WO2002078714A1 - Magensaftresistente formulierungen zur applikation von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, sowie ihren salzen und estern - Google Patents

Magensaftresistente formulierungen zur applikation von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, sowie ihren salzen und estern

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WO2002078714A1
WO2002078714A1 PCT/EP2002/003109 EP0203109W WO02078714A1 WO 2002078714 A1 WO2002078714 A1 WO 2002078714A1 EP 0203109 W EP0203109 W EP 0203109W WO 02078714 A1 WO02078714 A1 WO 02078714A1
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WO
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substituted
unsubstituted
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alkyl
radical
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PCT/EP2002/003109
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Inventor
Hassan Jomaa
Oliver Wolf
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Jomaa Pharmaka Gmbh
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Publication date
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • Gastro-resistant formulations for the application of anti-infectious agents for the application of anti-infectious agents
  • the invention relates to gastric juice-resistant formulations of compounds having an anti-infectious effect, which inhibit the 2-C-methylerythrose-4 metabolism, and their salts and esters, as an application form for the treatment of infections in humans and animals caused by viruses, bacteria and parasites.
  • aminohydrocarbylphosphonic acid derivatives as effective antibiotics is known (PCT / EP99 / 02462, PCT EP99 / 08966, PCT / EP99 / 04827, PCT / EP99 / 07053, PCT / EP99 / 07054, DE 198 43 383.2). These compounds show good results in the therapeutic and prophylactic treatment of infections caused by viruses, bacteria, parasites and fungi, but are not free from undesirable side effects.
  • the aim of this invention is to improve the bioavailability of the aminohydrocarbylphosphonic acid derivatives by means of new application forms.
  • the doses administered can be greatly reduced without sacrificing effectiveness.
  • the effectiveness of the compounds can be increased at the same dose. Due to the lower doses, fewer side effects are to be expected.
  • R ⁇ and R 12 are the same or different and are selected from the group consisting of
  • Alkynyl substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical,
  • Ai is selected from the group consisting of an alkylene group, an alkenylene group and one
  • R 13 and R ⁇ independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C 1-26 alkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-C ⁇ -26 alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl , substituted and unsubstituted C 1-2 6-alkenyl, substituted and unsubstituted C ⁇ .
  • esters and salts of the esters which provide the compounds to be used as metabolic breakdown products (prodrugs).
  • R ß formyl or acetyl
  • Au propylene.
  • the invention also includes the pharmaceutically acceptable salts, esters and salts of the esters.
  • II. Gastric acid-resistant formulations of aminohydrocarbylphosphonic acid derivatives
  • aminohydrocarbylphosphonic acid derivatives and their preparation are described in detail in DE-198 54403 and WO 00/31085.
  • aminohydrocarbylphosphonic acid derivatives correspond to the general formula (II):
  • Rm and R ⁇ 2 may be the same or different and are selected from the group consisting of H, a substituted and unsubstituted acyl, a substituted and unsubstituted alkyl, a substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, a substituted and contains unsubstituted aryl, a substituted and unsubstituted cycloalkyl, a substituted and unsubstituted aralkyl, and a substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen and OXm and OX ⁇ 2 , where X m and Xn 2 may be the same or different and are selected from the group consisting of from hydrogen, substituted and unsubstituted C 1 .
  • R I B and R ⁇ 4 are selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl and unsubstituted alkenyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OX ⁇ 3 and OXn 4 , XIB and X ⁇ 4 may be the same or different selected from the group consisting of Hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl with 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl with 1 to 26 carbon atom
  • each C 1-26 -alkyl radical and each C 1-26 -alkoxy radical may be branched or unbranched and saturated or unsaturated with one or more double bonds and may be substituted by hydroxyl, amino, halogen and oxo groups.
  • the invention also includes the pharmaceutically acceptable salts, esters and salts of the esters.
  • a ⁇ has the same meaning as in formula (II).
  • the carbon chain of An preferably consists of three carbon atoms.
  • Bm and B 112 together form an oxo group.
  • the carbon chain in An consists of the four carbon atoms Cm, Cm, ⁇ 3 , Cm. It is also preferred that the bin and bus together form an oxo group. In this case, the carbon chain in An also consists of the four carbon atoms C, C112, GIB, CT 14 .
  • the carbon chain preferably consists of 5 carbon atoms Cm, 12, Oora, Q14, Ore, where Bm and B 2 together form an oxo group and at least one substituent of B ⁇ 9 or Bmo is a hydroxyl group or B 119 and Bmo together also form an oxo group.
  • Run and R ⁇ 2 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl , substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen or OXmi and OX ⁇ 2 , where X ⁇ and Xnc can be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubsti
  • R ⁇ B is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted Cj. 26-alkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-C 1 . 26 -alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted arylalkyl, substituted and unsubstituted C ⁇ - 2 6-alkenyl, substituted and unsubstituted C ⁇ - 2 6-alkmyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic Halogen is, R ⁇ is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C ⁇ 26 alkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-C ⁇ - 26 alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted arylal
  • the invention also includes the pharmaceutically acceptable salts, esters and salts of the esters.
  • organophosphorus compounds which have at least one ether group or a keto group are described in DE 198 31 639.9, DE 198 43 360.3 and WO 00/04031.
  • Rrvi and R ⁇ v2 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OX IVI and OXi ⁇ 2 , where Xrvi and X ⁇ 2 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substitute
  • Arvi and A ⁇ 2 are the same or different and are selected from the group consisting of alkylene, alkenylene and hydroxyalkylene, the keto group (IVB)
  • a ⁇ 3 and Arv 4 are the same or different, are selected from the group consisting of alkylene, alkenylene and hydroxyalkylene, and 5- and 6-membered cyclic, especially heterocyclic, which contain at least one heteroatom as a ring member in addition to carbon, the heteroatom being selected from the group consisting of oxygen and nitrogen, Rrv3 and Rrv4 being the same or different and being selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl with bis to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl with up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl with up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl with up to 26 carbon atoms,
  • R ⁇ v2 is selected from the group consisting of acetyl and formyl
  • Arvi is selected from the group consisting of methylene, ethylene, ethenylene, hydroxyethylene, 2-
  • Xi Y 3 and X ⁇ are the same or different and are selected from the group consisting of
  • the chain -A 1V1 -O-CH 2 - preferably consists of an oxygen atom and two or three carbon atoms (not including substituents), particularly preferably two carbon atoms.
  • the compounds are selected from the group consisting of ((N-formyl-N-hydroxylamino) methoxy) methylphosphonic acid disodium salt, ((N-acetyl-N-hydroxylamino) methoxy) methylphosphonic acid disodium salt, ( 2- (N-formyl-N-hydroxylamino) ethenoxy) methylphosphonic acid disodium salt, (2- (N-acetyl-N-hydroxyJ-amino) ethenoxy) methylphosphonic acid disodium salt, (3- (N-formyl-N -hydroxylamino) -2-hydroxypropoxy) methylphosphonic acid disodium salt, (3- (N-acetyl-N-hydroxylamino) -2-hydroxypropoxy) methylphosphonic acid disodium salt, is particularly preferred. Also preferred are the compounds of the formula (IVD)
  • R ⁇ V2 is selected from the group consisting of acetyl and formyl
  • a ⁇ is selected from the group consisting of methylene, ethylene, ethenylene, hydroxymethylene, hydroxyethylene and 2-hydroxypropylene
  • X IV3 and Xrv4 the same or different and are selected from the group consisting of a metal from the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium, potassium, and methyl, ethyl, C 1 . 2 o-alkyl, substituted and unsubstituted aryl.
  • the chain -Ai ⁇ -CO-Ai ⁇ 2 - preferably consists of two to four carbon atoms (not including substituents), particularly preferably of three carbon atoms.
  • the amino group and the phosphorus atom can be bonded to any C atoms of the ring.
  • compounds in which they are preferred two carbon atoms are bound, which are only separated by another atom.
  • the two carbon atoms are preferably separated from one another by a heteroatom.
  • organophosphorus compounds according to the invention correspond to the general formula (V):
  • R ⁇ 3 and R V4 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl , substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OX ⁇ 3 or OX ⁇ 4 , where X ⁇ 3 or X v may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and un
  • R ⁇ and R ⁇ 2 in group (VA) are the same or different and R ⁇ and R ⁇ 2 for group (VA) and R V1 for group (VB) are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OXv!
  • X ⁇ 2 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted allcenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, and their pharmaceutically acceptable salts, esters and amides and salts of the esters.
  • Av is preferably an amino group in which the nitrogen atom is not terminal.
  • a Y preferably connects the nitrogen and the phosphorus atom with three atoms (without substituents).
  • R ⁇ are particularly preferably a hydroxyl group
  • R V2 is selected from the group consisting of acetyl and formyl
  • R v3 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl, akoxyaryl and OX 3
  • X ⁇ 3 and X ⁇ 4 are selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl and alkoxyaryl and, if both are present, may be the same or different.
  • Rvi is selected from the group consisting of acetyl and formyl
  • R ⁇ 3 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl and OX ⁇ 3
  • X ⁇ 3 and Xy 4 are from selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl and alkoxyaryl and, if both are present, may be the same or different.
  • Y V ⁇ is a C 1-3 alkenylene group which is substituted by the substituents Rvn and Rvi2 and optionally by the substituents R ⁇ 3 to R ⁇ 6 , where R V n to R ⁇ s are identical or different and are selected from the group, those of hydrogen, hydroxy, halogen, substituted and unsubstituted alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl ⁇ (Co- 2 6) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloallcoxy (Co- 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted allcoxy (Co- 26) alkyl groups, substituted and unsubstituted amino groups and substituted, unsubstituted thio (Co- 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted sulfonyl (Co-26) alkyl groups, substituted and unsubstituted sulfmyl (Co- 26 ) alky
  • ycloalkyl group can be saturated or unsaturated with one or more double or triple bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms and Rvn 3 and Rvu are defined as R V n to Rvis or together form an oxo group , where Zyi for the organophosphorus group
  • Rv ⁇ o stands, where R V ⁇ 9 and Ryno are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted (C 1, 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted hydroxy (C 1, 26 ) alkyl groups , substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co-26) alkyl groups, substituted and unsubstituted acyl, halogen, OXv ⁇ or OXvno, where each alkyl radical, alkoxy radical and acyl radical is branched or unbranched and every alkyl radical, alkoxy radical and cycloalkyl group is saturated or can be unsaturated with one or more double or triple bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, where X V ⁇ 9 or xyno can be identical or different and are selected from the group consisting of from hydrogen, substituted and unsubsti
  • Ryi ⁇ and R ⁇ i 2 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl- (Co- 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkoxy- (Co-26) -alkyl groups, substituted and unsubstituted alkoxy- (C 0 -26) - alkyl groups and substituted or unsubstituted acyl radicals, each alkyl radical, each alkoxy radical and each acyl radical being branched or unbranched and each alkyl radical, each alkoxy radical and each cycloalkyl group saturated or with one or more Double or triple bonds may be unsaturated and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups may be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, B ⁇ being selected from the group consisting of substituted and unsubstituted.
  • R V ⁇ i3 and R ⁇ i4 preferably together form an oxo group in the ⁇ position to the nitrogen atom.
  • Y V ⁇ preferably represents a methylene group which is particularly preferably substituted by two methyl groups.
  • Ayn is omitted or is a (C ⁇ alkylene radical
  • a VE is omitted or is selected from the group consisting of (C ⁇ - 9 ) alkyrene residues, a sulfur atom and a (C 3. 8 ) heterocycle, which A V n and A ⁇ 2 each represent a methylene group.
  • a VB and A ⁇ 4 stands, wherein A VB and A ⁇ 4 , one or both of which can be omitted, are the same or different, are selected from the group consisting of exists, where all (C ⁇ . 9 ) alkylene radicals can be branched or unbranched, can have one or more double bonds or can be substituted with a hydroxyl group or a halogen group.
  • a ⁇ 3 is particularly preferably omitted and A ⁇ 4 represents a methylene or an ethylene group.
