-
Pharmazeutische Präparate zur Beeinflussung des Kohlenhydrat-
-
stoffwechsels.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate und Verfahren
zur Beeinflussung des Kohlehydratstoffwechsels. Insbesondere betrifft die vorliegende
Erfindung pharmazeutische Präparate, die bestimmte geminale-Hydrocarbyldiphosphonate
oder bestimmte Carboxyphosphonate enthalten sowie Verfahren, gemäß welchen diese
bestimmten geminalen Hydrocarbyldiphosphonate und bestimmten Carboxyphosphonate
an Menschen und niedere Lebewesen verabreicht 4 -werden, um den Kohlehydratstoffwechsel
wünschenswert zu beeinflussen. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Präparate
und Verfahren zur Beeinflussung des Glucosestoffwechsels und bei der Behandlung
von Diabetes nützlich.
-
Die vorliegende Erfindung umfaßt daher pharmazeutische Präparate und
Verfahren zur wünschenswerten Beeinflussung des Kohlehydratstoffwechsels, insbesondere
des Glucosestoffwechsels, die die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge
eines pharmazeutisch akzeptablen Hydrocarbylgeminalen Diphosphonat- oder CarboxyphosphonatmateriaS
der nachstehend im Detail beschriebenen Art und Weise an Menschen und niedere Lebewe
sen5 die einer solchen Behandlung bedürfen, umfassen.
-
Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Mittel zur Behandlung von
Krankheitszuständen, wie vermindertem Kohlehydratstoffwechsel, insbesondere Glucosestoffwechsel'
und damit ein Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus bereit, gemäß welchem
eine sichere und wirksame Menge einer pharmazeutisch akzeptablen Phosphonatverbindung
an Menschen, die an Diabetes mellitus leidenfverabreicht wird.
-
Mit den erfindungsgemäßen Präparaten werden Krankheitszustände, die
verminderten Kohlehydratstoffwechsel, insbesonaere Glucosestoffwechsel, umfassen,
wirksam behandelt.
-
In der Literatur werden verschiedene Phosphonatverbindungen als bei
der Behandlung von anomaler Mobilisierung und Ablagerung von Calciumphosphatsalzen
(Knochenmineral) bei Menschen und anderen Lebewesen wirksam beschrieben (vgl.
-
insbesondere die US-PSn 3 683 080, 3 678 164, 3 662 066, 3 553 314,
3 553 315, 3 584 124, 3 584 125 und 3 641 246 sowie die DE-OD 2 360 798 und 2 343
146 und die BE-PS 822 929).
-
Im Gegensatz zu den Offenbarungen des Standes der Technik über die
Verwendung von Phosphonatmaterialien zur Verhinderung der Bildung von anomalen Kalkablagerungen
in Knochen, Gelenken und weichen Geweben basiert die vorliegende Erfindung auf der
Entdeckung, daß bestimmte ausgewählte Phosphonate unerwartet und wesentlich den
Kohlehydratstoffwechsel bei deracellular-LeveI beeinflussen.
-
Nach den erfindungsgemäßen Behandlungsschemen wird eine sichere und
wirksame Menge einer pharmazeutisch akzeptablen Hydrocarbyl-geminalen Diphosphonat
oder Carboxyphosphonatverbindung angewandt. Diese Verbindungen werden zur Behandlung
von
Krankheiten1 einschließlich Kohlehydratstoffwechsel bei Menschen und niederen Lebewesen,
die einer solchen Behandlung bedürfen, verabreicht. Die erfindungsge- -mäß verwendeten
Hydrocarbyl-geminalen Diphosphonate und Carboxyphosphonate werden geeigneterweise
Zusammenfassend als Phosphonate bezeichnet.
-
Unter dem Ausdruck "sichere und wirksame Menge Phosphonatverbindung",
wie er hierin verwendet wird, wird eine Menge an Phosphonatverbindung verstanden,
die ausreicht, um den Kohlehydratstoffwechsel (insbesondere Glucosestoffwechsel)
bei einem vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnis, das von jeder medizinischen Behandlung
begleitet wird, wUnschenswert zu beeinflussen. Die Dosierung der Phosphonatverbindung
variiert mit dem besonderen zu behandelnden Zustand, der Strenge des Zustandes,
der Dauer der Behandlung, der spezifischen angewandten Phosphonatverbindung und
ähnlichen Betrachtungen, wie nachfolgend weiter erläutert.
