KR20050050131A - 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜의 제조방법 - Google Patents

2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20050050131A
KR20050050131A KR1020057006307A KR20057006307A KR20050050131A KR 20050050131 A KR20050050131 A KR 20050050131A KR 1020057006307 A KR1020057006307 A KR 1020057006307A KR 20057006307 A KR20057006307 A KR 20057006307A KR 20050050131 A KR20050050131 A KR 20050050131A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
group
reduction
iii
Prior art date
Application number
KR1020057006307A
Other languages
English (en)
Inventor
마르코 프리게리오
지오르지오 베르톨리니
Original Assignee
클라리언트 라이프 사이언스 몰레큘스 (이탈리아) 에스피에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 클라리언트 라이프 사이언스 몰레큘스 (이탈리아) 에스피에이 filed Critical 클라리언트 라이프 사이언스 몰레큘스 (이탈리아) 에스피에이
Publication of KR20050050131A publication Critical patent/KR20050050131A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜의 제조방법, 특히 2-치환된 3-알킬싸이오펜의 5번 위치에서의 아실화 반응을 포함하는 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 다루기 어렵고 무수 조건 또는 불활성 환경이 필요하지 않는 시약을 필요로하지 않는다. 생성된 생성물은 높은 순도로 수득된다.

Description

2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 2,5-DISUBSTITUTED 3-ALKYLTHIOPHENES}
본 발명은 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜의 신규한 제조방법, 보다 구체적으로 2-치환된 3-알킬싸이오펜의 5번 위치에서의 아실화 반응을 포함하는 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜, 특히 하기 화학식 Ia의 2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜(R1=A=CH3, B=CH2, R3=H)은 유용한 합성 중간체이다:
예를 들어, 미국 특허 제 6 121 271 호 및 제 6 103 708 호 및 국제 특허 공개 제 WO 99/61435 호 및 제 WO 99/58522 호에서, 화합물 Ia는 인슐린 저항성 또는 고혈당증에 관련된 대사 장애를 치료하기 위한 의약 제품의 제조시 중간체로서 사용된다.
또한, 화합물 Ia의 제조를 위한 두가지 상이한 방법을 상기 문헌에서 기술하고 있다.
더욱 구체적으로, 국제 특허 공개 제 WO 99/61435 호는 하기 반응식 1의 순서에 따라 화합물 Ia의 합성을 예시하고 있다:
제시된 바와 같이, 이 합성은 3-메틸싸이오펜-2-카복스알데하이드를 환원(단계 a)시켜 2,3-다이메틸싸이오펜을 제공하고, 그의 5번 위치에서 기능화(단계 b) 하고, 최종적으로 중간체 알콜을 환원(단계 c)시켜 목적 화합물 Ia를 제공하는 것을 포함한다.
그러나, 이 방법은 불활성 대기, 무수 매질 및 저온(-78℃)을 요구하는 유명한 가연성 시약인 n-BuLi의 사용을 포함하기 때문에 산업적으로 적용하기 곤란하다.
또하나의 무시할 수 없는 결점은, 벤즈알데하이드와의 축합(단계 b)에서 가능한 부반응을 최소화하고 따라서 허용가능한 총 수율(이 경우에 약 67%이다) 및 이후의 직접 합성에 사용하기에 충분한 수준의 순도로 목적 생성물(Ia)를 수득하기 위해서는 고 순도의 중간체 2,3-다이메틸싸이오펜을 사용할 필요가 있다는 것이다. 그러나, 이 방법에 대한 출발 물질, 즉 3-메틸싸이오펜-2-카복스알데하이드는 일반적으로 약 90%의 비교적 낮은 정도의 순도로 시판되고, 결과적으로 환원에 의해 수득된 불순한 2,3-다이메틸싸이오펜은 이후의 단계에서 정제되지 않은 형태로 사용될 수 없고 오히려 항상 정제되고; 특히 오일인 경우에는 크로마토그래피로 정제되는데, 이것은 산업적인 관점에서 확실히 실용적인 방법은 아니다.
유사하게, 고-비등 액체인 최종 화합물 Ia는 단리하기 어렵고 따라서 크로마토그래피 또는 증류에 의한 또다른 가능한 정제가 산업적인 규모에서 비교적 문제가 된다.
