WO2001070237A1 - Verwendung von phosphororganischen verbindungen zur herstellung eines medikaments zur behandlung von infektionen - Google Patents

Verwendung von phosphororganischen verbindungen zur herstellung eines medikaments zur behandlung von infektionen Download PDF

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WO2001070237A1
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substituted
bacteria
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unsubstituted
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PCT/EP2001/003201
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Hassan Jomaa
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Jomaa Pharmaka Gmbh
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to the use of organophosphorus compounds and their salts, esters and A iden for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in humans and animals caused by viruses, bacteria, fungi and parasites, and pharmaceutical compositions containing these compounds and their use as Fungicide, bactericide and herbicide in plants.
  • the organophosphorus compounds include phosphinoyl derivatives, phosphinic acid derivatives and phosphonic acid derivatives.
  • the object of the present invention is therefore to provide a substance which can be used universally in infections by viruses, bacteria, fungi and parasites in humans and animals and as a fungicide, bactericide and herbicide in plants and which fulfills the conditions specified above.
  • This object is achieved in a completely surprising manner by the group of substances defined in claim 1.
  • This group of substances shows both an anti-infectious effect against viruses, bacteria, fungi, single and multicellular parasites as well as a fungicidal, bactericidal and herbicidal effect on plants.
  • unicellular parasites are to be understood exclusively as protozoa according to the narrow definition of parasitology.
  • the fosmidomycin derivatives known as antibiotics show an improved uptake by microorganisms, with which, for example, a faster elimination of the parasites in the case of malaria can be achieved. This has the advantage that a faster elimination of the clinical symptoms is achieved by a faster elimination of the parasites.
  • organophosphorus compounds according to the invention correspond to the general Formula (I):
  • R 3 and 4 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloal yl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OX 3 or OX-j, where X 3 or X 4 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having
  • R ⁇ -N A- (III), wherein A is selected from the group consisting of an alkylene amine residue, an alkenylene amine residue, a HydroxyHcylenaminrest, an AJ-kyleniminrest, an alkenylene imine residue and a hydroxyalkylene imine residue, wherein the nitrogen atom in the Chain det that the phosphorus atom with the nitrogen atom of the group
  • A is preferably an amino group in which the nitrogen atom is not terminal.
  • A preferably connects the nitrogen and the phosphorus atom with three atoms (without substituents).
  • substituents on the carbon atoms and on the nitrogen atom are hydropoxy residues, alkyl residues, aryl residues, nitrogen quieter cycles, acid residues, amines, cycloalkyl residues, sulfone residues, acyl residues and acylanilidine residues.
  • the carbon atoms can also have two substituents.
  • Ri is particularly preferably a hydroxy group
  • R 2 is selected from the group consisting of acetyl and formyl
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl, alkoxyaryl and OX 3
  • X 3 and 4 selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl and alkoxyaryl and, if both are present, may be the same or different.
  • Ri is particularly preferably selected from the group consisting of acetyl and formyl
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl, alkoxyaryl and OX 3
  • X 3 and X4 selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl and alkoxyaryl and, if both are present, may be the same or different.
  • Acyl is a substituent derived from an acid, such as from an organic carboxylic acid, carbonic acid, caxamic acid or the thioic acid or imidic acid corresponding to the individual acids above, or from an organic sulfonic acid, these acids each being aliphatic, aromatic and / or heterocyclic Include groups in the molecule as well as carbamoyl or carbamimidoyl.
  • Aliphatic acyl groups are acyl radicals derived from an aliphatic acid, which include the following:
  • Alkanoyl e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.
  • Alkenoyl e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.
  • Alkylthioalkanoyl e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.
  • Alansulfonyl e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.
  • Alansulfonyl e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc.
  • Alkyl carbamoyl e.g. methyl carbamoyl etc.
  • N-Allcyl thiocarbamoyl (e.g. (N-Methyl) thiocarbamoyl etc.);
  • Alkoxalyl e.g. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl etc.
  • the aliphatic hydrocarbon part in particular the alkyl group or the alkane radical, can optionally have one or more suitable substituents, such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, Carboxy, alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, acylla ino (eg benzyloxycarbonyla ino etc.), acyloxy (eg acetoxy, benzoyloxy etc.) and the like; as preferred aliphatic acyl radicals with such substituents are e.g. alkanoyl substituted with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like.
  • suitable substituents such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, Carboxy, alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy etc
  • Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which derive from an acid with a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, toluyl, xylyl, naphthyl and the like; suitable examples are specified:
  • Aroyl e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl etc.
  • Aralkanoyl e.g. phenylacetyl etc.
  • Arallcenoyl e.g. cinnamoyl etc.
  • Aryloxyalkanoyl e.g. phenoxyacetyl etc.
  • Arylthioalkanoyl e.g. phenylthioacetyl etc.
  • Arylaminoallcanoyl e.g. N-phenylglycyl, etc.
  • Arenesulfonyl e.g. benzenesulfonyl, tosyl or toluenesulfonyl, naphthalenesulfonyl etc.
  • Aryloxycarbonyl e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.
  • Aralkoxycarbonyl e.g. benzyloxycarbonyl etc.
  • Arylca bamoyl e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc.
  • Arylglyoxyloyl e.g. phenylglyoxyloyl etc.
  • aromatic hydrocarbon part in particular the aryl radical
  • aliphatic hydrocarbon part in particular the alkane radical
  • suitable substituents such as those which are suitable substituents for the alkyl group or the alkane radical have already been specified.
  • a heterocyclic acyl radical is taken to mean an acy radical which comes from an acid with a heterocyclic group; this includes:
  • Heterocyclic carbonyl in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5 to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl, furoyl, pyrrole carbonyl, nicotinoyl etc.);
  • Heterocycle alkanoyl in which the heterocych residue is 5- to 6-membered and has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (for example thiophenyl-acetyl, furylacetyl, hnidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino ⁇ 4 ⁇ thiazolyl) -2-memoxyiroinoacetyl etc.) and the like.
  • nitrogen, oxygen and sulfur for example thiophenyl-acetyl, furylacetyl, hnidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino ⁇ 4 ⁇ thiazolyl) -2-memoxyiroinoacetyl etc.
  • heterocychic acyl radicals the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon part can optionally have one or more suitable substituents. sen, such as the same ones which have been stated to be suitable for alkyl and alkane groups.
  • Alkyl is a straight or branched chain alkyl radical having up to 9 carbon atoms, unless otherwise defined, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Hydroxylallcyl is a straight or branched chain alkyl radical with up to 9 carbons, unless otherwise defined, which has at least one hydroxyl group, preferably one or two hydroxyl groups.
  • Allcenyl includes straight-chain or branched-chain alkenyl groups with up to 9 carbon atoms, unless defined otherwise, such as vinyl, propenyl (for example 1-propenyl, 2-propenyl), 1-methylpropenyl, 2-methylpropenyl, butenyl, 2-ethylpropenyl , Pentenyl, witch nyl.
  • Alkynyl includes straight-chain or branched-chain alkynyl groups with up to 9 carbon atoms, unless otherwise defined.
  • Cycloalkyl is preferably an optionally substituted C3-C7-cycloalkyl; possible substituents include Allcyl, allcenyl, alkynyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like are suitable.
  • Aryl is an aromatic hydrocarbon radical, such as phenyl naphthyl etc., which may optionally have one or more suitable substituents, such as allcyl, allcenyl, allcinyl, alkoxy (for example methoxy, ethoxy etc.), halogen (for example fluorine, chlorine, bromine etc. ), Nitro and the like.
  • Alkyl includes mono-, di-, triphenylalkyls such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl and the like, where the aromatic part can optionally have one or more suitable substituents such as alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro and the like.
  • alkoxy e.g. methoxy, ethoxy etc.
  • halogen e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • Cylenamine includes straight-chain or branched-chain cylenamine groups which have up to 9 carbon atoms and are represented by the formula
  • n and m can be the same and different and are an integer from 0 to 9, for which l ⁇ n + m ⁇ 9 applies, such as methylene amine, ethylene amine, di methylene amine, trimethylene amine, methylene amylene amine, tetramethylene amine, 1-methyltriethylene amine, 2-emylethylene amine, emylenememylene amine, pentame ylenamine, 2-methyltetramethylene amine, isopropylemylenamine, hexamemylenamine, and the like; preferred alkylene amine residues have 2 carbon atoms which are present at the ends. Dimethylena in is particularly preferred.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • AUcylenimine includes straight-chain or branched-chain AUcylenimine groups which have up to 9 carbon atoms and are represented by the formula
  • n and m can be the same and different and are an integer from 0 to 9, for which l ⁇ n + m ⁇ 9 applies, such as Me ⁇ ylen iin, E ylemmin, Dimemylenimin, Trime ylemmin, Me ylenethyleneimine, tetramethyleneimine, 1-methyltrimethyleneimine, 2-ethylethylemmin, ethylene ylenmemyleneimine, pentamethyleneimine, 2-methylteframethyleneimine, isopropylethyleneimine, hexamethylene amineimine, and the like; preferred A-Ucyleniminreste have 2 carbon atoms, which are terminal. Dimethylimine is particularly preferred.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • AUcenylenamine includes straight-chain or branched-chain alkenyleneamine groups having up to 9 carbon atoms, which are represented by the formulas
  • n and m are identical or different and are an integer from 2 to 9, for which m + n ⁇ 9 applies, and o is a number between 0 and 7 and o + n ⁇ 9 applies, such as eg Vmylenamine, methylenevinylenamine, divinylenamine, propenylenamine (e.g. 1-propenylenamine, 2-propenylenamine), methylenepropenylenamine, 1-methylpropenyleneamine, 2-methylpropenylenamine, butenylenamine, 2-ethylenepropenylenamine, pentenylenamine, hexenylenamine, vinylemethylenin and the like.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • Alkenylene brain includes straight-chain or branched-chain alkenyleneimine groups with up to 9 carbon atoms, which are represented by the formulas
  • n and m are identical or different and are an integer from 2 to 9, for which m + n ⁇ 9 applies, and o is a number between 0 and 7 and o + n ⁇ 9 applies, such as eg Vinylene imine, memylene vinyl emmin, ethylene vinylene imine, propenylene imine (e.g. 1-propenylene imine, 2-propenylene imine), methylene propenylene imine, 1-methyl propenylene imine, 2-me yl propenylene imine, butenylene imine, 2-ethylene propenylene imine, pentenylene imine, hexenylene imine and the like, vinyl ememene imine.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • Haldroxyücylenamine may include straight or branched chain allcylene radicals which have up to 9 carbon atoms, at least one selected carbon atom being substituted by a hydroxyl group; these radicals can be represented by the formula
  • HydroxyaUcylenaminruppen examples include hydroxymethylene amine, hydroxyethylene amine (eg 1-Hyc oxy ylen-a3nin and 2-hydroxyethylene amine), Hydroxytrimemylenamin (eg.