-
Unter dem hierin verwendeten Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabeln
wird verstanden, daß die Phosphonatverbindung oder andere Bestandteile, w j sie
in den erfindungsgemäßen Präparaten angewandt werden, für die Verwendung im Kontakt
mit den Geweben von Menschen und niederen Lebewesen ohne übermäßige Toxizität, Reizung,
allergische Reaktion und dergleichen1 entsprechend einem vernttnftigen. Vorteil/Risiko-Verhältnis,
geeignet sind.
-
Der Ausdruck "Verabreichung" der erfindungsgemäßen Phosphonatverbindungen
und Präparate umfaßt die systemische Verwendung, wie durch Injektion (insbesondere
parenteral), intravenöse Infusion, Suppositorien und orale Verabreichung derselben.
-
Unter dem Ausdruck "enthält", wie er hierin verwendet wird, wird verstanden,
daß verschiedene andere verträgliche Arzneimittel und Medikamente sowie inerte Bestandteile
in den erfindungsgemäßen Gemischen und Verfahren gemeinsam verwendet werden können,
so lange die kritischen Phosphonatverbindungen in der offenbarten Art und Weise
verwendet werden. Der Ausdruck "enthältu oder"enthaltendn umfaßt daher die restriktiveren
Ausdrücke bestehend aus" und bestehend im wesentlichen aus 1', welche die Verwendung
der wesentlichen Phosphonatverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung charakterisieren.
-
Unter dem Ausdruck "verträglich", wie er hierin verwendet.
-
wird, wird verstanden, daß die Komponenten der Präparate, die in der
Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ohne Wechselwirkung in
der Art und Weise, welche die Wirksamkeit der Phosphonatpräparate unter gewöhnlichen
Verwendungss-ituationen wesentlich herabsetzen würde, vermischt werden können.
-
Alle hierin verwendeten Prozentsätze beziehen sich, wenn nicht anderweitig
spezifiziert, auf das Gewicht.
-
Die erfindungsgemäß verwendeten geminalen Hydrocarbyldiphosphonatverbindungen
besitzen die Formel
worin X ein Wasserstoffatom oder einen OH- oder NH2-Rest, M ein
Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch akzeptables Kation, z.B. ein Alkalimetallkation,
insbesondere Na oder K oder einen Alkyl- oder Arylrest, z.B. einen Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Butyl-, Phenyl- oder dergleichen Rest7und R einen C2 oder höheren Hydrocarbylrest,
wie einen Alkylrest, Cycloalkylrest oder substituierten C2- oder höheren Alkyl-
oder Cycloalkylrest bedeuten. Der Ausdruck Hydrocarbyl, wie er hierin verwendet
wird, umfaßt ungesättigte und substituierte Alkylreste, Alkenylreste und Alkinylreste
und carbocyclische Reste.
-
Die geminalen Diphosphonatverbindungen, wie sie hierin verwendet werden,
sind alle in der Technik bekannt und können durch allgemeine Verfahren, wie sie
in Organic Phosphorus Compounds, Bd. 7, Kosolapoff und Maier (1976) und den dort
genannten Druckschriften sowie in der Gesamtdiskussion von Druckschriften bezüglich
der Herstellung solcher Verbindungen, die in den vorstehend genannten US-Patentschriften
beschrieben werden, auf die hierin Bezug genommen wird, hergestellt werden.
-
In der US-PS 3 400 149 und den dort zitierten Druckschriften en werdtebenfalls
verschiedene Reaktionen, welche angewandt werden können, um die geminalen Hydrocarbylphosphonatverbindungen
der erfindungsgemäß angewandten Art bereitzustellen, beschrieben.
-
Die Carboxyphosphonatverbindungen, die erfindungsgemäß angewandt werden,
besitzen die allgemeine Formel
vicinales Carboxyphosphonat oder
Dicarboxy-monophosphonat -oder
geminales Cärboxyphosphonat
wobei in den vicinalen und geminalen
Carboxyphosphonaten R1 und R2 Carboxylreste, Hydrocarbylreste, Aminoreste, Hydroxylreste,
Alkoxylreste, Halogenatome (insbesondere Chloratome) bedeuten, mit der Maßgabe,
daß mindestens einer, vorzugsweise beided seste R1 und R2 Carboxylreste bedeuten,
Rund R4 können Wasserstoffatome, Hydrocarbylreste, Hydroxylreste, Aminoreste, Alkoxylreste,
Halogenatome (insbesondere Chloratome) und M ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch
akzeptables Kation, z.B. Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, oder einen
Alkyl- oder Arylrest, z.B. einen Methylrest, Ethylrest, Propylrest, Butylrest, Phenylrest
usw. bedeuten. Der Ausdruck Hydrocarbylrest", wie er hierin verwendet wird, umfaßt
Alkylreste, ungesättigte Alkylreste und substituierte Alkylreste.
