EP1173183A2 - Verwendung von verbindungen mit einem stickstoff-sauerstoff-heterocyclus als antiinfektiöse mittel - Google Patents

Verwendung von verbindungen mit einem stickstoff-sauerstoff-heterocyclus als antiinfektiöse mittel

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EP1173183A2
EP1173183A2 EP00934979A EP00934979A EP1173183A2 EP 1173183 A2 EP1173183 A2 EP 1173183A2 EP 00934979 A EP00934979 A EP 00934979A EP 00934979 A EP00934979 A EP 00934979A EP 1173183 A2 EP1173183 A2 EP 1173183A2
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EP
European Patent Office
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viruses
bacteria
genus
substituted
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00934979A
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French (fr)
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Hassan Jomaa
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Original Assignee
Jomaa Pharmaka GmbH
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Publication date
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to the use of compounds having a nitrogen-oxygen heterocycle as an active ingredient and their salts, esters and salts of the esters and for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in humans and animals which are caused by viruses, bacteria, fungi and parasites, as well as the corresponding treatment method and its use as a herbicide.
  • US Pat. No. 4,209,512 discloses phosphonic acid derivatives with a nitrogen-oxygen heterocycle as insecticides and acaricides.
  • Y is a ds-alkenylene group which is substituted by the substituents R 1 and R 2 and optionally by the substituents R 3 to R ⁇ ,
  • Ri to Rg are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halogen, substituted and unsubstituted alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co- 2 6) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkoxy ( Co- 2 6) alkyl groups, substituted and unsubstituted alkoxy (Co- 2 6) alkyl groups, substituted and unsubstituted amino groups and substituted, unsubstituted thio- (Co- 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted sulfonyl (Co- 2 6 ) - alkyl groups, substituted and unsubstituted sulfinyl (Co- 2 6) alkyl groups and substituted or unsubstituted acyl radicals, each alkyl radical, each alkoxy radical and each acyl radical being branched or unbranched and each alkyl
  • R and Rio are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted (C 1-20) - alkyl groups, substituted and unsubstituted hydroxy (C ⁇ - 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloal - Kyl- (Co-26) alkyl groups, substituted and unsubstituted acyl, halogen, OX or OX10, where each alkyl radical, each alkoxy radical and each acyl radical is branched or unbranched and each alkyl radical, each alkoxy radical and each cycloalkyl group saturated or with one or more Double or triple bonds can be unsaturated and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, where X or X10 can be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted ( C ⁇ .
  • Rn and R 12 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co- 2 6) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkoxy (Co - 26 ) -alkyl groups, substituted and unsubstituted alkoxy (Co- 2 6) -alkyl groups and substituted or unsubstituted acyl radicals, each alkyl radical, alkoxy radical and acyl radical being branched or unbranched and every alkyl radical, alkoxy radical and cycloalkyl group saturated or with one or more double or triple bonds can be unsaturated and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms,
  • B is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted C ⁇ . 2 6- alkenylene groups, wherein one C atom may be replaced by an oxygen atom and a C atom by a sulfur atom or two C atoms may be replaced by a S-Hetrocyclus and wherein each alkenylene branched or unbranched and saturated or with a or more double or triple bonds may be unsaturated and may be substituted with one or more hydroxyl groups, halogen groups or oxo groups.
  • R 13 and R 4 together preferably form an oxo group in the ⁇ position to the nitrogen atom.
  • Y preferably represents a methylene group which is particularly preferably substituted by two methyl groups.
  • Ai is omitted or is a (C ⁇ - 9 ) alkylene radical
  • a 2 is omitted or is selected from the group consisting of (C ⁇ .) alkylene radicals, a sulfur atom and a (C 3. 8 ) heterocycle, which has at least one sulfur atom.
  • Ai and A 2 each particularly preferably represent a methylene group
  • a 3 and A4 are the same or different, are selected from the group consisting of (C ⁇ - 9 ) alkylene radicals, all (C ⁇ .) alkylene radicals being branched or unbranched may be, may have one or more double bonds or may be substituted with a hydroxyl group or a halogen group.
  • a 3 is particularly preferably omitted and A4 stands for a methylene or an ethylene group.
  • B is also preferably a 2-hydroxypropylene group.
  • R and Rio preferably represent OX and OX10, where X and Xio are identical or different and are selected from the group consisting of a metal from the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium and potassium, and methyl, ethyl.
  • Acyl is a substituent derived from an acid, such as from an organic carboxylic acid, carbonic acid, carbamic acid or the thioic acid or imidic acid corresponding to the individual acids above, or from an organic sulfonic acid, these acids in each case aliphatic, aromatic and / or heterocyclic groups in the molecule as well as carbamoyl or carbamimidoyl.
  • Aliphatic acyl groups are acyl radicals derived from an aliphatic acid, which include the following:
  • Alkanoyl e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.
  • Alkenoyl e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.
  • Alkylthioalkanoyl e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.
  • Alkanesulfonyl e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl e.g.
  • the aliphatic hydrocarbon part in particular the alkyl group or the alkane radical, may optionally have one or more suitable substituents, such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine etc.), hydroxy, hy- droxyimino, carboxy, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g. acetoxy, benzoyloxy etc.) and the like; as preferred aliphatic acyl radicals with such substituents are e.g. alkanoyl substituted with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like.
  • suitable substituents such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine etc.), hydroxy, hy- droxyimino, carboxy, alkoxy (e
  • Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which derive from an acid with a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, toluyl, xylyl, naphthyl and the like; suitable examples are given below:
  • Aroyl e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl etc.
  • Aralkanoyl e.g phenylacetyl etc.
  • Aralkenoyl e.g. cinnamoyl etc.
  • Aryloxyalkanoyl e.g. phenoxyacetyl etc.
  • Arylthioalkanoyl e.g. phenylthioacetyl etc.
  • Arylaminoalkanoyl e.g. N-phenylglycyl, etc.
  • Arenesulfonyl e.g.
  • Aryloxycarbonyl e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.
  • Aralkoxycarbonyl e.g. benzyloxycarbonyl etc.
  • Arylcarbamoyl e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc
  • aromatic hydrocarbon part in particular the aryl radical
  • aliphatic hydrocarbon part in particular the alkane radical
  • suitable substituents such as those which are suitable substituents for the alkyl group or the alkane residue have already been specified.