미국 특허 제 6 121 271 호 및 미국 특허 제 6 103 708 호 및 국제 특허 공개 제 WO 99/58522 호에 기술된, 화합물 Ia를 제조하기 위한 두 번째 방법은 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다:
이 경우에도, 상기 기술된 동일한 결점, 즉 산업적으로 사용하기 곤란한 n-BuLi의 사용 및 각각 실온에서 액체인 중간체 2,3-다이메틸싸이오펜 및 최종 생성물(Ia)의 정제를 위한 2회의 연속적인 크로마토그래피의 사용이 발생할 수 있다.
본 발명자들은 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜, 특히 2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜을 제조하기 위한 신규한 방법을 발견하였는데, 이 방법은 예컨대 n-BuLi와 작용하기가 상대적으로 어려운 시약을 사용하지 않고 무수 조건 또는 불활성 대기를 필요로하지 않고 정제 단계가 상당히 단순하기 때문에 산업적 관점에서 상당히 유리하다. 이 방법에 의하면 특히 시판되는 기술적-등급의 출발 물질을 직접 사용하는 것 및 중간체 및 최종 생성물 둘다에 대해 크로마토그래피 방법 또는 증류 기법의 사용을 전적으로 피하면서 공지된 제법에 비해 필적할만한 수율로 그러나 고순도로 최종 생성물(I)을 수득하는 것이 가능하다. 그 이유는, 이들 최종 생성물이 일반적으로 추가의 정제 없이 이후의 단계에서 직접적으로 사용될 수 있도록 하는 순도를 갖는다는 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 하나의 주제는
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계에서 수득된 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I의 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜을 제공하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
화학식 I
[상기 식에서,
A는 CH3, R2CH2, HOCH2 또는 R2CH(OH)- 기를 나타내고;
B는 CHOH 또는 CH2 기를 나타내고;
R1은 H 또는 C1-C5 알킬 기를 나타내고;
R2는 C1-C5 알킬 기를 나타내고;
R3은 H 또는 C1-C5 알킬 기 또는 C1-C5 할로알킬 기, 바람직하게는 CF3, 또는 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 할로겐을 나타낸다]
[상기 식에서,
A는 CHO, CH3, R2CH2 또는 R2-CO- 기를 나타내고;
R1 및 R2는 상기 제시된 의미를 갖는다]
[상기 식에서,
X는 OH, 할로겐 또는 하기 화학식 V의 기 또는 하기 화학식 VI의 기를 나타낸다]
[상기 식에서,
R4는 C1-C5 알킬, 선택적으로 치환된 벤질 또는 선택적으로 치환된 아릴을 나타내고;
R3은 상기 제시된 의미를 갖는다].
[상기 식에서,
A, R1, R2 및 R3은 상기 제시된 의미를 갖는다].
본 발명의 주제인 방법은 화학식 II의 화합물의 아실화 반응(a) 및 화학식 IV의 아실 중간체의 후속 환원(b)에 의해 목적 화합물(I)을 제공함을 포함한다.
일반적으로, 화학식 II의 출발 화합물은 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 출발 화합물로서 바람직한 화합물 IIb(R1=A=CH3)를 사용하는 것이 바람직한 경우에, 상기 종래 기술에 따라서 시판 화합물 IIa(R1=CH3, A=CHO)를 히드라진 및 수산화 칼륨으로 환원시켜 제조할 수 있다. 상기에 개시된 바와 같이, 본 방법의 상당한 이점은 환원 반응에서 시판 화합물 IIa(약 90% 순도)를 직접 이용하여 IIb를 제공하거나 또는 다르게는 아실 반응(a)에서 화합물 IVa(R1=CH3, A=CHO, R3=H)를 제공하는 것이다.
일반적으로, (a)에서 언급된 아실화 반응은 프라이델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화의 표준 조건하에서 수행된다.
화학식 III의 아실화 화합물은 카복실산(X=OH), 산 할라이드(X=할로겐), 바람직하게는 클로라이드(X=Cl), 대칭 무수화물(X=V) 또는 혼합 무수화물(X-VI)일 수 있다.
바람직한 혼합 무수화물은 R4가 메틸, 에틸, i-뷰틸 또는 벤질, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화합물이다.
아실 할라이드는 아실화제가 바람직하고, 염화 벤조일이 훨씬 더 바람직하다(IIIa, X=Cl, R3=H).