-
Die Carboxyphosphonatverbindungen, wie sie hierin angewandt werden,
sind in der Technik alle bekannt und können durch allgemeine Verfahren, wie sie
in der US-PS 3 562 166 und der US-PS 3 584 124, auf die hieran Bezug genommen wird,
sowie durch die Verfahren, die in Pudovik, Soviel Research on Organo-Phosphorus
Compounds, 1949-1956, Teil III, 547-85c beschrieben wird, herXestellt werden. Es
wird ebenfalls auf die mehrbändige Reihe Organic Phosphorus Compounds, Kosaopoff
und Maier und die dort zitierten Druckschriften bezüglich der vollständigen Reaktionsfolge,
wie sie angewandt werden kann, um die Verbindungen der erfindungsgemäß angewandten
Art herzustellen, verwiesen.
-
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Carboxyphosphonate, selbst kurzkettige
Carboxyphosphonate, den Glucosestoffwechsel in einer Art und Weise, die bei anderen
kurzkettigen Phosphonaten, welche den Carboxylsubstituenten nicht enthalten, nicht
gefunden wird, wünschenswert und unerwartet beeinflussen.
-
Es wurde gefunden, daß die Phosphonate der vorstehend genannten Formeln
den Glucosestoffwechsel in einer Art und Weise, wie sie bei anderen Phosphonaten,
die außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, wie Ethan-1-hydroxy-1,
1-diphosphonat, Methan-diphosphonat, Dichlormethandiphosphonat und dergleichennicht
gefunden wird, wünschenswert und unerwartet beeinflussen.
-
Bevorzugte geminale Hydrocarbyldiphosphonatverbindungen sind jene,
bei denen der Rest R im Bereich von ca. C6- bis C13-Alkyl liegt, z.B. Hexylreste,
Octylreste, Decylreste, Undecylreste und Dodecylreste, oder Cycloalkylreste, insbesondere
Cyclohexyl oder substituierte Alkylreste, insbesondere Aminoalkylreste, bedeutet
und X ein Wasserstoffatom oder einen OH-Rest darstellt. Wie aus den Ergebnissen
der nachstehend beschriebenen Zellkultur-Versuche ersichtlich ist, bewirken diese
Arten von Verbindungen eine Erhöhung im Glucoseverbrauch (und eine begleitende Erhöhung
in der Lactatproduktion) auf ein Level, welches dreifach größer als das der Kontroll-Zellkulturen
ist.
-
Carboxyphosphonate werden in Wasser oder Magensäften leicht gelöst
und sind für die orale Verabreichung geeignet. Erfindungsgemäß bevorzugte Carboxyphosphonatverbindungen
sind jene, bei denen R1 und R2 jeweils Carboxylreste und R3 und R4 jeweils Wasserstoff
oder Hydroxylreste bedeuten. Die vicinalen Carboxyphosphonatverbindungen sind gegenüber
den geminalen bevorzugt und von den vicinalen Verbindungen sind die vic.-Dicarboxy-vic.-diphosphonate
bevorzugt.
-
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind die Ethan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonate.
Wie aus den nachfolgend aufgeführten Ergebnissen der Zellkultur-Versuche ersichtlich
ist,
bewirken die Carboxyphosphonate eine Erhöhung des Glucoseverbrauches (und eine begleitende
Erhöhung der Lactatproduktion) auf ein Level, welches 1,Sfachgrößer als das der
Kontroll-Zellkulturen ist.
-
Die nachfolgenden Versuche demonstrieren die bisher ungeahnte Nützlichkeit
bestimmter Phosphonatverbindungen zur wünschenswerten Beeinflussung des Glucosestoffwechsels.
-
In diesen Versuchen bedeutet der Ausdruck "MEM" minimales essentielles
Medium (Gibco). Die Bedeutungen aller anderen Ausdrücke und Abkürzangen werden angegeben
oder sind aus dem Text ersichtlich.
-
Methoden: Zellkultur Calvariae von einem Tag alten Wistar-Ratten wurden
verwendet.
-
Nach Abtrennen des Kopfes wurden die Köpfe 1 Stunde in kaltem MEM
mit wenig NaHCO3 (227 mg/l), das 100 Einheiten Penicillin, 100 µg Streptomycin,
0,25 >ig Fungizon und 100 »g Mycostasin pro ml enthielt, gehalten, um Bakterien
und insbesondere Fungi, die an Ratten gefunden wurden, abzutöten.