  • Bvi is also preferably a 2-hydroxypropylene group.
  • Rvi9 and R ⁇ u 0 preferably represent OXv ⁇ and OX V ⁇ 10 , where X ⁇ 9 and Xvno are the same or different and are selected from the group consisting of a metal from the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium and potassium, Methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl and alkoxyaryl.
  • organophosphorus compounds used correspond to the general formula (VII):
  • Avn is selected in the Avn from the group consisting of a (C 1 - 9) - alkylene group which may have one or more double bonds and with hydroxy, halogen, amino, oxo groups with branched or unbranched -g-alkyl groups and C 2 - 9 alkenyl groups may be substituted, wherein the C ⁇ alkyl groups and C 2 - 9 -Alkenylgrup ⁇ en with hydrogen, hydroxy, amino, halogen and oxo groups may be substituted, -COC-, and consists -CNC- , where the carbon atoms of -COC- and -CNC- can be substituted with an alkyl having up to 7 carbon atoms or hydroxyl groups, or in which A V corresponds to the following formula (VIIA):
  • 8- cycloalkyl group and the Co- 9- alkyl group can have one or more double bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl group can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, and both the cycloalkyl group and the alkyl group with hydroxy, halogen -, Amino, oxo groups with branched or unbranched - 9 -alkyl groups and C 2 .
  • 9 alkenyl groups may be substituted, wherein said Ci-9-alkyl groups and 9 C2_ alkenyl groups with hydrogen, hydroxy, amino, halogen and oxo groups may be substituted, and the remaining present substituents are B ⁇ u ⁇ to B ⁇ mo selected from the group which consist of hydrogen, hydroxyl, halogen, amino groups, Cj . - 26 alkoxy residues, C ⁇ . 26 -alkoxy-C ⁇ _ 26 -alkyl radicals or both substituents of a C atom together form an oxo group, each C ⁇ .
  • each C ⁇ _2 6 - alkoxy radical may be branched or unbranched and saturated or unsaturated with one or more double bonds and may be substituted with hydroxyl, amino, halogen and oxo groups, in which R ⁇ u is selected from the group consisting of 5- and 6-membered heterocycles with one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring, the heterocycle being saturated or unsaturated with one or more double or triple bonds and 9 may be -Alke nyl deficit-substituted, wherein the C ⁇ -9 alkyl groups and C 2 - - with, halogen, amino, oxo groups and with branched or unbranched C 1-9 hydroxy - alkyl groups and C 2 saturated alkenyl 9 or can be unsaturated with one or more double or triple bonds and can be substituted with hydrogen, hydroxyl, amino, halogen and oxo groups, the nitrogen atom of the hydroxamic acid group or acid ester group being
  • OR ⁇ ⁇ 5 is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C 1-9 alkyl, hydroxy-Ci.g-alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted C 1 9 - alkenyl, substituted and unsubstituted C 1-6 allcinyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical,
  • R ⁇ I13 and R ⁇ i 4 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted Cj . - 26 -alkyl, hydroxy-d- 2 6-alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted Ci-26-alkenyl, substituted and unsubstituted C ⁇ - 26 alkynyl, substituted and unsubstituted Cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OX ⁇ 3 and OX ⁇ M ,
  • XVIB and X ⁇ 4 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted Ci- 26 alkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-C ⁇ - 2 6-alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl , substituted and unsubstituted C ⁇ _ 26 alkenyl, substituted and unsubstituted C ⁇ .
  • heterocycle Rvm If there are two heteroatoms in the heterocycle Rvm, they can of course also be mixed, e.g. an oxygen atom and a nitrogen atom.
  • Rvm is preferably a heterocycle with nitrogen atoms, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyrrole and substituted or unsubstituted pyrazole being particularly preferred and very particularly preferred
  • the organophosphorus compound preferably corresponds to the formula (VIIC)
  • Rvm is preferably hydrogen, methyl, ethyl or an amide residue and X ⁇ n4 is selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, methyl, ethyl, and particularly preferably of the formula (VIID)
  • XVIB and Xv ⁇ 4 are selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl and alkoxyaryl VIII Gastric acid-resistant formulations of organophosphorus compounds of the formula (VIII)
  • Rv ⁇ n is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl substituted and unsubstituted cyclo , substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen or OX-ymi, where Xv ⁇ n may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted allcenyl, substituted and unsubstituted Alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted
  • R ⁇ i2 and RVII B are independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C ⁇ -26 alkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-C ⁇ .. 2 6-a ⁇ kyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted Arylalkyl, substituted and unsubstituted C ⁇ _ 2 6- alkenyl, substituted and unsubstituted C ⁇ - 26 - alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen or OX ⁇ i2 and OXV ⁇ B, wherein Xviin and Xviro are independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C 1 .
  • R V ⁇ is preferably selected from the group consisting of a hydrogen radical, a methyl radical, an ethyl radical and a phenyl radical.
  • Rvim and RVIID are the same or different and are selected from the group consisting of a methyl radical, an ethyl radical, OX V ⁇ E and OX V ⁇ B , XV H E and Xyms particularly are preferably selected from the group consisting of sodium, a methyl radical, an ethyl radical or a substituted phenyl radical.
  • Acyl is a substituent derived from an acid, such as an organic carboxylic acid, carbonic acid, carbamic acid or the thioic acid or imidic acid corresponding to the individual acids above, or from an organic sulfonic acid, these acids each being aliphatic, aromatic and / or heterocyclic Include groups in the molecule as well as carbamoyl or carbamimidoyl.
  • Aliphatic acyl groups are acyl radicals derived from an aliphatic acid, which include the following: Alkanoyl (e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.); Alkenoyl (e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.); Alkylthioalkanoyl (e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.); Alkanesulfonyl (e.g.
  • Alkanoyl e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.
  • Alkenoyl e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.
  • Alkoxycarbonyl e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbony
  • the aliphatic hydrocarbon part in particular the alkyl group or the alkane radical, can optionally have one or more suitable substituents, such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, carboxy, Allcoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g. acetoxy, benzoyloxy etc.) and the like; as preferred aliphatic acyl radicals with such substituents are e.g. alkanoyl substituted with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like.
  • suitable substituents such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, carboxy, Allcoxy (e.g. methoxy, eth
  • Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which originate from an acid having a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl and the like; suitable examples are given below:
  • Aroyl e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl etc.
  • Aralkanoyl e.g. phenylacetyl etc.
  • Aralkenoyl e.g. cinnamoyl etc.
  • Aryloxyalkanoyl e.g. phenoxyacetyl etc.
  • Arylthioalkanoyl e.g. phenylthioacetyl etc.
  • Arylaminoalkanoyl e.g. N-phenylglycyl, etc.
  • Arenesulfonyl e.g.
  • Aryloxycarbonyl e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.
  • Aralkoxycarbonyl e.g. benzyloxycarbonyl etc.
  • Arylcarbamoyl e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc
  • aromatic hydrocarbon part in particular the aryl radical
  • aliphatic hydrocarbon part in particular the alkane radical
  • suitable substituents such as those which are suitable as substituents for the alkyl group or the alkane residue have already been specified.
  • aromatic acyl radicals with special substituents aroyl substituted with halogen and hydroxy or with halogen and acyloxy and aralkanoyl substituted with hydroxy, hydroxyimino, dihalogenalkanoyloxyimino and arylthiocarbamoyl (eg phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (e.g. phenylcarbamimidoyl etc.).
  • a heterocyclic acyl radical is understood to mean an acyl radical which comes from an acid with a heterocyclic group; this includes:
  • Heterocyclic carbonyl in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5 to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophene-yl, furoyl, pyrrole carbonyl, nicotinoyl etc.);
  • Heterocycle alkanoyl in which the heterocyclic radical is 5- to 6-membered and has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (for example thiophen-yl-acetyl, furylacetyl, hnidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino- 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) and the like.
  • nitrogen, oxygen and sulfur for example thiophen-yl-acetyl, furylacetyl, hnidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino- 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.
  • heterocyclic acyl groups may optionally have one or more suitable substituents, such as the same ones that have been stated to be suitable for alkyl and alkane groups.
  • Alkyl is a straight or branched chain alkyl radical having up to 9 carbon atoms, unless otherwise defined, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Allcenyl includes straight or branched chain alkenyl groups with up to 9 carbon atoms, unless otherwise defined, e.g. Vinyl, propenyl (e.g. 1-propenyl, 2-propenyl), 1-methyl propenyl, 2-methyl propenyl, butenyl, 2-ethyl propenyl, pentenyl, hexenyl.
  • Alkynyl includes straight or branched chain alkynyl groups with up to 9 carbon atoms, unless otherwise defined. Cycloalkyl preferably represents an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl; alkyl, alkoxy (eg methoxy, ethoxy etc.), halogen (eg fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like are suitable as possible substituents.
  • Aryl is an aromatic hydrocarbon residue such as phenyl naphthyl, etc., which may optionally have one or more suitable substituents such as alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like.
  • alkoxy e.g. methoxy, ethoxy etc.
  • halogen e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.
  • Alkyl includes mono-, di-, triphenylalkyls such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl and the like, where the aromatic part may have one or more suitable substituents such as alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro and the like.
  • alkoxy e.g. methoxy, ethoxy etc.
  • halogen e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • Alkylene includes straight or branched chain alkylene groups which have up to 9 carbon atoms and can be represented by the formula - (C n H2n) -, in which n is an integer from 1 to 9, such as methylene, ethylene, trimethylene , Methylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-ethylethylene, pentamethylene, 2-methyltetramethylene, isopropylethylene, hexamethylene, and the like; preferred alkylene radicals have up to 4 carbon atoms and radicals with 3 carbon atoms such as trimethylene are particularly preferred.
  • Alkenylene includes straight or branched chain alkenylene groups with up to 9 carbon atoms, which are represented by the formula:
  • n is an integer from 2 to 9, such as, for example, vinylene, propenylene (for example 1-propenylene, 2-propenylene), 1-methylpropenylene, 2- Methyl propenylene, butenylene, 2-ethyl propenylene, pentenylene, hexenylene and the like;
  • the alkenylene radical can particularly preferably have up to 5 carbon atoms and in particular 3 carbon atoms such as 1-propenylene.
  • “Hydroxyalkylene” may include straight or branched chain alkylene radicals that have up to 9 carbon atoms, with one or more selected carbon atoms substituted with a hydroxy group; these residues can be represented by the formula: - (C n H 2n-z ) (OH) z - are reproduced in which n is an integer from 1 to 9 and z is an integer for which z ⁇ n.
  • hydroxyalkylene groups include hydroxymethylene, hydroxyethylene (for example 1-hydroxyethylene and 2-hydroxyethylene), hydroxy trimethylene (for example 1-hydroxytrimethylene, 2-hydroxytrimethylene and 3-hydroxytrimethylene), hydroxytetramethylene (for example 2-hydroxytetramethylene), 2-hydroxy -2-methyltrimethylene, hydroxypentamethylene (e.g. 2-hydroxypenta-methylene), hydroxyhexamethylene (e.g. 2-hydroxyhexamethylene) and the like.
  • Alkylenamine includes straight or branched chain alkyleneamine groups which have up to 9 carbon atoms and can be represented by the formula: - (C n H2n) -N- (C rn H2m) -, in which n and m are the same and different can and are an integer from 0 to 9, for which l ⁇ n + m ⁇ 9 applies, such as methylene amine, ethylene amine, dimethylene amine, trimethylene amine, methylene ethylene amine, tetramethylene amine, 1-methyltrimethylene amine, 2-ethylethylene amine, ethylene methylene amine, pentamethylene amine, 2-methyltetramethylene amine , Isopropylethylene amine, hexamethylene amine, and the like; preferred alkylene amine residues have 2 carbon atoms which are present at the ends. Dimethylene amine is particularly preferred.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radical
  • Alkyleneimine includes straight or branched chain alkyleneimine groups, which have up to 9 carbon atoms and by the formula or the formula - (CHa -N CmHzm-i) - in which n and m can be the same and different and are an integer from 0 to 9, for which l ⁇ n + m ⁇ 9 applies, such as methyleneimine , Ethylene imine, dimethylene imine, trimethylene imine, methylene ethylene imine, tetramethylene imine, 1-methyltrimethylene imine, 2-ethylethylene imine, ethylene methylene imine, pentamethylene imine, 2-methyl tetramethylene imine, isopropylethylene imine, hexamethylene imine, and the like; preferred alkyleneimine residues have 2 carbon atoms which are present at the ends. Dimethyleneimine is particularly preferred.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • Alkenylene amine includes straight or branched chain alkenylene amine groups with up to 9 Carbon atoms by the formulas
  • n ⁇ 9 are numbers from 2 to 9 for which + n ⁇ 9 applies and o is a number between 0 and 7 and o + n ⁇ 9 applies, e.g. Vinylene amine, methylene vinylene amine, divinylene amine, propenylene amine (e.g. 1-
  • Hexenylenamine, vinyl methylene amine and the like can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • Alkenylene imine includes straight or branched chain alkenylene imine groups with up to 9 carbon atoms, which are represented by the formulas
  • n and m are identical or different and are an integer from 2 to 9, for which m + n ⁇ 9 applies, and o is a number between 0 and 7 and o + n ⁇ 9 applies, such as e.g. vinyleneimine, methylene vinylene imine, ethylene vinylene imine, propenylene imine (e.g.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • “Hydroxyalkylene amine” can include straight or branched chain alkylene radicals which have up to 9 carbon atoms, at least one selected carbon atom being substituted by a hydroxyl group; these radicals can be represented by the formula - (C n H 2n - z ) (OH) z -N- (C m H 2m . y ) (OH) y , in which n and m are identical or different and an integer are from 0 to 9, for which 1 ⁇ n + m ⁇ 9, and z and y are the same or different and are an integer, for which 0 ⁇ z ⁇ n and 0 ⁇ y ⁇ m and y + z> 1 applies.
  • hydroxyalkylene amine groups include hydroxymethylene amine, hydroxyethylene amine (e.g. 1-hydroxyethylene amine and 2-hydroxyethylene amine), hydroxytrimethylene amine (e.g. 1-hydroxytrimethylene, 2-hydroxytrimethylene amine and 3-hydroxy-trimethylene amine), hydroxytetramethylene amine (e.g. 2-hydroxy tetramethylene amine), 2-hydroxy-2-methyltrimethylene amine, hydroxypentamethylene amine (e.g. 2-hydroxypenta methylene amine), Hydroxyhexainethylene amine (e.g. 2-hydroxyhexa methylene amine),
  • a lower hydroxyalkylene amine with 2 carbon atoms and one nitrogen atom is particularly preferred, the two carbon atoms being terminal.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • hydroxyalkyleneimine groups include hydroxymethyleneimine, hydroxyethyleneimine (e.g. 1-hydroxyethyleneimine and 2-hydroxyethyleneimine), hydroxytrimethyleneimine (e.g.
  • a lower hydroxyalkyleneimine with 2 carbon atoms and one nitrogen atom is particularly preferred, the two carbon atoms being terminal.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • the 5- and 6-membered cyclic compounds which Bjy can represent can be aromatic or aliphatic and substituted, for example by alkyl groups having up to 7 carbon atoms and hydroxyl groups.
  • alkoxy radical is a straight or branched chain alkoxy radical having up to 26 carbon atoms, such as a methoxy, thoxy radical, etc. It can e.g. with hydroxy, amino, halogen, oxo groups and alkoxy radicals, such as methoxy, ethoxy radicals.
  • Alkoxy- (Co-26) alkyl groups are alkoxy radicals which also have an alkyl radical attached to the Basic structure can be bound.
  • the alkyl and alkoxy groups are as defined above.
  • Cycloalkyl- (C 0 - 2ö ) alkyl radicals are cyclic compounds with 3 to 8 carbon atoms, unless otherwise defined, which are bonded to the basic structure directly or via an alkylene radical.
  • the alkylene radical can be branched, unbranched and saturated or unsaturated with double bonds.
  • Possible substituents of the cycloalkyl radical include alkoxy radicals, alkyl radicals, hydroxy radicals, halogen radicals, amino radicals, oxo radicals.
  • the cycloalkyl groups with the corresponding number of double bonds can also be aromatic, ie aryl (C 0-26 ) alkyl radicals (for example phenyl, pyridyl, naphthyl, etc.).
  • the aromatic cyclic compounds can also contain substituents such as nitro groups and CF 3 and phenyl radicals.
  • Cycloalkoxy (C 0 - 26) alkyl are cyclic compounds having 3 to 8 carbon atoms which are bonded via an oxygen directly or via an alkylene group to the backbone.
  • the alkylene radical can be branched, unbranched and saturated or unsaturated with double bonds.
  • Possible substituents of the cycloalkyl radical include alkoxy radicals (also alkylenedioxy radicals such as methylenedioxy), alkyl radicals, hydroxy radicals, halogen radicals, amino radicals, oxo radicals.
  • the cycloalkyl groups with the corresponding number of double bonds can also be multiple cycles and aromatic (for example phenoxy, pyridoxy, naphthoxy, etc.).
  • the aromatic cyclic compounds may further contain substituents such as nitro groups, CF 3 groups and phenyl groups.
  • Amino residues can be substituted, for example, with the alkyl residues or cycloalkyl- (Co-2 ⁇ ) -allcyl residues as defined above.
  • Amino (Co- 2 6) alkyl groups are amino radicals which can also be bonded to the basic structure via an alkyl radical.
  • the alkyl and amino groups are as defined above.
  • silica radicals can be substituted, for example, with the alkyl radicals or cycloalkyl (Co-2 6 ) alkyl radicals as defined above.
  • silyl groups "are silyl radicals which can also be bonded to the backbone via an alkyl radical.
  • the alkyl and silyl groups are as defined above.
  • Thio (C 0 - 26) alkyl may include, for example with the above defined alkyl radicals or cycloalkyl- (C 0 - 26) alkyl substituted.
  • the (C 0-26 ) alkyl groups are straight or branched chain alkylene groups such as methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, tert-butylene, pentylene, hexylene and the like.
  • They can contain double or triple bonds and can be substituted, for example, by hydroxyl, amino, halogen (eg fluorine, bromine, chlorine), oxo radicals and alkoxy radicals, such as methoxy or ethoxy radicals.
  • hydroxyl amino, halogen (eg fluorine, bromine, chlorine), oxo radicals and alkoxy radicals, such as methoxy or ethoxy radicals.
  • esters of the compounds used in the present invention include suitable mono- and diesters, and preferred examples of such esters include alkyl esters (e.g. methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, hexyl ester, etc.);
  • Aralkyl esters (benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, trityl esters, etc.);
  • Aryl esters e.g. phenyl esters, tolyl esters, naphthyl esters, etc.
  • Aroyl alkyl esters e.g. phenacyl esters etc.
  • silyl esters e.g., from trialkylhalosilyl, dialkyldihalosilyl, alkyltrihalosilyl, dialkylarylhalosilyl, trialkoxyhalosilyl, dialkylaralkylhalosilyl, dialkoxydihalosilyl, trialkoxyhalosilyl, etc.
  • the alkane and / or arene part can optionally have at least one suitable substituent such as halogen, alkoxy, hydroxy, nitro or the like.
  • Radicals X to X ⁇ 3 and X ⁇ 4 to Xv and Rv » Rvno, Xvm and XVIM, XV ⁇ K and XV ⁇ B are preferably a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium, or ammonium compounds which differ from ethylenediamine or amino acids derived.
  • salt compounds of the ammonium phosphonic acid derivatives with organic or inorganic bases e.g.
  • the compounds of the formulas (I) to (VIII) according to the invention allow, for example, the presence of spatial isomers for double-bonded or chiral groups of the substituents R or A or B or X.
  • the use of the compounds according to the invention includes all spatial isomers both as pure substances and in the form of their mixtures.
  • salts of the aminohydrophosphonic acid derivatives include salts which form the compounds according to the invention in their protonated form as the ammonium salt of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid.
  • salts which are formed by suitable selection of X 3 (XB to X V 3) and X 4 (X ⁇ to X ⁇ 4 ) and Xvim and X VIIK , such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, ethanolamine salt, Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and salts of an amino acid such as arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt.
  • Enteric-acid-resistant formulations are to be understood as meaning all formulation forms in which the acid-sensitive active ingredient is kept away from the gastric acid by conventional methods known to the person skilled in the art.
  • cellulose phthalates e.g. cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) etc.
  • HPP hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate
  • PVAP polyvinyl acetate phthalate
  • methacrylic acid copolymers e.g. Eudragit
  • Single unit dosage forms consist of a single dosage form body and are not composed of subunits. They consist, for example, of an outer, gastric juice-resistant shell and a core that contains the active ingredient and other auxiliaries.
  • unit dosage forms initially disintegrate into subunits, which then immediately begin to distribute and release the drug according to the pharmaceutical structure.
  • the active ingredient which is enclosed in the form of pellets coated with gastric acid resistance, is enclosed in a hard gelatin capsule, which can also be gastric juice resistant by treatment with organic aldehyde solutions.
  • the gastric acid-resistant formulations can contain auxiliaries such as buffer substances, fillers, disintegration accelerators, wet and dry binders, flow regulators, mold release agents and lubricants.
  • auxiliaries such as buffer substances, fillers, disintegration accelerators, wet and dry binders, flow regulators, mold release agents and lubricants.
  • Gastric acid-resistant formulations with delayed release of active ingredient such as e.g. Retard preparations are used.
  • Preferred areas of application are the prophylaxis and treatment of malaria, as well as in Helicobacter eradication therapy for ulcers of the gastrointestinal tract.
  • Enteric-resistant formulations the combinations of the abovementioned compounds with another antibiotic for the therapeutic and prophylactic treatment of infections caused by viruses, bacteria and potozoa or multicellular parasites can also be used.
  • fosmidomycin 50 mg are dissolved in 0.7 ml of 6 M DC1 and a 1H-NMR spectrum is measured. The sample is then shaken at room temperature and examined by H-NMR spectroscopy at different times. The conversion of fosmidomycin to 3- N-hydroxypropylphosphonic acid (HAPS) is tracked based on the integral ratios.
  • HAPS N-hydroxypropylphosphonic acid
  • Example 4 shows a comparison of the stabilities of the compounds 1-5 in conventional gelatin capsules and in HPMCP capsules.
  • Granules were produced in a known manner from 110 g of sodium carbonate, 10 g of sodium bicarbonate, 250 g of fosmidomycin and 47.5 g of cellulose powder.
  • the granules thus obtained consisted of particles with an average size of 0.8 mm.
  • the granules were then coated with 7.5 g of wheat starch and 5 g of magnesium stearate and pressed into tablets with an average weight of 0.43 g. With this procedure, an average of 1000 tablets were obtained, each containing 250 mg of fosmidomycin.
  • the tablets were then coated according to known methods with a coating of methyl cellulose and finally with a layer of cellulose acetate phthalate (CAP), which brings about gastric juice resistance.
  • CAP cellulose acetate phthalate

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Abstract

Magensaftresistente Formulierungen von antiinfektiös wirkenden Verbindungen, die den 2-C-Methylerythrose-4-Stoffwechselweg hemmen, sowie ihren Salzen und Estern, als Applikationsform zur Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier verursacht durch Viren, Bakterien und Parasiten. Es zeigt sich, dass die zu verabreichende Wirkstoffdosis durch den Einsatz von magensaftresistenten Formulierungen stark reduziert werden kann ohne die Wirksamkeit zu beeinflussen.

Description

Magensaftresistente Formulierungen zur Applikation von antiinfektiös wirkenden
Verbindungen, die den 2-C-Methylerythrose-4-Stoffwechselweg hemmen. sowie ihren Salzen und Estern
Die Erfindung betrifft magensaftresistente Formulierungen von antiinfelctiös wirkenden Verbindungen, die den 2-C-Methylerythrose-4-StoffwechseIweg hemmen, sowie ihren Salzen und Estern, als Applikationsform zur Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier verursacht durch Viren, Bakterien und Parasiten.
Die Verwendung von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten als wirkungsvolle Antibiotika ist bekannt (PCT/EP99/02462, PCT EP99/08966, PCT/EP99/04827, PCT/EP99/07053, PCT/EP99/07054, DE 198 43 383.2). Diese Verbindungen zeigen bei der therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilzen hervorgerufen werden, gute Ergebnisse, sind jedoch nicht frei von unerwünschten Nebenwirkungen.
In oben genannten Anmeldungen ist die Applikation der Aminohydrocarbylphosphonsäure- derivate in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten beschrieben. Die Erhöhung der Wirksamkeit der Verbindungen durch Kombination mit anderen antiinfelctiös wirkenden Substanzen wird in der PCT/EP99/04360 gezeigt.
Ziel dieser Erfindung ist es die Bioverfügbarkeit der Aminohydrocarbylphosphonsäure-derivate durch neue Applikationsformen zu verbessern. Dadurch kann eine starke Reduktion der verabreichten Dosen erreicht werden, ohne Einbußen der Wirksamkeit hinnehmen zu müssen. Alternativ kann die Wirksamkeit der Verbindungen bei gleicher Dosis gesteigert werden. Durch die geringeren Dosen sind auch geringere Nebenwirkungen zu erwarten.
Überraschender Weise hat jetzt sich gezeigt, dass durch die Applikation von Verbindungen die den 2-C-Methylerytlτrose-4-Stoffwechselweg hemmen, sowie ihren Salzen und Estern mittels magensaftresistenter Formulierungen deren Bioverfügbarkeit stark erhöht werden kann. Somit ist es möglich, eine gleichbleibende Wirkung bei geringerer Dosis zu erzielen. Zudem zeigte sich zur Überraschung, dass die Stabilität der Wirkstoffe bei Lagerung unter feuchtwarmen Bedingungen ebenfalls erheblich durch die Verwendung von magensaft- resistenten Formulierungen gesteigert werden kann.
I. Magensäureresistente Formulierungen von Fosmidomycinderivaten
Die Herstellung sowie die Verwendung von Fosmidomycinderivaten wurde bereits in der DE 198 25 585.3 sowie der PCT/EP99/02462 ausführlich beschrieben.
Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
R Q
V
N-A-P-R,, (I)
R, 12 R 14
in der Rπ und R12 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem
Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem
Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXπ und OXß besteht, wobei Xπ und Xu gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem
Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem
Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, besteht,
Ai aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenrest, einem Alkenylenrest und einem
Hydroxyalkylenrest besteht,
R13 und Rι unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXι3 und OXι4 besteht, wobei Xι3 und Xι unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy- C1-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C^ö-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C^ö-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht.
Bevorzugt ist die Applikation von magensaftresistenten Formulierungen von Verbindungen der Formel (I) für die Rπ = OXn mit Xπ = H, RE = Acyl, insbesondere Acetyl oder Formyl, Rι3 = Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder OXϊ3 mit Xö = Wasserstoff, Natrium, Kalium, substituierter und unsubstituierter Aryl, C1 .20-Alkyl, Rι4 = Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder OXι mit X14 = Wasserstoff, Natrium, Kalium, substituierter und unsubstituierter Aryl, C14-20-Alkyl und Ai = Alkylen, Al enylen oder Hydroxyalkylen ist.
Ganz besonders gute Ergebnisse wurden bei der Darreichung von magensäureresistenten Applikationsformen von Estern und Salzen der Ester, die bei Applikation die zu verwendenden Verbindungen als Stoffwechselabbauprodukte bereitstellen (Prodrugs), erzielt. Insbesondere beim Einsatz von Verbindungen bei denen Rι3 = OXι3 und Rι4 = OXι4mit Xι3 = u = substituiertes und unsubstituiertes Aryl, bevorzugt alkoxysubstituiert oder substituiertes und unsubstituiertes C1 -C2o-Alkyl, Rπ = OXn mit Xπ = H, Rß = Formyl oder Acetyl und Au = Propylen.
Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Salze der Ester. II. Magensäureresistente Formulierungen von Aminohydrocarbylphosphonsäure- derivaten
Die Aminohydrocarbylphosphonsäurederivate sowie ihre Herstellung sind in der DE-198 54403 und der WO 00/31085 ausführlich beschrieben.
Die Aminohydrocarbylphosphonsäurederivate entsprechen der allgemeinen Formel (II):
Figure imgf000006_0001
Rm und Rπ2 können gleich oder verschieden sein und werden ausgewählt aus der Gruppe, die H, ein substituiertes und unsubstituiertes Acyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Alkyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Hydroxyalkyl, substituiertes und unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes und unsubstituiertes Alkinyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Aryl, ein substituiertes und unsubstituiertes Cycloalkyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Aralkyl, und einen substituierten und unsubstituierten heterocyclischen Rest, Halogen und OXm sowie OXπ2 enthält, wobei Xm und Xn2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem
Figure imgf000006_0002
substituiertem und unsubstituiertem C1-9-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Ci-p-Allcinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, besteht,
RIB und Rπ4 sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXπ3 und OXn4 besteht, XIB und Xπ4 können gleich oder verschieden sein und sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und
An steht für einen Alkylenrest, Alkenylenrest oder Hydroxyalkylenrest oder entspricht der folgenden Formel (ILA):
Bin BEB BUS BΠ7 BΠ9 -Cπι-C]E-Cm-Cπ4-Cπ5- (HA)
Figure imgf000007_0001
wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome, ausgewählt aus der Gruppe OB, CΠ4, CΠS, mitsamt ihren Substituenten auch wegfallen können, und mindestens ein vorliegender Substituent von Bm bis Bmo eine C3-s-Cycloalkyl-(Co-9)-alkylgruppe ist, wobei sowohl die C3_8- Cycloalkylgruppe als auch die Co-9-Alkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten Cι-9-Alkylgruppen und C2.9-Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die Cι-9-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, und die restlichen vorliegenden Substituenten Bm bis BΠIÖ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Aminogruppen, Ct-26-Alkylresten, C1-26-Alkoxyresten,
Figure imgf000007_0002
beide Substituenten eines C-Atoms zusammen eine Oxogruppe bilden, wobei jeder Cj.-26-Alkylrest und jeder C1-26-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann. Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Salze der Ester.
Bevorzugt sind Rm = OXm mit Xm = H, Riß = Acyl, insbesondere Acetyl oder Formyl, Rm = OXIB mit XIB = Wasserstoff, Natrium, Kalium, substituiertes und unsubstituiertes Aryl, C14-2o- Allcyl, R1I4 = OXn mit Xπ4 = Wasserstoff, Natrium, Kalium. Aπ hat die gleiche Bedeutung wie in Formel (II).
Bevorzugt besteht die Kohlenstoffkette von An aus drei Kohlenstoffatomen.
Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in denen die Kohlenstoffkette von An der Formel (IIA) aus vier Kohlenstoffatomen Cm, Cm, QB, Cπ4 besteht und Bin oder Bus oder beide eine Hydroxygruppe sind. In diesem Fall sind für RI und Rπ4 auch Methylengruppen bevorzugt.
Bevorzugt ist ferner, daß Bm und B112 zusammen eine Oxogruppe bilden. In diesem Fall besteht die Kohlenstofflcette in An aus den vier Kohlenstoffatomen Cm, Cm, ι3, Cm- Bevorzugt ist ferner, daß Bin und Bus zusammen eine Oxogruppe bilden. In diesem Fall besteht die Kohlenstoffkette in An ebenfalls aus den vier Kohlenstoffatomen C , C112, GIB, CT14.
Die Kohlenstofflcette besteht bevorzugt aus 5 Kohlenstoffatomen Cm, 12, Oora, Q14, Ore, wobei Bm und B 2 zusammen eine Oxogruppe bilden und mindestens ein Substituent von Bπ9 oder Bmo eine Hydroxylgruppe ist oder B119 und Bmo zusammen ebenfalls eine Oxogruppe bilden.
III. Magensaftresistente Formulierungen von phosphororganischen Verbindungen mit Phosphinsäure- und Phosphonsäureresten
Die Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen wurde bereits in der DE 198 43 222.4 sowie der PCT/EP99/07054 ausführlich beschrieben.
Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel III R O κv'i II
^- "Aιιι^ Rm» m
R, 1112 R 11114
in der Run und Rπι2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXmi und OXπι2 besteht, wobei Xππ und Xnc gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, besteht, Ann aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenrest, einem Alkenylenrest und einem Hydroxyalkylenrest besteht,
RΠB aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cj. 26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-C1.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkmyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen besteht, Rιπ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cμ 26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1-20- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Ci.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXm4 besteht, '■ wobei Xπi4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cj.-26- Al inyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht.
Bevorzugt ist die Applikation von magensaftresistenten Formulierungen von Verbindungen der Formel III für die Rraι = OXπn mit Xmi - H, Run = Acyl, insbesondere Acetyl oder Formyl, RΠB = Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Rm4 = Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder OXιπ4 mit Xπi4 = Wasserstoff, Natrium, Kalium, substituierter und unsubstituierter Aryl, Ci4-20-Alkyl und A = Propylen, Propenylen oder Hydroxypropylen ist.
Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Salze der Ester.
IV. Magensäureresistente Formulierungen von phosphororganischen Verbindungen, die mindestens eine Ethergruppe oder eine Ketogruppe aufweisen
Die phosphororganischen Verbindungen, die mindestens eine Ethergruppe oder eine Ketogruppe aufweisen, sind in der DE 198 31 639.9, der DE 198 43 360.3 sowie der WO 00/04031 beschrieben.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (IV):
R O κ4vι II
^-B^P-R^ (LV)
RIV2 R|V4
in der Rrvi und Rιv2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXIVI und OXiγ2 besteht, wobei Xrvi und Xιγ2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, Biv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Ethergruppe (IV A)
Figure imgf000011_0001
besteht, wobei Arvi und Aιγ2, von denen Arγ2 auch wegfallen kann, gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkylenrest, Alkenylenrest und Hydroxyalkylenrest besteht, der Ketogruppe (IVB)
Figure imgf000011_0002
wobei Aιγ3 und Arv4, von denen eines oder auch beide auch wegfallen können, gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkylenrest, Alkenylenrest und Hydroxyalkylenrest besteht, und 5- und 6-gliedrige cyclische, insbesondere heterocyclischen Verbindungen, die außer Kohlenstoff mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthalten, wobei das Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff und Stickstoff besteht, Rrv3 und Rrv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und imsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXΓY3 oder OXrv4 besteht, wobei Xι 3 oder Xι 4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxylalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und A ide und Salze der Ester.
Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (INC)
Figure imgf000012_0001
entsprechen, wobei
Rιv2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht,
Arvi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylen, Ethylen, Ethenylen, Hydroxyethylen, 2-
Hydroxypropylen besteht, und
XiY3 und Xιγ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, substituierter und unsubstituierter Aryl, C1 .2o-Alkyl besteht.
Bevorzugt besteht die Kette -A1V1-O-CH2- aus einem Sauerstoffatom und zwei oder drei Kohlenstoffatomen (Substituenten nicht eingerechnet), besonders bevorzugt zwei Kohlenstoffatomen.
Von den Etherverbüidungen sind die Verbindungen die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus ((N-Formyl-N-hydroxylamino)-methoxy)-methylphosphonsäuredinatriumsalz, ((N-Acetyl-N- hydroxylamino)-methoxy)-methylphosphonsäure-dinatriumsalz, (2-(N-Formyl-N- hydroxylamino)-ethenoxy)-methylρhosphonsäuredi-natriumsalz, (2-(N-Acetyl-N-hydroxyJ- amino)-ethenoxy)-methyl-phosphonsäuredinatriumsalz, (3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-2- hydroxypropoxy)-methylphosphon-säuredinatriumsalz, (3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-2- hydroxypropoxy)-methylphosphonsäure-dinatriumsalz besteht, besonders bevorzugt. Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (IVD)
Figure imgf000013_0001
entsprechen, wobei RιV2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, Aιγ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylen, Ethylen, Ethenylen, Hydroxymethylen, Hydroxyethylen und 2-Hydroxypropylen besteht, und XIV3 und Xrv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, und Methyl, Ethyl, C1 .2o- Alkyl, substituierter und unsubstituierter Aryl, besteht.
Bevorzugt besteht die Kette -Aiγι-CO-Aiγ2- aus zwei bis vier Kohlenstoffatomen (Substituenten nicht eingerechnet), besonders bevorzugt aus drei Kohlenstoffatomen.
Von diesen Verbindungen erweisen sich 2-(N-Formyl-N-hydroxyl-amino)-l-oxoethylphos- phonsäuredinatriumsalz, 2-(N- Acetyl-N-hydroxylamino)- 1 -oxoethylphosphonsäuredina- triumsalz, 3 -(N-Formyl-N-hy droxylamino)- 1 -oxopropylphosphonsäuredinatrium-salz, 3-(N- Acetyl-N-hydroxylamino)- 1 -oxopropylphosphonsäuredi-natriumsalz, 3 -(N-Formyl-N-hy- droxylamino)- 1 -oxo-2-propenyl-phosphonsäuredinatriumsalz, 3 -(N- Acetyl-N-hydroxyl-amino)- 1 -oxo-2-propenylphosphonsäuredinatriumsalz, 4-(N-Formyl-N-hydroxylamino)- 1 -oxo-3 - hydroxylbutylphosphonsäuredinatrium-salz, 4-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-l-oxo-3- hydroxylbutyl-phosphonsäuredinatriumsalz, 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-2-oxopropyl- phosphonsäuredinatriumsalz, 3-(N-Acetyl-N-hydroxyl-amino)-2-oxoproylphosρhon- säuredinatriumsalz, 4-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl-2-methylbutylρhos- phonsäuredinatriumsalz, 4-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl-2- methylpropylphosphonsäuredinatriumsalz, 4-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl- 2-(hydroxymethyl)-butyl-phosphonsäuredinatriumsalz, 4-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-3-oxo- 2-hydiOxyl-2-(hydroxymethyl)-propylphosphonsäuredinatriumsalz als besonders bevorzugt.
Bei den cyclischen Verbindungen können die Aminogruppe und das Phosphoratom an beliebige C- Atome des Ringes gebunden sein. Es sind jedoch Verbindungen bevorzugt, in denen sie an zwei C- Atome gebunden sind, die nur durch ein weiteres Atom getrennt sind. Bei den heterocyclischen Verbindungen sind die beiden Kohlenstoffatome bevorzugt durch ein Heteroatom voneinander getrennt.
Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
Figure imgf000014_0001
V. Magensaftresistente Formulierungen von phosphororganischen Verbindungen, die eine Amin- oder Imingruppe aufweisen
Die Verbindungen sind in der DE 100 14 167.6 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (V):
0
II
Bγ-P-Rγ3 (V)
RV4 wobei Rγ3 und RV4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXγ3 oder OXγ4 besteht, wobei Xγ3 oder Xv gleich oder verschieden sein kömien und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und Bv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe (VA)
R i
N-Av- (VA)
Rv2
und der Gruppe (VB)
Rvι-N=AV- (VB) besteht, wobei Ay aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenaminrest, einem Alkenylenaminrest, einem Hydroxyalkylenaminrest, einem Alkyleniminrest, einem Alkenyleniminrest und einem Hydroxyalkyleniminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befindet, die das Phosphoratom mit dem Stickstoffatom der Gruppe N- oder der Gruppe Rγι-N= verbindet, und
Figure imgf000016_0001
in der Rγι und Rγ2 in Gruppe (VA) gleich oder verschieden sind und Rγι und Rγ2 für die Gruppe (VA) und RV1 für die Gruppe (VB) aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXv! und OXγ2 besteht, wobei und Xγ2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Bevorzugt ist Av eine Aminogruppe, in der das Stickstoffatom nicht endständig vorliegt. Bevorzugt verbindet AY das Stickstoff und das Phosphoratom mit drei Atomen (ohne Substituenten).
Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (VC) V O
N-Aγ-P-Rγ3 (VC)
Figure imgf000016_0002
entsprechen, wobei
Rvi, Rv2, Rv3 und Xγ wie für Formel (V) und (VA) definiert sind, und Aγι aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können. Besonders bevorzugt sind Rγι eine Hydroxygruppe, RV2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, Rv3 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl, Akoxyaryl und OX 3 besteht, und Xγ3 und Xγ4 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und Alkoxyaryl, besteht, und können, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein.
Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (VD)
O
II Rvl-N=Aγ-P-RV3 (VD)
OXv4
entsprechen, wobei
Rvi, Rγ2, R 3 und Xγ4 wie für Formel (V) und (VA) definiert sind, und Av aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Besonders bevorzugt ist Rvi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, und Rγ3 ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und OXγ3 besteht, und Xγ3 und Xy4 sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und Alkoxyaryl, besteht, und können, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein.
VI. Magensaftresistente Formulierungen von phosphororganischen Verbindungen mit einem Stickstoff-Sauerstoffheterocyclus
Die beanspruchten Verbindungen werden in der DE 19920247.8 beschrieben.
Die erfindungsgemäß in den Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (VI):
Figure imgf000017_0001
wobei YVι eine C1-3-Alkenylengruppe ist, die mit den Substituenten Rvn und Rvi2 und gegebenenfalls mit den Substituenten Rγι3 bis Rγι6 substituiert ist, wobei RVn bis Rγιs gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl~(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloallcoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Allcoxy- (Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Aminogruppen und substituierten, unsubstituierten Thio-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfonyl-(Co-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfmyl-(Co-26)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können und Rvn3 und Rvu wie RVn bis Rvis definiert sind oder gemeinsam eine Oxogruppe bilden, wobei Zyi für die phosphororganische Gruppe
O
II
-P-RVK
Rvπo steht, wobei RVι9und Ryno gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (C1.26)-Allcylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(C1.26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl- (Co-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, Halogen, OXv© oder OXvno besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei XVτ9 oder Xyno gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (Cι-26 Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(C1-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(C0-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, oder wobei Zγι für die Aminogruppe
Figure imgf000019_0001
steht, wobei Ryiπ und Rγιi2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(C0-26)- alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein kömien, wobei Bγι aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituierten und unsubstituierten .26- Alkenylengruppen besteht, wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom und ein C-Atom durch ein Schwefelatom ersetzt sein können oder zwei C-Atome durch einen S-Hetrocyclus ersetzt sein können und wobei jeder Alkenylenrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit ein oder mehreren Hydroxygruppen, Halogenguppen oder Oxogruppen substituiert sein kann.
Bevorzugt bilden RVιi3 und Rγιi4 gemeinsam eine Oxogruppe in α-Position zum Stickstoffatom.
Bevorzugt steht YVι für eine Methylengruppe, die besonders bevorzugt mit zwei Methylgruppen substituiert ist.
Vorteilhaft sind ferner Verbindungen, in denen BVι für die Ethergruppe (VIA)
Figure imgf000020_0001
steht, wobei Ayn wegfällt oder ein (C ^-Alkylenrest ist, und AVE wegfällt oder aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (Cι-9)-Alkyrenresten, einem Schwefelatom und einem (C3.8)-Heterocyclus besteht, der mindestens ein Schwefelatom aufweist, besteht. Besonders bevorzugt stehen AVn und Aγι2 jeweils für eine Methylengruppe.
Vorteilhaft sind ebenfalls Verbindungen, in denen Bγι für die Ketogruppe (VIB)
O
II - AYB - C - AVI4 - (VIB)
steht, wobei AVB und Aγι4, von denen eines oder auch beide wegfallen können, gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
Figure imgf000020_0002
besteht, wobei sämtliche (Cι.9)-Alkylenreste verzweigt oder unverzweigt sein können, eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können oder mit einer Hydroxylgruppe oder einer Halogengruppe substituiert sein können. Besonders bevorzugt fällt Aγι3 weg und Aγι4 steht für eine Methylenoder eine Ethylengruppe.
Bevorzugt ist Bvi femer eine 2-Hydroxypropylengruppe.
Rvi9 und Rγu0 stehen bevorzugt für OXv© und OXVι10, wobei Xγι9 und Xvno gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium und Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und Alkoxyaryl besteht.
VII. Magensaftresistente Formulierungen von phosphororganischen Verbindungen, die einen Stickstoff-Heterocyclus aufweisen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der DE 198 59426.7 sowie in der WO 00/37477 beschrieben.
Die verwendeten phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (VII):
Figure imgf000021_0001
in der Avn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem (C1-9)- Alkylenrest, der ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen kann und mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten -g-Alkylgruppen und C2-9-Alkenyl-gruppen substituiert sein kann, wobei die C^-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgrupρen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, -C-O-C- und -C-N-C- besteht, wobei die Kohlenstoffatome von -C-O-C- und -C-N-C- mit einem Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen substituiert sein können, oder in der AV der folgenden Formel (VIIA) entspricht:
Bvm BVI Bvn5 BVπ7 BVIB
-Cvm -Cvπ2-Cvιi3-Cvιi4-Cvιi5- (VIIA)
Byιi2 Bvπ4 Bγn6 Bγn8 Bv o
wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome, ausgewählt aus der Gruppe Cvn35 Cγπ4, Cγπ5, mitsamt ihren Substituenten auch wegfallen können, und mindestens ein vorliegender Substituent von By bis BVmo eine C3.8-Cycloallcyl-(Co-9)-alkylgruppe ist, wobei sowohl die C3. 8-Cycloalkylgruppe als auch die Co-9-Alkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten -9-Alkylgruppen und C2.9-Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die Ci-9-Alkylgruppen und C2_9-Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, und die restlichen vorliegenden Substituenten Bγuι bis Bγmo aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Aminogruppen,
Figure imgf000021_0002
Cj.-26-Alkoxyresten, Cι.26-Alkoxy-Cι_26-Alkylresten besteht oder beide Substituenten eines C-Atoms zusammen eine Oxogruppe bilden, wobei jeder Cι.26- Alkylrest und jeder Cι_26- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann, in der Rγιu aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen mit ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ring besteht, wobei der Heterocyclus gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen und mit verzweigten oder unverzweigten C1-9- Alkylgruppen und C2-9-Alke-nylgruppen substituiert sein kann, wobei die Cι-9-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein können und mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, wobei das Stickstoffatom der Hydroxamsäuregruppe oder - Säureestergruppe mit ORγπ5 substituiert ist und
ORγπ5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1-9-Alkyl, Hydroxy-Ci.g-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C^g-Allcinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, besteht,
in der RγI13 und Rγιi4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cj.-26-Alkyl, Hydroxy-d-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Ci-26-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXγπ3 und OXγιM besteht,
wobei XVIB und Xγ 4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Ci-26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι_26-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Kommen zwei Heteroatome in dem Heterocyclus Rvm vor, so können sie natürlich auch gemischt auftreten, z.B. ein Sauerstoffatom und ein Stickstoffatom.
Bevorzugt ist Rvm ein Heterocyclus mit Stickstoffatomen, wobei substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidin, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrrol und substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazol besonders bevorzugt sind und ganz besonders bevorzugt
oder sind.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Bevorzugt entspricht die phosphororganische Verbindung der Formel (VIIC)
O
II
Rvm-Avπ-P-Rvιi3 (VIIC)
OXγil4
wobei Rvm bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder ein Amidrest ist und Xγn4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl besteht, und besonders bevorzugt der Formel (VIID)
O
II
VIII-AVΠ-P-OXVIB (VIID)
OXγιi4
XVIB und Xvπ4 sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und Alkoxyaryl besteht VIII Magensäureresistente Formulierungen von Phosphororganischen Verbindungen der Formel (VIII)
Die Herstellung sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel (VIII) wurde bereits in der PCT/EP00/01313 ausführlich beschrieben.
Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (VIII )
Figure imgf000024_0001
in der Rvπn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OX-ymi besteht, wobei Xvπn gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, besteht, Avπi für Propylen, 2-Oxopropylen oder 3-Oxopropylen steht,
Rγπi2 und RVIIB unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι..26-aιkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι_26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXγπi2 und OXVΠB besteht, wobei Xviin und Xviro unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1.26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy- Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι„26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht, und deren pharmazeutisch akzeptabler Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Bevorzugt ist RVπιι aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Wasserstoffrest, einem Methylrest, einem Ethylrest und einem Phenylrest besteht.
Bevorzugt ist die Darreichung von Verbindungen gemäß Formel (VIII) bei denen, Rvim und RVIID gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Methylrest, einem Ethylrest, OXVΠE und OXVΠB besteht, wobei XVHE und Xyms besonders bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Natrium, einem Methylrest, einem Ethylrest oder einem substituierten Phenylrest besteht.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören: Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.); Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.); Alkylthioalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.); Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.); Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.); Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl etc.); (N-Allcyl)-thiocarbamoyl ( z.B. (N-Methyl)- thiocarbamoyl etc.); Allcylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbami idoyl etc.); Oxalo; Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Allcoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.); Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.); Aralkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.); Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.); Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.); Arylaminoalkanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.); Arensulfonyl (z.B.Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc. ); Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.); Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.); Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophen-yl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus- Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophen-yl- acetyl, Furylacetyl, hnidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden. "Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Zu "Allcenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie z.B. Vinyl, Propenyl (z.B. 1-Propenyl, 2- Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert. Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3-C7-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u.a. Alkyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu "Alkylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel -(CnH2n)- wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Ethylethylen, Pentamethylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropylethylen, Hexamethylen, und dergleichen; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt werden Reste mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. Trimethylen.
Zu "Alkenylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylengruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formel:
-(CnH2„-2)- wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist, wie z.B. Vinylen, Propenyl en (z.B. 1-Propenylen, 2-Propenylen), 1-Methylpropenylen, 2-Methylpropenylen, Butenylen, 2-Ethylpropenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen und insbesondere 3 Kohlenstoffatome wie z.B. 1-Propenylen.
Zu "Hydroxyalkylen" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein oder mehrere ausgewählte Kohlenstoffatome mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel: -(CnH2n-z)(OH)z- wiedergegeben werden, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist und z eine ganze Zahl ist, für die z < n gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylengruppen gehören Hydroxymethylen, Hydroxyethylen (z.B. 1 -Hydroxyethylen und 2-Hydroxyethylen), Hydroxvtrimethylen (z.B. 1-Hydroxytrime-thylen, 2-Hydroxytrimethylen und 3- Hydroxytrimethylen), Hydroxytetramethylen (z.B. 2-Hydroxytetramethylen), 2-Hydroxy-2- methyltrimethylen, Hydroxypentamethylen (z.B. 2-Hydroxypenta-methylen), Hydroxyhexamethylen (z.B. 2-Hydroxyhexamethylen) und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Llydroxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere ein solches mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. 2-Hydroxytrimethylen.
Zu "Alkylenamin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylenamingruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel: -(CnH2n)-N-(CrnH2m)- wiedergegeben werden können, in der n und m gleich und verschieden sein können und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die l ≤ n + m < 9 gilt, wie Methylenamin, Ethylenamin, Dimethylenamin, Trimethylenamin, Methylenethylenamin, Tetramethylenamin, 1- Methyltrimethylenamin, 2-Ethylethylenamin, Ethylenmethylenamin, Pentamethylenamin, 2- Methyltetramethylenamin, Isopropylethylenamin, Hexamethylenamin, und dergleichen; bevorzugte Alkylenaminreste haben 2 Kohlenstoffatome, die endständig vorliegen. Besonders bevorzugt ist Dimethylenamin. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu "Alkylenimin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylenimingruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel
Figure imgf000029_0001
oder die Formel -(CHa -N CmHzm-i)- wiedergegeben werden können, in der n und m gleich und verschieden sein können und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die l ≤ n + m < 9 gilt, wie Methylenimin, Ethylenimin, Dimethylenimin, Trimethylenimin, Methylenethylenimin, Tetramethylenimin, 1- Methyltrimethylenimin, 2-Ethylethylenimin, Ethylenmethylenimin, Pentamethylenimin, 2- Methyltetramethylenimin, Isopropylethylenimin, Hexamethylenimin, und dergleichen; bevorzugte Alkyleniminreste haben 2 Kohlenstoffatome, die endständig vorliegen. Besonders bevorzugt ist Dimethylenimin. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu "Alkenylenamin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylenamingruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formeln
-(CπH2„.2)-N-(CmH2m-2)-; -(C0H2o)-N-(CnH2n.2)-; -(CnH2n.2)-N-(C0H2o)- wiedergegeben werden können, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze
Zahl von 2 bis 9 sind, für die + n < 9 gilt, und o eine Zahl zwischen 0 und 7 ist und o + n < 9 gilt, wie z.B. Vinylenamin, Methylenvinylenamin, Divinylenamin, Propenylenamin (z.B. 1-
Propenylenamin, 2-Propenylenamin), Methylenpropenylenamin, 1-Methylpropenylen-amin, 2-
Methylpropenylenamin, Butenylenamin, 2-Ethylenpro-penylenamin, Pentenylenamin,
Hexenylenamin, Vinylemethylenamin und dergleichen. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu "Alkenylenimin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylenimingruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formeln
-(C„H2n.3)=N-(CmH2m-2)-; -(CoH2o.ι)=N-(CmH2ra-2)-; -(CnH2n.3)=N-(CoH2o)-;
Figure imgf000030_0001
wiedergegeben werden können, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 2 bis 9 sind, für die m + n < 9 gilt, und o eine Zahl zwischen 0 und 7 ist und o + n < 9 gilt, wie z.B. Vinylenimin, Methylenvinylenimin, Ethylenvinylenimin, Propenylenimin (z.B. 1- Propenylenimin, 2-Propenylenimin), Methylenpropenylenimin, 1-Methylpropenylen-imin, 2- Methylpropenylenimin, Butenylenimin, 2-Ethylenpro-penylenimin, Pentenylenimin, Hexenylenimin, Vinylemethylenimin und dergleichen. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu "Hydroxyalkylenamin" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel -(CnH2n-z)(OH)z-N-(CmH2m.y)(OH)y wiedergegeben werden, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die 1 < n + m < 9 gilt, und z und y gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl sind, für die 0 < z < n und 0 < y < m und y + z > 1 gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylenamingruppen gehören Hydroxymethylenamin, Hydroxyethylenamin (z.B. 1- Hydroxyethylen-amin und 2-Hydroxyethylenamin), Hydroxytrimethylenamin (z.B. 1- Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytrimethylen-amin und 3-Hydroxy-trimethylenamin), Hydroxytetramethylenamin (z.B. 2-Hydroxy-tetramethylenamin), 2-Hydroxy-2-methyltri- methylenamin, Hydroxypentamethylenamin (z.B. 2-Hydroxypenta-methylenamin), Hydroxyhexainethylenamin (z.B. 2-Hydroxyhexa-methylenamin),
Methylenhydroxymethylenamin, Methylenliydroxy-ethylenamin und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylenamin mit 2 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, wobei die beiden Kohlenstoffatome endständig sind. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu "Hydroxyalkylenimin" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel -(C„H2n-z-1)(OH)z=N-(CmH2r„.y)(OH)y ;-(CnH2„-z.ι)(OH)z-N=(CraH2m.y)(OH)y wiedergegeben werden, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die 1 < n + m < 9 gilt, und z und y gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl sind, für die 0 < z < n-1 und 0 < y < m-1 und y + z > 1 gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylenimingruppen gehören Hydroxymethylenimin, Hydroxyethylenimin (z.B. 1-Hydroxyethylenimin und 2-Hydroxyethylenimin), Hydroxytrimethylenimin (z.B. 1- Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxy-trimethylenimin und 3-Hydroxy-trimethylenimin), Hydroxytetramethylenimin (z.B. 2-Hydroxy-tetramethylenimin), 2-Hydroxy-2- methyltrimethylenimin, Hydroxypentamethylenimin (z.B.2-Hydroxypentamethylenimin), Hydroxyhexamethylenimin (z.B. 2-Hydroxyhexamethylenimin), Methylenhydroxymethylen- imin, Methylenhydroxyethylenimin und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylenimin mit 2 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, wobei die beiden Kohlenstoffatome endständig sind. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Die 5- und 6-gliedrigen cyclischen Verbindungen, für die Bjy stehen kann, können aromatisch oder aliphatisch sein und substituiert sein, beispielsweise durch Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und Hydroxygruppen.
"Alkoxyrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkoxyrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie ein Methoxy, thoxyreste, etc.. Er kann z.B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
"Alkoxy-(Co-26)-alkylgruppen" sind Alkoxyreste, die auch über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Alkoxygruppen sind wie oben definiert.
"Cycloalkyl-(C0-2ö)-alkylreste" sind cyclische Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, soweit sie nicht anders definiert sind, die direkt oder über einen Alkylenrest gebunden an das Grundgerüst sind. Der Alkylenrest kann verzweigt, unverzweigt und gesättigt oder mit Doppelbindungen ungesättigt sein. Mögliche Substituenten des Cycloalkylrestes sind u.a. Alkoxyreste, Alkylreste, Hydroxyreste, Halogenreste, Aminoreste, Oxoreste. Die Cycloalkylgruppen können mit der entsprechenden Anzahl an Doppelbindungen auch aromatisch sein, d.h. Aryl-(C0-26)-alkylreste (z.B. Phenyl-, Pyridyl-, Naphthyl- etc.) sein. Insbesondere die aromatischen cyclischen Verbindungen können ferner Substituenten, wie Nitrogruppen und CF3 und Phenylreste, enthalten.
"Cycloalkoxy-(C0-26)-alkylgruppen" sind cyclische Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoff direkt oder über einen Alkylenrest gebunden an das Grundgerüst sind. Der Alkylenrest kann verzweigt, unverzweigt und gesättigt oder mit Doppelbindungen ungesättigt sein. Mögliche Substituenten des Cycloalkylrestes sind u.a. Alkoxyreste (auch Alkylendioxyreste, wie Methylendioxy-), Alkylreste, Hydroxyreste, Halogemeste, Aminoreste, Oxoreste. Die Cycloalkylgruppen können mit der entsprechenden Anzahl an Doppelbindungen auch Mehrfachcyclen und aromatisch sein (z.B. Phenoxy-, Pyridoxy-, Naphthoxy- etc.). Insbesondere die aromatischen cyclischen Verbindungen können ferner Substituenten, wie Nitrogruppen, CF3-Gruppenund Phenylreste, enthalten.
"Aminoreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloalkyl- (Co-2ό)-allcylresten substituiert sein.
"Amino-(Co-26)-alkylgruppen" sind Ammoreste, die auch über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Aminogruppen sind wie oben definiert.
"Silylreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloalkyl-(Co- 26)-alkylresten substituiert sein.
"Silyl"-(Co-26)-alkylgruppen" sind Silylreste, die auch über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Silylgruppen sind wie oben definiert. "Thio-(C0-26)-alkylgruppen" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloalkyl-(C0-26)-alkylresten substituiert sein. Die (C0-26)-Alkylgruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste wie Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, tert.-Butylen, Pentylen, Hexylen und dergleichen. Sie können Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten und z.B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- (z.B. Fluor, Brom, Chlor), Oxoresten und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
Vorzugsweise können die Reste Xß bis Xγ3 und XI4 bis Xv4 sowie Rv» , Rvno, Xvιi3 und XVM, Xviißund XVIID so gewählt werden, daß Ester an der Phosphonogruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für Ester der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zählen geeignete Mono- und Diester, und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Hexylester etc.);
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z.B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z.B. Phenacylester etc.); und Silylester (z.B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyltrihalogensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dialkoxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Estern kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Bevorzugt sind Reste X bis Xγ3 und Xϊ4 bis Xv sowie Rv» , Rvno, Xvm und XVIM, XVΠK und XVΠB ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten. D.h. es werden die Salzverbindungen der Ammoniumphosphonsäurederivate mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiaminsalz, N,NΛ- Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) bis (VIII) lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen der Substituenten R oder A oder B oder X das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Aminohydrophosphonsäurederivate gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von X3 (XB bis XV3) und X4 (Xτ bis Xγ4) sowie Xvim und XVIIK gebildet werden, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Unter magensaftresistenten Formulierungen sind alle Formulierungsformen zu verstehen, bei denen der säureempfindliche Wirkstoff durch gängige, dem Fachmann bekannten Verfahren von der Magensäure ferngehalten wird.
Dies kann z.B. durch Verwendung von magensäureresistenten Umhüllungen erfolgen. Bevorzugt sind hierbei Tabletten, Kapseln, Dragees oder Granulate die mit einer Schutzhülle aus Cellulosephthalaten (z.B. Celluloseactetatphthalat (CAP), Hydroxypropyl- methylcellulosephthalat (HPMCP) usw.), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat (PVAP) oder Methacrylsäure-Copolymeren (z.B. Eudragit) umgeben sind. Neben diesen ist auch der Einsatz aller weiteren magensaftresistenten Umhüllungen von Wirkstoffen möglich, sowie Umhüllungen die aus Kombinationen von magensäureresistenten Verbindungen hergestellt werden.
Die Applikation der o.g. Wirkstoffe mittels magensaflresistenter Formulierungen kann sowohl in Form von Single-Unit- Arzneiformen, als auch in Form von Multiple-Units-Arzneiformen erfolgen. Single-Unit- Arzneiformen bestehen aus einem einzigen Arzneiformlcörper und sind nicht aus Subunits zusammengesetzt. Sie bestehen z.B. aus einer äußeren, magensaftresistenten Hülle und einem Kern, der den Wirkstoff sowie weitere Hilfsstoffe enthält.
Multiple-Units- Arzneiformen Zerfallen zunächst in Untereinheiten, die sich dann sofort zu verteilen beginnen und den Arzneistoff entsprechend dem galenischen Aufbau freisetzen. Beispielsweise handelt es sich um Formulierungen bei denen der Wirkstoff, der in Form von magensäurerstistent umhüllten Pellets in eine Hartgelatinekapsel, die durch Behandlung mit organischen Aldehydlösungen ebenfalls magensaftresistent sein kann, eingeschlossen ist.
Die magensäureresistenten Formulierungen können Hilfsstoffe wie Puffersubstanzen, Füllstoffe, Zerfallsbeschleuniger, Feucht- und Trockenbindemittel, Fliessregulierungsmittel, Formtrennmittel und Schmiermittel enthalten.
Es können auch magensäureresistente Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe wie z.B. Retardpräparate eingesetzt werden.
Durch die Verwendung solcher Formulierungen werden verbesserte Erfolge bei der therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Viren, ein- oder mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden, erzielt.
Bevorzuge Einsatzgebiete sind die Prophylaxe und Behandlung von Malaria, sowie bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtrakts.
Es können auch magensaftresistente Formulierungen, die Kombinationen oben genannter Verbindungen mit einem anderen Antibiotikum zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen verursacht durch Viren, Bakterien und Potozoen oder mehrzelliger Parasiten eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Protionamid, Dapson, Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin und aminhaltige Artemisinin-Derivate, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol, Surmarin, Clindamycin, Lincomycin, Mirincamycin, Pirlimycin und andere Lincosamide, Minocyclin und andere Tetracyclinderivate, Azithromycin, Erithromycin, Spiramycin, Josamycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Midecamycin und andere Macrolid- Antibiotika, Tiamulin, Rifampicin, Clotrimazole, Flutrimazole, Ketoconazole, Tebuconazole, Miconazole, Itraconazole, Fluconazole und andere Azol-Antimyotika, Ciprofioxacin, Norfloxazin, Ofloxazin und andere Inhibitoren der procaryontischen Gyrase, Nitrofurantoin, Ornidazol, Tinidazol, Nimorazol und andere Nitroimidazol-Derivate, Disulfiram und andere Dithiocarbamate, Lumefantrin, Tafenoquin (WR 238,605), Pyronaridin, Dihydroartemisinin, Arthemeter, Arteether, Artesunat, Isoniazid, Chlorproguanil, Trimethoprim und Tetroxoprim.
Beispiele
In den Beispielen werden folgende Verbindungen beschrieben.
Verbindung 1 : (Fosmidomycin)
Verbindung 2:
Verbindung 3:
Verbindung 4:
Figure imgf000036_0001
Verbindung 5:
Figure imgf000036_0002
I) Erhöhung der Bioverfügbarkeit
Die Erhöhung der Bioverfügbarkeit der Substanzen wurde durch Vergleichsexperimente untersucht. Dabei wurden freiwilligen Testpersonen Fosmidomycin in einer parallelen Untersuchung entweder in normalen Gelatinekapseln oder in magensaftresistente Kapseln verabreicht. Zur Untersuchung der Verbindungen 2-5 wurden Granulate mit magensäureresistenter Umhüllung in Ratten eingesetzt. Beispiel 1 :
Je vier freiwilligen Testpersonen wurden 3 mit Celluloseacetatphtalat (CAP) überzogene Kapseln mit je 250 mg Fosmidomycin (Verbindung 1) verabreicht. Die Bioverfügbarkeit von Verbindung 1 wurde anhand der Ausscheidung im Urin der Probanden untersucht. Analog wurden die anderen Verbindungen als Granulat in Ratten getestet. Nachstehende Tabelle enthält die ermittelten mittleren Bioverfügbarkeiten:
Verbindung Nr. Bioverfügbarkeit ohne Bioverfügbarkeit mit CAP-Umhüllung in % CAP-Umhüllung in %
1 25 43
2 22 39
3 17 33
4 28 50
5 35 53
Vorausgegangen waren Untersuchungen, die gezeigt hatten, dass die beanspruchten Hydroxamsäurederivate säurelabile Verbindungen sind. Die Umwandlung dier Verbindungen in die entsprechenden Hydroxyaminophosphonate ist abhängig vom pH- Wert.
Beispiel 2:
50 mg Fosmidomycin (FOS) werden in 0,7 ml 6 M DC1 gelöst und ein 1H-NMR Spektrum gemessen. Anschließend wird die Probe bei Raumtemperatur geschüttelt und zu verschiedenen Zeitpunkten H-NMR-spektroskopisch untersucht. Die Umwandlung von Fosmidomycin in 3- N-Hydroxypropylphosphonsäure (HAPS) wird dabei anhand der Integralverhältnisse verfolgt. Die Daten sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst.
Zeitpunkt 1 [d] Verhältnis FOS zu HAPS
0 100 : 0
1 73,9 : 26,1
2 64,0 : 36,0
3 58,4 : 41,6
6 44,5 : 55,5
23 28,9 : 71,1
Beispiel 3:
Zur Bestimmung der pH- Wertabhängigkeit der Umwandlung von FOS in HAPS wurden 80 mM FOS in jeweils 20 mM, 50 mM und 100 mM HC1 gelöst. Diese Proben wurden mittels eines automatischen Probeninjektors zu verschiednen Zeitpunkten in eine HPLC Anlage mit Ionenaustauschersäule und Ammoniak Ammomumformiat Laufmittelsystem injiziert. Die Verhältnisse von FOS zu HAPS wurden mittels eines UV-Detektors ermittelt. Es zeigte sich dabei, dass FOS bei höherer Säurekonzentration (niedrigerem pH- Wert) schneller zersetzt wird. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt.
Zeitpunkt t in h Abnahme der FOS-Menge in %
20 mM HC1 50 mM HCl lOO mM HCl
0 0 0 0
1 0,9 2,1 7,6
• 5 1,9 5,4 11,2
15 4,7 9,0 15,7
II) Erhöhung der Stabilität bei Lagerung unter feuchtwarmen Bedingungen
Die Experimente zeigten auch, dass die Verbindungen 1 - 5 auch empfindlich bei feuchtwarmen Lagerungsbedingungen, wie sie in den typischen Malariagebieten vorherrschen, sind. Auch dieses Problem wird durch den Einsatz von magensaftresistenten Formulierungen gelöst. Beispiel 4 zeigt einen Vergleich der Stabilitäten der Verbindungen 1 - 5 in herkömmlichen Gelatinekapseln sowie in HPMCP-Kapseln.
Beispiel 4:
Je fünf Gelatinekapseln sowie 5 HPMCP-Kapseln gefüllt mit je 250 mg der Verbindungen 1-5 wurden bei 40 °C und 70 % Luftfeuchte 40 Wochen inlcubiert. Danach wurde der Gehalt an den Verbindungen 1-5 UV-spelctroskopisch bestimmt. Zum Vergleich wurden Gelatine bzw. HPMCP-Kapseln der gleichen Charge herangezogen, die während der Inlcubationszeit unter absolut trockenen Bedingungen bei - 70 °C gelagert wurden. Es zeigte sich, dass der Gehalt an den Verbindungen 1 - 5 in den inkubierten Gelatinekapseln von 100 % auf 82 - 85 % gesunken war. In den inkubierten HPMCP-Kapseln konnte keine Zersetzung von FOS festgestellt werden.
III) Beispiel für die Herstellung der Tabletten.
Beispiel 5
Aus 110 g Natriumcarbonat, 10 g Natriumbicarbonat, 250 g Fosmidomycin und 47,5 g Cellulosepulver wurden in bekannter Weise ein Granulat hergestellt. Das so erhaltene Granulat bestand aus Teilchen mit einer mittleren Größe von 0,8 mm. Anschließend wurde das Granulat mit einem Überzug aus 7,5 g Weizenstärke und 5 g Magnesiumstearat versehen und zu Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 0,43 g gepresst. Mit diesem Verfahren wurden durchschnittlich 1000 Tabletten erhalten, von der jede 250 mg Fosmidomycin enthielt. Die Tabletten wurden anschließend nach bekannten Verfahren mit einem Überzug aus Methylcellulose und abschließend noch mit einer Schicht aus Celluloseacetatphthalat (CAP), welcher die Magensaftresistenz bewirkt, überzogen.

Claims

Ansprüche
1. Magensäureresistente Formulierungen von Verbindungen, die den 2-C-Methylerytlιrose-4- Stoffwechselweg hemmen, als Applikationsform zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier verursacht durch Viren, Bakterien, Pilzen und Parasiten.
2. Magensäureresistente Formulierungen nach Anspruch 1, die als Wirkstoff mindestens ein Aminohydrocarbonylphosphonsäurederivat der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000040_0001
in der Rn und Rß gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXn und OXn besteht, wobei Xn und X^ gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, besteht,
Ai aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenrest, einem Alkenylenrest und einem Hydroxyalkylenrest besteht,
RB und Rι4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem
Figure imgf000040_0002
substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXB und OXM besteht, wobei Xι3 und XM unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Ci-26-allcyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C^ö-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C1.26-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten bestellt, beinhalten.
3. Magensäureresistente Formulierungen nach Anspruch 1, die als Wirkstoff mindestens ein Aminohydrocarbonylphosphonsäurederivat der allgemeinen Formel (II)
R.,3 CD
Figure imgf000041_0001
in der Rm und RrE gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die H, substituiertes und unsubstituiertes Acyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Alkyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Hydroxyalkyl, substituiertes und unsubstituiertes Alkenyl, substituiertes und unsubstituiertes Alkinyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Aryl, ein substituiertes und unsubstituiertes Cycloalkyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Aralkyl, und einen substituierten und unsubstituierten heterocyclischen Rest, Halogen und OXm sowie OXiπ enthält, wobei X und Xiπ gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι-9-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-C1-9-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Ci-9-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem
Figure imgf000041_0002
substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, besteht,
RIB und Rn4 sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXIB und OXπ4 besteht,
XIB und Xπ4 können gleich oder verschieden sein und sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und
An steht für einen Alkylenrest, Alkenylenrest oder Hydroxyalkylenrest oder entspricht der folgenden Formel (IIA):
B BIB BII5 BH7 BΠ9 -Cιιι-Cιi2-Cπ3-Cιi4-Cιι5- (IIA)
Biß Bπ4 BiK Bus Bmo
wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome, ausgewählt aus der Gruppe B, CΠ4, QK, mitsamt ihren Substituenten auch wegfallen können, und mindestens ein vorliegender Substituent von B bis B o eine C3-8-Cycloalkyl-(Co-9)-alkylgruppe ist, wobei sowohl die C3-8-Cycloalkylgruppe als auch die Co-9-Alkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten Ci-p-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die Cι-9-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgrupρen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, und die restlichen vorliegenden Substituenten Bm bis Bmo aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Aminogruppen, C^ό-Alkvlresten, C1-26-Alkoxyresten, C^ 6-Alkoxy-Cι-26-Alkylresten besteht oder beide Substituenten eines C-Atoms zusammen eine Oxogruppe bilden, wobei jeder C1.26- Alkylrest und jeder Cι_26-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann, ist.
4. Magensäureresistente Formulierungen nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff mindestens ein Aminohydrocarbonylphosphonsäurederivat der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000043_0001
in der Run und Run gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXfflι und OXnc besteht, wobei Xπu und ΠE gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, besteht,
Ann aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenrest, einem Alkenylenrest und einem Hydroxyalkylenrest besteht, RΠB aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem
Figure imgf000044_0001
substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C^e-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen besteht, UM aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1.26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXm4 besteht, wobei Xπi4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C^- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem
Figure imgf000044_0002
substituiertem und unsubstituiertem C1-26- Allcinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht, ist.
5. Magensäureresistente Formulierungen nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff mindestens ein Aminohydrocarbonylphosphonsäurederivat der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000044_0003
in der Rrvi und Rr 2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXrvi und OXιv2 besteht, wobei XIVι und Xrv2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, Biv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Ethergruppe (IV A)
H
-A C IVA)
"1—V1 O- 'A "I—V2
H ?- (
besteht, wobei Ar i und Ar 2, von denen Aιv2 auch wegfallen kann, gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkylenrest, Alkenylenrest und Hydroxyalkylenrest besteht, der Ketogruppe (IVB)
Figure imgf000045_0001
wobei Aιv3 und A , von denen eines oder auch beide auch wegfallen können, gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkylenrest, Alkenylenrest und
Hydroxyalkylenrest besteht, und 5- und 6-gliedrige cyclische, insbesondere heterocyclischen Verbindungen, die außer
Kohlenstoff mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthalten, wobei das Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff und Stickstoff besteht,
Rrv3 und Rp 4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26
Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXro oder OXιv4 besteht, wobei X1V3 oder XIV4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und imsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, oder eines deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester, ist.
6. Magensäureresistente Formulierungen nach Anspruch 1, die als Wirkstoff mindestens ein Aminohydrocarbonylphosphonsäurederivat der allgemeinen Formel (V)
O
II
Bv-P-RV3 (V)
RV4
wobei Rv3 und Rγ4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe, ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXv3 oder OXv4 besteht, wobei Xv3 oder XV4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und Bv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe (VA)
Rvιχ
N-Av- (VA)
R 2
und der Gruppe (VB)
RV1-N=AV- (VB)
besteht, wobei A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenaminrest, einem Allcenylenaminrest, einem Hydroxyalkylenaminrest, einem Alkylemminrest, einem Alkenylenimimest und einem Hydroxyalkyleniminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befindet, die das Phosphoratom mit dem Stickstoffatom der Gruppe
Rvι
N- oder der Gruppe Rvι-N= verbindet, und
RV2 in der Rvi und Rv2 in Gruppe (VA) gleich oder verschieden sind und Rvi und Rv2 für die Gruppe (VA) und Rvi für die Gruppe (VB) aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXvl und OX 2 besteht, wobei Xvi und γ2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester, enthalten.
7. Magensäureresistente Formulierungen nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000048_0001
wobei Yvi eine Cμs-Alkenylengruppe ist, die mit den Substituenten Rvn und Rvn und gegebenenfalls mit den Substituenten RVB bis RVIÖ substituiert ist, wobei Rvn bis Rvis gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Aminogruppen und substituierten, unsubstituierten Thio-(C0-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfonyl-(C0-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfinyl-(Co-26)- alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können und
Rvm und Rvιi4 wie RVu bis Rvis definiert sind oder gemeinsam eine Oxogruppe bilden, wobei Zvi für die phosphororganische Gruppe O
Figure imgf000049_0001
Rvno
steht, wobei RVι9und Rvno gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (C1.26)-Allcylgruppen, substituierten und unsubstituierten
Figure imgf000049_0002
substituierten und unsubstituierten Cycloallcyl-(C0-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, Halogen, OXv» oder OXvno besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei Xvκ> oder Xvno gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (Cι-2δ)-Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(Cι-2δ)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloallcyl-(Co-26)-allcylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, oder wobei Zvi für die Aminogruppe
Figure imgf000049_0003
steht, wobei RVιπ und Rvn2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co-26)- alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei BVι aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituierten und unsubstituierten Cι-26- Alkenylengruppen besteht, wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom und ein C-Atom durch ein Schwefelatom ersetzt sein können oder zwei C-Atome durch einen S-Heterocyclus ersetzt sein können und wobei jeder Alkenylenrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit ein oder mehreren Hydroxygruppen, Halogenguppen oder Oxogruppen substituiert sein kann, ist.
8. Magensäureresistente Formulierung nach Anspruch 1, die als Wirkstoff mindestens ein Phosphonsäurederivat der allgemeinen Formel (VII)
(VII)
Figure imgf000050_0001
in der Avn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem (Cι-9)-Alkylenrest, der ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen kann und mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten C1-9-Alkylgruppen und C2-9-Alkenyl- gruppen substituiert sein kann, wobei die Ci^-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, -C-O- C- und -C-N-C- besteht, wobei die Kohlenstoffatome von -C-O-C- und -C-N-C- mit einem Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen substituiert sein können, oder in der Avn der folgenden Formel (VIIA) entspricht:
Bvm BVIB BVIIS BVΠ7 BVIK»
- -CCvvmιιι--CCvvιιii22--CCvviιBi3--CCvvιιii44--CCvvιιιι55-- (VIIA) Bvιi2 Bvιi4 Bvire Bvιi8 Bvmo
wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome, ausgewählt aus der Gruppe Cvπ3, CVιi4, CVns, mitsamt ihren Substituenten auch wegfallen können, und mindestens ein vorliegender Substituent von BVm bis Bvπio eine C3-8-Cycloalkyl-(Co-9)-aIkylgruppe ist, wobei sowohl die C3-8-Cycloalkylgruppe als auch die Co-9-Alkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten Ci.g-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die Ci.g-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, und die restlichen vorliegenden Substituenten Bvm bis BVmo aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Aminogruppen, C^ö-Alkylresten, Ci-26-Alkoxyresten, Cι_ 26-Alkoxy-Cι_26-Alkylresten besteht oder beide Substituenten eines C-Atoms zusammen eine Oxogruppe bilden, wobei jeder d^ö-Alkylrest und jeder C 1.26- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann, in der Rvm aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen mit ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ring besteht, wobei der Heterocyclus gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen und mit verzweigten oder unverzweigten Cι.9-Allcylgruppen und C2-9-Alke-nylgruppen substituiert sein kann, wobei die
Figure imgf000051_0001
und C2-9-Alkenylgruppen gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein können und mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, wobei das Stickstoffatom der Hydroxamsäuregruppe oder -Säureestergruppe mit ORVIK substituiert ist und
ORvπ5 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1-9-Alkyl, Hydroxy-C g-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C^g-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C1.9- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, besteht, in der RVIB und RVπ4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1-26- Alkyl,
Figure imgf000051_0002
substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C^e- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXVID und OXVIM besteht, wobei XVIB und XVιi4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι..26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-AUdnyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester, enthalten.
9. Magensäureresistente Formulierungen nach Anspruch 1, die als Wirkstoff mindestens eine phosphororganische Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
RyilH O fl II
X -c- ~AvιιP ~RVIII2 (VIII)
HO
VIII3
in der Rvnu aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXvnn besteht, wobei Xvim gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, besteht,
Aviπ für Propylen, 2-Oxopropylen oder 3-Oxopropylen steht, Rvπi2 und RVΠD unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Arylalkyl, substituiertem und unsubstituiertem C^Ö- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen oder OXvim und OX HB besteht, wobei Xvni2 und XVIIB unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem
Figure imgf000053_0001
substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-d-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-AlkenyL substituiertem und unsubstituiertem C1.26-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten besteht, oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester sein, enthalten.
10. Magensäureresistente Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 - 9 dadurch kennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer magensäureresistenten Kapsel verabreicht wird.
11. Magensäureresistente Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 - 9 dadurch kennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer magensäureresistenten Tablette verabreicht wird.
12. Magensäureresistente Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 - 9 dadurch kennzeichnet, dass der Wirkstoff in einem magensäureresistenten Dragee verabreicht wird.
13. Magensäureresistente Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 - 9 dadurch kennzeichnet, dass der Wirkstoff in form eines magensäureresistenten Granulats verabreicht wird.
14 Magensäureresistente Formulierungen nach Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, dass das magensäureresistente Granulat als Inhalt einer Kapsel oder in Form einer Tablette verabreicht wird, wobei sowohl die Kapsel als auch die Tablette an sich magensäureresistent sein kann.
15 Magensäureresistente Formulierungen nach einem der Ansprüche 10 - 14 dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Form einer Single-Unit-Arzneiform verabreicht wird.
16. Magensäureresistente Formulierungen nach einer der Ansprüche 10 - 14 dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Form einer Multiple-Unit- Arzneiform verabreicht wird.
17. Magensäureresistente Formulierungen dadurch gekennzeichnet, dass Hilfsstoffe wie Puffersubstanzen, Füllstoffe, Zerfallsbeschleuniger, Feucht- und Trockenbindemittel, Fliessregulierungsmittel, Schmiermittel, Formtrennmittel einzeln oder auch in beliebigem Gemisch enthalten sein können.
18. Magensäureresistente Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe.
19. Magensaftresistente Formulierungen von Wirkstoffen gemäß einem der Ansprüche 2 - 9, in Kombination mit einem anderen Antibiotikum, die zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infelctionen verursacht durch Viren, Bakterien und Potozoen oder mehrzelliger Parasiten eingesetzt werden, insbesondere eignen Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Protionamid, Dapson, Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin und aminhaltige Artemisinin-Derivate, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol, Surmarin, Clindamycin, Lincomycin, Mirincamycin, Pirlimycin und andere Lincosamide, Minocyclin und andere Tetracyclinderivate, Azithromycin, Erithromycin, Spiramycin, Josamycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Midecamycin und andere Macrolid- Antibiotika, Tiamulin, Rifampicin, Clotrimazole, Flutrimazole, Ketoconazole, Tebuconazole, Miconazole, Itraconazole, Fluconazole und andere Azol-Antimyotika, Ciprofloxacin, Norfloxazin, Ofloxazin und andere Inhibitoren der procaryontischen Gyrase, Nitrofurantoin, Ornidazol, Tinidazol, Nimorazol und andere Nitroimidazol-Derivate, Disulfiram und andere Dithiocarbamate, Lumefantrin, Tafenoquin (WR 238,605), Pyronaridin, Dihydoartemisinin, Arthemeter, Arteether, Artesunat, Isoniazid, Chlorproguanil, Trimethoprim und Tetroxoprim.
Magensäureresistente Formulierungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass als zweites pharmazeutisches Mittel Clindamycin oder Azithromycin eingesetzt wird.
Applikation von magensäureresistenten Formulierungen nach einem der vorigen Ansprüche zur Behandlung von Malaria.
Applikation von magensäureresistenten Formulierungen nach einem der vorigen Ansprüche bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtrakts.
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