일반적으로, 이 반응에서 사용될 수 있는 촉매는 루이스 산, 예를 들어 AlCl3, SbF5, FeCl3, TiCl4 또는 BF3, 바람직하게는 AlCl3이다.
적당한 용매는 이 유형의 반응에 대해 당업자가 통상적으로 사용하는 용매, 즉 염소화된 용매, 예컨대 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 트라이클로로에테인 또는 불활성화된 방향족 용매, 예컨대 나이트로벤젠, 바람직하게는 염화 메틸렌이다.
아실화 반응(a)에서, 화합물 III/루이스 산/화합물 II의 몰비는 화합물 II의 단위당 일반적으로 0.9 내지 1.5/0.9 내지 1.5/1, 바람직하게는 약 1/1/1로 사용된다.
본 방법(단계 b)의 제 2 단계는 화학식 IV의 중간체의 환원에 의해 화학식 I의 목적 생성물을 제공하는 것이다.
중간체 IV 및 최종 화합물 I의 구조에 따라서, 이 환원은 단일의 환원 처리(b) 또는 바람직하게는 제 1 환원 반응(b1) 후 선택적으로 제 2 환원 반응(b2)에 의해 수행될 수 있다.
완전하게 환원된 화학식 I의 화합물을 직접적으로 수득하는 것이 바람직한 경우에는, 화학식 IV의 화합물의 단일 환원 처리를 수행하여 A가 CH3 또는 R2CH2이고 B가 CH2인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
이 경우에 환원 반응을, C=O 기를 CH2 기로 환원하기 위한 표준 조건하에, 예를 들어 강산(예: 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산 또는 황산)의 존재하에 보로하이드라이드, 바람직하게는 트라이플루오로아세트산의 존재하에 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 사이아노보로하이드라이드, 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에 요오드화 아연 또는 염화 트라이메틸실릴 또는 트라이알킬실레인을 사용하여 수행할 수 있다.
다르게는, 상기 방법을 하기 화학식 IV의 화합물의 제 1 환원 반응(b1)에 의해 하기 화학식 I의 하이드록실화 중간체 화합물을 수득한 후,
화학식 IV
[상기 식에서,
A는 CHO, CH3, R2CH2 또는 R2-CO- 기를 나타낸다]
화학식 I
[상기 식에서,
A는 CH3, R2CH2, HOCH2 또는 R2CH(OH)- 기를 나타내고;
B는 CHOH이다]
선택적으로 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 하이드록실화 중간체 화합물의 제 2 환원 반응(b2)에 의해 하기 화학식 I의 화합물을 수득함으로써 수행할 수 있다:
화학식 I
[상기 식에서,
A는 CH3 또는 R2CH2 기이고;
B는 CH2이다].
제 1 단계(b1)에서, 적당한 조건을 사용하여 C=O 기를 CHOH 기로 환원, 예를 들어 금속 할라이드, 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보레인, 바람직하게는 알칼리 매질중 소듐 보로하이드라이드로 처리하거나 다르게는 알루미늄 아이소프로폭사이드로 처리(미어베인-폰도르프-버레이(Meerwein-Ponndorf-Verley) 반응)할 수 있다.
그 후, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 중간체 하이드록실화 유도체, 바람직하게는 화합물 Ib(R1=CH3, A=CH2OH, B=CHOH, R3=H) 또는 Ic(R1=A=CH3, B=CHOH, R3=H)를 후속 환원 단계(b2)에 직접적으로 또는 바람직하게는 정제 후 적용할 수 있다.
이 정제는 상기 하이드록실화 중간체가 일반적으로 결정성 고체이기 때문에 결정화에 의해서 수행되는 것이 유리하다.
적당한 결정화 용매는 통상적으로 무극성 용매, 예컨대 에터, 예를 들어 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터 또는 메틸 t-뷰틸 에터, 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 자일렌, 지방족 탄화수소, 예를 들어 헥세인, 헵테인 또는 사이클로헥세인 또는 이들 용매의 혼합물이다.
제 1 환원(CO-->CHOH, b1), 하이드록실화 중간체의 결정화 및 그의 후속 총 환원(CHOH-->CH2, b2)을 포함하는 공정의 바람직한 변형을 수행함으로써 산업적인 관점에서 결점인 크로마토그래피 정제 또는 증류에 대한 필요 없이 본 발명의 전체적인 합성 순서를 수행하는 것이 가능하다.