  • a lower hydroxyahcylenamine with 2 carbon atoms and one nitrogen atom is particularly preferred, the two carbon atoms being terminal.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • Haldroxyalkyleneimine can include straight-chain or branched-chain all-cyclic radicals which have up to 9 carbon atoms, at least one selected carbon atom being substituted by a hydroxyl group; these radicals can be represented by the formula
  • n and m are identical or different and are an integer from 0 to 9, for which l ⁇ n + m ⁇ 9 applies, and z and y are identical or different and are a number for which 0 ⁇ z ⁇ n-1 and 0 ⁇ y ⁇ m-1 and y + z> 1.
  • hydroxya ucylenimine groups include hydroxymemyleni in, hydroxyethyleneimine (for example l-hydroxyemylene imine and 2-hydroxyethyleneimine), hydroxytimethyleneimine (for example 1-hydroxytrimethylene, 2-hydroxy-trimethylerioni.min and 3-hydroxy-trimethyleneimine), hydroxytetramethyleneimine (for example 2-Hy (koxy-te1xametf ⁇ ylenimin), 2-hydroxy-2-methyltrimene ylenimine, hydroxypentamethylamine (eg 2-hydroxypentamemylenimine), hydroxyhexamethylenitinine (eg 2-hydroxyhexame ylenminin), methylene hydroxymethyleneimine, memylenhydroxyethylamine and especially preferred is a lower HydroxyHcylenimin with 2 carbon atoms and a nitrogen atom, where the two carbon atoms are terminal.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • the radicals X 3 and X 4 can preferably be chosen such that esters are formed on the phosphono group or phosphino group.
  • Suitable examples of such esters according to formulas (I), (IV) and (V) include suitable mono- and diesters, and preferred examples of such esters include alkyl esters (eg methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester) , Hexyl ester etc.);
  • Aralkyl esters (benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, trityl esters, etc.);
  • Aryl esters e.g. phenyl esters, tolyl esters, naphthyl esters, etc.
  • Aroyl alkyl esters e.g. phenacyl esters etc.
  • silyl esters e.g. from trialkylhalosilyl, dialkyldihalosilyl, alkyltrihalosilyl, dialkylarylhalosilyl, trialkoxyhalosilyl, dialkylarallcylhalosilyl, diallcoxydihalosilyl, triallcoxyhalosilyl, etc.
  • the allcan and / or arene part can optionally have at least one suitable substituent, such as halogen, alkoxy, hydroxy, nitro or the like.
  • X 3 and 4 are preferably a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium, or ammonium compounds which are derived from ethylenediamine or amino acids.
  • salt compounds of the organophosphorus compounds with organic or inorganic bases for example sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, magnesium salt, trimethylamine salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ethylenediamine salt, N, N ⁇ -dibenzylethylenediamine salt etc.
  • Salts with amino acids e.g. arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt etc.
  • the compounds of the formulas (I), (IV) or (V) according to the invention can in their protonated form as the ammonium salt of organic or inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, etc. are present.
  • organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, etc. are present.
  • the compounds of the formulas (I), (TV) or (V) according to the invention allow, for example for double-containing or chiral groups R 15 R 2 , R 3 , R4, Xi, X 2 , X 3 , X4 or A, the occurrence of spatial isomers .
  • the use of the compounds according to the invention includes all spatial isomers both as pure substances and in the form of their mixtures.
  • organophosphorus compounds are particularly suitable for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in humans and animals which are caused by viruses, bacteria, single and multicellular parasites and fungi.
  • the compounds are active against unicellular parasites (protozoa), in particular against pathogens of malaria and ScUafl disease, as well as Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidosis, cryptosporidiosis, sarcomocystosis , Akanthamöbose, Naeglerose, Kolczidiose, Giardiose and Lambliose.
  • malaria prophylaxis and as prophylaxis of ScWaf disease and Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, Leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis, sarcolocystosis, acanthamoebiosis, colic erythrosis, colic dermatosis, colic dermatosis, and naceglidosis. Giardiosis and Lambliosis.
  • the active compounds according to the invention can be used in particular against the following bacteria:
  • Bacteria of the Propionibacteriaceae family in particular the Propionibacterium genus, in particular the Propionibacterium acnes species, Actinomycetaceae bacteria, in particular the Actinomyces genus, Corynebacterium bacteria, in particular the Corynebacterium diphteriae and Corynebacterium pseudote family mycobacteria, bacteria the species Mycob- acterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis and Mycobacterium avi- u, bacteria of the family Chlamydiaceae, in particular the species Chlamydia trachomatis and Chlamydia psittaci, bacteria of the genus Listeria, in particular the species Listeria mo- dernixytyses , Bacteria of the genus Clostridium, bacteria of the genus Yersinia, of the species Yersinia pe- stis, Nersini
  • Organophosphorus compounds and their derivatives are therefore suitable for the treatment of diphtheria, acne vulgaris, listeriosis, erysipelas in animals, gas fires in humans and animals, para-noise burns in humans and animals, tuberculosis in humans and animals, leprosy, and further mycobacteriosis in humans and animals, paratuberculosis in animals, plague, mesenteric lymphadenitis and pseudotuberculosis in humans and animals, cholera, legionnaire's disease, Lyme disease in humans and animals, leptospirosis in humans and animals, syphilis, Campylobacter enteritis in humans and animals , Moraxella keratoconjunctivitis and serositis of animals, brucellosis of animals and humans, anthrax in humans and animals, alctinomycosis in humans and animals, streptotrichoses, psittacosis / ornithosis in animals, Q fever
  • the use is also useful in Helicobacter eradication therapy for ulcers of the gastrointestinal tract.
  • Combinations with another antibiotic can also be used to treat the above mentioned diseases are used.
  • isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide, streptomycin, protionamide and dapsone are particularly suitable for the treatment of tuberculosis.
  • the active compounds according to the invention can also be used in particular for infections with the following viruses:
  • Parvoviridae Parvoviruses, Dependoviruses, Densoviruses, Adenoviridae: Adenoviruses, Mastadenoviruses, Aviadenoviruses, Papovaviridae: Papovaviruses, in particular Papillomaviruses (so-called Warzenvire ⁇ ), Polyomaviruses, in particular JC-Virus, Hervirpes, Herpesvirus, and Herpesviruses -Simplex viruses, the varicella / zoster viruses, human cytomegalovirus, Epstein-Barr viruses, all human herpes viruses, human herpes virus 6, human herpes virus 7, human herpes virus 8, Poxviridae: Poclcen virus, Orthopox, Parapox, Molluscum -Contagiosum virus, aviviruses, capriviruses, leporipox viruses, all primarily hepatotropic viruses, hepatitis viruses:
  • organophosphorus compounds according to the invention are therefore suitable for combating the following viral infections:
  • the connections described, i.e. the organophosphorus compounds of the formula (I), (IV) and (V) and esters and amides thereof on the phosphono- or phosphino group and salts thereof show a strong cytotoxic activity against single and multicellular parasites, in particular against the pathogens of malaria and the Schlaflcranlcheit.
  • the compounds of the invention are useful for the treatment of irritation cranes caused by viruses, bacteria, parasites and fungi in humans and animals.
  • the compounds are also suitable for use in preventing diseases caused by viruses, bacteria, parasites and fungi, in particular as malaria prophylaxis and as sleeping sickness prophylaxis.
  • organophosphorus compounds according to the invention generally include pharmaceutically acceptable salts, amides, esters, a salt of such an ester, or compounds which, when applied, provide the compounds according to the invention as metabolites or degradation products, also called “prodrugs", for administration in be prepared in any suitable manner analogous to known anti-infectious agents (mixed with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds include salts which the compounds of the formulas (I), (TV) and (V) according to the invention in their protonated form as the ammonium salt of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid.
  • salts which are formed by a suitable selection of X 3 and X 4 , such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, ethanolamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and salts of an amino acid such as arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt.
  • test system The activity of the substances is determined in a test system. This system is based on the measurement of the inhibition of the growth of bacteria, parasites, viruses, fungi or plants in vitro. For this purpose, test methods are used which are known to the person skilled in the art.
  • the inhibition of malaria parasite growth in blood cultures is determined to determine antimdaria activity.
  • the determination of the antibacterial activity is based on measuring the inhibition of bacterial growth on nutrient media and in liquid cultures.
  • the determination of the antiviral activity is based on inhibition of the formation of viral elements in cell cultures.
  • the determination of the fungicidal activity is based on the inhibition of the growth of fungi on nutrient media and in liquid cultures.
  • Substances that show a effectiveness in the in vitro measuring systems are further investigated in in vivo models.
  • the antiparasitic, antiviral, fungicidal or antibacterial activity is further evaluated in the corresponding animal models.
  • the screening for herbicidal activity is determined by means of algae systems and measurement of the isoprene emission from plants under standard conditions.
  • the pharmaceutically active agents can be in the form of pharmaceutical preparations be prepared in dosage units. This means that the preparation in the form of individual parts, e.g. B. tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can e.g. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, dragees, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. B. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. B.
  • humectants e.g. B. glycerin
  • disintegrant e.g. B. agar-agar, calcium
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opalding agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, where appropriate with a delay, where as embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
  • Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powder and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. As water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, glyceryl formaldehyde - hol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. As water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood-isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, mücrol ⁇ istalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, mücrol ⁇ istalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improved additives, e.g. B. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. saccharin.