-
Die Calvariae wurden präpariert und gereinigt. 12 bis 15 Calvariae
wurden 2 Stunden bei 370C in einen 25 ml Erlenmeyer-Kolben, der 4 ml MEM mit 227
mg/l NaHCO3> 100 Einheiten/ml Penicillin, 100µg/ml Streptomycin, 0,25 Xg/ml Fungizon
(Antibiotika) und 3 mg/ml Collagenase (Worthington CLS II) enthielt, gebracht. Die
freien Zellen wurden anschließend entnommen und in Costar-Kulturschalen 3524, 16
mm Durchmesser (Tecnomara AG, Zürich, Schweiz) in einer Dichte von 40.000 Zellen
pro Schale gebracht. Jede Schale
enthielt 0,5 ml MEM mit 10 % fötalem
Kalbsserum, 2,2 g/l Natriu 2 arbonat und Antibiotika und wurde bei 37 0C bei 5 %
CO2 inkubiert. Am näcksten Tag wurde neues Medium mit oder ohne Phosphonaten zugesetzt.
Dieses Medium wurde anschließend jeden dritten Tag ersetzt. Am Tag 7 wurde neues
Medium zugesetzt und 16 Stunden inkubiert, um die Lactatproduktion und den Glucoseverbrauch
zu messen. Nach der Inkubation wurden die Zellen aus der Plattenkultur freigesetzt
und gezählt.
-
Bestimmung der Zellnummer Nachdem das Medium entfernt worden war,
wurde 0,25 ml eines Gemisches aus 5 Teilen Hank's-Lösung ohne Calciumchlorid und
einem Teil MEM mit 2,2 g/l NaHCO3> das 0,025 % Trypsin (Gibco) und 1 mg/ml Collagenase
enthielt, der Monoschicht zugesetzt und 3 Stunden bei 37 0C bei 5 % C02 inkubiert.
Anschließend wurden die Zellen in 50 ml Hank's-Lösung suspendiert und an einem Zähler,
Modell Coulter Industrial D (Coulter Counter Electronic Ltd., Dunstable, Beds, England)
gezählt.
-
Bestimmung von Glucose und Lactat Glucose wurde unter Verwendung von
Hexokinase und Glucose-6-phosphat-dehydrogenase bestimmt und die Lactatbestimmung
wurde unter Verwendung von Lactatdehydrogenase durchgeführt.
-
Erläuterung der Ergebnisse Dodecan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat und
Nonan-diphosphonat induzierten bei 0,25 mM den Tod der Zellen. Daher wurden sie
in einer Konzentration von 0,025 mM verwendet.
-
C4H3010P2Na5 (A) und ebenfalls zu gewissem Grade Ethan-1-amino
-1,1-diphosphonat
präzipitierten in dem Medium bei 0,25 mM, jedoch präzipitierte die Verbindung (A)
nicht bei einer Konzentration von 0,025 mM. Gemäß den Beobachtungen wurde festgestellt,
daß Zellen, die in Gegenwart von 0,25 mM der Verbindung (A) und 0,025 mM Ethan-1-amino-1,1-diphosw
phonat gezüchtet wurden, durch Collagenase-Trypsin-Verdauung nicht so leicht aus
der Schale freigegeben wurden wie andere Zellen.
-
Die Zellnummer, die Lactatproduktion und der Glucoseverbrauch, angegeben
als Prozentsatz der Kontrollprobe, sind in den Tabellen I, II und III zusammengestellt.
Die niedrigste Zellnummer wurde in Gegenwart von Diphosphonaten mit einer aliphatischen
Seitenkette und ebenfalls mit C12MDP gefunden. Die Lactatproduktion und der Glucoseverbrauch
wurden am stärksten durch Diphosphonate vermindert, welche elektrophile Gruppen
enthielten. Andererseits erhöhten Verbindungen mit einer aliphatischen Seitenkette
die Lactatproduktion und den Glucoseverbrauch.
-
In den TabellenI, II und III besitzen die abgekürzten Ausdrücke die
folgenden Bedeutuen: PPi bedeutet anorganisches Pyrophosphat; Cl2MDP bedeutet Dichlormethan-diphosphonat;
ABDP bedeutet Aminobutan-l,l-diphosphonat; PAMDP bedeutet Phenylamino-methan-diphosphonat;
EADP bedeutet Ethan-1-amino-1,1-diphosphonat; McHDP Bedeutet Methan-1-hydroxy-1-cyclohexy-1,1-diphosphonat;
MDP bedeutet Methandiphosphonat und DMAMDP bedeutet Dimethylaminomethan-diphosphonat.
