты 1Н-ЯМР и ВЭЖХ показаны на фиг. 7 и 8, соответственно, обозначенные AKB70005-4.
31Р- и 2D-ЯМР использовали для определения фосфолипидных компонентов, результаты представлены в табл. 5, 9 и 10, обозначенных AKB70005-4.
Пример 3. Флэш-хроматография SUPERBA™ BOOST™
В этом примере описывается получение композиции ЛФХ с использованием SUPERBA™ BOOST™ (Aker Biomarine AS, Лисакер, Норвегия) в качестве исходного источника фосфолипидов. SUPERBA™ BOOST™ предпочтительно получают с помощью процессов SMB, описанных в других местах в данном документе. SUPERBA™ BOOST™ представляет собой композицию фосфолипидов криля, в которой 1000 мг содержит 560 мг фосфолипидов, 150 мг ЭПК и 70 мг ДГК. Вкратце, 10 г SUPERBA™ BOOST™ смешивают с 100 мл EtOH, а затем добавляют 450 мл воды в однолитровую круглодонную реакционную колбу, продуваемую азотом. Затем добавляют 0,40 мл LECITASE™ Ultra и реакции дают перемешиваться в течение 40 мин. Затем добавляют 500 мл EtOH, чтобы дезактивировать фермент, а смесь выпаривают досуха с использованием роторного испарителя. Затем ЛФХ очищают от высушенной липидной композиции флэш-хроматографией следующим образом: остаток повторно растворяют в метаноле (200 мл) и добавляют силикагель 60 (20 г) и суспензию концентрируют досуха на роторном испарителе. Силикагель загружали в колонку (диаметр 5 см) с силикагелем (130 г) и колонку элюировали. Объем фракции 25 мл. Элюенты: 500 мл EtOAc, 250 мл EtOAc: МеОН 80: 20, 250 мл EtOAc: МеОН 50: 50, 250 мл МеОН, 500 мл МеОН: Et3N 90: 10. Фракции анализировали методом ТСХ и выпаривали в соответствии с полученными
- 18 043427 данными. Фракции, содержащие ЛФХ, после хроматографического разделения давали конечную массу 3,73 грамма.
Композицию ЛФХ, полученную способами согласно данному изобретению, анализировали с помощью 1Н-, 31Р-, 2О-ЯМР, ТСХ, ГХ и ВЭЖХ в зависимости от ситуации. Результаты 'll-ЯМР и ВЭЖХ показаны на фиг. 9 и фиг. 10, соответственно, обозначенные AKB70005-5.
31Р- и 2D-ЯМР использовали для определения фосфолипидных компонентов, результаты представлены в табл. 6, 9 и 10, обозначенных AKB70005-5.
Пример 4. Предварительная промывка и флэш-хроматография ROMEGA™
В этом примере описывается получение композиции ЛФХ с использованием ROMEGA™ (Arctic Nutrition AS, 0rsta, Лисакер, Норвегия) в качестве исходного источника фосфолипидов. ROMEGA™ предпочтительно получают с помощью процессов, описанных в другом месте. ROMEGA™ представляет собой композицию из масла икры сельди и рыбьего жира, в которой 1000 мг/3000 мг содержат 340 мг/1020 мг фосфолипидов, 100 мг/300 мг ЭПК и 320 мг/960 мг ДГК. Вкратце, 9 г ROMEGA™ смешивают с 90 мл EtOH, а затем добавляют 450 мл воды в однолитровую круглодонную реакционную колбу, продуваемую азотом. Затем добавляют 0,40 мл LECITASE™ Ultra и реакции дают перемешиваться в течение 40 мин. Затем добавляют 500 мл EtOH, чтобы дезактивировать фермент, а смесь выпаривают досуха с использованием роторного испарителя. Затем проводят разделение с использованием растворителей.
Обработанный ферментом образец липидов икры сельди/рыбы смешивают в ванне с растворителем с гептаном и метанолом. Соединения ЛФХ и ФХ мигрируют в полярный растворитель (метанол), а неполярные липиды отделяются в гептан. В частности, к высушенному образцу добавляли метанол (250 мл) и гептан (250 мл). После энергичного встряхивания фазы разделяли и фазу метанола экстрагировали другой порцией гептана (250 мл). Фракции гептана анализировали с помощью ТСХ и выпаривали отдельно. К остатку метанолу добавляли силикагель 60 (20 г) и раствор концентрировали досуха. Затем ЛФХ очищают от высушенной композиции липидов при помощи флэш-хроматографии. Силикагель загружали в колонку (диаметр 5 см) с силикагелем (130 г) и колонку элюировали. Объем фракции 25 мл. Элюенты: 500 мл EtOAc, 250 мл EtOAc: МеОН 80: 20, 250 мл EtOAc: MeOH 50: 50, 250 мл МеОН, 500 мл МеОН: Et3N 95: 5, 500 мл МеОН: Et3N 90: 10. Фракции анализировали методом ТСХ и выпаривали в соответствии с полученными данными. Фракции, содержащие ЛФХ, после хроматографического разделения давали конечную массу 0,84 грамма.
Композицию ЛФХ, полученную способами согласно данному изобретению, анализировали с помощью 1Н-, 31Р-, 2D-ЯМР, ТСХ, ГХ и ВЭЖХ в зависимости от ситуации. Результаты 1Н-ЯМР и ВЭЖХ показаны на фиг. 5 и фиг. 6, соответственно, обозначенные AKB70005-3.
31Р- и 2D-ЯМР использовали для определения фосфолипидных компонентов, результаты представлены в табл. 5, табл. 7 и табл. 8, обозначенных AKB70005-3.
Пример 5. Флэш-хроматография ROMEGA™
В этом примере описывается получение композиции ЛФХ с использованием ROMEGA™ (Arctic Nutrition AS, 0rsta, Лисакер, Норвегия) в качестве исходного источника фосфолипидов. ROMEGA™ предпочтительно получают с помощью процесса, описанного в другом месте. ROMEGA™ представляет собой композицию из масла икры сельди и рыбьего жира, в которой 1000 мг/3000 мг содержат 340 мг/1020 мг фосфолипидов, 100 мг/300 мг ЭПК и 320 мг/960 мг ДГК. Вкратце, 9 г ROMEGA™ смешивают с 90 мл EtOH, а затем добавляют 450 мл воды в однолитровую круглодонную реакционную колбу, продуваемую азотом. Затем добавляют 0,40 мл LECITASE™ Ultra и реакции дают перемешиваться в течение 40 мин. Затем добавляют 500 мл EtOH, чтобы дезактивировать фермент, а смесь выпаривают досуха с использованием роторного испарителя. Затем ЛФХ затем очищают от высушенной липидной композиции при помощи флэш-хроматографии следующим образом: Остаток повторно растворяли в метаноле (200 мл) и добавляли силикагель 60 (20 г) и суспензию концентрировали досуха на роторном испарителе. Силикагель загружали в колонку (диаметр 5 см) с силикагелем (130 г) и колонку элюировали. Объем фракции 25 мл. Элюенты: 500 мл EtOAc, 250 мл EtOAc: MeOH 80: 20, 250 мл EtOAc: MeOH 50: 50, 250 мл МеОН, 500 мл МеОН: Et3N 90: 10. Фракции анализировали методом ТСХ и выпаривали в соответствии с полученными данными. Фракции, содержащие ЛФХ, после хроматографического разделения давали конечную массу 0,76 г.
Композицию ЛФХ, полученную способами согласно данному изобретению, анализировали с помощью 1Н-, 31Р-, 2D-ЯМР, ТСХ, ГХ и ВЭЖХ в зависимости от ситуации. Результаты 1Н-ЯМР и ВЭЖХ показаны на фиг. 5 и 6, соответственно, обозначенные AKB70005-2.
31Р- и 2D-ЯМР использовали для определения фосфолипидных компонентов, результаты представлены в табл. 4, 7 и 8, обозначенных AKB70005-2.