  • the active compounds of the formulas (I), (IV) and (V) should be present in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably of about 0.5 to 95% by weight .-%, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the compounds can be used with previously described substances with antibacterial, antiviral, antimyctoic and antiparasitic properties. These include in particular compounds that have already been used in therapy or are still being used. Substances are particularly suitable for this purpose, which are listed in the Red List or in Simon / Stille, Antibiotic Therapy in Clinic and Practice, 9th Edition 1998 Schattauer Verlag, or at http: /www.customs .treas. gov / imp-exp / rulings armomz / hrm 129.html listed on the Internet.
  • organophosphorus compounds can be used in the pharmaceutical compositions in combination with sulfonamide, sulfadoxine, artemisinin, atovaquone, quinine, chloroquine, hydroxychloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, armesin, tetracycline, doxycycline, proguanil, metronidebazole, prazlosiquol, praziquiquil, praziquiquil Pyrantel, tiabendazole, diethyl carbazine, piperazine, pyrivinum, metrifonate, oxamniquin, bithionol or suramin or more of these substances are present.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the carrier (s).
  • the preparations mentioned can be used in humans and animals either orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) and for the treatment of infections in cavities, body cavities.
  • Injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, infusion formulations, emulsions, ointments or drops are suitable as preparations.
  • ophthalmic and dermatological formulations silver and other salts, ear drops, eye ointments, powder or solutions can be used.
  • suitable formulations can also be ingested through feed or drinking water.
  • Gels, powders, powders, tablets, prolonged-release tablets, premixes, concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules, aerosols, sprays, inhalants can also be used in humans and animals.
  • the compounds according to the invention can be incorporated into other carrier materials such as, for example, plastics (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement.
  • the active compound (s) of the formulas (I), (IV) and (V) in total amounts of from about 0.05 to about 600, preferably 0, 5 to 200 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of approximately 1 to about 200, especially 1 to 60 mg / kg body weight.
  • the compounds according to the invention can be given in the usual concentrations and preparations in animals together with the feed or with feed preparations or with the Trinlcigan.
  • the compounds according to the invention can be used excellently as plant surfactants, fungicides and herbicides.
  • hydroxamic acids used below are either commercially available or were prepared from the corresponding methyl esters by generally known methods (cf. Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th Edition, Volume 8, p. 686ff and Volume E5, p. 1144ff) manufactured.
  • TBDMSC1 tert.-butyl-dimethylsilyl chloride
  • Compound 3a is obtained according to a literature specification (R. Tyka, G. Haegele, J. Peters, Phosphorous Sulrance 1987, 34, 31-38).
  • the compound 3 is prepared according to the above general procedure for compound 2 from 1.74 g (12 mmol) of compound 3a, 1.72 g (12 mmol) of cyclohexanecarboxylic acid hydroxamate 3b and formalin. The product is obtained in a low yield.
  • Compound 4a was prepared according to a literature procedure (WJ Moree, G. a. Van der Marel, JH van Boom, RHJ Liskamp, Tetrahedron 49, 1993, 11055-11064 and literature cited here) via a three-step synthesis: 1. Arbusov reaction of N-bromomethylphthalimide with diethylmethylphosphonite; 2. transesterification of the resulting protected (aminomethyl) methylphosphinate with trimethylbromosilane; 3. Implementation of the silyl ester with oxalyl chloride to give the desired (N-phmalimidoylmethyl) methylphosphinic acid chloride.
  • the crude product 4b obtained in the previous regulation is dissolved in THF, a strong excess of hydrazine hydrate is added and the mixture is then refluxed for 4 hours.
  • the Realcti- The mixture is then strongly concentrated and the residue is taken up in ethyl acetate.
  • the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water and dried with MgSO4.
  • the product 4c is obtained in medium yield, which is reacted without further purification.
  • Compound 4d is, according to Houben-Weyl, 4th edition, vol. E5, p.1144ff, methyl 3- (N-morpholino) -butyrate (representation according to VK Tam ara, MM Milind, AM Crider, A. Mansoor, J. Pharm Be 83, 644-648 (1994)) and hydroxylamine.
  • Phosphinic acid 4 is used according to the above general working instructions for connection
  • hydroxamic acid 5e is made from furan-2 carboxylic acid methyl ester and hydroxylamine obtained.
  • the compound 5f is prepared according to the above general procedure for compound 2 from 3.46 g (18.6 mmol) of compound 5d, 2.38 g (18.6 mmol) of furan-2-carboxylic acid hydroxamate 5e and formalin. The product 5f is obtained in a moderate yield.
  • benzyl (2-N, N-dibenzylamino-l-oxo) -ethyl-methylphosphinate (6a) is obtained as a yellowish solid in medium yield.
  • a solution of 17.60 g (45 mmol) 6a in 400 ml ethanol is subjected to normal pressure hydrogenation at RT in the presence of 0.5 g 20% palladium on activated carbon.
  • the catalyst is filtered.
  • the filtrate is mixed with 45 ml of 1N NaOH and then evaporated to dryness on a Rotavapor at 50 ° C bath temperature in a vacuum.
  • the sodium salt of (2-A_mino-l-oxo) -ethyl-methyl-phosphinic acid (6b) is obtained quantitatively as a colorless solid.
  • Helicobacter pylori DOXP reductoisomerase was expressed as a recombinant protein in Helicobacter pylori.
  • the activity of the DOXP reductoisomerase in the presence of the compounds 1 to 8 was carried out in different ways Concentrations between 0.1 and 100 ⁇ mol 1-1 measured. The concentration at which the enzyme is inhibited half-maximally (IC 50 ) was determined from the measured values. The results, ie the IC50 values, are shown in Table I.
  • the antimalarial activity of substances 1 to 8 was determined on in vitro cultures of the malaria pathogen Plasmodium falciparum.
  • the wells of a 96-well microtiter plate were each loaded with 200 ⁇ l of an asynchronous Plasmodium falciparum culture with 0.4% parasitemia and 2% hematolcrite.
  • a serial dilution series of the compounds was then prepared in triplicate between concentrations of 100 to 0.14 ⁇ mol 1 " 1.
  • the plates were incubated at 37 ° C., 3% CO 2 and 5% O 2 for a period of 48 hours. Then 30 ⁇ l of medium supplemented with 27 ⁇ Ci ml of "1 [H] -hypoxanthine were added to each well.
  • the herbicidal activity is determined using standard methods. Substances 1 to 8 listed on page 5 are also examined.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von phosphororganischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe (II) und der Gruppe R1-N=A- (III) besteht, und wobei A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenaminrest, einem Alkenylenaminrest, einem Hydroxyalkylenaminrest, einem Alkyleniminrest, einem Alkenyleniminrest und einem Hydroxyalkyleniminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befindet, die das Phosphoratom mit dem Stickstoffatom der Gruppe (a) oder der Gruppe R1-N= verbindet, zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, verursacht durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, sowie ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen.

Description

VERWENDUNG VON PHOSOPHORORGANISCHEN VERBINDUNGEN ZUR HERSTELLUNG EINES MEDIKAMENTS ZUR BEHANDLUNG VON INFEKTIONEN
Die Erfindung betrifft die Verwendung von phosphororganischen Verbindungen und ihren Salzen, Estern und A iden zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten hervorgerufen werden, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen. Erfindungsgemäß umfassen die phosphororganischen Verbindungen Phosphinoylderivate, Phosphinsäurederivate und Phosphon- säurederivate.
Es besteht ein-starker Bedarf, für die Bereicherung der Behandlung von Mensch und Tier sowie den Schutz von Pflanzen Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln bzw. Pflanzenschutzmitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen bzw. geringere Umweltbelastungen verursachen und damit eine geringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren und als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen einsetzbar ist und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.
Diese Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoffgruppe gelöst. Diese Stoffgruppe zeigt sowohl eine antiinfektiöse Wirkung gegen Viren, Bakterien, Pilze, ein- und mehrzellige Parasiten als auch eine fungizide, bakterizide und her- bizide Wirkung bei Pflanzen. Erfindungsgemäß sind unter einzelligen Parasiten nach der engen Definition der Parasitologie ausschließlich Protozoen zu verstehen. Durch einen C-N-C Spacer zeigen die als Antibiotika bekannten Fosmidomycinderivate eine verbesserte Aufnahme durch Mikroorganismen, womit sich zum Beispiel eine schnellere Elimination der Parasiten im Falle der Malaria erreichen läßt. Dies hat den Vorteil, daß durch eine schnellere Elimination der Parasiten ein schnelleres Abklingen der klinischen Symptomatik erzielt wird.
Die Stoffe sind für andere Anwendungen bereits in der Literatur beschrieben worden, wie z.B. N'-^iphenylphosphinoylmethy^-HN-diemylethan-l^-dianiin in Tetrahedron; 53; 30; 1997; 10313-10330, 1,2,3-Triazol-l-ylmethylρhosphonsäure in Heterocycles; 40; 2; 1995; 545-550 und 3-Phosphonome yl-octahydrobenzoimidazol-l-ylmethyl)-phosphonsäure in Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Eiern.; 101; 1-4; 1995; 131-140.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
0 II
B-P-R3 ( i :
R
wobei R3 und 4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloal yl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OX3 oder OX-j besteht, wobei X3 oder X4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe (II)
Ri \
N-A- ( II )
/
R2
und der Gruppe (III)
Rι-N=A- ( III ) besteht, wobei A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenaminrest, einem Alkenylena- minrest, einem HydroxyaHcylenaminrest, einem AJ-kyleniminrest, einem Alkenyleniminrest und einem Hydroxyalkyleniminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befin- det, die das Phosphoratom mit dem Stickstoffatom der Gruppe
, N- oder der Gruppe Ri-N= verbindet, und R2
in der Ri und R2 in Gruppe (II) gleich oder verschieden sind und Ri und R2 für die Gruppe (II) und Ri für die Gruppe (III) aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Allcyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXi und OX besteht, wobei Xi und X2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Bevorzugt ist A eine Aminogruppe, in der das Stickstoffatom nicht endständig vorliegt. Bevorzugt verbindet A das Stickstoff und das Phosphoratom mit drei Atomen (ohne Substituenten).