-
Wie aus den in den Tabellen II und III zusammengestellten Werten ersichtlich
ist, erhöht ein typisches Carboxyphosphonat
der hierin offenbarten
Art (C4H3010P2Na5-Pentanatrium-ethan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonat-EtCDP,Na,) gegenüber
anderen getesteten kurzkettigen, nicht-Carboxyphosphonatewden Glucosestoffwechsel
wesentlich.
-
Die erfindungsgemäß verwendeten geminalen Hydrocarbyldiphosphonate
sind in Wasser oder Magensäften leicht löslich und wie aus den Daten der Tabellen
II und III ersichtlich ist, erhöhen die längerkettigen Alkyl- und Cyclohexylphosphonate
gegenüber den kurzkettigen Alkylverbindungen den Glucosestoffwechsel wesentlich.
Die C9-, C11- und C12-Alkylverbindungen waren in dieser Hinsicht besonders wirksam,
ebenso wie die Cyclo-C6-Verbindung. Von den getesteten Verbindungen hatten die kürzerkettigen
Verbindungen geringen Effekt, wenn sie nicht durch eine Aminogruppe (ABDP) substituiert
waren. Jedoch ist der Effekt dieser kürzerkettigen Verbindungen vergleichbarer mit
anorganischen2 7 Pyrophosphat als mit den überlegenen Undecan- und Dodecanl-hydroxy-1,1-diphosphonat-
und Nonan-1,1-diphosphonatverbindungen, die untersucht wurden. Dementsprechend sind
geminale Hydrocarbyldiphosphonate, die für die Verwendung -gemäß der vorliegenden
Erfindung bevorzugt sind, solche 1,1-Alkyldiphosphonate und 1-Hydroxy-1,1-alkyldiphosphonate,
bei denen der Alkylrest länger als etwa C6 ist, vorzugsweise C8 bis etwa C14 bedeutet.
-
Tabelle I Effekt von Diphosphonaten auf die Zellnummer bzw. -zahl
Verbindung Kenzentration, durchschnittlmM Prozentsatz der Kontrollprobe C5H2O6P2F6Na2
0,25 116,2/94,2 C4H3O10P2Na5 0,25 73,4 0,025 87,7/80,6 Ch4O7P2Na2 0,25 94,4/61,9
C5H14O6P2 0,25 86,0/69,8 C12H28O7P2 0,025 56,4/49,0 C9H20O6P2Na2 0,025 57,6 CO7P2Na4
0,25 86,8/69,9 CH4O8P2Na2 0,25 80,2/62,4 C11H23O7P2Na 0,025 42,2 PPi 0,25 112,5/100,9
" 0,1 93,9 Cl2MOP 0,25 48,4 " 0,025 87,6 ABDP 0,25 78,1 PAMDP 0,25 101,9/88,7 EADP
0,25 49,0 McHDP 0,25 31,8 MDP - 0,25 84,5 DMAMDP 0,25 107,1/89,5
Tabelle
II Lactat-Produktion pro106 Zellen Verbindung Konzentration, durchschnittlicher
mM Prozentsatz der Kontrollprobe C5H2O6P2F6Na2 0,25 96,5/91,3 C4H3O10P2Na5 0,25
155,0 0,025 118~126 CH4O7P2Na2 0,25 32,0/22,7 C5H14O6P2 0,25 101,6/97,4 C12H28O7P12
0,025 327,1/201,5 C9H20O6P2Na2 0,025 53,3/40,3 CO7P2Na4 0,25 53,3/40,3 CH4O8P2Na2
0,25 67,1/51,6 C11H23O7O2Na 0,025 312 PP1 0,25 89,4/77,3 " 0,1 91,7 Cl2MDP 0,25
33,1 " 0,025 60,6 ABDP 0,25 152,3 PAMDP 0,25 - 88,5/108,3 EADP 0,25 160,9 McHDP
0,25 254,0 MDP 0,25 89,8 DMAMDP 0,25 88,2/106,6
Tabelle III Glucose-Verbrauch
pro 106 Zellen Verbindung Konzentrat ion, durchschnittlicher mM Prozentsatz der
Kontrollprobe C5H2O6P2F6Na2 0,25 95,0/109,3 C4H3O10P2Na5 0,25 152,0 " 0,025 136,3/86,4
CH4O7P2Na2 0,25 18,0/49,6 C5H14O6P2 0,25 88,5/110,3 C12H28O7P2 0,025 306,2/197,6
C9H20O6P2Na2 0,025 153,5 CO7P2Na4 0,25 38,3/55,6 CH4O8P2Na2 0,25 50,9/63,8 -C11H2307P2Na
0,025 279 PP1 0,25 91,2/90,7 0,1 116,5 Cl2MDP 0,25 43,9 " 0,025 70,4 ABDP 0,25 142,9
PAMDP 0,25 96,0/70,1 EADP 0,25 118,9 McHDP 0,25 172,6 MDP 0,25 91,9 DMAMDP 0,25
94,1/112,5
Innerhalb des gesunden medizinischen Verstandes wird
die Dosierung der hierin verwendeten Phosphonate mit dem besonderen zu behandelnden
Zustand, der Strenge des Zustandes, der Behandlungsdauer und ähnlichen Faktoren
innerhalb der spezifischen Kenntnis und Erfahrung des zu behandelnden Arztes variieren
Jedoch können Einzeldosen typischerweise im Bereich von 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise 0,5 bis 50 mg/kg verwendet werden (wenn nicht anderweitig spezifiziert,
bezieht sich die mit "mg/kgX' bezeichnete Einheit auf mg/kg Körpergewicht).