  • a heteroeyclic acyl residue is understood to mean an acyl residue which comes from an acid with a heteroyclic group; this includes:
  • Heterocyclic carbonyl in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5- to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl, furoyl, pyrrole carbonyl, nicotinoyl etc.);
  • Heterocycle alkanoyl in which the heterocyclic radical is 5- to 6-membered and has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (for example thiophenyl-acetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino- 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) and the like.
  • nitrogen, oxygen and sulfur for example thiophenyl-acetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino- 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.
  • heterocyclic acyl groups the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon portion may optionally have one or more suitable substituents, such as the same ones that have been stated to be suitable for alkyl and alkane groups.
  • alkyl is a straight-chain or branched-chain alkyl radical having up to 26 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like Hydro-xy, amino, halogen (eg fluorine, bromine, chlorine), oxo radicals and alkoxy radicals, such as methoxy, ethoxy radicals, can be substituted.
  • halogen eg fluorine, bromine, chlorine
  • alkoxy radicals such as methoxy, ethoxy radicals
  • alkoxy radical is a straight-chain or branched-chain alkoxy radical with up to 26 carbon atoms, such as a methoxy, ethoxy radicals, etc. It can, for example, be substituted with hydroxyl, amino, halogen, oxo groups and alkoxy radicals, such as methoxy, ethoxy radicals.
  • Alkoxy- (Co-26) alkyl groups are alkoxy radicals which also have an alkyl radical attached to the
  • “Cycloalkyl- (Co- 2 6) -alkyl radicals” are cyclic compounds with 3 to 8 carbon atoms, unless otherwise defined, which are bonded to the basic structure directly or via an alkylene radical.
  • the alkylene radical can be branched, unbranched and saturated or be unsaturated with double bonds.
  • Possible substituents of the cycloalkyl radical include alkoxy radicals, alkyl radicals, hydroxy radicals, halogen radicals, amino radicals, oxo radicals.
  • the cycloalkyl groups can also be aromatic with the corresponding number of double bonds, ie aryl- (Co- 2 6) -alkyl radicals (eg Phenyl, pyridyl, naphthyl, etc.)
  • the aromatic cyclic compounds in particular may also contain substituents such as nitro groups and CF 3 and phenyl radicals.
  • Cycloalkoxy (Co- 26 ) alkyl groups are cyclic compounds having 3 to 8 carbon atoms which are bonded to the basic structure via an oxygen directly or via an alkylene radical.
  • the alkylene radical can be branched, unbranched and saturated or unsaturated with double bonds.
  • Possible Substituents of the cycloalkyl radical include alkoxy radicals (also alkylenedioxy radicals such as methylenedioxy), alkyl radicals, hydroxyl radicals, halogen radicals, amino radicals, oxo radicals. With the corresponding number of double bonds, the cycloalkyl groups can also be multiple cycles and aromatic (eg phenoxy, pyridoxy, naphthoxy, etc.
  • the aromatic cyclic compounds in particular may also contain substituents such as nitro groups, CF 3 groups and phenyl radicals.
  • Amino residues can be substituted, for example, with the alkyl residues or cycloalkyl (Co 2 6) alkyl residues as defined above.
  • Amino (Co-26) alkyl groups are amino radicals which can also be bonded to the basic structure via an alkyl radical.
  • the alkyl and amino groups are defined as above.
  • silica radicals can be substituted, for example, with the alkyl radicals or cycloalkyl (Co-26) alkyl radicals as defined above.
  • Thio (Co-26) alkyl groups can be used, for example, with the alkyl radicals or cycloal- kyl "(Co- 26 ) -alkyl radicals.
  • the (C O - 2 ⁇ ) alkyl groups are straight or branched chain alkylene radicals such as methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, tert-butylene, pentylene , Hexylene, etc.
  • They can contain double or triple bonds and can be substituted, for example, with hydroxyl, amino, halogen (for example fluorine, bromine, chlorine), oxo radicals and alkoxy radicals, such as methoxy, ethoxy radicals.
  • hydroxyl amino, halogen (for example fluorine, bromine, chlorine), oxo radicals and alkoxy radicals, such as methoxy, ethoxy radicals.
  • the radicals X and Xio can preferably be chosen such that esters are formed on the phosphono group or phosphino group.
  • suitable examples of such esters according to formula (I) include suitable mono- and diesters, and preferred examples of such esters include alkyl esters (e.g. methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, hexyl ester, etc.);
  • Aralkyl esters (benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, trityl esters, etc.);
  • Aryl esters e.g. phenyl esters, tolyl esters, naphthyl esters, etc.
  • Aroyl alkyl esters e.g. phenacyl esters etc.
  • silyl esters e.g. from trialkylhalosilyl, dialkyldihalosilyl, alkyltrihalosilyl, dialkylarylhalosilyl, trialkoxyhalosilyl, dialkylaralkylhalosilyl, dialkoxydihalosilyl, trialkoxyhalosilyl, etc.
  • the alkane and / or arene portion can optionally have at least one suitable substituent such as halogen, alkoxy, hydroxy, nitro or the like.
  • X and Xio are preferably a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium, or ammonium compounds which are derived from ethylenediamine or amino acids.
  • the salt compounds of the organophosphorus compounds with organic or inorganic bases for example sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, magnesium salt, triethylamine salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ethylenediamine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt etc.
  • salts with amino acids for example Arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt, etc.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention permit, for example, spatial isomers to occur for double bonds containing or chiral groups R 1 to R 4 and Ai to A tract.
  • the use of the compounds according to the invention includes all spatial isomers both as pure substances and in the form of their mixtures
  • the compounds are particularly suitable for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in humans and animals which are caused by viruses, bacteria, single and multiple cells. parasites and fungi.
  • the compounds are active against unicellular parasites (protozoa), in particular against pathogens of malaria and sleeping sickness as well as Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidosis, cryptosporidiosis, and sarcolocystosis , Akanthamöbose, Naeglerose, Coccidiosis, Giardiosis and Lambliosis.
  • malaria prophylaxis and as prophylaxis of sleeping sickness and Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, Leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis, sarcolocystosis, acanthamoebosis, cocoonosis, naeglerosis Giardiosis and Lambliosis.