Beispiele für Substituenten an den Kohlenstoffatomen und am Stickstoffatom sind Hydropxy- reste, Alkylreste, Arylreste, StickstofQieterocyclen, Säurereste, Amine, Cycloalkylreste, Sul- fonreste, Acylreste und Acylanilidinreste. Dabei können die Kohlenstoffatome auch zwei Substituenten aufweisen.
Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (IV)
Ri 0
\ II
N-A-P-R3 ( IV)
/ I
R2 OX4
entsprechen, wobei
Ri. R2, R3 und X4 wie für Formel (I) definiert sind, und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind Ri eine Hydroxygruppe, R2 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Acetyl und Formyl besteht, R3 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl, Alkoxyaryl und OX3 besteht, und X3 und 4 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und Alkoxyaryl besteht, und können, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein.
Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (V)
0 II
Rι-N=A-P-R3 (V)
I OX4 entsprechen, wobei
Ri, R3 und X wie für Formel (I) definiert sind, und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Besonders bevorzugt ist Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, und R3 ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl, Alkoxyaryl und OX3 besteht, und X3 und X4 sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und Alkoxyaryl besteht, und können, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein.
Im folgenden werden Beispiele für Verbindungen angegeben, die sich als vorteilhaft erwiesen haben. Die mit 1 bis 8 durchnumerierten Verbindungen haben sich als besonders geeignet erwiesen: Substanz 1
Substanz 2
Substanz 3
Substanz 4
Substanz 5
Substanz 6
Substanz 7
Substanz 8
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Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
„Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Caxbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.)
Al ansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycar- bonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Allcyl)-thiocarbamoyl (z.B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
AUcylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hy- droxyimino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acy- la ino (z.B. Benzyloxycarbonyla ino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, To- luyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfol- gend angegeben:
Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.);
Arallcenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoallcanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z.B.Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylca bamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenallcanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acyhest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocychsche Rest ein aromatischer oder aliphati- scher 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocychsche Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophen- yl-acetyl, Furylacetyl, hnidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino~4~thiazolyl)-2- memoxyiroinoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocychsche Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufwei- sen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
„Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Allcylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
„Hydroxylallcyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Allcylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffen, soweit nicht anders definiert, der mindestens eine Hydroxylgruppe aufweist, bevorzugt ein oder zwei Hydroxylgruppen.
Zu „Allcenyl" gehören gerad- oder verzweigtlcettige Alkenylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie z.B. Vinyl, Propenyl (z.B. 1-Propenyl, 2- Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexe- nyl.
Zu „Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtlcettige Alkinylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert.
Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3-C7-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u.a. Allcyl, Allcenyl, Alkinyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Allcyl, Allcenyl, Allcinyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu „Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu „ cylenamin" gehören gerad- oder verzweigtlcettige cylenamingruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel
-(CnH n)-N-(CmH m)-
wiedergegeben werden können, in der n und m gleich und verschieden sein können und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die l < n + m < 9 gilt, wie Methylenamin, Ethylenamin, Di- methylena in, Trimethylenamin, Meώyleneώylenamin, Tetramethylenamin, 1-Methyltri- ethylenamin, 2-Emylethylenamin, Emylenmemylenamin, Pentame ylenamin, 2-Methyl- tetrameüiylenamin, Isopropylemylenamin, Hexamemylenamin, und dergleichen; bevorzugte Alkylenaminreste haben 2 Kohlenstoffatome, die endständig vorliegen. Besonders bevorzugt ist Dimethylena in. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „AUcylenimin" gehören gerad- oder verzweigtlcettige AUcylenimingruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel
-(CnH2„.1)=N-(CmH2m)- oder die Formel -(CnH2n)-N=(CmH2m.ι)-
wiedergegeben werden können, in der n und m gleich und verschieden sein können und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die l < n + m < 9 gilt, wie Meώylen iin, E ylemmin, Di- memylenimin, Trime ylemmin, Me ylenethylenimin, Tetramethylenimin, 1- Methyltrimethylenimin, 2-Ethylethylemmin, E ylenmemylenimin, Pentamethylenimin, 2- Methylteframethylenimin, Isopropylethyleni min, HexameÜaylenimin, und dergleichen; bevorzugte A-Ucyleniminreste haben 2 Kohlenstoffatome, die endständig vorliegen. Besonders bevorzugt ist Dimeüiylenimin. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „AUcenylenamin" gehören gerad- oder verzweigtlcettige Alkenylenamingruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formeln
-(CnH2n.2)-N-(CfflH2m.2)-; -(C0H2o)-N-(CnH2n.2)-; -(C„H2n.2)-N-(C0H2o)-
wiedergegeben werden können, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 2 bis 9 sind, für die m + n < 9 gilt, und o eine Zahl zwischen 0 und 7 ist und o + n < 9 gilt, wie z.B. Vmylenamin, Metnylenvinylenamin, Divinylenamin, Propenylenamin (z.B. 1- Propenylenamin, 2-Propenylenamin), Methylenpropenylenamin, 1-Methylpropenylen-amin, 2-Methylpropenylenamin, Butenylenamin, 2-Ethylenpro-penylenamin, Pentenylenamin, He- xenylenamin, Vinylemethylena in und dergleichen. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „Alkenylenirnin" gehören gerad- oder verzweigtlcettige Alkenylenimingruppen mit bis zu 9 Kohlenstoff atomen, die durch die Formeln
-(C„H2n.3)=N-(CmH2m.2)-; -(CoH2o.ι)=N-(CnH2n_2)-; -(CnH2„-3)=N-(C0H2o)-; -(C„H2n.2)-N=(CmH2m.3)-; -(C0H2o)-N=(C„H2n.3)-; -(CnH2„.2)-N=(CoH2o.1)-
wiedergegeben werden können, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 2 bis 9 sind, für die m + n < 9 gilt, und o eine Zahl zwischen 0 und 7 ist und o + n < 9 gilt, wie z.B. Vinylenimin, Memylenvinylemmin, Ethylenvinylenimin, Propenylenimin (z.B. 1 -Propenylenimin, 2-Propenylenimin), Methylenpropenylenimin, 1-Methylpropenylen- irnin, 2-Me ylproρenylenimin, Butenylenimin, 2-Ethylenpro-ρenylenimin, Pentenylenimin, Hexenylenimin, Vinylememylenimin und dergleichen. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „Hydroxyaücylenamin" können gerad- oder verzweigtlcettige Allcylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel
-(CnH2n.^)(OH)z-N-(CmH2m.y)(OH)y
wiedergegeben werden, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die l < n + m < 9 gilt, und z und y gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl sind, für die 0 < z < n und 0 < y < m und y + z > 1 gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche HydroxyaUcylenamingruppen gehören Hydroxymethylenamin, Hydroxyethylenamin (z.B. l-Hyc oxye ylen-a3nin und 2-Hydroxyethylenamin), Hydroxytrimemylenamin (z.B.. 1- Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytrime ylenanιin und 3-Hydroxytrimemylenamin), Hy- droxytetrame ylenamin (z.B. 2-Hydroxy-te1xamethylenamin), 2-Hydroxy-2-methyltri- methylenamin, Hydroxypentameώylenamin (z.B. 2-Hydroxypenta-methylenamin), Hydroxy- hexamethylenamin (z.B. 2-Hydroxyhexa-memylenamin), Methylenhydroxymethylenamin, Metihylenhydroxy-emylenamin und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hy- droxyahcylenamin mit 2 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, wobei die beiden Kohlenstoffatome endständig sind. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „Hydroxyalkylenimin" können gerad- oder verzweigtlcettige Allcylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel
<CπH2n.z.1)(OH)z=N-(CmH2m.y)(OH)y ; -(CnH2n.z.ι)(OH)z-N=(CmH2m.y)(OH)y
wiedergegeben werden, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die l < n + m < 9 gilt, und z und y gleich oder verschieden sind und eine gan- ze Zahl sind, für die 0 < z < n-1 und 0 < y < m-1 und y + z > 1 gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche HydroxyaUcylenimingruppen gehören Hydroxymemyleni in, Hydroxyethylenimin (z.B. l-Hydroxyemylenimmund 2-Hydroxyethylenimin), Hydroxyt_±nethylenimin (z.B. 1- Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxy-trimethylerιi.min und 3-Hydroxy-trimethylenimin), Hy- droxytetramethylenimin (z.B. 2-Hy(koxy-te1xametfιylenimin), 2-Hydroxy-2-methyltri- me ylenimin, Hydroxypentamethylei nin (z.B. 2-Hydroxypentamemylenimin), Hydroxy- hexamethylenitnin (z.B. 2-Hydroxyhexame ylenmιin), Methylenhydroxymethylen-imin, Memylenhydroxyethyleriimin und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hy- droxyaHcylenimin mit 2 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, wobei die beiden Kohlenstoffatome endständig sind. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Vorzugsweise können die Reste X3 und X4 so gewählt werden, daß Ester an der Phosphono- gruppe bzw. Phosphinogruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für solche Ester gemäß der Formeln (I), (IV) und (V) zählen geeignete Mono- und Diester, und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Al ylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Hexylester etc.);
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z.B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z.B. Phenacyle- ster etc.); und Silylester (z.B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyltrihalo- gensilyl, Diallcylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl, Diallcylarallcylhalogensilyl, Dial- lcoxydihalogensilyl, Triallcoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.
Beim obigen Ester kann der Allcan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen, wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Bevorzugt sind X3 und 4 ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten. D.h. es werden die Salzverbindungen der phosphororganischen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Trie- mylaminsalz, Eώanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiaminsalz, N,NΛ-Dibenzyl- ethylendia insalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formeln (I), (IV) oder (V) können in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz organischer oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon- säure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Benzoesäure, etc. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (TV) oder (V) lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen Rl5 R2, R3, R4, Xi, X2, X3, X4 oder A das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.
Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.
Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der ScUaflcrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balanti- diose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kolczidiose, der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der ScWafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kolczidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycob- acterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi- u , Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria mo- nocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pe- stis, Nersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Borde- tella, Bakterien der Familie Νeisseriaceae, insbesondere der Gattungen Νeisseria und Mora- xella, insbesondere die Arten Νeisseria meningitides, Νeisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguil- larum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spi- rochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Νocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Sta- phylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Strepto- coccus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.
Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, des Gasbrands beim Mensch und beim Tier, des Pararauschbrands bei Mensch und Tier, der Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weiterer Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuber- kulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärslcrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobacter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella- Keratokonjunc-tivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Alctinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittako- se/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Es können auch Kombinationen mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der oben- genannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiin- fektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Strep- tomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar:
Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Adenoviridae: Adenoviren, Mastade- noviren, Aviadenoviren, Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenvireή), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren, Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex- Viren, der Varizellen/Zoster- Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr- Viren, alle humanen Herpesviren, humanes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Poxviridae: Poclcen- viren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum-Contagiosum- Virus, Aviviren, Capriviren, Lepori- poxviren, alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-A- iren, Hepatitis-B- Viren, Hepatitis-C- Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E- Viren, Hepatitis-F- Viren, Hepatits- G- Viren, Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren, Pi- cornaviridae: Picomaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A- Virus, Aphthoviren, Calciviridae: Hepatitis-E- Viren, Reovi- ridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pesti- viren, Rubellavirus, Flaviviridae: Flaviviren, FSME- Virus, Hepatitis-C-Virus, Orthomyxovi- ridae: Alle Influenzaviren, Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvirus, Coronaviridae: Coronaviren, Bunyaviridae: Bunyaviren, Nairovirus, Phlebo- virus, Uukuvirus, Hantavirus, Hantaanvirus, Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Cho- riomeningitis-Nirus, Retroviridae: Retroviren, alle HTL-Niren, humanes T-cell Leulcämievi- rus, Oncomaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren, Filoviridae: Marburg- und Ebolavi- rus, Slow-virus-Infektionen, Prionen, Onlcoviren, Leulcämieviren.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen sind somit zur Bekämpfung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorgane verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC- Viren und BK- Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie-Viren vor Transplantationen, Eradikation von Eppstein-Barr- Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein- Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepatitisviren zur Behandlung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Leberzirrhosen, Era- dikation von Coxsacldeviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Coxsacldeviren bei Dia- betes-mellitus-Patienten, Eradikation von Immunschwäche- Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzündungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillome, Hyperplasien, Rhinitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumonien), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensystems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, subakute sklerosierende Panenzephalitis SSPE, progressive multifokale Leulcoenzephalopathie, Lymphozytäre Choriomeningitis), des Magen- Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösophagitis, Gastritis, Gastroenteritis, Durch- fallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepatozelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononulcleose, Lymphadenitis), des hämatopoeti- schen Systems, der Geschlechtsorgane (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Dermatitis, Her- pes labialis, Fieberbläschen, Herpes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Papillome, Kon- junlctivapapillome, Hyperplasien, Dysplasien), des Herz-Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokarditis, Endokarditis, Perilcarditis), des Nieren-Hamweg-Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen, Warzen, Genitalwarzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervixdysplasien, Condylomata acuminata, Epidermodysplasia verruciformis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado-Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fiebers, der Früh- sommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelbfiebers.
Die beschriebenen Verbindungen, d.h. die phosphororganische Verbindungen nach Formel (I), (IV) und (V) und Ester und Amide derselben an der Phosphono- oder Phosphinogruppe sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber ein- und mehrzelligen Parasiten, insbesondere gegenüber den Erregem der Malaria und der Schlaflcranlcheit. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Irtfelctions- kranlcheiten brauchbar, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze hervorgerufen werden, insbesondere als Malariaprophylaxe und als Schlafkrankheitsprophylaxe geeignet.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden. Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (TV) und (V) in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von X3 und X4 gebildet werden, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Etha- nolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argi- ninsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses System beruht auf die Messung der Inhibition des Wachstums von Bakterien, Parasiten, Viren, Pilze oder Pflanzen in vitro. Hierzu werden zum Teil Versuchs verfahren verwendet, die dem Fachmann bekannt sind.
Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimdaria- Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria-Parasiten in Blutkulturen bestimmt.
Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität beruht auf Messung der Hemmung von Bakterien Wachstum auf Nährböden und in Flüssiglculturen.
Die Bestimmung der antiviralen Aktivität beruht auf Inhibition der Bildung von viralen Elementen in Zelllculturen.
Die Bestimmung der fungiziden Aktivität beruht auf Inhibition des Wachstums von Pilzen auf Nährböden und in Flüssiglculturen.
Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen können nur in Tieπnodellen untersucht werden. Hier werden wir dann die entsprechenden Modelle anwenden.
Substanzen, die eine Wirlcsamlceit in den In-vitroMeßsystemen zeigen, weiter in In-vivo- Modellen weiter untersucht. Die antiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert.
Das Screening nach herbizider Aktivität wird mittels Algensystemen und Messung der Isoprenemission von Pflanzen unter Standardbedingungen bestimmt.
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapsern, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quartemäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmono- stearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opaldsierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltra tes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Alunήniumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopro- pylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Mais- keimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalko- hol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und bluti- sotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mücrolσistalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Die Wirkstoffe der Formeln (I), (IV) und (V) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I), (IV) und (V) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Verbindungen können mit bisher beschriebenen Substanzen mit antibakterieller, antivi- raler, antimyktoischer und antiparasitärer Eigenschaften verwendet werden. Hierzu gehören insbesondere Verbindungen, die bereits in der Therapie Anwendung gefunden haben oder noch angewendet werden. Hierzu sind insbesondere geeignet Stoffe, die in der in der Roten Liste oder in Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9.Auflage 1998 Schat- tauer Verlag, oder unter http :/www.customs .treas . gov/imp-exp/rulings armomz/hrm 129.html im Internet mitaufgefuhrt. Insbesondere können die Derivate mit Penicilline, Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxypenicilline, Isoxazolylpenicilline, Aminopenicilline, Ampicillin, Amoxixillin, Bacampicillin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminopenicilli- ne, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporine, Cefazolin- Gruppe, Cefuroxim-Gruppe, Cefoxitin-Grappe, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Cefotaxim-Guppe, Cefozidim, Ceftazidim-Gmppe, Ceftazidim, Ce irom, Cefe- pim, übrige Cephalosporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefalexin- Gruppe, Loracarbef, Ceφrozil, neue Oralcephalosporine mit erweitertem Spektrum, Cefixim, Ceφodoxim-Proxetil, Cefuroxim-Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Ceftibuten, andere ß-Lactam-Antibiotika, Carbapenem, Imipenem /Cilastatin, Meropenem, Biapenem, Aztreonam, ß-Lactamase-Hemmer, Clavulansäure/Amoxicillin, Clavulansäure/Ticarcillin, Sulbactam/Ampicillin, Tazobactam/Piperacillin, Tetracycline, Oxytetracyclin, Rolitetraxyx- lin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloramphenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, Amilcacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Clarithromycin, Ro- xithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spiramycin, Josamycin, Lincosamide, Clin- damycin, Fusidinsäure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pristinamycin- Derivate, Fosfomycin, Antiinikrobielle Folsäureantagonisten, Sulfonamide, Co-Trimoxazol, Trimethoprim, andere Diammopyrimidm-S fonamid-Kombinationen, Nitrofurane, Nitrofu- rantoin, Nitrofurazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Nitroimidazole, antimykobakterielle Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Terizidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotilca, Bacitracin, Tyrothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupirocin, anti- virale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azidothymidin, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol- Derivate, Proteinase-Inhibitoren, Antimylcotilca, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Na- tamycin, Azole, Azole zur septischen Therapie, Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluco- nazol, UK-109.496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Oxico- nazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbinafin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semiantoachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofantrin, Chloroquin, Amodiaquin, Acridin, Benzonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sul- falene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorproguanil, Diaminopyrimidine, Pyrimetha in, Pri- maquin, Aminoquinoline, WR 238,605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartenήsinin, 10b artemether, Arteether, Atr- tesunat, Atovaquon, Suramin, Melarsoprol, Nifurtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentamidin, Amphotericin B, Metronidazol, clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbamazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifonat, Piperazin, Embonat.
Femer können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hy- droxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Die- thylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injelctionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtahnologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Femer können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Femer können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoff- ketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I), (IV) und (V) in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem- die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte WMcstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinlcwasser gegeben werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend als Balcterizide, Fungizide und Herbizide bei Pflanzen eingesetzt werden.
Grundsätzlich ist dem Fachmann bekannt, welchen Syntheseweg er zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen zu wählen hat.
Die im folgenden verwendeten Hydroxamsäuren sind entweder kommerziell erhältlich oder wurden nach allgemein bekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Band 8, S. 686ff und Band E5, S. 1144ff) aus den entsprechenden Methylestern hergestellt.
Beispiel 1
2-πS[-(y-Butanoyl-N-hydroxy-aminoethy phosphinoxid (1)
Figure imgf000048_0001
Schema:
Figure imgf000049_0001
H2N-CH3
Figure imgf000049_0002
2. Tetrabutylammoniumfluorid
Figure imgf000049_0003
1c
2-Chlor- 1 -hydroxyethyl-dimethyl-phosphinoxid la
Zu ca. 0.2 mol einer mindestens 45 prozentigen wäßrigen Chlorethanallösung wird binnen 30 min unter Rühren und Kühlen 7,81 g (0,1 mol) Dimethylphosphinoxid gegeben. Nach weiteren 30 min Rühren bei RT wird im Vakuum Wasser und unumgesetztes Chlorethanal bei maximal 50°C Innentemperatur abdestilliert. Der halbfeste Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 2-CMor-l-hydroxyethyl-dimethyl-phosphinoxid (la) als farblosen, wachsartigen Feststoff in guter Ausbeute.
2-CMor-l-rtert.-butyl-dimethylsiloxy)-ethyl-dimethyl-phosphinoxid lb Umsetzung einer Lösung von 13,00 g (83 mmol) la in 100 ml trockenem Dichlormethan mit 12,51 g (83 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid (TBDMSC1) in Gegenwart von 6,56 g (83 mmol) trockenem Pyridin und einer Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur über Nacht fuhrt nach Filtrieren und chromatographischer Aufarbeitung in guter Ausbeute zu 2-CMor-l-(tert.-butyl-dimethylsiloxy)-ethyl-dimemyl-phosphinoxid (lb) als farbloses, zähes Öl in guter Ausbeute.