-
Die höheren Dosen innerhalb dieses Bereiches sind gewöhnlich im Falle
von oraler Verabreichung aufgrund von etwas limitierter Absorption der Phosphonate
durch den Darmkanal erforderlich. Bis zu 4 Dosen pro Tag können gewöhnlich verwendet
werden, jedoch kann dies mit den Bedürfnissen des Patienten, vereinbar mit einem
gesunden Vorteil/Risiko-Verhältnis, variiert werden. Dosen größer-als etwa 500 mg/kg
können ungünstige Symptome hervorrufen und werden gewöhnlich vermieden. Außerdem
sindtägliche Dosen von größer als etwa 2.000 mg/kg gewöhnlich nicht erforderlich,
um den gewünschten Vorteil zu erzielen und können toxische Nebeneffekte liefern.
Wiederum können jedoch Variationen von Patient zu Patient in der Reaktion erwartet
werden.
-
Dosierungen von etwa 0,01 mg/kg sind nützlich, insbesondere bei intravenöser
Verabreichung.
-
Vorzugsweise werden-Dosen im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg
angewandt,-wenn die Phosphonate oral verabreicht werden, da die Absorption nicht
total ist.
-
Für parenterale Verabreichung (subkutan, intraperitoneal, intramuskulär)
liegen Phosphonatdosen vorzugsweise im Bereich von 0,5 mg/kg/Tag bis etwa 20 mg/kg/Tag.
Für parenterale
Langzeitinfusion (i.v.) beträgt der in hohem Maße
bevorzugte Dosierungsbereich etwa 0,5 mg/kg/Tag bis etwa 5 mg/kg/Tag.
-
Für die Zwecke der oralen Verabreichung können die erfindungsgemäß
angewandten Phosphonate in Form von Kapseln, Tabletten oder Granula formuliert werden.
Zur Behandlung von tierischen Lebewesen (nicht Menschen) werden die Phosphonate
vorzugsweise in tierisches Futter, Futterzusätze oder Futterkonzentrate eingearbeitet.
Sie können ebenfalls in Form von Dosierungseinheiten zusammen mit einem pharmzeutischen
Träger präpariert werden, wobei jede Dosierungseinheit von etwa 15 mg bis.l0 g Phosphonat
enthält. Der bevorzugte Konzentrationsbereich in den Dosierungseinheiten, die zurVerwendung
bei Menschen und kleineren Haustieren vorgesehen sind, beträgt von 15 mg bis 1.000
mg, insbesondere 100 mg bis 500 mg.
-
Ein höherer Konzentrationsbereich, d.h. von 1 g bis 5 g wird in Dosierungseinheitsformen
bevorzugt, die zur Behandlung von größeren Lebewesen, wie Rindvieh, Pferden usw.
-
vorgesehen sind.
-
Der hierin verwendete Ausdruck npharmazeutischer Träger" bezeichnet
einen festen oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel oder eine umkapselnde Substanz.