  • the active compounds according to the invention can be used in particular against the following bacteria:
  • the use is also useful in Helicobacter eradication therapy for ulcers of the gastrointestinal tract.
  • Combinations with another antibiotic can also be used to treat the above-mentioned diseases.
  • isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide, streptomycin, protionamide and dapsone are particularly suitable for the treatment of tuberculosis.
  • the active compounds according to the invention can also be used in particular for infections with the following viruses:
  • Parvoviridae Parvoviruses, Dependoviruses, Densoviruses, Adenoviridae: Adenoviruses, Mastadenoviruses, Aviadenoviruses, Papovaviridae: Papovaviruses, in particular Papillomaviruses (so-called Wartsviruses), Polyomaviruses, in particular JC and Viruses, Herpesviruses, Herpesviruses, Herpesviruses, Herpesviruses, Herpesviruses, Herpesviruses -Simplex viruses, the varicella / zoster viruses, human cytomegalovirus, Epstein-Ban viruses, all human herpes viruses, human herpes virus 6, human herpes virus 7, human herpes virus 8, Poxviridae: pox viruses, Orthopox, Parapox, Molluscum -Contagiosum- virus, aviviruses, caprivi-
  • the active compounds according to the invention are therefore suitable for combating the following viral infections:
  • the compounds according to the invention generally include pharmaceutically acceptable salts, esters and a salt of such an ester, or compounds which, when applied, provide the compounds according to the invention as metabolic products or degradation products, also called “prodrugs”, for administration in any of them be prepared in a suitable manner analogous to known anti-infectious agents (mixed with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier)
  • salts of the compounds include salts which form the compounds of the formula (I) according to the invention in their protonated form as the ammonium salt of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid
  • the salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, ethanolamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and salts of an amino acid such as arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt, are also particularly pharmaceutically suitable
  • test system The activity of the substances is determined in a test system. This system is based on the measurement of the inhibition of the growth of bacteria, parasites, viruses, fungi or plants in vitro. For this purpose, test methods are used which are known to the person skilled in the art
  • the inhibition of malaria parasite growth in blood cultures is determined to determine antimalaria activity
  • the determination of the antibacterial activity is based on measurement of the inhibition of bacterial growth on culture medium and in liquid cultures.
  • the determination of the antiviral activity is based on inhibition of the formation of viral elements in cell cultures.
  • the determination of the fungicidal activity is based on inhibition of the growth of fungi on culture medium and in Liquid cultures
  • microorganisms to be examined can only be found in animal models.
  • the relevant models are used here
  • Substances that show efficacy in the in vitro measuring systems are further investigated in in vivo models.
  • the antiparasitar, antiviral, fungal or antibacterial activate is further evaluated in the corresponding animal models
  • the pharmaceutically active agents can be prepared in the form of pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparation in the form of individual parts, e.g. B. tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can be, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds
  • Tablets, dragées, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, dragées, capsules, pills and granules may be the or the
  • active ingredients contain, such as (a) bulking agents and extenders, e.g. starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g.
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly with a delay, polymer substances and waxes, for example, can be used as embedding compounds
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
  • Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. Cacao fat and higher esters (for. Example, C ⁇ C ⁇ -C4 alcohol with 6 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • active ingredient e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. Cacao fat and higher esters (for. Example, C ⁇ C ⁇ -C4 alcohol with 6 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • active ingredient e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powder and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, tetraalkydrofuran, formalin - hol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethyl
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood-isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carrier substances such as liquid diluents, e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improving additives, e.g. B. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. saccharin.
  • the active compounds of the formulas (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably about 0.5 to 95% by weight, of the total mixture .
  • the pharmaceutical preparations can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the compounds can be used with previously described substances with antibacterial, antiviral, antimyctoic and antiparasitic properties. These include in particular compounds that have already been used in therapy or are still being used. Substances are particularly suitable for this purpose, which are listed in the Red List or in Simon / Stille, Antibiotic Therapy in Clinic and Practice, 9th Edition 1998 Schattauer Verlag, or at http: /www.customs.treas.gov/imp -exp / rulings / harmoniz / hrml29. html listed on the Internet.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used in the pharmaceutical compositions in combination with sulfonamide, sulfadoxin, artemisinin, atovaquone, quinine, chloroquine, hydroxylchloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, armesin, tetracyclines, doxycycline, proguanil, metronidazole, nicazolantil, praziquantilil, praziquantilil Pyrantel, tiabendazole, diethyl carbazine, piperazine, pyrivinum, metrifonate, oxamniquin, bithionol or suramin or more of these substances are present
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. B by mixing the active ingredient (s) with the excipient (s).
  • the preparations mentioned can be used in humans and animals either orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) and for the treatment of infections in cavities, body cavities.
  • Suitable preparations are injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, infusion formulations, emulsions, ointments or drops.
  • ophthalmic and dermatological formulations silver and other salts, ear drops, eye ointments, powder or solutions can be used.
  • the intake can also take place via feed or drinking water in suitable formulations.
  • Gels, powders, powders, tablets, prolonged-release tablets, premixes, concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules, aerosols, sprays, inhalants in humans can also be used and animal can be applied.
  • the compounds according to the invention can be converted into other carrier materials such as plastics, chains for local therapy), collagen or bone cement
  • the active ingredient (s) of the formula (I) in a total amount of from about 0.05 to about 600, preferably 0.5 to 200 mg / kg of body weight 24 hours, if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 200, in particular 1 to 60 mg / kg body weight.
  • the compounds according to the invention can be given in the usual concentrations and preparations in animals together with the feed or with feed preparations or with the drinking water
  • the compounds of the invention also show excellent herbicidal activity
  • the activity of the substances is determined in a test system. This system is based on the inhibition of the growth of parasites, bacteria, viruses and fungi in vitro
  • the inhibition of the growth of malaria parasites in blood cultures is determined to determine the antimalarial activity.
  • the determination of the antibacterial activity is based on measurement of the inhibition of bacterial growth on nutrient media and in liquid cultures.
  • the determination of the antiviral activity is based on inhibition of the formation of viral elements in cell cultures
  • microorganisms to be examined can only be examined in animal models.
  • the corresponding models are used here
  • Substances that show an effectiveness in the in vitro measuring systems are further investigated in in vivo models.