이어서, 바람직하게는 정제된 화학식 I의 하이드록실화 화합물, 바람직하게는 상기 화합물 Ib 및 Ic를, CHOH 기를 CH2 기로 환원(b2), 예를 들어 강산(예: 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산 또는 황산)의 존재하에 보로하이드라이드, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 사이아노보로하이드라이드 및 트라이플루오로아세트산, 또는 요오드화 아연으로 처리 또는 놀랍게도 촉매성 수소화에 의해 상응하는 완전하게 환원된 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화합물 Ia로 전환시킬 수 있다.
이 나중의 환원은 약 1 내지 10바의 수소 압력에서, 약 15 내지 60℃ 온도에서, 팔라듐 및 백금에서 선택된 수소화 촉매, 바람직하게는 불활성 지지체, 예컨대 탄소, 알루니마, 실리카 또는 제올라이트, 바람직하게는 탄소상에 지지된 팔라듐의 존재하에, 중성 또는 산성 매질중에서, 적당한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올, 바람직하게는 메탄올 또는 물과 알콜의 혼합물중에 용해된 하이드록실화 화학식 I의 화합물을 처리하여 단순하게 수행될 수 있고, 본 방법에서 제조된 싸이오펜 유도체는 황 함유 화합물에 의해 보통 야기되는 촉매의 예측가능한 중독이 관찰되지 않는다.
본 발명의 목적인 방법의 일반적인 반응식은 보다 명확하게 하기 반응식 3으로 제시된다:
본 발명에 따른 방법의 범위내에서 환원 단계의 가능한 변형(b, b1, b2)이 상기 반응식에 제시되어 있다. 당업자는 보통 역량으로 최적 순서 및 가장 유리한 환원 조건을 선택할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는 하기 반응식 4에 따른 2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜(Ia)의 제조를 나타낸다:
특히, 생성물 IIb를 예를 들어 제 WO 99/61435 호에 개시된 바와 같이 히드라진 및 수산화 나트륨으로 환원시킴으로써 시판되는 저품질 화합물 IIa로부터 제조하여 단리 또는 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있다.
구체적으로, 바람직하게 염화 벤조일 및 AlCl3을 사용하여 수행되는 화합물 IIb의 아실화 반응(a)은 화합물 IIa의 환원으로부터 유래한 바람직하게는 메틸렌성인 그의 유기 추출 용액을 직접 사용하여 수행할 수 있다.
따라서 수득된 화합물 IVb는 예를 들어 소듐 보로하이드라이드 및 트라이플루오로아세트산과 반응하여 전체적으로 환원(b)되어 Ia를 제공하거나, 또는 바람직하게는 하이드록실화 중간체 Ic를 형성하는 2회 연속적 환원 반응(b1 및 b2)에 적용될 수 있다. 후자의 변형 방법이 특히 바람직한데, 이는 중간체 Ic를 결정화시켜 정제하게 할 수 있기 때문이다.
특히, 제 1 환원 반응(b1)은 소듐 보로하이드라이드 및 수산화 나트륨을 사용하여 수행하는 것이 바람직한 반면에, 제 2 환원은 소듐 보로하이드라이드 및 트라이플루오로아세트산을 사용하여 또는 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드 및 트라이플루오로아세트산을 사용한 촉매성 수소화에 의해 수행된다. 일반적으로, 중간체 Ic는 무극성 용매, 예컨대 에터, 예를 들어 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터 또는 메틸 t-뷰틸 에터, 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 자일렌 또는 지방족 탄화수소, 예를 들어 헥세인, 헵테인 또는 사이클로헥세인 또는 이들 용매의 혼합물, 바람직하게는 n-헵테인으로부터 결정화된다.
2회 연속적인 환원 반응 b1 및 b2 및 하이드록실화 중간체 Ic의 결정화를 포함하는 반응식 4에서 제공된 바람직한 방법, 특히 그의 바람직한 변형은, 산업적으로 적용하기 곤란한 종래의 시약, 반응 조건 및 정제 기법을 피하면서도, 상기 공지된 방법에 따라 수득되는 수율에 필적할만한 총체적인 수율로 화합물 Ia를 제조하는 것을 가능하게 한다.