- 19 043427
Таблица 1. Результаты (сводные данные), 2D- и 31Р-ЯМР (ФЛ) образца AKB69444-1 Компонент Способ Массовая доля
ФХ | 31Р-ЯМР | 3,04 | — |
1-ЛФХ | 31Р-ЯМР | 5,73 | — |
2-ЛФХ | 31Р-ЯМР | 75,38 | — |
ФИ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — |
ФС-Na | 31Р-ЯМР | 0,00 | — |
ФЭ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — |
ЛФЭ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — |
АФЭ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — |
ФГ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — |
ДФГ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — |
ФК | 31Р-ЯМР | 0,00 | — |
ЛФК | 31Р-ЯМР | 0,00 | — |
Другие ФЛ | 31Р-ЯМР | 0,34 | — |
Сумма | 31Р-ЯМР | 84,15 | — |
фосфор | 31Р-ЯМР | 4,83 | — |
Таблица 2. Результаты (сводные данные), 2D- и 31Р-ЯМР (простоэфирные ФЛ) образца AKB69444-1 Компонент Способ Массовая доля
ФХ | 31Р-ЯМР | 1,90 | — |
ФХ-эфир | 31Р-ЯМР | 1,10 | — |
2-ЛФХ | 31Р-ЯМР | 57,20 | — |
2-Л ФХ-эфир | 31Р-ЯМР | 18,20 | — |
Другие ФЛ | 31Р-ЯМР | 0,34 | — |
Сумма | 31Р-ЯМР | 84,15 | — |
фосфор | 31Р-ЯМР | 4,83 | — |
Таблица 3. Композиция ЛФХ содержала 38,74 мас.% жирных кислот омега-3 в композиции, как определено 1Н-ЯМР образца AKB69444-1.
Исследуем | Интеграл | Начальна я масса | Интегра л | Начальна я масса | ммоль | ммоль | Содержал ие Гмг! | Содержани е Г%1 |
ый образец | ИО | ИО (исслед. | ВС | ВС | ВС | ИО | ИО | ИО |
АКВ67919- | 198,61 | 350,65 | 90,00 | 20,43 | 0,0626 | 0,4141 | 135,8263 | 38,74 |
Внутр, стандарт | Молекулярная масса ИО | 328,00 | ||||||
ΤΦΦ | Молекулярная | 326,29 | ||||||
Округление | Количество атомов | 3 | ||||||
4 | Количество атомов | 9 | баланс | ХРЕ-84.1 | ||||
ел | Содержание [%] ВС | 99,9 | Mettler-Toledo XPE205DR/M |
Примечание: Начальная масса превышает требуемую мин. массу в 10 мг.
*) рассчитывается как DHA, содержит смесь любых жирных кислот омега-3 (жирных
Таблица 4. Жирные кислоты омега-3 в мас.% композиции ЛФХ, как определено 1Н-ЯМР ____________для образцов AKB70005-1 и AKB70005-2.____________
компоненты | метод тестировани я | АКВ70005-1 | описание | АКВ70005-2 | описание |
Romega | Lecitase Romega | ||||
АВ:АВМ-1:1 | АВ:АВМ-1:3, флэш-хроматогр. | ||||
мас.% | мас.% | ||||
ЖК омега-3*) | 1Н ЯМР | 43,56 | — | 43,78 | — |
*) рассчитывается как DHA, содержит смесь любых жирных кислот омега-3 (жирных кислот ω-3) Таблица 5. Мас.% жирных кислот омега-3 в композиции ЛФХ, как определено 1Н-ЯМР для образцов AKB70005-3 и AKB70005-4
компоненты | Метод тестирован ИЯ | АКВ70005-3 | описание | АКВ70005-4 | описание |
Lecitase Romega | Lecitase Boost | ||||
MS:ABM-1:47, пред. обраб./флэш-хроматогр. | MS:ABM-1:43B, пред. обраб./флэш-хроматогр. | ||||
мас.% | мас.% | ||||
ЖК омега- | 1Н ЯМР | 42,85 | — | 47,55 | — |
*) рассчитывается как DHA, содержит смесь любых жирных кислот омега-3 (жирных кислотω-3)
- 20 043427
Таблица 6. Мас.% жирных кислот омега-3 в композиции ЛФХ, как определено 1Н-ЯМР для образца AKB70005-5.
компоненты | Метод тестирования | АКВ70005-5 | описание |
Lecitase Boost | |||
MS:ABM-1:45B, флэш-хроматогр. | |||
мас.% | |||
ЖК омега-3*) | 1Н ЯМР | 47,06 | — |
*) рассчитывается как DHA, содержит смесь любых жирных кислот омега-3 (жирных кислот ω -3) Таблица 7. Результаты (сводные данные), 2D- и 31Р-ЯМР (ФЛ) для AKB70005-1, AKB70005-2 и AKB70005-3
компоненты | Метод тестирован ИЯ | АКВ70005- 1 | описание | АКВ70005-2 | описан ие | АКВ70005-3 | описание |
Romega | Lecitase Romega | Lecitase Romega | |||||
АВ:АВМ-1:1 | АВ:АВМ-1:3, флэшхроматогр. | MS:ABM-1:47, пред, обраб./флэш- | |||||
мас.% | мас.% | мас.% | |||||
ФХ | 31Р-ЯМР | 20,97 | — | 5,03 | — | 7,29 | — |
1-ЛФХ | 31Р-ЯМР | 0,25 | — | 6,66 | — | 6,41 | — |
2-ЛФХ | 31Р-ЯМР | 2,06 | — | 59,95 | — | 56,42 | — |
ФИ | 31Р-ЯМР | 0,35 | — | 0,00 | — | 0,00 | — |
СФН | 31Р-ЯМР | 0,69 | — | 3,70 | — | 4,34 | — |
ФЭ | 31Р-ЯМР | 1,73 | — | 0,00 | — | 0,00 | — |
ЛФЭ | 31Р-ЯМР | 0,25 | — | 0,00 | — | 0,00 | — |
АФЭ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — | 0,00 | — |
ФГ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — | 0,00 | — |
ДФГ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — | 0,00 | — |
ФК | 31Р-ЯМР | 0,09 | — | 0,00 | — | 0,26 | — |
ЛФК | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — | 0,00 | — |
Другие ФЛ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,55 | — | 0,00 | — |
Сумма | 31Р-ЯМР | 26,39 | — | 75,88 | — | 74,73 | — |
фосфор | 31Р-ЯМР | 1,06 | — | 4,21 | — | 4,10 | — |
Таблица 8. Результаты (сводные данные), 2D- и 31Р-ЯМР (ФЛ) для AKB70005-1, AKB70005-2 и AKB70005-3.
компоненты | метод тестирован ИЯ | АКВ70005- описание | АКВ70005-2|описание | АКВ70005- описание | |||
Romega | Lecitase Romega | Lecitase Romega | |||||
АВ:АВМ-1:1 | АВ:АВМ-1:3, флэшхроматогр. | MS:ABM-1:47, пред, обраб./флэш- | |||||
мас.% | мас.% | мас.% | |||||
ФХ | 31Р-ЯМР | 20,20 | — | 2,40 | — | 3,50 | — |
ФХ-эфир | 31Р-ЯМР | 0,80 | — | 2,70 | — | 3,80 | — |
2-ЛФХ | 31Р-ЯМР | 1,40 | — | 58,50 | — | 55,10 | — |
2-ЛФХ- | 31Р-ЯМР | 0,60 | — | 1,00 | — | 0,80 | — |
2-ЛФХплазма | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,50 | — | 0,50 | — |
ФЭ | 31Р-ЯМР | 1,60 | — | 0,00 | — | 0,00 | — |
ФЭ-эфир | 31Р-ЯМР | 0,20 | — | 0,00 | — | 0,00 | — |
- 21 043427
Таблица 9. Результаты (сводные данные), 2D- и 31Р-ЯМР (ФЛ) для AKB70005-4 и AKB70005-5
компонент ы | метод тестирования | АКВ70005-4 | описание | АКВ70005-5 | описание |
Lecitase Boost | Lecitase Boost | ||||
MS:ABM-1:43В, пред. обраб./флэш-хроматогр. | MS:ABM-1:45B, флэшхроматогр. | ||||
мас.% | мас.% | ||||
ФХ | 31Р-ЯМР | 9,24 | — | 3,44 | — |
1-ЛФХ | 31Р-ЯМР | 7,24 | — | 7,37 | — |
2-ЛФХ | 31Р-ЯМР | 63,04 | — | 68,64 | — |
ФИ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
ФС-Na | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
ФЭ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
ЛФЭ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
АФЭ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
ФГ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
ДФГ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
ФК | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
ЛФК | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
Другие ФЛ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
Сумма | 31Р-ЯМР | 79,52 | — | 79,45 | — |
фосфор | 31Р-ЯМР | 4,43 | — | 4,54 | — |
Таблица 10. Результаты (сводные данные), 2D- и 31Р-ЯМР (ФЛ) для AKB70005-4 и AKB70005-5.
компоненты | метод тестирован ИЯ | АКВ70005-4 описание | АКВ70005-5 описание | ||
Lecitase Boost | Lecitase Boost | ||||
MS:ABM-1:43B, пред. обраб./флэш-хроматогр. | MS:ABM-1:45B, флэшхроматогр. | ||||
мас.% | мас.% | ||||
ФХ | 31Р-ЯМР | 4,70 | — | 1,90 | — |
ФХ-эфир | 31Р-ЯМР | 4,60 | — | 1,60 | — |
2-ЛФХ | 31Р-ЯМР | 60,30 | — | 65,50 | — |
2-ЛФХ-эфир | 31Р-ЯМР | 1,70 | — | 1,60 | — |
2-ЛФХ-плазм а | 31Р-ЯМР | 1,00 | — | 1,60 | — |
ФЭ | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
ФЭ-эфир | 31Р-ЯМР | 0,00 | — | 0,00 | — |
Таблица 11. Легенда (аббревиатуры)
Сокращенное название | Полное название |
1-ЛФХ | 1 -л изофосфатид илхол и н |
2-ЛФХ | 2-л изофосфатид илхол и н |
АФЭ | N-ацил-фосфатидилэтаноламин |
CDCI3 | хлороформ-di |
CS2CO3 | карбонат цезия |
дгк | докозогексаеновая кислота |
D2O | оксид дейтерия |
ДФГ | дифосфатидилглицерин |
ЭДТА | этилендиаминтетрауксусная кислота |
жк | Жирная кислота |
ВС | внутренний стандарт |
ЛФК | лизофосфатидная кислота |
ЛФИ | лизофосфатидилинозитол |
ЛФС | лизофосфатидилсерин |
MeOD | метанол-04 |
ЯМР | ядерный магнитный резонанс |
ФК | фосфатидная кислота |
ФХ | фосфатидилхолин |
ФЭ | фосфатидилэтаноламин |
ФГ | фосфатидилглицерин |
ФИ | фосфатидилинозитол |
ФЛ | фосфолипид |
ФС | фосфатидилсерин |
СФН | сфингомиелин |
тмс | тетраметилсилан |
ТФФ | трифенилфосфат |
ЖК ω-3 | жирные кислоты омега-3 |
- 22 043427
Пример 6.
Композицию ЛФХ получали с использованием крилевого масла SUPERBA™ в качестве исходной точки. Содержание фосфолипидов анализировали при помощи 31Р-ЯМР. Результаты представлены в табл. 12.
Таблица 12
Фосфолипид | мас.% | мол.% | ММ [г/моль] |
ФХ | 7,73 | 15,08 | 790,0 |
1-ЛФХ | 10,23 | 29,50 | 534,5 |
2-ЛФХ | 17,51 | 50,47 | 534,5 |
ФИ | -*) | -*) | 907,0 |
ЛФИ | -*) | -*) | 629,5 |
ФС-Na | -*) | -*) | 833,0 |
ЛФС | -*) | -*) | 555,5 |
СФН | -*) | -*) | 812,0 |
ФЭ | 0,48 | 0,96 | 770,0 |
ЛФЭ | 0,96 | 3,00 | 492,5 |
АФЭ | -*) | -*) | 1032,0 |
ФГ | -*) | -*) | 820,0 |
ДФГ | -*) | -*) | 774,0 |
ФК | -*) | -*) | 746,0 |
ЛФК | -*) | -*) | 468,5 |
Другие ЛФ | 0,52 | 0,99 | 812,0 |
Сумма | 37,44 | 100,00 | |
Фосфор | 2,01 |
Примечание: интегралы фосфолипидных сигналов, которые недоступны или
*) - не наблюдается, сигнал не относятся к перечисленным фосфолипидам, отсутствует записываются как другие
Пример 7.
В этом примере приводятся сводные данные о получении других композиций лизофосфолипидов согласно изобретению.
Способ синтеза соединение ЛФХ из крилевого масла
Способы, используемые для синтеза ЛФХ из крилевого масла, можно разделить на четыре стадии в зависимости от целевой композиции конечной смеси/образца:
1. CRUDE (предварительная обработка): процесс, позволяющий достичь концентрации 14-27,3 мас.% ЛФХ в конечной композиции (табл. 13.1-1 и 14.1-1).
2. POLAR-1/POLAR-2 (разделение растворителями): процесс после CRUDE, который позволяет достичь концентрации 35,2-65,7 мас.% ЛФХ в конечной композиции (табл. 13,1-2 и 14,1-2).
3. FLASH (флэш-хроматография): процесс после CRUDE, который позволяет достичь концентрации 56,6-81,1 мас.% ЛФХ в конечной композиции (табл. 13.1-3).
4. FORMULATION (составление композиции): процесс после POLAR-2, который позволяет достичь концентрации 39,3-41,1 мас.% ЛФХ с 5-14 мас.% ПЭГ-400 в конечной композиции (14,1-3).
FLASH и POLAR являются альтернативными процессами для обогащения ЛФХ смесей/образцов ЛФХ CRUDE-1 и CRUDE-2, тогда как FORMULATION представляет собой процесс, который позволяет составлять смеси/образцы ЛФХ POLAR-2 с ПЭГ. Блок-схемы различных процессов представлены в виде фиг. 11 (процесс 1) и 12 (процесс 2).
1. Образцы CRUDE:
Смеси/образцы ЛФХ CRUDE-1 и CRUDE-2 следуют тем же процессам.
Superba Boost (10 г) растворяли в EtOH (2-10 г), разбавляли рН-стабилизированной водой (2-45 г, рН6-12) до достижения рН смеси 5,2-6,2, добавляли Lecitase ultra 40 мкл, закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 120-1440 мин. Для предотвращения окисления образцы могут быть продуты N2. Реакционную смесь гасили добавлением EtOH (25-50 г) и концентрировали при пониженном давлении при 50°С с получением ЛФХ-смесей/образцов CRUDE-1 и CRUDE-2 (табл. 13 и 16, соответственно).
2. Образцы POLAR-1/POLAR-2:
POLAR-2: Процесс POLAR начинали сразу после прекращения процесса CRUDE. Таким образом, образец CRUDE не концентрировали при пониженном давлении при 50°С для получения ЛФХсмесей/партий CRUDE-1 и CRUDE-2, вместо этого 25-100 г гептана добавляли к смеси CRUDE-1 или CRUDE-2 для разделения фаз и, таким образом, обогащения полярных липидов в EtOH и обогащенной водой фазе, называемой полярной фазой. Фазу гептана декантировали, оставляя только полярную фазу. Полярную фазу концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить ЛФХ-смеси/образцы PO- 23 043427
LAR-1 и POLAR-2 (табл. 14 и 17, соответственно).
3. Образцы FLASH:
Образцы CRUDE повторно растворяли в этаноле (10-100 г) с добавлением 25-50 г силикагеля 60 и выпаривали досуха. Флэш-хроматографию (125 г силикагеля 60, диаметр колонки 5 см) выполняли. Элюирование осуществляли с помощью 500 мл 80: 20 МРА: МРВ, 500 мл 50: 50 МРА: МРВ, 500 мл МР В, 500 мл МР С. Колонку затем подвергали экструдированию EtOH: Et3N (80: 20, 300 мл). По результатам различные фракции объединяли и выпаривали, чтобы получить ЛФХ-смеси/образцы FLASH (табл. 15).
4. Образцы FORMULATION:
Состав с ПЭГ-400 получали из смесей/образцов POLAR. Для этого EtOH и ПЭГ-400 добавляли к смеси POLAR, посредством чего смесь (смесь EtOH, PEG400 и ЛФХ POLAR) концентрировали при пониженном давлении и температуре 50°С, чтобы получить ЛФХ-смеси/образцов FORMULATION (табл.18) с конечной концентрацией 5-14 мас.% ПЭГ-400 и 4-7 мас.% EtOH (табл. 18).
Таблица 13. Аналитические результаты для шести партий композиции ЛФХ криля CRUDE-1 из процесса 1
Номер партии CRUDE-1 | ||||||
Параметр | АКВ: АВМ- 1: 7В | АКВ: АВМ-1: 9В | АКВ: АВМ-1: 13 | АКВ: АВМ-1: 15 | MS: АВМ- 1: 65 | MS: АВМ- 1: 69 |
Композици я фосфолип идов, % мае.,31Р ЯМР | ||||||
ФХ | 4,9 | 5,7 | 7,8 | 5,1 | 4,3 | 10,8 |
ФХ-эфир | 2,8 | 4,2 | 4,3 | 4,2 | 3,5 | 4,8 |
1-ЛФХ | 5,0 | 8,6 | 6,6 | 6,3 | 10,2 | 10,7 |
2-ЛФХ | 9,1 | 16,6 | 17,3 | 20,7 | 17,2 | 16,2 |
2-ЛФХэфир | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,3 | 0,4 |
ФЭ | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 0,2 | <0,1 | 0,4 |
ФЭ-эфир | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,5 | 0,5 | 0,4 |
ЛФЭ | 0,3 | 0,7 | 0,3 | <0,1 | 1,0 | 0,9 |
Другие | 0,7 | 0,9 | 1,0 | 1,1 | 0,5 | 0,4 |
- 24 043427
Суммарное кол-во ФЛ | 23,0 | 37,1 | 37,4 | 38,1 | 37,5 | 45,0 |
Суммарное кол-во ЛФХ | 14,1 | 25,2 | 23,9 | 27,0 | 27,7 | 27,3 |
Фосфор | 1,2 | 1,9 | 1,9 | 2,0 | 2,1 | 2,3 |
Жирные кислоты, r/100g, GC | ||||||
12: 0 | Отсутствуе т | <0,1 | <0,1 | |||
14: 0 | Доступно | 3,7 | 3,9 | |||
15: 0 | 0,2 | 0,2 | ||||
16: 0 | 12,5 | 13,3 | ||||
16: 1п7 | 2,2 | 2,3 | ||||
18: 0 | 0,7 | 0,7 | ||||
18: 1п9 | 4,3 | 4,5 | ||||
18: 1п7 | 3,6 | 3,8 | ||||
18: 2п6 | 0,9 | 0,9 | ||||
18: ЗпЗ | 1,4 | 1,5 | ||||
18: 4пЗ | 2,6 | 2,7 | ||||
20: 1п9 | 0,3 | 0,3 | ||||
20: 4п6 | 0,2 | 0,2 | ||||
20: ЗпЗ | <0,1 | <0,1 | ||||
20: 4пЗ | 0,3 | 0,4 | ||||
20: 5пЗ | 15,2 | 16,0 | ||||
22: 1п9 | 0,5 | 0,5 | ||||
21: 5пЗ | 0,5 | 0,5 | ||||
22: 5пЗ | 0,3 | 0,3 | ||||
22: 6пЗ | 7,6 | 7,9 | ||||
Неизвестн о | 3,2 | 3,4 | ||||
Насыщенн ые жирные кислоты | 17,1 | 18,1 | ||||
Моноеновы е жирные кислоты | 10,9 | 11,4 | ||||
Полиненас ыщенные жирные кислоты (п6) Полиненас ыщенные жирные кислоты (п3) Общее кол-во полиненас ыщенных жирных кислот | — | 1,1 27,9 29,0 | 1,1 29,2 30,3 | |||
Общее кол-во жирных кислот | 60,2 | 63,2 |
- 25 043427
Таблица 14. Аналитические результаты для шести партий композиции ЛФХ криля POLAR-1 _________________________из процесса 1__________________________
Номер партии POLAR-1 | ||||||
Параметр | АКБ: АВМ-1: 7В | АКВ: АВМ-1: 9В | АКВ: АВМ-1: 13 | АКВ: АВМ-1: 15 | MS: АВМ- 1: 65 | MS: АВМ- 1: 69 |
Композиция фосфолипидо в, % мае.,31Р ЯМР | ||||||
ФХ | 11,7 | 7,8 | 11,1 | 7,1 | 8,5 | Не применим о |
ФХ-эфир | 5,0 | 5,7 | 6,0 | 6,0 | 9,4 | |
1-ЛФХ | 8,9 | 12,4 | 7,0 | 9,0 | 28,8 | |
2-ЛФХ | 26,3 | 28,5 | 33,7 | 33,8 | 35,9 | |
2-ЛФХ-эфир | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 1,0 | |
ФЭ | <0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | <0,1 | |
ФЭ-эфир | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,9 | |
ЛФЭ | <0,1 | 1,1 | 1,1 | 0,8 | 1,8 | |
Другие | 2,1 | 1,9 | 2,2 | 2,2 | <0,1 | |
Суммарное кол-во ФЛ | 54,0 | 57,8 | 61,4 | 59,1 | 86,3 | |
Суммарное кол-во ЛФХ | 35,2 | 40,9 | 40,7 | 42,8 | 65,7 | |
Фосфор | 1,2 | 1,9 | 1,9 | 2,0 | 4,7 | |
Жирные кислоты, r/100g, GC | Отсутству ет | |||||
12: 0 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | доступно | |
14: 0 | 1,1 | 2,0 | 1,4 | 1,4 | ||
15: 0 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | ||
16: 0 | 6,2 | 8,5 | 8,4 | 7,9 | ||
16: 1п7 | 0,9 | 1,4 | 1,1 | 1,1 | ||
18: 0 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 0,7 | ||
18: 1п9 | 2,4 | 3,2 | 2,7 | 2,7 | ||
18: 1п7 | 1,6 | 2,3 | 2,3 | 2,1 | ||
18: 2п6 | 0,6 | 0,8 | 0,7 | 0,7 | ||
18: ЗпЗ | 1,1 | 1,5 | 1,4 | 1,3 | ||
18: 4пЗ | 1,3 | 2,2 | 2,0 | 2,0 | ||
20: 1п9 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | ||
20: 4п6 | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | ||
20: ЗпЗ | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | ||
20: 4пЗ | 0,2 | 0,4 | 0,4 | 0,3 | ||
20: 5пЗ | 11,4 | 18,8 | 18,2 | 17,4 | ||
22: 1п9 | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | ||
21: 5пЗ | 0,4 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | ||
22: 5пЗ | 0,2 | 0,4 | 0,4 | 0,3 | ||
22: 6пЗ | 5,0 | 9,1 | 8,8 | 8,4 | ||
Неизвестно | 0,7 | 1,2 | 1,0 | 1,0 | ||
Насыщенные жирные кислоты | 7,9 | 11,2 | 10,6 | 10,1 |
- 26 043427
Моноеновые жирные кислоты | 5,2 | 7,3 | 6,5 | 6,4 | ||
Полиненасыщ енные жирные кислоты (п-6) | 0,8 | 1,1 | 1,0 | 1,0 | ||
Полиненасыщ енные жирные кислоты (п-3) | 19,6 | 33,0 | 31,7 | 30,3 | ||
Общее кол-во полиненасыщ енных жирных кислот | 20,4 | 34,1 | 32,6 | 31,3 | ||
Общее кол-во жирных кислот | 34,3 | 53,9 | 50,8 | 48,7 |
Таблица 15. Аналитические результаты для шести партий композиции ЛФХ криля FLASH из процесса 1
Номер партии FLASH | |||||||
Параметр | MS-ABM1- 31 | MS: ABM-1: 43В | MS: ABM- 1: 45В | MS: ABM- 1: 65 | MS: ABM-1: 67 | MS: ABM-1: 69 | MS: ABM- 1: 71 |
Композици я фосфолип идов, % мае.,31Р ЯМР | |||||||
ФХ | 1,9 | 4,7 | 1,9 | 3,3 | 1,8 | 13,7 | 6,7 |
ФХ-эфир | 1,1 | 4,6 | 1,6 | 3,8 | 1,6 | 5,6 | 3,1 |
1-ЛФХ | 5,7 | 7,2 | 7,4 | 8,7 | 8,0 | 7,0 | 7,1 |
2-ЛФХ | 57,2 | 60,3 | 65,5 | 68,5 | 55,0 | 48,6 | 58,3 |
2-ЛФХэфир | 18,2 | 2,7 | 3,2 | 1,4 | 1,2 | 1,0 | 1,6 |
- 27 043427
ФЭ | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
ФЭ-эфир | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
ЛФЭ | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
Другие | 0,3 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,5 | 0,6 | <0,1 |
Суммарное кол-во ФЛ | 84,2 | 79,5 | 79,5 | 85,7 | 68,1 | 76,5 | 76,8 |
Суммарное кол-во ЛФХ | 81,1 | 70,2 | 76,1 | 78,6 | 64,2 | 56,6 | 67,0 |
Фосфор | 4,8 | 4,4 | 4,5 | 4,9 | 3,9 | 4,1 | 4,3 |
Жирные кислоты, r/100g, GC | Не применимо | Не применим о | |||||
12: 0 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | ||
14: 0 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,4 | 0,3 | ||
15: 0 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | ||
16: 0 | 1,0 | 1,4 | 1,4 | 4,4 | 3,4 | ||
16: 1п7 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 0,6 | ||
18: 0 | 0,2 | 0,4 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | ||
18: 1п9 | 2,5 | 2,4 | 2,6 | 2,7 | 2,6 | ||
18: 1п7 | 0,4 | 0,5 | 0,5 | 1,2 | 0,9 | ||
18: 2п6 | 0,9 | 0,9 | 1,0 | 0,9 | 1,0 | ||
18: ЗпЗ | 1,8 | 1,9 | 2,0 | 1,8 | 1,9 | ||
18: 4пЗ | 2,6 | 2,5 | 2,6 | 2,3 | 2,3 | ||
20: 1п9 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,1 | <0,1 | ||
20: 4п6 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | ||
20: ЗпЗ | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | ||
20: 4пЗ | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | ||
20: 5пЗ | 24,5 | 24,3 | 24,3 | 22,0 | 21,7 | ||
22: 1п9 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,2 | 0,2 | ||
21: 5пЗ | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,8 | 0,8 | ||
22: 5пЗ | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | ||
22: 6пЗ | 12,4 | 10,5 | 10,3 | 9,8 | 9,6 | ||
Неизвестн о | 0,4 | 0,4 | 0,6 | 0,4 | 0,3 | ||
Насыщенн ые жирные кислоты | 1,4 | 1,9 | 1,9 | 5,3 | 4,2 | ||
Моноеновы е жирные кислоты | 3,5 | 3,5 | 3,7 | 4,8 | 4,4 | ||
Полиненас ыщенные жирные кислоты (п6) | 1,2 | 1,2 | 1,3 | 1,2 | 1,2 | ||
Полиненас ыщенные жирные кислоты (п3) | 43,1 | 40,9 | 40,9 | 37,5 | 37,1 | ||
Общее кол-во полиненас ыщенных жирных кислот | 44,3 | 42,1 | 42,1 | 38,6 | 38,3 | ||
Общее кол-во жирных кислот | 49,6 | 47,9 | 48,3 | 49,1 | 47,1 |
- 28 043427
Таблица 16. Аналитические результаты для двух партий композиции ЛФХ криля CRUDE-2 _______________из процесса 2___________
Номер партии CRUDE-2 | ||
Параметр | LS: АВМ_9С0 | LS: АВМ_10С0 |
Композиция фосфолипидов, % мае., 31Р ЯМР | ||
ФХ | 4,3 | 6,1 |
ФХ-эфир | 4,3 | 3,6 |
1-ЛФХ | 10,7 | 4,0 |
2-ЛФХ | 15,3 | 21,0 |
2-ЛФХ-эфир | - | - |
ФЭ | 0,7 | 0,9 |
ФЭ-эфир | - | - |
ЛФЭ | 0,9 | 1,8 |
Другие | 0,9 | 2,2 |
Суммарное кол-во ФЛ | 37,1 | 39,5 |
Суммарное кол-во ЛФХ | 26,0 | 25,0 |
Фосфор | 2,0 | 2,1 |
Общее кол-во ФЛ, гравиметрически | 42,0 | 45,3 |
Общее кол-во НЛ, гравиметрически | 58,0 | 54,7 |
НгО, % мае. | 1,0 | 0,5 |
Жирные кислоты, r/100g, GC | ||
12: 0 | 0,2 | 0,1 |
14: 0 | 4,4 | 4,6 |
15: 0 | 0,2 | 0,2 |
16: 0 | 13,5 | 14,3 |
16: 1п7 | 2,1 | 4,1 |
18: 0 | 1,3 | 1,7 |
18: 1п9 | 4,8 | 5,3 |
18: 1п7 | 4,0 | 3,8 |
18: 2п6 | 1,0 | 0,8 |
18: ЗпЗ | 1,7 | 0,5 |
18: 4пЗ | 3,7 | 1,5 |
20: 1п9 | 0,3 | 0,4 |
20: 4п6 | 0,2 | 0,2 |
20: ЗпЗ | 0,1 | 0,1 |
20: 4пЗ | 0,5 | 0,3 |
20: 5пЗ | 16,0 | 17,8 |
22: 1п9 | 0,4 | 0,8 |
21: 5пЗ | 0,5 | 0,6 |
22: 5пЗ | 0,4 | 0,3 |
22: 6пЗ | 8,6 | 6,8 |
Неизвестно | 0 | 0 |
Насыщенные жирные кислоты | 19,5 | 20,9 |
Моноеновые жирные кислоты | 11,5 | 14,4 |
Полиненасыщенные жирные кислоты (п-6) | 1,2 | 1,0 |
Полиненасыщенные жирные кислоты (п-3) | 31,4 | 27,9 |
Общее кол-во полиненасыщенных жирных кислот | 32,6 | 28,8 |
Общее кол-во жирных кислот | 63,7 | 64,1 |
- 29 043427
Таблица 17. Аналитические результаты для восьми партий композиции ЛФХ криля POLAR-2 из процесса 2
Номер партии POLAR-2 | ||||||||
Параметр | LS: АВМ_ЗК | LS: ABM_3D | LS: АВМ_8А1 | LS: АВМ_8В1 | LS: АВМ_8С1 | LS: ABM_8D1-1 | LS: ABM_9A1 | LS: ABM_9C1 |
Композиция фосфолипидов, % мае., 31РЯМР | ||||||||
ФХ | 8,4 | 5,8 | 7,5 | 10,8 | 6,3 | 12,2 | 9,4 | 8,4 |
ФХ-эфир | 5,5 | 3,4 | 7,5 | 7,9 | 5,4 | 5,8 | 7,9 | 8,3 |
1-ЛФХ | 15,6 | 9,4 | 25,0 | 18,0 | 12,8 | 11,2 | 18,6 | 14,1 |
2-ЛФХ | 33,4 | 33,0 | 21,2 | 23,7 | 36,6 | 30,6 | 29,5 | 35,6 |
2-ЛФХ-эфир | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | - |
ФЭ | 1,2 | 0,9 | 1,2 | 1,5 | 1,1 | 1,7 | 1,2 | 1,1 |
ФЭ-эфир | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | - |
ЛФЭ | 2,8 | 2,4 | 1,6 | 2,9 | 2,8 | 3,0 | 1,8 | 1,7 |
Другие | 4,6 | 3,4 | 1,6 | 2,0 | 4,9 | 4,5 | 1,8 | 2,3 |
Суммарное колво ФЛ | 71,5 | 58,1 | 65,7 | 66,7 | 70,0 | 68,9 | 70,1 | 71,4 |
Суммарное колво ЛФХ | 49 | 42,4 | 46,2 | 41,7 | 49,4 | 41,8 | 48,1 | 49,7 |
Фосфор | 3,8 | 3,12 | 3,5 | 3,5 | 3,7 | 3,6 | 3,7 | 3,8 |
Общее кол-во ФЛ, гравиметрически | 77,2 | 63,4 | 76,2 | 73,7 | 76,8 | 79,4 | 77,0 | 79,0 |
Общее кол-во НЛ, гравиметрически | 22,8 | 36,6 | 23,8 | 26,3 | 23,2 | 20,6 | 23,0 | 21,0 |
Н2О, % мае. | Не применимо | 2,4 | 1,4 | 1,2 | 3,7 | 0,9 | 0,6 | |
Жирные кислоты, г/100д, GC | Планируемый | |||||||
12: 0 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,1 | 0,1 | ||
14: 0 | 1,4 | 1,9 | 1,3 | 1,4 | 1,3 | 1,1 | ||
15: 0 | 0,1 | 0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,1 | 0,1 | ||
16: 0 | 5,8 | 7,9 | 6,2 | 7,3 | 6,1 | 5,2 | ||
16: 1п7 | 0,9 | 3,1 | 2,3 | 1,8 | 0,9 | 0,8 | ||
18: 0 | 0,8 | 1,0 | 0,9 | 1,1 | 1,0 | 0,9 | ||
18: 1п9 | 2,7 | 3,3 | 2,8 | 3,0 | 2,6 | 2,3 | ||
18: 1п7 | 1,7 | 1,8 | 1,4 | 1,9 | 1,7 | 1,4 | ||
18: 2п6 | 0,8 | 1,1 | 0,9 | 0,7 | 0,8 | 0,7 | ||
18: ЗпЗ | 1,5 | 0,4 | 0,5 | 0,5 | 1,5 | 1,4 | ||
18: 4пЗ | 2,6 | 1,2 | 2,0 | 1,4 | 2,7 | 2,5 | ||
20: 1п9 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,1 | ||
20: 4п6 | 0,2 | 0,4 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | ||
20: ЗпЗ | 0,1 | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,1 | 0,1 | ||
20: 4пЗ | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,3 | 0,4 | 0,4 | ||
20: 5пЗ 22: 1п9 21: 5пЗ 22: 5пЗ 22: 6пЗ Неизвестно Насыщенные жирные кислоты Моноеновые жирные кислоты Полиненасыщен ные жирные кислоты (п-6) Полиненасыщен ные жирные кислоты (п-3) Общее кол-во полиненасыщен ных жирных кислот | 18,8 0,2 0,7 0,4 10,3 1,6 8,1 5,9 1,0 34,8 35,8 | 20,4 0,3 0,7 0,5 9,2 2,1 10,8 8,8 1,5 32,7 34,1 | 21,4 0,4 0,8 0,4 9,9 1,7 8,4 7,1 1,2 35,3 36,5 | 21,5 0,4 0,9 0,4 8,7 1,7 9,8 7,3 0,9 33,6 34,6 | 18,7 0,2 0,6 0,4 10,1 <0,1 8,6 5,4 1,0 34,5 35,5 | 16,8 0,2 0,6 0,4 8,9 <0,1 7,3 4,8 0,9 30,9 31,8 | ||
Общее кол-во жирных кислот | 51,4 | 55,8 | 53,6 | 53,3 | 49,6 | 44,0 |
- 30 043427
Таблица 18. Аналитические результаты для двух партий композиции ЛФХ криля Formulation _________из процесса 2___________
Номер партии FORMULATION | ||
Параметр | LS: АВМ_9А2 | LS: АВМ_9С2 |
Композиция фосфолипидов, % мае., 31Р ЯМР | ||
ФХ | 7,7 | 6,9 |
ФХ-эфир | 6,4 | 6,6 |
1-ЛФХ | 15,0 | 12,6 |
2-ЛФХ | 24,3 | 28,5 |
2-ЛФХ-эфир | - | - |
ФЭ | 1,1 | 1,1 |
ФЭ-эфир | - | - |
ЛФЭ | 1,3 | 1,4 |
Другие | 1,1 | 1,4 |
Суммарное кол-во ФЛ | 57,0 | 58,5 |
Суммарное кол-во ЛФХ | 39,3 | 41,1 |
Фосфор | 3,0 | 3,1 |
Жирные кислоты, r/100g, GC | ||
12: 0 | 0,1 | 0,1 |
14: 0 | 1,2 | 1,0 |
15: 0 | 0,1 | 0,1 |
16: 0 | 5,3 | 4,8 |
16: 1п7 | 0,7 | 0,7 |
18: 0 | 1,0 | 1,0 |
18: 1п9 | 2,2 | 2,1 |
18: 1п7 | 1,4 | 1,3 |
18: 2п6 | 0,7 | 0,7 |
18: ЗпЗ | 1,3 | 1,3 |
18: 4пЗ | 2,3 | 2,4 |
20: 1п9 | 0,1 | 0,1 |
20: 4п6 | 0,2 | 0,2 |
20: ЗпЗ | 0,1 | 0,1 |
20: 4пЗ | 0,3 | 0,4 |
20: 5пЗ 22: 1п9 21: 5пЗ 22: 5пЗ 22: 6пЗ Неизвестно Насыщенные жирные кислоты Моноеновые жирные кислоты | 15,8 0,2 0,5 0,3 8,4 <0,1 7,5 4,6 | 16,6 0,2 0,6 0,3 9,1 <0,1 6,9 4,4 |
Полиненасыщенные жирные кислоты (п-6) | 0,8 | 0,9 |
Полиненасыщенные жирные кислоты (п-3) | 29,2 | 30,7 |
Общее кол-во полиненасыщенных жирных кислот | 30,1 | 31,6 |
Общее кол-во жирных кислот | 42,2 | 42,9 |
В табл. 19 приведены дополнительные аналитические данные для различных партий.
- 31 043427
Таблица 19
Партии CRUDE-2 | Партии POLAR-2 | Партии FORMULATION | ||||
LS: АВМ_9С 0 | LS: АВМ_10С 0 | LS: АВМ_9А 1 | LS: АВМ_9С 1 | LS: АВМ_9А 2 | LS: АВМ_9С 2 | |
Соль (NaCI) (м.д.) | 490,4 | 3262,4 | 1051,7 | 941,6 | 999,5 | 839,6 |
Астаксантин (мкг/г) | 123,2 | 190,8 | 75,5 | 82,8 | 90,1 | 74,2 |
Проводимост ь (мкСм/см) | 15,6 | 64,4 | 20,3 | 16,3 | 62,0 | 52,8 |
Пример 9.
Этот пример обеспечивает данные о поглощении композиций лизофосфолипидов согласно данному изобретению в биологических тканях. Вкратце, в композицию лизофосфолипидов LS: ABM-9C0, описанную выше, добавляли меченный 14С ЛФХ-ЭПК или ЛФХ-ДГК и сравнивали с очищенной композицией ФХ криля (98% ФХ, составленной с ПЭГ) с добавлением меченного 14С ФХ-ЭПК, или ДГК. Композиции с добавкой вводили крысам перорально, а поглощение различными тканями измеряли при помощи количественной авторадиографии всего тела. Были собраны данные как о времени поглощения различными органами и тканями, так и о количестве включения в ткани. Результаты приведены в табл. 20-23. Удивительно, что эти данные указывают на то, что поглощение как композиции лизофосфолипидов с добавлением ЛФХ-ЭПК, так и композиции лизофосфолипидов с добавлением ЛФХ-ДГК происходило как быстрее по времени, так и с большим по общему количеству включенных ЭПК и ДГК по сравнению с образцами, которые были приготовлены с интактными фосфолипидами (т.е. образцы, которые не содержали заметного количества лизофосфолипидов). Этот результат наблюдали для всех исследуемых органов/тканей, кроме глаза.
Таблица 20
Время после введения (ч) | |||||||||
ЭПК-ФХ | 0,5 | 3 | 8 | 24 | 72 | 96 | 168 | 336 | |
(% дозы/орган) | Надпочечники | <0,001 | 0,009 | 0,016 | 0,008 | 0,011 | 0,008 | 0,007 | 0,003 |
Кровь | 0,082 | 0,971 | 1,012 | 0,267 | 0,302 | 0,269 | 0,191 | 0,122 | |
Кость | <0,014 | 0,236 | 0,414 | 0,162 | 0,259 | 0,234 | 0,257 | 0,16 | |
Костный мозг | 0,001 | 0,05 | 0,099 | 0,059 | 0,108 | 0,058 | 0,044 | 0,017 | |
Головной мозг | <0,001 | 0,01 | 0,025 | 0,028 | 0,088 | 0,102 | 0,118 | 0,147 | |
Глаз (целый) | <0,001 | 0,002 | 0,003 | 0,001 | 0,006 | 0,006 | 0,004 | 0,005 | |
Жир (белый) | <0,015 | 0,956 | 6,599 | 1,936 | 2,515 | 2,811 | 2,651 | 0,995 | |
Почка (целая) | 0,006 | 0,127 | 0,216 | 0,119 | 0,195 | 0,194 | 0,122 | 0,069 | |
Слизистая оболочка толстой кишки | <0,002 | 0,886 | 0,23 | 0,162 | 0,16 | 0,162 | 0,108 | 0,059 | |
Печень | 0,103 | 5,526 | 10,551 | 3,188 | 2,472 | 2,082 | 1,286 | 0,0639 | |
Легкое | 0,005 | 0,115 | 0,181 | 0,074 | 0,106 | 0,089 | 0,074 | 0,038 | |
Мышца | <0,094 | 2,304 | 4,432 | 3,47 | 6,818 | 7,417 | 8,361 | 7,175 | |
Миокард | 0,005 | 0,074 | 0,097 | 0,056 | 0,119 | 0,145 | 0,141 | 0,103 | |
Поджелудочная железа | 0,003 | 0,126 | 0,228 | 0,107 | 0,156 | 0,122 | 0,097 | 0,058 | |
Гипофиз | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | |
Предстательная железа | н.Д. | н.д. | н.д. | н.д. | н.д. | н.д. | н.Д. | н.д. | |
Кожа | 0,037 | 0,798 | 2,286 | 1,172 | 2,181 | 2,426 | 1,292 | 1,009 | |
Слизистая оболочка тонкой кишки | 0,628 | 6,092 | 5,308 | 0,628 | 0,461 | 0,464 | 0,226 | 0,143 | |
Селезенка | 0,001 | 0,056 | 0,081 | 0,044 | 0,054 | 0,04 | 0,03 | 0,013 | |
Слизистая оболочка желудка Яички Тимус Щитовидная железа | 0,027 <0,002 <0,001 <0,001 | 0,187 0,02 0,007 0,001 | 0,235 0,052 0,012 0,002 | 0,079 0,037 0,008 0,001 | 0,12 0,061 0,014 0,001 | 0,086 0,057 0,012 0,001 | 0,067 0,063 0,009 0,001 | 0,041 0,045 0,005 <0,001 | |
н.д. = нет данных |
- 32 043427
Таблица 21
Время после введения (ч) | ||||||||
ЭПК-ЛФХ | 0,5 | 3 | 8 | 24 | 72 | 96 | 168 | |
(% дозы/орган) | Надпочечники | 0,002 | 0,014 | 0,023 | 0,042 | 0,03 | 0,018 | 0,012 |
Кровь | 0,44 | 1,89 | 1,16 | 0,542 | 0,342 | 0,374 | 0,238 | |
Кость | <0,016 | 0,25 | 0,279 | 0,07 | 0,129 | 0,165 | 0,118 | |
Костный мозг | 0,007 | 0,118 | 0,189 | 0,197 | 0,124 | 0,137 | 0,055 | |
Головной мозг | 0,001 | 0,031 | 0,023 | 0,052 | 0,152 | 0,27 | 0,251 | |
Глаз (целый) | <0,001 | 0,002 | 0,002 | 0,001 | 0,002 | 0,003 | 0,003 | |
Жир (белый) | 0,017 | 2,92 | 2,36 | 2,68 | 10,7 | 5,01 | 3,94 | |
Почка (целая) | 0,034 | 0,237 | 0,307 | 0,344 | 0,304 | 0,242 | 0,19 | |
Слизистая оболочка | ||||||||
толстой кишки | 0,01 | 0,201 | 0,463 | 0,259 | 0,266 | 0,212 | 0,137 | |
Печень | 0,864 | 13,4 | 12,4 | 8,24 | 5,23 | 4,35 | 2,56 | |
Легкое | 0,043 | 0,191 | 0,291 | 0,198 | 0,182 | 0,167 | 0,129 | |
Мышца | 0,106 | 4,01 | 7,14 | 8,16 | 8,48 | 10,5 | 8,41 | |
Миокард | 0,023 | 0,235 | 0,107 | 0,085 | 0,133 | 0,188 | 0,145 | |
Поджелудочная железа | 0,024 | 0,279 | 0,339 | 0,369 | 0,302 | 0,293 | 0,257 | |
Гипофиз | <0,001 | 0,001 | <0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,002 | |
Предстательная железа | <0,001 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,011 | 0,005 | |
Кожа | 0,021 | 1,26 | 1,01 | 0,986 | 1,55 | 1,51 | 1,36 | |
Слизистая оболочка | ||||||||
тонкой кишки | 28,4 | 10,2 | 3,13 | 2,23 | 0,861 | 0,542 | 0,389 | |
Селезенка | 0,01 | 0,259 | 0,247 | 0,121 | 0,086 | 0,094 | 0,049 | |
Слизистая оболочка | ||||||||
желудка | 0,259 | 0,287 | 0,23 | 0,211 | 0,161 | 0,158 | 0,107 | |
Яички | <0,002 | 0,04 | 0,054 | 0,077 | 0,069 | 0,093 | 0,081 | |
Тимус | 0,001 | 0,018 | 0,019 | 0,016 | 0,019 | 0,023 | 0,016 | |
Щитовидная железа | <0,001 | 0,003 | 0,002 | 0,002 | 0,003 | 0,003 | 0,002 |
Таблица 22
Время после введения (ч) | |||||||||
0,5 | 3 | 8 | 24 | 72 | 96 | 168 | 336 | ||
ДГК-ФХ | Надпочечники | <0,001 | 0,007 | 0,008 | 0,005 | 0,009 | 0,01 | 0,004 | 0,005 |
% дозы/ткань | Кровь | 0,084 | 0,692 | 0,431 | 0,18 | 0,34 | 0,341 | 0,143 | 0,156 |
Кость | <0,017 | 0,202 | 0,305 | 0,068 | 0,166 | 0,331 | 0,134 | 0,0235 | |
Костный мозг | <0,001 | 0,042 | 0,047 | 0,035 | 0,061 | 0,078 | 0,028 | 0,021 | |
Головной мозг | <0,001 | 0,015 | 0,02 | 0,027 | 0,134 | 0,176 | 0,109 | 0,228 | |
Глаз (целый) | <0,001 | 0,002 | 0,002 | 0,002 | 0,006 | 0,01 | 0,004 | 0,008 | |
Жир (белый) | 0,052 | 3,976 | 2,57 | 1,892 | 5,701 | 5,942 | 2,365 | 2,691 | |
Почка (целая) | 0,011 | 0,156 | 0,154 | 0,091 | 0,205 | 0,287 | 0,101 | 0,091 | |
Слизистая оболочка толстой кишки | <0,002 | 0,191 | 0,134 | 0,125 | 0,2 | 0,165 | 0,084 | 0,08 | |
Печень | 0,222 | 7,552 | 5,905 | 2,814 | 3,9 | 3,875 | 1,291 | 1,124 | |
Легкое | 0,007 | 0,113 | 0,076 | 0,046 | 0,096 | 0,108 | 0,047 | 0,04 | |
Мышца | 0,111 | 6,575 | 6,166 | 2,432 | 8,408 | 14,879 | 5,504 | 10,033 | |
Миокард | 0,005 | 0,363 | 0,197 | 0,133 | 0,307 | 0,41 | 0,149 | 0,172 | |
Поджелудочная железа | <0,001 | 0,199 | 0,15 | 0,066 | 0,162 | 0,188 | 0,067 | 0,085 | |
Гипофиз | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | |
Предстательная железа | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | н.Д. | |
Кожа | 0,022 | 0,477 | 0,392 | 0,219 | 1,212 | 2,518 | 0,95 | 1,399 | |
Слизистая оболочка тонкой кишки | 1,801 | 5,223 | 2,541 | 0,492 | 0,545 | 0,612 | 0,23 | 0,19 | |
Селезенка | 0,002 | 0,058 | 0,045 | 0,027 | 0,046 | 0,053 | 0,017 | 0,016 | |
Слизистая оболочка желудка | 0,028 | 0,149 | 0,117 | 0,052 | 0,087 | 0,101 | 0,048 | 0,05 | |
Яички | <0,002 | 0,016 | 0,018 | 0,025 | 0,082 | 0,083 | 0,047 | 0,069 | |
Тимус | <0,001 | 0,006 | 0,006 | 0,004 | 0,013 | 0,013 | 0,006 | 0,005 | |
Щитовидная железа | <0,001 | 0,001 | 0,001 | <0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | <0,001 | |
н.д. = нет данных |
-
Claims (10)
- Таблица 23Время после введения (ч)0,5 3 8 24 72 96 168ДГК-ЛФХ Надпочечники 0,003 0,014 0,026 0,011 0,015 0,035 0,012 % дозы/ткань Кровь 0,421 2,1 0,674 0,315 0,358 0,364 0,202Кость <0,017 0,232 0,123 0,189 0,304 0,219 0,064Костный мозг 0,005 0,129 0,167 0,112 0,14 0,13 0,106Головной мозг 0,001 0,027 0,058 0,077 0,247 0,333 0,441Глаз (целый) <0,001 0,001 0,001 0,001 0,002 0,007 0,004Жир (белый) <0,017 1,49 3,8 12,2 6,59 5,57 3,79Почка (целая) 0,022 0,27 0,433 0,337 0,396 0,422 0,181Слизистая оболочка толстой кишки 0,008 0,202 0,399 0,146 0,3 0,29 0,19Печень 1,51 19,2 15,1 11,3 7,49 6,9 2,99Легкое 0,034 0,23 0,157 0,166 0,143 0,164 0,114Мышца 0,107 4,96 12,8 8,47 14,1 21,5 16,6Миокард 0,034 0,756 0,442 0,404 0,418 0,643 0,532Поджелудочная железа 0,014 0,413 0,33 0,332 0,331 0,416 0,208Гипофиз <0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,002 0,003Предстательная железа <0,001 0,002 0,013 0,006 0,008 0,012 0,012Кожа 0,042 0,512 1,09 1,17 1,52 1,75 2,1Слизистая оболочка тонкой кишки 26 4,32 5,25 2,29 1,18 0,951 0,416Селезенка 0,006 0,151 0,13 0,091 0,109 0,104 0,043Слизистая оболочка желудка 0,046 0,268 0,319 0,186 0,145 0,139 0,072Яички <0,002 0,027 0,062 0,032 0,095 0,115 0,081Тимус 0,001 0,013 0,016 0,011 0,018 0,02 0,013Щитовидная железа <0,001 0,002 0,002 0,002 0,002 0,003 0,001ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения для получения фармацевтических составов и нутрицевтиков, характеризующаяся тем, что содержит от 10 до 95 мас.% ЛФХ от массы композиции; где содержание жирных кислот омега-3 в ЛФХ составляет от 5 до 50 мас.% в расчете на массу композиции, и содержание нейтрального липида составляет от 5 до 65 мас.% в расчете на массу композиции; и где соотношение 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) к 4,7,10,13,16,19докозагексаеновой кислоте (ДГК) составляет от 1:1 до 3:1 или соотношение ДГК:ЭПК составляет от 1:1 до 5:1.
- 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция ЛФХ представляет собой композицию ЛФХ криля.
- 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит от 30 до 50 мас.% омега-3 жирных кислот от массы композиции.
- 4. Нутрицевтическая композиция, содержащая композицию по п.1 и физиологически приемлемый носитель.
- 5. Капсула, пилюля, таблетка или сироп, содержащие композицию по п.1 или композицию по п.4.
- 6. Способ получения композиции лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) с высоким содержанием ЭПК и ДГК из морского сырья, содержащего фосфолипиды, включающий обработку морского сырья фосфолипазой, которая не является нативной для морского сырья, с получением обработанного фосфолипазой сырья, и фракционирование обработанного фосфолипазой сырья с получением композиции липидов, имеющей более высокое содержание лизофосфатидилхолинов, чем исходное сырье.
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что исходное сырье представляет собой липидный состав из криля.
- 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что обработанное фосфолипазой сырье фракционируют путем разделения фаз в полярной/неполярной системе растворителей с обеспечением композиции липидов, имеющей более высокое содержание лизофосфатидилхолинов, чем исходное сырье.
- 9. Способ по п.6, отличающийся тем, что композицию липидов, имеющую более высокое содержание лизофосфатидилхолинов, чем исходное сырье, дополнительно концентрируют с помощью хроматографии.
- 10. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный способ представляет собой способ получения композиции лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) морского происхождения по п.1.-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/608,891 | 2017-12-21 | ||
US62/725,683 | 2018-08-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043427B1 true EA043427B1 (ru) | 2023-05-24 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210338697A1 (en) | Lysophosphatidylcholine compositions | |
US11578289B2 (en) | Lipid extraction processes | |
US20220125808A1 (en) | Lipid compositions with high dha content | |
WO2011083827A1 (ja) | 脳神経細胞新生剤 | |
EP3241884A1 (en) | Ether phospholipid and method for producing same | |
JP7190598B2 (ja) | 多価不飽和脂肪酸が結合したリン脂質を含む魚卵脂質組成物 | |
JP2013216654A (ja) | 脳萎縮抑制剤 | |
EP3256003B1 (en) | Lipid extraction processes | |
JP5579333B2 (ja) | 性機能改善剤 | |
EP3082796B1 (en) | Efficacy of dietary dha-phospholipid for brain dha and dpa accretion in neonates | |
KR20120051458A (ko) | 크릴 인지질을 이용하여 아스타잔틴 및 dha- 및/또는 epa-결합된 포스파티딜세린을 함유한 조성물을 제조하는 방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 조성물 | |
US11147841B2 (en) | Enhanced omega-3 formulations | |
EA043427B1 (ru) | Композиции лизофосфатидилхолинов | |
KR20190003570A (ko) | 안전한·안정된 플라스마로겐과 그 제제 및 인지증의 미병 상태의 판정 방법 |