  • the antiparasitic, antiviral, fungicidal or antibacterial activity is further evaluated in the corresponding animal models
  • the screening for herbicidal activity is determined by means of algae systems and measurement of the isoprene emission from plants under standard conditions.
  • Example 1 The Escherichia coli DOXP reductoisomerase was expressed as a recombinant protein in E coli.
  • the oxidation of NADPH was measured in a spectrophotometer at 365 nm.
  • the activity of the DOXP reductoisomerase was measured in the presence of the compounds 1 to 8 given on page 9 in various concentrations between 0.1 and 100 ⁇ mol l "1. From the measured values, the concentration at which the enzyme was at half maximum was determined is inhibited (IC 5 o). the results, ie, IC 50 values in Table 1 are listed
  • the antimalaria activity of substances 1 to 8 shown on page 9 was determined on in vitro cultures of the malaria pathogen Plasmodium falciparum.
  • the wells of a 96-well microtiter plate were each loaded with 200 ⁇ l of an asynchronous Plasmodium falciparum culture with 0.4% parasitemia and 2% hematocrit.
  • a serial dilution series of the compounds was carried out in three steps between concentrations of 100 to 0.14 ⁇ mol 1 "1.
  • the plates were incubated at 37 ° C., 3% CO 2 and 5% O 2 for a period of 48 hours.
  • 30 .mu.l of medium were added to each well with 27 .mu.Ci ml " 1 [ 3 H ] Hypoxanthine added.
  • a dilution series with the concentrations 500, 100, 50, 10 and 0 ⁇ mol l "1 of the individual compounds in LB medium in a volume of 0.5 ml was placed in 5 culture tubes.
  • the tubes were each filled with 10 ⁇ l from the overnight culture of E. coli Kl 2 inoculated and shaken overnight at 37 ° C.
  • the growth of the bacteria was assessed by turbidity of the medium, and the minimum concentration at which the bacterial growth was inhibited was determined (minimum inhibitory concentration MIC).
  • Minimum inhibitory concentration MIC minimum inhibitory concentration
  • the herbicidal activity is determined using the standard method. Substances 1 to 8 listed on page 9 are also examined.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Y eine C1-3-Alkenylengruppe ist, wobei B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-26-Alkenylengruppen besteht, wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom und ein C-Atom durch ein Schwefelatom ersetzt sein können oder zwei C-Atome durch einen S-Heterocyclus ersetzt sein können, und wobei X für die phosphororganische Gruppe (a) oder für die Aminogruppe (b) steht, zur Inhibition des 1-Desoxy-D-xylulose-5-phosphat-(DOXP)-Stoffwechselweges, ihre Verwendung als Herbizid und zur Herstellung eines Arzneimittels sowie ein Verfahren zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, verursacht durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten.

Description

Verwendung von Verbindungen mit einem Stickstoff-Sauerstoff-Heterocyclus
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen mit einem Stickstoff-Sauerstoff- Heterocyclus als Wirkstoff sowie ihre Salze, Ester und Salze der Ester und zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten hervorgerufen werden, sowie das entsprechende Behandlungsverfahren als auch ihre Verwendung als Herbizid.
In der US-Patentschrift 4 209 512 sind Phosphonsäurederivate mit einem Stickstoff- Sauerstoff-Heterocyclus als Insektizide und Acarizide offenbart.
Überraschend hat sich nun herausgestellt, daß Verbindungen entsprechend Anspruch 1 mit einem Stickstoff-Sauerstoff-Heterocyclus sowohl als Wirkstoff zur Behandlung der oben an- gegebenen Infektionen als auch als Herbizide eingesetzt werden können. Experimente zeigen, daß die Wirkung der Verbindungen aus einer Inhibition des l-Desoxy-D-xylulose-5- phosphat-(DOXP)-Stofϊwechselweges beruht, der in Mikroorganismen und Pflanzen, nicht jedoch für den Menschen nachgewiesen werden kann. Demzufolge zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antiinfektiöse Wirkung gegen Viren, Bakterien, Pilze, ein- und mehrzellige Parasiten als auch als Herbizide. Weiterbildungen der Erfindung sind durch die Unteransprüche definiert.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
R
wobei Y eine d.s-Alkenylengruppe ist, die mit den Substituenten Ri und R2 und gegebenenfalls mit den Substituenten R3 bis Rβ substituiert ist,
wobei Ri bis Rg gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Aminogruppen und substituierten, unsubstituierten Thio-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfonyl-(Co-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfinyl-(Co-26)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen un- gesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können und Rι3 und Rι4 wie Ri bis R« definiert sind oder gemeinsam eine Oxogruppe bilden, wobei X für die phosphororganische Gruppe
steht, wobei R und Rio gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (C 1-20)- Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(Cι-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloal- kyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, Halogen, OX oder OX10 besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei X oder X10 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (Cι.26)- Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(Cι-26)-alkylgruppen, substituier- ten und unsubstituierten Cycloalkyl-(C0-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatome ersetzt sein können, oder wobei X für die Aminogruppe
-N-R11 steht, wobei Rn und R12 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloal- koxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co-26)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können,
wobei B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituierten und unsubstituierten Cι.26- Alkenylengruppen besteht, wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom und ein C-Atom durch ein Schwefelatom ersetzt sein können oder zwei C-Atome durch einen S-Hetrocyclus ersetzt sein können und wobei jeder Alkenylenrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit ein oder mehreren Hydroxygruppen, Halogenguppen oder Oxogruppen substituiert sein kann.
Bevorzugt bilden R13 und Rι4 gemeinsam eine Oxogruppe in α-Position zum Stickstoffatom.
Bevorzugt steht Y für eine Methylengruppe, die besonders bevorzugt mit zwei Methylgruppen substituiert ist.