2-Methylamino-l -(tert.-butyl-dimethylsiloxy)-ethyl-dimethyl-phosphinoxid 1 c Zu einer Lösung von 14,59 g (55 mmol) lb in 60 ml trockenem Methanol werden in einem 250-ml-Glasautoklaven 15,5 g (0,5 mol) gasförmiges Memylamin kondensiert. Anschließend wird der verschlossene Autoldav über Nacht auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen wird im Vakuum eingengt. Der Rückstand wird mehrfach mit Ether digeriert. Einengen der vereinigten Etherphasen führt in mittlerer Ausbeute zu 2-Methylamino-l-(tert.-butyl-dimethylsiloxy)- ethyl-dimemyl-phosphinoxid (lc) als gelbes Öl, welches ohne weitere Reinigung weiter um- gesetzt wird.
2-(N-(N-Butanoyl-N-hyclroxy-am oeth^ phosphinoxid (1)
Ein Gemisch aus 1,55 g (15 mmol) Butanoylhydroxamsäure und 0,66 g (15 mmol) frisch destilliertem Acetaldehyd wird bei RT mit 3,98 g (15 mmol) lc versetzt und kräftig geschüttelt. Nach dem Abklingen der Reaktion wird noch 30 min geschüttelt. Das resultierende Gemisch wird mit einer Lösung von 3,92 g (15 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid in 15 ml Dichlormethan versetzt und erneut kräftig geschüttelt. Nach 10 min filtriert man, engt im Vakuum ein und befreit den Rückstand bei RT/0,1 Torr von allen flüchtigen Bestandteilen. KristalHsation aus Dichlormethan/Pentan führt in schlechter Ausbeute zu 2-(N-(N-Butanoyl-N-hydroxy- ammoethιyl)-N-methyl)-am_no-l-hydroxyethyl-dimemyl-phosphinoxid (1) als gelblichem, wachsartigen Feststoff.
Beispiel 2
N-(N-Benzoyl-N-hydroxy-aminomethyl)-aminomethyl-dimethyl-phosphinoxid (2)
Figure imgf000050_0001
Schema:
Figure imgf000050_0002
1,07 g (10 mmol) Am omethyl-dimemyl-phosphinoxid (nach: L.Maier, Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 53, 43-67 (1990)) werden mit 1,37 g (10 mmol) Benzohydroxamsäure und 0,81 g (10 mmol) 37 %igem wäßrigen Formaldehyd verrieben. Das entstehende ölige Gemisch wird im Exsikkator über Blaugel getrocknet. Verreiben des Rückstands mit wenig trockenem Methanol führt in bescheidener Ausbeute zu fast farblosen Kristallen von N-(N- Benzoyl-N-hydroxy-aminomemyl)-ammomethyl-dime yl-phosphmoxid (2). Beispiel 3
N- πSF-Cyclohexanoyl-N-hvά oxy)aminomethylVN- me virammome yl)methylphosphinsäure. Natriumsalz (3)
Figure imgf000051_0001
Schema:
Figure imgf000051_0002
(N-Methylamino)methyl(methyl)phosphinsäure Natriumsalz 3a:
Verbmdung 3a wird gemäß einer Literaturvorschrift (R. Tyka, G. Haegele, J. Peters, Phos- phorous Sulfür 1987, 34, 31-38) erhalten.
(N-(N-Cyclohexanoyl-N-hydroxy)armnomemyl)-N-methyl(aminomethyl)memylphosphin- säure. Natriumsalz (3)
Die Verbindung 3 wird nach der oben genannten allgemeinen Arbeitsvorschrift für Verbindung 2 aus 1.74 g (12 mmol) der Verbindung 3a, 1.72 g (12 mmol) Cyclohexancarbonsäure- hydroxamt 3b und Formalin hergestellt. Das Produkt wird in einer geringen Ausbeute erhalten.
Beispiel 4
N-[(4-N-Morpholinobutanoyl-N-hydroxy)aminomethyl]- aminomethyl(methyl)phosphinsäurephenylester 4 :
Figure imgf000051_0003
Sche a:
Figure imgf000052_0001
(N-Phthalimidoylmethyl)methylphosphinsäιιrechlorid 4 :
Die Verbindung 4a wurde nach einer Literaturvorschrift (W. J. Moree, G. a. van der Marel, J. H. van Boom, R. H. J. Liskamp, Tetrahedron 49, 1993, 11055-11064 und hier zitierter Literatur) über eine dreistufige Synthese dargestellt: 1. Arbusov-Reaktion von N- Brommethylphthalimid mit Diethylmethylphosphonit; 2. Umesterung des entstandenen geschützten (Aminomethyl)methylphosphinsäureethylesters mit Trimethylbromsilan; 3. Umsetzung des Silylesters mit Oxalylchlorid zum gewünschten (N-Phmalimidoylmethyl)-methyl- phosphin-säurechlorid.
(N-Phthalimidoylmemyl)methylphosphinsäurephenylester 4b :
1.24 g (4.8 mmol) 4a werden unter Argon in rigoros getrocknetem Ether gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu wird eine gemeinsame Lösung von 450 mg (4.8 mmol) Phenol und äquimolarer Menge trockenem Pyridin in trockenem Ether langsam zugetropft. Nach einer Stunde bei 0°C läßt man noch 4 Stunden bei RT. Anschließende wässrige Aufarbeitung (extrahieren mit 1 N HC1, 1 N NaOH, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung) führt in zufriedenstellender Ausbeute zum gewünschten Produkt 4b in Form eines gelben Öls, das ohne Reinigung weiter verwendet wird.
(Aminomethyl)methylphosphinsäurephenylester 4c:
Die Synthese geschieht in analoger Weise wie in der Literatur beschrieben ( R. Hamilton, B.
Walker, B. J. Walker, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1655-1660).
Dazu wird das in der vorhergehenden Vorschrift erhalten Rohprodukt 4b in THF gelöst, mit einem kräftigen Überschuß Hydrazinhydrat versetzt und sodann 4 h refluxiert. Die Realcti- onsmischung wird dann stark eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Nach behandeln mit wässriger Soda-Lösung wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit MgSO getroclcnet. Man erhält das Produlct 4c in mittlerer Ausbeute, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
3-(N-Morpholinyl)buttersäurehydroxamat 4d:
Die Verbindung 4d wird nach Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. E5, S.1144ff aus 3-(N-Morpholino)-buttersäuremethylester (Darstellung nach V. K. Tam ara, M.M. Milind, A. M. Crider, A. Mansoor, J. Pharm. Sei 83, 644-648 (1994)) und Hydroxylamin gewonnen.
[(4-N-Mθ-pholinobutanoyl-N-hydroxy)aminomethyl]-ammomethyl(methyl)phosphinsäure- phenylester 4:
Phosphinsäure 4 wird nach der oben genannten allgemeinen Arbeitsvorschrift für Verbmdung
2 aus 1.55 g (8.4 mmol) der Verbindung 4c, 1.58 g (8.4 mmol) der Hydroxamsäure 4d und
Formalin hergestellt. Das Produkt wird in einer mäßigen Ausbeute erhalten.
Beispiel 5
2-(N-2-Fυranoyl-N-hydroxy-aminome yl)-amino-l-hydroxyethyl-methylphosphinsäure. Natriumsalz 5
Figure imgf000053_0001
Schema:
Figure imgf000053_0002
2-Bromethanaldibenzylacetal 5a:
49.2 g (250 mmol) 2-Bromethanaldimethylacetal werden in 54 g (500 mmol) Benzylalkohol gelöst, 1 Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure zugegeben und auf 90°C erhitzt. Das entstehende Methanol wird abdestilliert. Nach beendeter Reaktion gibt man Ether zu und wäscht mit verd. NaOH. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Natriumsulfat getocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man in guter Ausbeute ein Rohprodukt genügender Reinheit zur weiteren Umsetzung.
2-(N-Phthalimidoyl)ethanaldibenzylacetal 5b :
24.26 g (165 mmol) Phthalimid werden zu einer Lösung von 9.5 g (170 mmol) KOH in 300 ml absolutem Ethanol langsam zugegeben. Man rührt dann 1.5 Stunden und tropft dann 49.32 g (195 mmol) 2-Bromethanaldibenzylacetal 5a in 50 ml absolutem Ethanol zu. Nun wird 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Erkalten wird Wasser und Ether zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit MgSO getrocknet und nach Verdampfen des Lösungsmittels der Rückstand aus Chloroform Ether umkristallisiert. Man erhält das Produlct 5b als fast weißen Feststoff.
[2-(NT -Phthalimidoyl)- 1 -benzyloxy3ethan(methyl)phosphinsäureethylester 5c: 18.66 g (65 mmol) 2-(N-Phthalimidoyl)ethanaldibenzylacetal 5b und 7.02 g (65 mmol) Me- 1hyl-phosphinsäureethylester werden in 150 ml Toluol gelöst und 5 Stunden am Wasserabscheider refluxiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Das Produkt wird dann nochmals aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält das Produkt als leicht gelbliche Kristalle.
2-A trLino-l-benzyloxyethan(methyl)phosphinsäure Natriumsalz 5d:
19.06 g (54 mmol) der Verbindung 5c werden analog der für Verbmdung 4c beschriebenen Arbeitsvorschrift mit einem Überschuß Hydrazinhydrat umgesetzt. Das so erhaltene Rohprodukt wird unter Argon in trockenem Methylenchlorid gelöst und bei 0°C langsam mit 2.5 Äquivalenten Trimethylbromsilan versetzt. Nach 1 Stunde bei 0°C und über Nacht bei RT wird das Lösungsmittel und überschüssiges Trimethylbromsilan im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, 1 h gerührt, mit einem Äquivalent NaOH versetzt und das Wasser im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird im Exsikkator im Vakuum über Phosphorpentoxid getroclcnet. Man erhält das gewünschte Produkt 5d in mäßiger bis guter Ausbeute.
F_uran-2-carbonsäurehydroxamat 5e:
Hydroxamsäure 5e wird nach Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. E5, S.1144ff aus Furan-2- carbonsäuremethylester und Hydroxylamin gewonnen.
N-2-Furanoyl-N-hydroxy-aminomethyl)aminoethyl Verb. 5f :
Die Verbindung 5f wird nach der oben genannten allgemeinen Arbeitsvorschrift für Verbindung 2 aus 3.46 g (18.6 mmol) der Verbindung 5d, 2.38 g (18.6 mmol) Furan-2- carbonsäurehydroxamat 5e und Formalin hergestellt. Das Produlct 5f wird in einer mäßigen Ausbeute erhalten.
2-[(N-2-Furanoyl-N-hydroxy)-aminomethyl]-amino-l-hydroxy-ethyl(methyl)phosphinsäure.
Natriumsalz 5
2.98 g (8.4 mmol) des in der vorhergehenden Vorschrift erhaltenen Rohproduktes 5f werden zur Abspaltung der Benzylgruppe analog der Vorschrift für Phosphinsäure 6b hydriert und aufgearbeitet.
Beispiel 6
(2-(N-(N-(3-Hydroxypropanoyl)-N-hydroxy-aminoethyl)-N-memyl)-amino-l-oxo)-ethyl- memyl-phosphinsäure. Natriumsalz (6)
Figure imgf000055_0001
Schema
Figure imgf000055_0002
2. H./Pd (2-N.N-Diben7y1ammo-l-oxo)-ethyl-memyl-phosphmsäurebenzylester (6a) Zu einer Suspension von 25.5 g (0,1 mol) N,N-Dibenzylglycin und 10.1 g (0,1 mol) Triethy- lamin in 500 ml trockenem Dichlormethan werden bei 0°C binnen 30 min 13.65 g (0,1 mol) Chlorameisensäureisobutylester gelöst in 100 ml Dichlormethan getropft. Nach 10 min Rühren bei 0°C läßt man auf RT erwärmen und versetzt die Suspension unter gelegentlichem Kühlen nacheinander mit 10.1 g (0,1 mol) Triethyla in und 17.0 g (0,1 mol) Methylphos- phinsäurebenzylester. Man läßt über Nacht bei 20°C rühren, versetzt dann mit 500 ml Ether und filtriert anschließend. Das Filtrat wird am Rotavapor eingeengt. Der ölige Rückstand wird mehrfach mit wenig kaltem Methanol digeriert, wobei sich die Substanz verfestigt. Nach Absaugen und Trocknen im Exsikkator erhält man (2-N,N-Dibenzylamino-l-oxo)-ethyl-methyl- phosphinsäurebenzylester (6a) als gelblichen Feststoff in mittlerer Ausbeute.
(2 -Amino- l-oxo)-ethyl-methyl -phosphinsäure. Natriumsalz (6b)
Eine Lösung von 17.60 g (45 mmol) 6a in 400 ml Ethanol wird bei RT in Gegenwart von 0,5 g 20%igem Palladium auf Aktivkohle einer Normaldruckhydrierung unterworfen. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert. Das Filtrat wird mit 45 ml 1-N- NaOH versetzt und anschließend am Rotavapor bei 50°C Badtemperatur im Valcuum zur Trockne eingedampft. Man erhält quantitativ das Natriumsalz der (2-A_mino-l-oxo)-ethyl- methyl-phosphinsäure (6b) als farblosen Feststoff.
(2-(N-(y-(3-Hydroxypropanoyl)-N-hydroxy-aminoethyl)-N-methyl)-amino-l-oxo)-ethyl- meth l-phosphinsäure. Natriumsalz (6)
1.28 g (10 mmol) 6b werden mit 1.95 g (10 mmol) 3-Benzyloxypropionohydroxamsäure (Methylester: J.J. Bloomfield J. Org. Che . 27, 2742-2746 (1962)) und 0.44 g (10 mmol) frisch destilliertem Acetaldehyd verrieben und nach schwachem Erwärmen im Exsikkator über Blaugel getrocknet. Nach Versetzen des entstandenen hellgelben Öls mit wenig absolutem Ethanol fallen im Eisfach Kristalle aus, die man mit Ethanol wäscht. Durch Filtrieren fällt 6 in mäßiger Ausbeute als nahezu farbloser Feststoff an.
2-(N-(N-Trifluoracetyl-N-hydroxy-ann^omethyl)-N-methyl)-amino-l-oxoe yl-dimethyl- phosphinoxid (7)
Figure imgf000056_0001
Schema:
Figure imgf000057_0001
2-(N-Benzyl-N-methyl)-amino- 1 -oxoethyl-dimethyl-phosphinoxid (7a)
Analog zu Verbindung 6a erhält man 7a in mittlerer Ausbeute aus 17.9 g (0,1 mol) N-Benzyl-
N-methyl-glycin und 7.8 g (0,1 mol) Dimemylphosphinoxid als gelbliches Wachs.
2-Metnylamino- 1 -oxoethyl-dimethyl-phosphinoxid (7b^.
Normaldruckhydrierung von 11.47 g (48 mmol) 7a an 0,5 g Pd/C (20%ig) in Ethanol führt nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels quantitativ zu 7b als gelbem Öl.
2-(N-(^-Trifluoracetyl-N-hydroxy-aminomemyD phosphinoxid (7)
1.79 g (12 mmol) (7b) werden mit 1.36 g (12 mmol) Trifluoracetohydroxamsäure (nach: JJ. Bloomfield J. Org. Chem. 27, 2742-2746 (1962)) und 12 mmol 37%igem wäßrigen Formaldehyd verrieben und nach schwachem Erwärmen im Exsildcator über Blaugel getrocknet. Nach Versetzen des entstandenen hellgelben Öls mit Ethylacetat bilden sich im Eisfach im Verlauf von drei Wochen Kristalle aus, die man mit wenig Ethylacetat* wäscht. Durch Filtrieren fallt 7 in mäßiger Ausbeute als farbloser Feststoff an.
Beispiel 8
N-Methylphosphonsäure-N-formyl-N-hydroxylaminoaldimin (9) oder dessen Natriumsalz
H-C-N-CH=N-CH2-PO(OR)2 mit R=H oder Na N-Bromdiformamid (9d)
(9d) ist in der Literatur bekannt und kann durch folgende Synthese dargestellt werden:
N-Dibrommethylformamidiumbromid (9a)
Nach Li : E. Alienstein, A. Schmidt, V.Beyl, Chem Ber. 1966, 99, 431-44 wird in flüssigen, auf 0°C gekühlten, absoluten Cyanwasserstoff solange unter Rühren Bromwasserstoffgas eingeleitet, bis keine Aufnahme mehr erfolgte (das kristalline Produlct fallt nach und nach aus). Nach 12-stündigem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur wird vorsichtig eingeengt und das Produkt (a) im Ölpumpenvakuum auf Gewichtskonstanz gebracht.
N-Formylformamidiniumbromid (9b)
Wie in obiger Literatur beschrieben, werden zu einer Suspension von 10,0 g (0,033 mol) N- Dibrommemylformamidiriiumbromid in 100 ml absolutem Methylenchlorid 3,7 g (0,044 mol) absolutes DMSO in 50 ml Dichlormethan getropft. Nach 15stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde der Niederschlag filtriert, in weiterem Methylenchlorid gerührt, erneut filtriert und mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen. (9b) wird im Ölpumpenvakuum auf Gewichtskonstanz gebracht.
Diformamid (9c)
(vergl. E., Alienstein, V.Beyl, Chem. Ber. 1967, 100, 3551-63)
Zu einer Suspension von 23,7 g (0,155 mol) (9b) in 250 ml absolutem Diethylether wird bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 2,79 g Wasser in 350 ml Ether getropft und 3 h bei gleicher Temperatur gerührt. Nach Abtrennen und Waschen des Niederschlags mit Ether werden die vereinigten Filtrate über Na2SO getrocknet, im Valcuum bei Zimmertemperatur eingeengt und mit 50 ml absolutem Petrolether versetzt. Das farblose Diformamid (c) wird abfiltriert und mit Petrolether nachgewaschen. (Ausbeute: bis zu 70 %, S p: 39-40°C).
N-Bromdiformamid (9d)
Eine eisgekühlte Suspension von 9,5 g (0,13 mol) Diformamid (9c) in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 26 g (0,163 mol) Brom und 35,2 g (163 mol) Quechsilber-(II)-oxid versetzt und 1 h bei 0°C gerührt. Der vorhandene Niederschlag wird erneut filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren des Trockenmittels wird im Vakuum bei Zimmertemperatur eingeengt, auf -78°C abgekühlt, wobei gelb-orangefarbene Kristalle ausfallen, die in der Kälte filtriert werden. N- Bromdiforma id (9d) läßt sich aus Ameisensäureethylester Umkristallisieren (Ausbeute ca. 7 %). N-Benzyldiformamid (9e)
Zu 30 ml Benzylalkohol gibt man unter starkem Rühren 0,018 mol Natrium, rührt, bis das restliche Natrium gelöst ist, und setzt dann vorsichtig 0,015 mol N-Bromdiformamid zu. Nach
2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur engt man die Lösung unter reduziertem Druck ein, nimmt das gelblich-orange Öl mit Toluol auf, wäscht mit Wasser und engt dann erneut ein. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
(Zu den Reaktionsbedingungen vgl.: C. Shin, K. Nanjo, T. Nishino, Y. Sato, J. Yoshimura,
Bull.Chem.Soc. Jpn. 1975, 48, 2492-2495).
N-Methylphosphonsäure-N-formyl-N-benzyloxyanτino-aldimin (9f) Aminomethylphosphonsäure, gelöst in absolutem Methanol, tropft man zu einem Äquivalent N-Benzyldiformamid (9e), welches im gleichen Lösungsmittel mit einigen Kristallen p- Toluolsulfonsäure vorgelegt wird. Nach 6-stündigem Rühren auf dem Wasserbad neutralisiert man mit NaHCO3 und engt im Vakuum ein. Das entstehenden Öl wird zum Isolieren von (9f) an Cellulose chromatographiert. N-Methylphosphonsäure-N-formyl-N-(benzyloxy)-amino- aldimin (9f) entsteht in geringen Ausbeuten.
N-Methylphosphonsäure-N-formyl-N-hydroxylaminoaldimin (9g)
100 mgN-MeÜιylphosphonsäme-N-foπnyl-N-(benzyloxy)aminoaldimin (9t) gelöst in 30 ml absolutem Ethanol werden mit 100 mg 5-%igem Palladium auf SrSO versetzt und unter Normaldruck hydriert, bis keine Wasserstoffaufhahme mehr beobachtet wird. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze engt man im Vakuum ein und erhält ein Öl, das aus absolutem Aceton vorsichtig umkristallisiert werden kann. (Zu den Reaktionsbedingungen vgl.: D.E. Arnes, T.F. Grey, J.Chem.Soc. 1955, 631-636).
Experimente zeigen, daß die Wirkung der Verbindungen auf einer Inhibierung des 1-Desoxy- D-xylulose-5-phosphat-(DOXP)-Stoffwechselweges beruht, der in Bakterien, Parasiten und Pilzen, nicht jedoch für den Menschen nachgewiesen werden kann. Das folgende Beispiel zeigt demzufolge die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die DOXP- Reductoisomerase.
Beispiel 9
Die DOXP-Reductoisomerase von Helicobacter pylori wurde als rekombinantes Protein in Helicobacter pylori exprimiert. Die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase wurde in einem Ansatz, der 100 M Tris-HCl (pH = 7,5), 1 mM MnCl2, 0,3 mM NADPH und 1 mM DOXP enthielt, bestimmt. Dabei wurde die Oxidation von NADPH in einem Spe trophotometer bei 365 um gemessen. Zur Durchführung der Inhibitionsstudien wurde die Aktivität der DOXP- Reductoisomerase in Gegenwart der Verbindungen 1 bis 8 ( siehe Seite 5) in verschiedenen Konzentrationen zwischen 0,1 und 100 μmol 1-1 gemessen. Aus den Meßwerten wurde die Konzentration bestimmt, bei der das Enzym halbmaximal inhibiert wird (IC50). Die Ergebnisse, d.h. die IC50-Werte, sind in der Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Figure imgf000060_0001
Beispiel 10
Die Antimalaria- Wirksamkeit der Substanzen 1 bis 8 (siehe Seite 5) wurde an in-vitro- Kulturen des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum bestimmt. Die Vertiefungen einer 96- well-Mikrotiterplatte wurden mit je 200 μl einer asynchronen Plasmodium falciparum-Kultur bei 0,4 % Parasitämie und 2 % Hämatolcrit beschickt. Dann wurde eine serielle Verdünnungsreihe der Verbindungen in Dreierschritten zwischen Konzentrationen von 100 bis 0,14 μmol 1" 1 hergestellt. Die Platten wurden bei 37°C, 3 % CO2 und 5 % O2 über einen Zeitraum von 48 Stunden inkubiert. Dann wurden zu jedem well 30 μl Medium supplementiert mit 27 μCi ml"1 [ H]-Hypoxanthin zugefügt. Nach 24-stündiger Inkubation wurden die Parasiten durch Filtration auf Glasfaserfilter geemtet und die incorporierte Radioaktivität gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation bezogen auf einen Vergleich ohne Substanz ausgedrückt. Durch Extrapolation der Werte wurde die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) der Substanz bestimmt. Die Ergebnisse, d.h. die IC50- Werte, sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt: Tabelle II
Figure imgf000061_0002
Im folgenden wird femer die herbizide Wirksamlceit der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben:
Beispiel 11
Die Bestimmung der herbiziden Wirksamkeit erfolgt nach Standardverfahren. Es werden ebenfalls die auf Seite 5 aufgeführten Substanzen 1 bis 8 untersucht.
Stoff : 1
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0003
Stoff: 2
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0003
Stoff: 3
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0004
Figure imgf000063_0003
Stoff: 4
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0004
Stoff: 5
Figure imgf000063_0002
Hydro Vorauflauf
Gramm/Helctar Reis Lepidium Echinochloa Solanum
4000 40% 40% 80% 0%
Erde Vorauflauf
Gramm/Helctar Zea mays Beta vulgaris Alopecurus Avena Cyperus Setaria myosuroides fatua esculentus viridis
2000 0% 30% 50% 0% 0% 0%
Figure imgf000064_0003
Stoff : 6
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0004
Stoff : 7
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0005
Figure imgf000065_0002
Stoff: 8
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0003

Claims

Patentansprüche
1. Nerwendung von phosphororganischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
0 II
B-P-R3 ( I )
I
R4 in der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Allcyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Arallcyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OX3 oder OX.J besteht, wobei X3 oder X4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Arallcyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe (II)
Ri \
Ν-A- ( II )
R2 und der Gruppe (III)
Ri-Ν=A- ( III ) besteht, wobei A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem substituierten und unsubstituier- ten Alkylenaminrest, einem substituierten und unsubstituierten Alkenylenaminrest, einem substituierten und unsubstituierten AUcyleniminrest und einem substituierten und unsubstituierten Alkenylernminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befindet, die das Phosphoratom mit dem Stickstoffatom der Gruppe
Ri
N- oder der Gruppe R N1^ verbindet, und
R2 in der Ri und R2 in Gruppe (II) gleich oder verschieden sind und Ri und R2 für die Gruppe (II) und R\ für die Gruppe (III) aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Allcyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Allcenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Arallcyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXi und OX besteht, wobei Xi und X2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Allcyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Arallcyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester zur Behandlung von infektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden und als Fungizid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (IV)
Ri 0
\ II
N-A-P-R3 ( IV)
/ I
R2 OX entsprechen, wobei Ri, R2, R3 und j wie für Formel (I) definiert sind, und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
3. Verwendung nach Ansprach 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ri eine Hydroxygruppe ist und R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht,
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (V)
0 II
Rι-N=A-P-R3 (V)
I OX4 entsprechen, wobei
Ri, R3 und wie für Formel (I) definiert sind, und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl, Alkoxyaryl und OX3 besteht, und X3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und Alkoxyaryl besteht, und, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein können.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und Alkoxyaryl besteht, und, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein können.
8. Verwendung nach Ansprach 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 2-(N-(Η-Butanoyl-N-hydroxy-aminoethyl)-N-methyl)- amino-1 -hydroxye yl-dime yl-phosphinoxid, N-(N-Benzoyl-N-hydroxy-amino- memyl)-ammome yl-dimemyl-phosphinoxid, N-((N-Cyclohexanoyl-N-hydroxy)- an.inomemyl)-N-memyl(aminomemyl)memylphosphinsäuremononatriumsalz, N-[(4-N- Morpholinobutanoyl-N-hydroxy)am_nomethyl]-ammomemyl(methyl)phosphinsäι re- phenylester, 2-(l r-2-Furanoyl-N-hydroxy-aminome yl)-amino- 1 -hydroxyethyl- memylphosphinsäuremononatriumsalz, (2-(N-(N-(3-Hydroxypropanoyl)-N-hydroxy- aminoethyl)-N-methyl)-amino- 1 -oxo)-ethyl-memyl-phosphinsäuremononatriumsalz, 2- (N-(N-Trifluoracetyl-N-hydroxy-anήnomemyl)-N-methyl)-amino-l-oxoethyl-dimethyl- phosphinoxid, N-Methylphosphonsäure-N-formyl-N-hydroxylaminoaldimin und N- Methylphosphonsäure-N-formyl-N-hydroxylammoaldiminnatriumsalz besteht.
9. Nerwendung nach Ansprach 1 bis 8 zur Behandlung von Infektionen, verursacht durch Bakterien, Viren, Pilze oder ein- oder mehrzellige Parasiten.
10. Nerwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium aviu , Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Νeisseriaceae, insbesondere der Gattungen Νeisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Νeisseria meningitides, Νeisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Nibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacteriurn, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Νocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbe- sondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enter- obacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococca- ceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium besteht, und bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtralctes.
11. Verwendung nach Ansprach 9 zur Behandlung von Infektionen, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Par- voviridae, insbesondere Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Viren der Gattung Papovaviridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren, Viren der Gattung Herpesviridae, insbesondere Herpes-Simplex-Viren, der Va- rizellen Zoster- Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr- Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der Gattung Poxviridae, insbesondere Pockenviren, Orthopox- Parapox-, Molluscum-Contagiosum- Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren, primär hepatotropen Viren, insbesondere Hepatitisviren, wie Hepatitis-A- Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis- D-Viren, Hepatitis-E- Viren, Hepatitis-F- Viren, Hepatits-G- Viren, Hepadnaviren, insbesondere sämtliche Hepatitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren, Viren der Gattung Picomaviridae, insbeondere Picomaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsacldeviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A- Virus, Aphthoviren, Viren der Gattung Calciviridae, insbesondere Hepatitis-E- Viren, Viren der Gattung Reoviri- dae, insbesondere Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Viren der Gattung Togaviridae, insbesondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Viren der Gattung Flaviviridae, insbesondere Flaviviren, FSME- Virus, Hepatitis-C- Virus, Viren der Gattung Orthomyxoviridae, insbesondere Influenzaviren, Viren der Gattung Paramyxo- viridae, insbesondere Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Viren der Gattung Rhabdoviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvi- rus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvirus, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Coronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Nairovi- rus, Phlebovirus, Uulcuvirus, Hantavirus, Hantaanvirus, Viren der Gattung Arenaviri- dae, insbesondere Arenaviren, lymphozythres Choriomeningitis- Virus, Viren der Gattung Retroviridae, insbesondere Retroviren, alle HTL- Viren, humanes T-cell Leukämievirus, Oncomaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren, Viren der Gattung Filoviridae, insbesondere Marburg- und Ebolavirus, Slow- iren, Prionen, Onkoviren und Leukämieviren besteht.
12. Verwendung nach Ansprach 9 zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, nämlich Erreger der Malaria, der Schlafkranlcheit, der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarko- zystose, der Akantha-möbose, der Naeglerose, der Kolczidiose, der Giardiose und der Lambliose.
13. Verfahren zur. Behandlung von infektiösen Erkrankungen, hervorgerufen durch Bakterien, Pilze oder Parasiten, bei dem eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 einem an einer durch Bakterien, Viren, Pilze oder Parasiten hervorgerufenen Infektion erkrankten Patienten verabreicht wird.
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