Beispiele für Substanzen, die als pharmazeutische Träger dienen können, sind Zucker,
wie Lactose, Glucose und Saccharose, Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke,
Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose,
Celluloseacetat, gepulverter Tragacant, Malz, Gelatine, Talg, Stearinsäure, Magnesiumstearat,
Calciumsulfat, pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl,
Maisöl und Theobromaöl, Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbit, Mannit und
Polyethylenglycol,
Agar, Alginsäure, destilliertes Wasser für Injektionen,
isotonische Salzlösung und Phosphatpufferlösungen sowie andere nicht-toxische verträgliche
Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Netzmittel
und Gleitmittel, wie Natriumlaurylsulfat ebenso wie Farbstoffe, Geschmacksmittel
und Konservierungsmittel können ebenfalls vorliegen. Die Tablettierung wird gemäß
üblichen Techniken durchgeführt.
-
Der pharmazeutische Träger, der in Verbindung mit den Phosphonaten
angewandt wird, wird in einer Konzentration eingesetzt, die ausreicht, um eine praktische
Beziehung zwischen Größe und Dosierung bereitzustellen. Vorzugsweise umfaßt der
pharmazeutische Träger von etwa 0,1 bis 99 Gew.-% der Gesamtmischung.
-
Tierische Futterpräparate, denen die erfindungsgemäßen Phosphonate
zugesetzt werden können, umfassen im allgemeinen als Futter eine unverdauliche Cellulosekomponente
(roughage component),wie Heu, Stroh, Pflanzenhüllen, Maiskolben, usw. Protein enthaltende
Komponenten, wie ganze Körner (whole grains), einschließlich Mais, Weizen, Gerste,
Hafer, Roggen, Hirse und Alfalfa werden typischerweise umfaßt.
-
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden
Erfindung.
-
Beispiel 1 Gelatinekapseln, die die folgenden Bestandteile umfassen,
werden durch übliche Methoden hergestellt:
Bestandteil mg pro Kapsel
Dodecan-1-hydroxy-1.1-diphosphonat Gemisch aus Di- und Tri-natriumsalzen (DHDP)
350,0 Stärke 50,0 Die vorstehend beschriebenen Kapseln werden zweimal täglich verabreicht,
wobei der Glucosestoffwechsel bei diabetischen Patienten, die einer solchen Behandlung
bedürfen, wesentlich erhöht wurde.
-
Ähnliche Ergebnisse,wie sie vorstehend unter Beispiel 1 beschrieben
wurden, wurden verhalten, wenn das DHDP, Natriumsalz durch eine äquivalente Menge
an DHDP in Form der freien Säure bzw. durch die folgenden Phosphonate ersetzt wurde'
ABDP (Na-Salz), EADP (Na- und K-Salze), McHDP (Na, K-Salze und Ethylester), Nonan-1,1-diphosphonat
(Dinatriumsalz) und Undecan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat (Mononatriumsalz).
-
Gleiche Ergebnisse'wie sie mit den Kapseln gemäß Beispiel 1 erhalten
wurden, wurden erhalten wenn das DHDP durch 350,0 mg EtCDP,Na5 oder durch eine äquivalente
Menge von EtCDP (in Form der freien Säure) bzw. durch die folgenden Carboxyphosphonate
ersetzt wurde: EtCDP Na3, EtCDP NH4Na3, EtCKP Li2, EtCDP-Dimethylester, EtCDP K3,
EtCDP K2Na2, Ethan-1,2-dicarboxy-1-hydroxy-1,2-diphosphonsäure, Ethan-1,2-dicarboxy-1-chlor-1,2-diphosphonsäure,
Ethan-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-di phosphonsäure bzw. Butan-1.2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure.
-
Beispiel 2 Tabletten, die aus den folgenden Bestandteilen formuliert
wurden, wurden durch übliche Methoden hergestellt:
Bestandteil
mg pro Tablette Ethen-1,2-dicarboxy-l-phosphonsäure (ECDP) 250,00 Lactose 40,00
Stärke 2,50 Magnesiumstearat 1,00 Das vorstehende Präparat wurde oral viermal täglich
an einen etwa 70 kg wiegenden Patienten mit einer Neigung zu Kohlehydratintoleranz
verabreicht, um den Glucosestoffwechsel zu erhöhen.
-
Gleiche Ergebnisse wurden mit Tabletten erzielt, die wie vorstehend
beschrieben formuliert waren, wobei jedoch ECDP durch Mononatrium-ECDP, Dikalium-ECDP,
Dinatrium-diammonium-ECDP, Tetranatrium-ECDP, Tetramethyl-ECDP, Ethan-2-carboxy-1
, 1-diphosphonsäuree bzw. Hexan-2,2-dicarboxy-1,1-diphosphosäure ersetzt wurde.
-
Gleiche Ergebnisse wurden mit Tabletten erhalten, die wie vorstehend
beschrieben formuliert wurden, wobei jedoch ECDP durch McHDP oder C12H28O7?t2n C9H20O6P2Na2,
c11H2307P2Na, ABDP bzw. EADP ersetzt wurde.
-
Beispiele 3 bis 14 Die Phosphonate können ebenfalls parenteral in
wässriger Lösung durch subkutane, intradermale, intramuskuläre und intravenöse Injektion
oder i.v.-Infusion verabreicht werden.
-
Die üblichen und bevorzugten Dosierungsbereiche bei diesen Verabreichungsarten
sind folgende:
subkutan 0,05 - 10 mg/kg intradermal 0,05 - 10 mg/kg
intramuskulär 0,05 - 5 mg/kg intravenös 0,05 - 5 mg/kg Lösungen für parenterale
Verabreichung werden durch Auflösen der angegebenen Phosphonsäuren in destilliertem
Wasser bei der spezifizierten Konzentration, Einstellung des pH-Wertes auf 7,4 mit
der Base, die der injizierten Salzform entspricht, und Sterilisieren derselben durch
Standardsterilisierungstechniken hergestellt.
-
Beispiel Phosphonat Konz.
-
mg/ml 3 McHDP,K 10,0 4 McHDP,K2 15,0 5 DHDP,Na2+Na3-Gemisch 5,0 6
c11H2307P2, Na 5,0 7 McDP, Na 13,0 8 DHDP, NH4 + 18,0 9 EtODP, K 10,0 10 EtCDP,
K2 15,0 11 EtCDP, Na2+Na3-Gemisch 5,0 12 EtcDP, Na5 25,0 13 ECDP, Et-Ester 13,0
14 1-Hydroxy-EtCDP 18,0 Die Lösungen der vorstehend beschriebenen Beispiele wurden
durch Injektion an Lebewesen (einschließlich Menschen) in einer Menge verabreicht,
die ausreichte, um die gewünschten Dosierungskonzentrationen, wie sie vorstehend
beschrieben wurden'zur Erhöhung des Kohlehydratstoffwechsels bereitzustellen. Vorzugsweise
wurden die Lösungen in geschlossenen Ampullen für Einzeldosierungen durch subkutane
Injektion abgepackt.
-
Beispiel 15 Ein vollständiges Futtergemisch gemäß der vorliegenden
Er-Erfindung, das zur Erhöhung des Kohlehydratstoffwechsels bei Tieren nützlich
ist, besitzt folgende Zusammensetzung: Komponente Gew.-Teile Timothy-Heu 960 dehydratisiertes
Alfalfagras 40 Gelber Mais (Yellow corn) 600 Maisstärke 3P0 iodisiertes Salz 10
Knochenmehl 20 McHDP (Säureform) 40 Gleiche Ergebnisse wurden verhalten, wenn das
McHDP in dem Futter von Beispiel 15 durch EtCDP (Säureform) ersetzt wurde.
-
Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, daß erfindungsgemäß ein Mittel
zur wünschenswerten Beeinflussung des Kohlehydratstoffwechsels, insbesondere Glucosestoffwechsels
und damit ein Mittel zur Behandlung von Diabetes und diabetesähnlichen Krankheitszuständen
bereitgestellt wird. Bevorzugt für die erfindungsgemäßen Präparate bzw. für die
Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren sind geminale Diphosphonate, wie die
pharmazeutisch akzeptablen C8- bis C14-Alkyl- und Cyclohexylmethyl-1-hydroxy-1,1-diphosphonate
und die C8- bis C14-Alkyl- und Cyclohexylmethyl-1,1-diphosphonate. Insbesondere
bevorzugt für die erfindungsgemäßen Präparate und für die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens sind die geminalen Diphosphonate Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-
(bevorzugt),
Dodecyl- (bevorzugt), Tridecyl- und Tetradecyl-1-hydroxy-1,1-diphosphonat und die
pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester derselben, die Octyl-, Nonyl-(bevorzugt),
Decyl-, Undecyl-> Dodecyl-, Tridecyl- und Tetradecyl-1,1-diphosphonate und die
pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester derselben und das Methan-1-hydroxy-1-cyclohexyl-1,1-diphosphonat
(bevorzugt), Methancyclohexyl-1,1-diphosphonat und die pharmazeutisch akzeptablen
Salze und Ester derselben.
-
Ebenfalls bevorzugt für die erfindungsgemäßen Präparate bzw. zur Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Ethan-1,2-dicaboxy-1,2-diphosphonate und
die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester derselben.