Vorteilhaft sind ferner Verbindungen, in denen B für die Ethergruppe (II)
_ Al - O - A2 - (II)
steht, wobei Ai wegfallt oder ein (Cι-9)-Alkylenrest ist, und A2 wegfällt oder aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (Cι. )-Alkylenresten, einem Schwefelatom und einem (C3.8)-Heterocyclus besteht, der mindestens ein Schwefelatom aufweist, besteht. Besonders bevorzugt stehen Ai und A2 jeweils für eine Methylengruppe
Vorteilhaft sind ebenfalls Verbindungen, in denen B für die Ketogruppe (EI)
steht, wobei A3 und A4, von denen eines oder auch beide wegfallen können, gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (Cι-9)-Alkylenresten besteht, wobei sämtliche (Cι. )-Alkylenreste verzweigt oder unverzweigt sein können, eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können oder mit einer Hydroxylgruppe oder einer Halogen- gruppe substituiert sein können. Besonders bevorzugt fällt A3 weg und A4 steht für eine Methylen- oder eine Ethylengruppe.
Bevorzugt ist B ferner eine 2-Hydroxypropylengruppe.
R und Rio stehen bevorzugt für OX und OX10, wobei X und Xio gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium und Kalium, und Methyl, Ethyl besteht.
Beispiele für Einzelverbindungen sind im folgenden angegeben:
SJU
Insbesondere sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
„Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäu- re, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.); Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.); Alkylthioalkanoyl (z.B. Me- thylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.); Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansul- fonyl etc.); Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.); Alkylcarbamoyl (z.B. Me- thylcarbamoyl etc.); (N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z.B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.); Al- kylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.); Oxalo; Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasser- stoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hy- droxyimino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acy- lamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, To- luyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.); Aralkanoyl (z.B. Phenyla- cetyl etc.); Aralkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.); Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.); Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.); Arylaminoalkanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.); Arensulfonyl (z.B.Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.); Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.); Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.); Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie sol- ehe, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarba- mimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heteroeyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heteroey- clischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphati- scher 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophen- yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
„Alkyl" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen. Er kann z.B. mit Hydro-xy-, Amino-, Halogen- (z.B. Fluor, Brom, Chlor), Oxoresten und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
„Alkoxyrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkoxyrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie ein Methoxy, Ethoxyreste, etc.. Er kann z.B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
„Alkoxy-(Co-26)-alkylgruppen" sind Alkoxyreste, die auch über einen Alkylrest an das
Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Alkoxygruppen sind wie oben definiert.
„Cycloalkyl-(Co-26)-alkylreste" sind cyclische Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, soweit sie nicht anders definiert sind, die direkt oder über einen Alkylenrest an das Grundge- rüst gebunden sind. Der Alkylenrest kann verzweigt, unverzweigt und gesättigt oder mit Doppelbindungen ungesättigt sein. Mögliche Substituenten des Cycloalkylrestes sind u.a. Alkoxyreste, Alkylreste, Hydroxyreste, Halogenreste, Aminoreste, Oxoreste. Die Cycloalkylgruppen können mit der entsprechenden Anzahl an Doppelbindungen auch aromatisch sein, d.h. Aryl- (Co-26)-alkylreste (z.B. Phenyl-, Pyridyl-, Naphthyl- etc.) sein. Insbesondere die aromatischen cyclischen Verbindungen können ferner Substituenten, wie Nitrogruppen und CF3 und Phe- nylreste, enthalten.
„Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen" sind cyclische Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoff direkt oder über einen Alkylenrest gebunden an das Grundgerüst sind. Der Alkylenrest kann verzweigt, unverzweigt und gesättigt oder mit Doppelbindungen ungesättigt sein. Mögliche Substituenten des Cycloalkylrestes sind u.a. Alkoxyreste (auch Alkylendioxyreste, wie Methylendioxy-), Alkylreste, Hydroxyreste, Halogenreste, Aminoreste, Oxoreste. Die Cycloalkylgruppen können mit der entsprechenden Anzahl an Doppelbindungen auch Mehrfachcyclen und aromatisch sein (z.B. Phenoxy-, Pyridoxy-, Naphthoxy- etc.). Insbesondere die aromatischen cyclischen Verbindungen können ferner Substituenten, wie Nitrogruppen, CF3-Gruppenund Phenylreste, enthalten.
„Aminoreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloal- kyl-(Co-26)-alkylresten substituiert sein.
„Amino-(Co-26)-alkylgruppen" sind Aminoreste, die auch über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Aminogruppen sind wie oben definiert.
„Silylreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloalkyl- (Co-26)-alkylresten substituiert sein.
„Thio-(Co-26)-alkylgruppen", „Sulfonyl-(Co-26)-alkylgruppen" und ,,Sulfinyl-(Co-26)- alkylgruppen" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloal- kyl"(Co-26)-alkylresten substituiert sein. Die (CO-2Ö)- Alkylgruppen sind gerad- oder ver- zweigtkettige Alkylenreste wie Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobuty- len, tert. -Butylen, Pentylen, Hexylen und dergleichen. Sie können Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten und z.B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- (z.B. Fluor, Brom, Chlor), Oxo- resten und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
Vorzugsweise können die Reste X und Xio so gewählt werden, daß Ester an der Phosphono- gruppe bzw. Phosphinogruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für solche Ester gemäß der Formel (I) zählen geeignete Mono- und Diester, und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Hexylester etc.);
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z.B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z.B. Phenacyle- ster etc.); und Silylester (z.B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyltrihalo- gensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dial- koxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.
Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Bevorzugt sind X und Xio ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten. D.h. es werden die Salzverbindungen der phosphororganischen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Trie- thylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiaminsalz, N,N - Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsalz, Asparagin- säuresalz, Glutaminsauresalz etc.) und dergleichen gebildet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen Ri bis Rι4 und Ai bis A» das Auftreten raumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle raumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen
Die Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien, ein- und mehrzel- lige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.
Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balanti- diose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, ins- besondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycob- acterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi- um, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria mo- nocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridi- um, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Nei- sseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Nei- sseria memngitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vi- brionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacteri- um, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonici- das, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospira- ceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xantho- monas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsieila, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococca- ceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.
Damit eignen sich Verbindungen und ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobac- ter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella-Keratokonjunc-tivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittakose/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Es können auch Kombinationen mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiin- fektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Strep- tomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind femer insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar:
Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Adenoviridae: Adenoviren, Mastade- noviren, Aviadenoviren, Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC- Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren, Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex- Viren, der Varizellen/Zoster- Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Ban- Viren, alle humanen Herpesviren, humanes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Poxviri- dae:Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum-Contagiosum- Virus, Aviviren, Caprivi- ren, Leporipoxviren, alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-A- Viren, He- patitis-B- Viren, Hepatitis-C- Viren, Hepatitis-D- Viren, Hepatitis-E- Viren, Hepatitis-F- Viren, Hepatits-G- Viren, Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B- Virus, Hepatitis-D- Viren, Picornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A- Virus, Aphthoviren, Calciviridae: Hepatitis-E- Viren, Reoviridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, Ru- biviren, Pestiviren, Rubellavirus, Flaviviridae: Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C- Virus, Orthomyxoviridae: Alle Influenzaviren, Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masemvirus, Mumpsvirus, Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavi- rus, viskuläres Stomatitisvirus, Coronaviridae: Coronaviren, Bunyaviridae: Bunyaviren, Nai- rovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Hantaanvirus, Arenaviridae: Arenaviren, lym- phozytäres Choriomeningitis- Virus, Retroviridae: Retroviren, alle HTL- Viren, humanes T- cell Leukämievirus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren, Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus, Slow-virus-Infektionen, Prionen, Onkoviren und Leukämieviren.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind somit zur Bekämpfung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorgane verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC- Viren und BK- Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie- Viren vor Transplantationen, Eradikation von Eppstein-Barr- Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein- Ban-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepatitisviren zur Behandlung von chroni- sehen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Leberzirrhosen, Eradikation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Coxsackieviren bei Dia- betes-mellitus-Patienten, Eradikation von Immunschwäche- Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzündungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapülome, Hyperplasien, Rhinitis, Pharyngitis, Bron- chitis, Pneumonien), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensystems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, subakute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Lymphozytäre Choriomeningitis), des Magen- Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösophagitis, Gastritis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepatozelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lymphadenitis), des hämatopoeti- schen Systems, der Geschlechtsorgane (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Dermatitis, Her- pes labialis, Fieberbläschen, Herpes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Papillome, Kon- junktivapapillome, Hyperplasien, Dysplasien), des Herz-Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myo- karditis, Endokarditis, Perikarditis), des Nieren-Hamweg-Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Lasionen, Warzen, Genitalwarzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervixdysplasien, Condylomata acuminata, Epidermodysplasia verruciformis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado-Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hamorrhagisches Fiebers, der Früh- sommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelbfiebers
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Ap- plikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stofϊwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektios wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Trager) zubereitet werden
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Sauren, wie Salzsaure, Schwefelsaure, Zitronensaure, Maleinsäure, Fumarsaure, Weinsaure, p-Toluolsulfonsaure, bilden
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calci- umsalz, Ammoniumsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsauresalz, Glutaminsauresalz
Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses System beruht auf die Messung der Inhibition des Wachstums von Bakterien, Parasiten, Viren, Pilze oder Pflanzen in vitro Hierzu werden zum Teil Versuchsverfahren verwendet, die dem Fachmann bekannt sind
Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria Parasiten in Blutkulturen bestimmt
Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität beruht auf Messung der Hemmung von Bakterienwachstum auf Nährboden und in Flussigkulturen Die Bestimmung der antiviralen Aktivität beruht auf Inhibition der Bildung von viralen Elementen in Zellkulturen Die Bestim- mung der füngiziden Aktivität beruht auf Inhibition des Wachstums von Pilzen auf Nährboden und in Flussigkulturen
Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen, können nur in Tiermodellen un- tersucht werden Hier werden die entsprechenden Modelle angewendet
Substanzen, die eine Wirksamkeit in den In-vitro-Meßsystemen zeigen, werden in in vivo Modellen weiter untersucht Die antiparasitare, antivirale, füngizide oder antibakterielle Akti- vitat wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen Die Dosierungseinheiten können z B 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthalt vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewohnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen sind feste, halbfeste oder flussige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Losungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Tragerstoffen enthalten, wie (a) Full- und Streckmittel, z B Starken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsaure, (b) Bindemittel, z B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpynolidon, (c) Feuchthaltemittel, z B Glycerin, (d) Sprengmittel, z B Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Losungsverzogerer, z B Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z B quarternare Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z B Cetylalkohol, Glycennmono- stearat, (h) Adsorptionsmittel, z B Kaolin und Bentomt und (i) Gleitmittel, z B Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zu- sammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z B Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. Cι4-Alkohol mit Cι6-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polya- midpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopro- pylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Mais- keimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofürfürylalko- hol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und bluti- sotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tragerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten. Die Wirkstoffe der Formeln (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Verbindungen können mit bisher beschriebenen Substanzen mit antibakterieller, antivi- raler, antimyktoischer und antiparasitärer Eigenschaften verwendet werden. Hierzu gehören insbesondere Verbindungen, die bereits in der Therapie Anwendung gefunden haben oder noch angewendet werden. Hierzu sind insbesondere geeignet Stoffe, die in der in der Roten Liste oder in Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. Auflage 1998 Schat- tauer Verlag, oder unter http:/www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrml29. html im Internet mitaufgeführt. Insbesondere können die Derivate mit Penicilline, Benzylpe- nicillin (Penicillin G), Phenoxypenicilline, Isoxazolylpenicilline, Aminopenicilline, Ampicil- lin, Amoxixillin, Bacampicillin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminopeni- cilline, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporine, Cefazo- lin-Gruppe, Cefüroxim-Gruppe, Cefoxitin-Gruppe, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Lata- moxef, Flomoxef, Cefotaxim-Guppe, Cefozidim, Ceftazidim-Gruppe, Ceftazidim, Cefpirom, Cefepim, übrige Cephalosporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefale- xin-Gruppe, Loracarbef, Cefprozil, neue Oralcephalosporine mit erweitertem Spektrum, Cefi- xim, Cefpodoxim-Proxetil, Cef roxim-Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Cefti- buten, andere ß-Lactam- Antibiotika, Carbapenem, Imipenem /Cilastatin, Meropenem, Biape- nem, Aztreonam, ß-Lactamase-Hemmer, Clavulansäure/Amoxicillin, Clavulansäu- re/Ticarcillin, Sulbactam/Ampicillin, Tazobactam/PiperaciUin, Tetracycline, Oxytetracyclin, Rolitetraxyxlin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloramphenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, Amikacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Cla- rithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spiramycin, Josamycin, Linco- samide, Clindamycin, Fusidinsäure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pri- stinamycin-Derivate, Fosfomycin, Antimikrobielle Folsaureantagonisten, Sulfonamide, Co- Trimoxazol, Trimethoprim, andere Diaminopyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen, Nitrofü- rane, Nitrofürantoin, Nitrofürazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Ni- troimidazole, antimykobakterielle Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambutol, Pyra- zinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Terizidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotika, Bacitracin, Tyrothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupirocin, antivirale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azidothymidin, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol-Derivate, Proteinase-Inhibitoren, Antimykotika, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Natamycin, Azole, Azole zur septischen Therapie, Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Flu- conazol, UK- 109.496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Oxi- conazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseofülvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbina- fin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semianthrachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofantrin, Chloroquin, Amodiaquin, Acridin, Benzonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sul- falene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorproguanil, Diaminopyrimidine, Pyrimethamin, Pri- maquin, Aminoquinoline, WR 238,605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartemisinin, 10b artemether, Arteether, Atr- tesunat, Atovaquon, Suramin, Melarsoprol, Nifürtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentamidin, Amphotericin B, Metromdazol, clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbamazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifonat, Piperazin, Embonat.