또한, 상기 언급된 바와 같이, 본 방법은 시판되는 저품질 생성물 IIa를 사용하여 적용할 수 있다. 구체적으로, 90% GC 순도를 갖는 화합물 IIa를 사용하여, 크로마토그래피 정제할 필요가 없고 다만 중간체 알콜 Ic의 단순한 결정화에 의해서 약 99% HPLC 순도를 갖는 2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜 Ia를 수득하는 것이 가능하다.
마지막으로, 본 발명의 또다른 바람직한 양태를 하기 반응식 5에 따른 화합물 I의 제조에 의해 나타낸다:
이 경우에, A가 CHO 또는 R2CO-를 나타내는 생성물 II를 직접 아실화하여 중간체 IV를 수득한 후 카보닐 기 둘다를 동시에 환원시킨다.
상기에 기술한 바와 유사하게, 이 전환을 단일 환원 반응(b) 또는 바람직하게 2회 연속 환원 반응(b1 및 b2)에 의해 수행할 수 있고, 이때 하이드록실화 중간체 화합물을 결정화시켜 정제하는 것이 가능하다.
본 방법의 특히 바람직한 하나의 양태는 염화 벤조일에 의한 아실화(a), 화합물 IVa(A=CHO, R1=CH3, R3=H)를 다이올 Ib(A=CH2OH, R1=CH3, R3=H)로 환원(b1), 결정화에 의한 이의 정제 및 후속 환원(b2)에 의해 3-메틸-2-싸이오펜카복스알데하이드(IIa, A=CHO, R1=CH3)로부터 최종 화합물인 2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜(Ia)(A=R1=CH3, R3=H)을 제조하는 것이다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 명확하게 예시하는 목적으로 제공된다.
실시예 1
2,3-다이메틸싸이오펜(IIb, R 1 =A=CH 3 )의 제조
3-메틸-2-싸이오펜카복스알데하이드(알드리치(Aldrich), 90% GC 순도)(40g)를 다이에틸렌 글라이콜(144㎖)중에 용해시키고 히드라진 수화물(62㎖)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 환류하였다(약 126℃). 용액을 30 내지 40℃로 냉각한 후 수산화 칼륨(46g)을 소량씩 첨가하였다. 용액을 천천히 환류 가열하고 이 온도에서 1시간 30분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 냉수(1ℓ)에 쏟아붓고, 농축 염산(약 150㎖)으로 pH 2로 산성화하고 염화 메틸렌(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산 나트륨상에서 건조하였다. 고체를 여거하고 염화 메틸렌(20㎖)으로 세척하고 2,3-다이메틸싸이오펜 용액(88.2% GC 순도)을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 2
2,3-다이메틸-5-벤조일싸이오펜(IVb, R 1 =A=CH 3 , R 3 =H)의 제조
염화 벤조일(37.2㎖)을 실시예 1로부터 수득한 2,3-다이메틸싸이오펜 약 35.6g을 함유하는 메틸렌성 용액중에 용해시켰다. 이 용액을 2 내지 3시간동안 염화 메틸렌(100㎖)중 무수 삼염화 알루미늄(42.7g)의 용액에 0 내지 5℃에서 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간동안 20 내지 25℃에서 교반한 후 1시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 물(500㎖)에 쏟아붓고 15분동안 교반하였다. 두 개의 상을 분리하고 유기 상을 물(50㎖)로 1회 세척한 후 30% 수산화 나트륨 수용액(30㎖)으로 세척하였다. 유기 상을 진공 증발시켜 2,3-다이메틸-5-벤조일싸이오펜 64.5g을 수득하였다(2 단계동안 94% 수율)(88.8% GC 순도).
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ: 7.78(d, 2H), 7.64(t, 1H), 7.54(t, 2H), 7.43(s, 1H), 2.39(s, 3H), 2.12(s, 3H).