Femer können die erfindungsgemäßen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hy- droxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Die- thylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Korperhöhlen ange- wendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslosungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen Femer können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Femer können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Tragermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoff- ketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg Korpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Korper- gewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ebenfalls eine ausgezeichnete herbizide Aktivität
Dem Fachmann sind die Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Stoffe z B. aus der US-P-4405 357 bekannt
Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses System beruht auf der Inhibition des Wachstums von Parasiten, Bakterien, Viren und Pilzen in vitro
Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria- Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria-Parasiten in Blutkulturen bestimmt Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität beruht auf Messung der Hemmung von Bakterienwachstum auf Nährböden und in Flussigkulturen. Die Bestimmung der antiviralen Aktivität beruht auf Inhibition der Bildung von viralen Elementen in Zellkulturen
Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen, können nur in Tiermodellen untersucht werden. Hier werden die entsprechenden Modelle angewendet Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in vitro Meßsystemen zeigen, werden in in vivo Modellen weiter untersucht. Die antiparasitare, antivirale, f ngizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert
Das Screening nach herbizider Aktivität wird mittels Algensystemen und Messung der Isoprenemission von Pflanzen unter Standardbedingungen bestimmt.
Im folgenden wird die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von Bei- spielen dargelegt:
Beispiele zur Wirksamkeit
Experimente zeigen, daß die Wirkung der Verbindungen aus einer Inhibition des 1-Desoxy- D-xylulose-5-phosphat-(DOXP)-Stoffwechselweges beruht, der in Mikroorganismen und Pflanzen, nicht jedoch für den Menschen nachgewiesen werden kann. Das folgende Beispiel zeigt demzufolge die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die DOXP- Reductoisomerase.
Beispiel 1 Die DOXP-Reductoisomerase von Escherichia coli wurde als rekombinantes Protein in E coli exprimiert. Die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase wurde in einem Ansatz, der 100 mM Tris-HCl (pH=7,5), 1 mM MnCl2, 0,3 mM NADPH und ImM DOXP enthielt, bestimmt. Dabei wurde die Oxidation von NADPH in einem Spektrophotometer bei 365 nm gemessen. Zur Durchführung der Inhibitionsstudien wurde die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase in Gegenwart der auf Seite 9 angegebenen Verbindungen 1 bis 8 in verschiedenen Konzentrationen zwischen 0,1 und 100 μmol l"1 gemessen. Aus den Meßwerten wurde die Konzentration bestimmt, bei der das Enzym halbmaximal inhibiert wird (IC5o). Die Ergebnisse, d.h die IC50- Werte sind der Tabelle 1 aufgeführt
Beispiel 2
Die Antimalaria- Wirksamkeit der auf Seite 9 angegebenen Substanzen 1 bis 8 wurde an in- vitro-Kulturen des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum bestimmt. Die Vertiefungen einer 96-well- Mikrotiterplatte wurden mit je 200 μl einer asynchronen Plasmodium falci- parum-Kultur bei 0,4 % Parasitamie und 2 % Hamatokrit beschickt Dann wurde eine serielle Verdunnungsreihe der Verbindungen in Dreierschritten zwischen Konzentrationen von 100 bis 0,14 μmol l"1 hergestellt. Die Platten wurden bei 37°C, 3 % CO2 und 5 % O2 über einen Zeitraum von 48 Stunden inkubiert. Dann wurden zu jedem well 30 μl Medium supplemen- tiert mit 27 μCi ml"1 [3H]-Hypoxanthin zugefügt. Nach 24-stundiger Inkubation wurden die Parasiten durch Filtration auf Glasfaserfilter geemtet und die incorporierte Radioaktivität gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiu- mincorporation gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation bezogen auf einen Vergleich ohne Substanz ausgedrückt. Durch Extrapolation der Werte wurde die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) der Substanz bestimmt. Die Ergebnisse, d.h. die IC50-Werte, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 3
Es wurde die antibakterielle Wirkung für die auf Seite 9 angegebenen Substanzen 1 bis 8 be- stimmt. Die Angaben in römischen Ziffern beziehen sich auf die auf den Seiten bis angegebenen besonders bevorzugten Verbindungen.
In 5 Kulturröhrchen wurde eine Verdünnungsserie mit den Konzentrationen 500, 100, 50, 10 und 0 μmol l"1 der einzelnen Verbindungen in LB-Medium in einem Volumen von 0,5 ml vorgelegt. Die Röhrchen wurden mit je 10 μl aus der Übernachtkultur von E. coli Kl 2 inoku- liert und über Nacht bei 37°C geschüttelt. Das Wachstum der Bakterien wurde durch Trübung des Mediums beurteilt. Es wurde die minimale Konzentration bestimmt, bei der das bakteri- enwachstum inhibiert wurde (Minimale Inhibitionskonzentration MIC) Die antibakterielle Wirksamkeit von P. aeruginosa wurde gleichermaßen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Im folgenden wird femer die herbizide Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben:
Beispiel 4
Die Bestimmung der herbiziden Wirksamkeit erfolgt nach dem Standarverfahren. Es werden ebenfalls die auf Seite 9 aufgeführten Substanzen 1 bis 8 untersucht.
Stoff : 1
Stoff: 3
Stoff: 5
Stoff: 6
Stoff: 7
Stoff: 8

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei Y eine Cι-3-Alkenylengruppe ist, die mit den Substituenten Ri und R2 und gegebenenfalls mit den Substituenten R3 bis e substituiert ist,
wobei Ri bis Rg gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Aminogruppen und substituierten, unsubstituierten Thio-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfonyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfinyl-(Co-2δ)- alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Al- kylrest jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffa- tome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können und Rι3 und Rι4 wie Ri bis Rg definiert sind oder gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
wobei X für die phosphororganische Gruppe
steht, wobei R9und Rio gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (C1.26)- Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(Cι-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(C0-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, Halo- gen, OX9 oder OX10 besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei X9 oder Xio gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (Cι-26)-Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(Cι-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl ei- nem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem
Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cy- cloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, oder wobei X für die Aminogruppe
-N-Rn
I
Rι2
steht, wobei Rπ und R12 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten
Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co-2ό)- alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können,
wobei B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituierten und unsubstituierten C1-26- Alkenylengruppen besteht, wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom und ein C-Atom durch ein Schwefelatom ersetzt sein können oder zwei C-Atome durch einen S- Hetrocyclus ersetzt sein können und wobei jeder Alkenylenrest verzweigt oder unver- zweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit ein oder mehreren Hydroxygruppen, Halogenguppen oder Oxo- gruppen substituiert sein kann, oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Ester und Salze der Ester zur Inhibition des l-Desoxy-D-xylulose-5-phosphat-(DOXP)-Stoöwechselweges
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß und Rι3 und Rι4 gemeinsam eine Oxogruppe in α-Position zum Stickstoffatom bilden
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine Methylengruppe steht, die bevorzugt mit zwei Methylgruppen substituiert ist
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß B für die Ethergruppe (II)
A! - O - A2 - (π)
steht, wobei Ai wegfallt oder ein (C 1.9)- Alkylenrest ist, und A2 wegfallt oder aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (Cι.9)-Alkylenresten, einem Schwefelatom und einem (C3.8)-Heterocyclus besteht, der mindestens ein Schwefelatom aufweist, besteht
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ai und A2 jeweils für eine Methylengruppe stehen
Verwendung nach einem Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß B für die
Ketogruppe (HI)
0
II
- A3 - C - A4 - ( I I I )
steht, wobei A3 und A , von denen eines oder auch beide wegfallen können, gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (Cι-9)-Alkylenresten besteht, wobei samtliche (Cι- )-Alkylenreste verzweigt oder unverzweigt sein können, eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können oder mit einer Hydroxylgruppe oder einer Halogengruppe substituiert sein können
Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß A3 wegfällt und > für eine Methylen oder eine Ethylengmppe steht.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß B für eine 2-Hydroxypropylengruppe steht.
9. Verwendung nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
besteht.
10. Verwendung nach Anspmch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
besteht.
11. Verwendung eines nach einem der Ansprüche 1 bis 10 definierten Wirkstoffes zur Her- Stellung eines Arzneimittels zur Behandlung von infektiösen Prozessen bei Mensch und
Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden.
12. Verwendung eines nach einem der Ansprüche 1 bis 10 definierten Wirkstoffs als Herbi- zid.
13. Verwendung nach Anspmch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausge- wählt sind, die aus Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuber- culosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psit- taci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bak- terien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis,
Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneu- moniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Neisseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbe- sondere die Arten Neisseria memngitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis,
Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio an- guillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Tre- ponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Bonelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattun- gen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der
Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomo- nas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsieila, Proteus, Providencia, Salmonella, Senatia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Ba- cillus und Clostridium besteht, und bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
14. Verwendung nach Anspmch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Infektionen, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Parvoviridae, insbesondere Parvoviren, Dependoviren,
Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adenoviren, Mastadenovi- ren, Aviadenoviren, Viren der Gattung Papovaviridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC- Virus, BK-Vims, und Miopapovaviren, Viren der Gattung Herpesviridae, insbesondere Herpes-Simplex- Viren, der Varizellen Zoster- Viren, menschlicher Zytomegalievirus,
Epstein-Barr- Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der Gattung Poxviridae, insbesondere Pockenviren, Orthopox- Parapox-, Molluscum-Contagiosum- Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren, primär hepato- tropen Viren, insbesondere Hepatitisviren, wie Hepatitis-A- Viren, Hepatitis-B- Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D- Viren, Hepatitis-E- Viren, Hepatitis-F- Viren, Hepatits-
G- Viren, Hepadnaviren, insbesondere samtliche Hepatitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D- Viren, Viren der Gattung Picornaviridae, insbeondere Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A- Virus, Aphthoviren, Viren der Gattung Calciviridae, insbesondere Hepatitis-E- Viren, Viren der Gattung Reoviridae, insbesondere Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Viren der Gattung Togaviridae, insbesondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestivi- ren, Rubellavims, Viren der Gattung Flaviviridae, insbesondere Flaviviren, FSME- Vims^ Hepatitis-C- Vi s, Viren der Gattung Orthomyxoviridae, insbesondere Influenzaviren, Viren der Gattimg Paramyxoviridae, insbesondere Paramyxoviren, Morbillivi- ms, Pneumovirus, Masemvims, Mumpsvims, Viren der Gattung Rhabdoviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavims, viskulares Stomatitisvims, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Coronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Nairovims, Phlebovims, Uukuvims, Hantavims, Hantaanvi- ms, Viren der Gattung Arenaviridae, insbesondere Arenaviren, lymphozytares Chorio- meningitis- Virus, Viren der Gattung Retroviridae, insbesondere Retroviren, alle HTL-
Viren, humanes T-cell Leukamievi s, Oncomaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren, Viren der Gattung Filoviridae, insbesondere Marburg- und Ebolavims, Slow- Viren, Prionen, Onkoviren und Leukamieviren besteht
15. Verwendung nach Anspmch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, nämlich Eneger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Arno- benmhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akantha-möbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
16. Verfahren zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen, hervorgerufen durch Bakterien, Pilze oder Parasiten, bei dem eine therapeutisch wirksame Menge einer gemäß Anspmch 1 bis 10 definierten Verbindung einem an einer durch Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufenen Infektion erkrankten Patienten verabreicht wird.
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