실시예 3
2,3-다이메틸-5-(α-하이드록시벤질)싸이오펜(Ic, R 1 =A=CH 3 , B=CHOH, R 3 =H)의 제조
소듐 보로하이드라이드(7.0g)를 물(40㎖) 및 30% 수산화 나트륨중에 용해시키고 이 용액을 약 1시간동안 천천히 메탄올(250㎖) 및 30% 수산화 나트륨(3.5㎖)중의 2,3-다이-메틸-5-벤조일싸이오펜(64.5g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 6시간동안 35℃로 가열한 후 2시간동안 환류하였다. 그후, 반응 혼합물을 35 내지 40℃로 냉각하고 메탄올을 진공 증발시켰다. 잔류물을 물(150㎖), 30% 수산화 나트륨(20㎖) 및 염화 메틸렌(150㎖)중에 용해시켰다. 두 개의 상을 분리하고 수성 상을 염화 메틸렌(50㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 진공 증발시켜 조질의 생성물을 고온의 n-헵테인(700㎖)중에 용해시켜 40℃에서 건조한 후 결정화하여 2,3-다이메틸-5-(α-하이드록시-벤질)싸이오펜 46.0g을 수득하였다(71% 수율)(99.1% GC 순도).
융점 = 79 내지 80℃.
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ: 7.40-7.23(m, 5H), 6.52(s, 1H), 6.03(s, 1H), 5.72(s, 1H), 2.21(s, 3H), 1.99(s, 3H).
실시예 4
2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜(Ia, R 1 =A=CH 3 , B=CH 2 , R 3 =H)의 제조
2,3-다이메틸-5-(α-하이드록시벤질)싸이오펜(46.0g)을 THF(1100㎖)중에 용해시킨 후 소듐 보로하이드라이드(23.9g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 트라이플루오로아세트산을 약 2시간동안 0 내지 5℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간동안 교반하였다. 물(300㎖)중의 30% 수산화 나트륨(150㎖) 용액을 첨가하여 두 개의 상을 분리하였다.
유기 상을 진공 증발시키고 잔류물을 염화 메틸렌중에 용해시켰다. 염을 여거하고 유기 용액을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 진공 증발시켜 2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜 40.5g을 오일로서 수득하였다(95% 수율)(98.8% HPLC 순도).
1H-NMR(300 MHz, DMSO) δ: 7.32-7.20(m, 5H), 6.54(s, 1H), 3.99(s, 2H), 2.21(s, 3H), 2.02(s, 3H).
실시예 5
2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜(Ia, R 1 =A=CH 3 , B=CH 2 , R 3 =H)의 제조
2,3-다이메틸-5-(α-하이드록시벤질)싸이오펜(46.0g)을 메탄올(750㎖)중에 용해시킨 후 50% 물을 함유하는 5% 목탄상 팔라듐(건조 기준으로 7.5g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃ 및 6 내지 7바에서 24시간동안 수소화하여 2,3-다이메틸-5-싸이오펜 26g(61% 수율)을 수득하였다.

Claims (15)

  1. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 단계에서 수득된 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I의 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜을 제공하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    [상기 식에서,
    A는 CH3, R2CH2, HOCH2 또는 R2CH(OH)- 기를 나타내고;
    B는 CHOH 또는 CH2 기를 나타내고;
    R1은 H 또는 C1-C5 알킬 기를 나타내고;
    R2는 C1-C5 알킬 기를 나타내고;
    R3은 H 또는 C1-C5 알킬 기 또는 C1-C5 할로알킬 기, 또는 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된 할로겐을 나타낸다]
    화학식 II
    [상기 식에서,
    A는 CHO, CH3, R2CH2 또는 R2-CO- 기를 나타내고;
    R1 및 R2는 상기 제시된 의미를 갖는다]
    화학식 III
    [상기 식에서,
    X는 OH, 할로겐 또는 하기 화학식 V의 기 또는 하기 화학식 VI의 기를 나타낸다]
    화학식 V
    화학식 VI
    [상기 식에서,
    R4는 C1-C5 알킬, 선택적으로 치환된 벤질 또는 선택적으로 치환된 아릴을 나타내고;
    R3은 상기 제시된 의미를 갖는다]
    화학식 IV
    [상기 식에서,
    A, R1, R2 및 R3은 상기 제시된 의미를 갖는다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 단계에서 수득된 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I의 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜을 제공하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    [상기 식에서,
    A는 CH3 또는 R2CH2 기를 나타낸다]
    화학식 II
    [상기 식에서,
    A는 CH3 또는 R2CH2 기를 나타낸다]
    화학식 III
    화학식 IV
    [상기 식에서,
    A는 CH3 또는 R2CH2 기를 나타낸다].
  3. 제 1 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 단계에서 수득된 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I의 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜을 제공하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    [상기 식에서,
    A는 CH3, R2CH2, HOCH2 또는 R2CH(OH)- 기를 나타낸다]
    화학식 II
    [상기 식에서,
    A는 CHO 또는 R2-CO- 기를 나타낸다]
    화학식 III
    화학식 IV
    [상기 식에서,
    A는 CHO 또는 R2-CO 기를 나타낸다].
  4. 제 1 항에 있어서,
    (a)에서 언급된 반응이 루이스 산의 존재하에 염소화된 용매 및 불활성 방향족 용매로부터 선택된 용매중에서 X가 할로겐인 화학식 III의 화합물, 바람직하게는 AlCl3의 존재하에 염화 메틸렌중 염화 벤조일을 사용하여 수행되고, 이때 화합물 III/루이스 산/화합물 II의 몰비는 0.9 내지 1.5/0.9 내지 1.5/1, 바람직하게는 약 1/1/1인 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    (b)에서 언급된 환원이 하기 화학식 IV의 화합물의 단일 환원 처리에 의해 수행되어 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 제조방법:
    화학식 IV
    화학식 I
    [상기 식에서,
    A는 CH3 또는 R2CH2 기를 나타내고;
    B는 CH2 기를 나타낸다].
  6. 제 5 항에 있어서,
    환원 처리가 트라이플루오로 아세트산의 존재하에 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 사이아노보로하이드라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    (b)에서 언급된 환원이 하기 화학식 IV의 화합물의 제 1 환원 반응(b1)에 의해 수행되어 하기 화학식 I의 하이드록실화 중간체 화합물을 수득한 후,
    화학식 IV
    화학식 I
    [상기 식에서,
    A는 CH3, R2CH2, HOCH2 또는 R2CH(OH)- 기를 나타내고;
    B는 CHOH 기를 나타낸다]
    선택적으로 하기 화학식 I의 하이드록실화 중간체 화합물의 제 2 환원 반응(b2)에 의해 하기 화학식 I의 최종 화합물을 수득하는 제조방법:
    화학식 I
    [상기 식에서,
    A는 CH3 또는 R2CH2 기를 나타내고;
    B는 CH2 기를 나타낸다].
  8. 제 7 항에 있어서,
    (b)에서 언급된 환원이 환원 반응 (b1) 및 (b2)에 의해 연속적으로 수행되는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    제 1 환원 반응(b1)을 금속 하이드라이드, 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보레인으로 처리하거나 또는 알루미늄 아이소프로폭사이드, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드로 처리하여 수행하는 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    제 2 환원 반응(b2)을 강산, 예컨대 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산 또는 황산의 존재하에 보로하이드라이드로 처리하거나 또는 요오드화 아연 또는 촉매성 수소화, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드 및 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 수행하는 제조방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    제 2 환원 반응(b2)을 1 내지 10바의 수소 압력하에서, 15 내지 60℃의 온도에서, 팔라듐 및 백금으로부터 선택된 수소화 촉매, 바람직하게는 불활성 지지체, 예컨대 탄소, 알루미나, 실리카 또는 제올라이트, 바람직하게는 탄소상에 지지된 팔라듐의 존재하에, 중성 또는 산성 매질에서 적당한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올, 바람직하게는 메탄올, 또는 물과 알콜의 혼합물중에 용해된 화학식 I(B=CHOH)의 하이드록실화 중간체의 촉매성 수소화에 의해 수행하는 제조방법.
  12. 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 하이드록실화 중간체 화합물을 결정화에 의해 정제하는 제조방법:
    화학식 I
    [상기 식에서,
    A는 CH3, R2CH2, HOCH2 또는 R2CH(OH)- 기를 나타내고;
    B는 CHOH 기를 나타낸다].
  13. (a) 하기 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화기 화학식 IVb의 화합물을 제공하는 단계;
    (b1) 화학식 IVb의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 Ic의 하이드록실화 중간체 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b2) 화학식 Ic의 하이드록실화 중간체 화합물을 환원시켜 하기 화학식 Ia의 2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜을 제공하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 Ia의 2,3-다이메틸-5-벤질싸이오펜의 제조방법:
    화학식 Ia
    화학식 III
    [상기 식에서,
    X는 할로겐이다]
  14. 제 13 항에 있어서,
    (a), (b1) 및 (b2)에서 언급된 반응을 각각 제 4 항, 제 9 항 및 제 10 항의 실험 조건하에서 수행하는 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    화학식 Ic의 하이드록실화 중간체 화합물을 결정화에 의해, 바람직하게는 n-헵테인으로부터 정제하는 제조방법.
KR1020057006307A 2002-10-14 2003-10-13 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜의 제조방법 KR20050050131A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2002A002172 2002-10-14
IT002172A ITMI20022172A1 (it) 2002-10-14 2002-10-14 Processo per la preparazione di 3-alchil-tiofeni-2, 5-disostituiti.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050050131A true KR20050050131A (ko) 2005-05-27

Family

ID=32104769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057006307A KR20050050131A (ko) 2002-10-14 2003-10-13 2,5-이치환된 3-알킬싸이오펜의 제조방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20060069272A1 (ko)
EP (1) EP1554266B1 (ko)
JP (1) JP2006508082A (ko)
KR (1) KR20050050131A (ko)
AT (1) ATE321036T1 (ko)
AU (1) AU2003264830A1 (ko)
DE (1) DE60304226T2 (ko)
ES (1) ES2258240T3 (ko)
IT (1) ITMI20022172A1 (ko)
WO (1) WO2004035562A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007089193A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Astrazeneca Ab A process for preparing 2-hydroxy-3- [5- (morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] lh-indole-5-carbonitrile as a free base or salts thereof
CN104086523A (zh) * 2014-06-09 2014-10-08 上海方楠生物科技有限公司 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法
WO2018226961A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Shanghai Yanfeng Jinqiao Automotive Trim Systems Co. Ltd. Vehicle interior component

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1276738B1 (it) * 1995-06-16 1997-11-03 Erregierre Spa Processo per la preparazione di derivati dell'acido -metil-2- tiofeneacetico
US6103708A (en) * 1998-05-12 2000-08-15 American Home Products Corporation Furans, benzofurans, and thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
WO1999061435A1 (en) * 1998-05-12 1999-12-02 American Home Products Corporation Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia

Also Published As

Publication number Publication date
US20060069272A1 (en) 2006-03-30
ITMI20022172A1 (it) 2004-04-15
DE60304226T2 (de) 2006-08-17
ES2258240T3 (es) 2006-08-16
EP1554266A1 (en) 2005-07-20
EP1554266B1 (en) 2006-03-22
DE60304226D1 (de) 2006-05-11
ATE321036T1 (de) 2006-04-15
AU2003264830A1 (en) 2004-05-04
JP2006508082A (ja) 2006-03-09
WO2004035562A1 (en) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007511558A (ja) ビタミンｂ６の製造
CN107286070B (zh) (r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法及中间体
JPH0627098B2 (ja) セルトラリン中間体の製造方法
EP1554266B1 (en) Process for preparing 2,5-disubstituted 3-alkylthiophenes
US6403814B1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
EP2803659B1 (fr) Procédé de synthèse du 3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triène-7-carbonitrile, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
JP4286524B2 (ja) ４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸の製造方法及び、７−アルコキシ−１−テトラロン類の製造方法。
JP2801647B2 (ja) ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法
US6362376B1 (en) Process for the preparation of 2-hydroxyalkyl halophenones
JP4418048B2 (ja) １３−シス−レチノイン酸の製造方法
HU186528B (en) Process for producing tetronnoic acid
JPH0480910B2 (ko)
JP2512958B2 (ja) １−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製法
JPH0511110B2 (ko)
JP3144921B2 (ja) ベンジルエステル誘導体及びその製造方法
CA2058144C (en) Process for the production of threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones
JPH10316609A (ja) ２−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２−カルボン酸の製造方法
JP2000344722A (ja) ４−ヒドロキシメチル−１−アミノシクロペント−２−エン誘導体の製造方法
JP3144920B2 (ja) α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用
JP3618738B1 (ja) 新規な酸ハライド誘導体とその製造法、及びそれを用いたインダノンカルボン酸エステルの製造法
JPS6246546B2 (ko)
JPH0977694A (ja) グアイアズレンまたはその誘導体の新規製造方法
JPH06755B2 (ja) （＋）−ラテイフインおよびその製造方法
US20020128491A1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
JPH07133270A (ja) クロマン誘導体およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid