PL192958B1 - Sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowegoInfo
- Publication number
- PL192958B1 PL192958B1 PL333200A PL33320099A PL192958B1 PL 192958 B1 PL192958 B1 PL 192958B1 PL 333200 A PL333200 A PL 333200A PL 33320099 A PL33320099 A PL 33320099A PL 192958 B1 PL192958 B1 PL 192958B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- cis
- retinoic acid
- mixture
- beta
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N β-ionone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N (+)-(S)-gamma-ionone Natural products CC(=O)C=CC1C(=C)CCCC1(C)C SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XRNPHZPFAWLRNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC1O XRNPHZPFAWLRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- CNOPDZWOYFOHGN-BQYQJAHWSA-N Beta-Ionol Chemical compound CC(O)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C CNOPDZWOYFOHGN-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- CNOPDZWOYFOHGN-UHFFFAOYSA-N beta-ionol Natural products CC(O)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C CNOPDZWOYFOHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000004794 vinyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-SMMNRBFNSA-N (2z,4z,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-SMMNRBFNSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PZGYHDPZANRCSM-PKNBQFBNSA-N (1e)-3-methyl-1-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)penta-1,4-dien-3-ol Chemical compound CC1=C(\C=C\C(C)(O)C=C)C(C)(C)CCC1 PZGYHDPZANRCSM-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008254 Rosa chinensis Species 0.000 description 2
- 235000000664 Rosa chinensis Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L rose bengal Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 AZJPTIGZZTZIDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVOXSTUAEZFDAE-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-3h-furan-2-one Chemical compound OCC1C=COC1=O GVOXSTUAEZFDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGAAAWQBYJNOIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound CC1OC(=O)C=C1O JGAAAWQBYJNOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZAIXOZCUYCQT-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-3-hydroxy-2,2,4,4-tetramethyl-1-oxidoimidazol-1-ium Chemical compound CC1(C)N(O)C(C)(C)[N+]([O-])=C1CBr DXZAIXOZCUYCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical class CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania kwasu 13-cis-rety- nowego o wzorze 1, znamienny tym, ze: A) poddaje sie beta-jonon o wzorze 4 reakcji z halogenkiem winylomagnezowym o wzorze 5, w którym X oznacza Cl, Br lub I, z wytworze- niem beta-jonolu o wzorze 6, B) beta-jonol o wzorze 6 poddaje sie zgodnie ze znanymi sposobami reakcji kondensacji Witti- ga z 4-hydroksy-3-metylobutenolidem o wzorze 7, z wytworzeniem mieszaniny kwasu 13-cis-rety- nowego o wzorze 1, kwasu 11,13-di-cis-rety- nowego o wzorze 2 i kwasu 11,13-di-trans- retynowego o wzorze 3, po czym mieszanine soli metali alkalicznych kwasów z etapu B) pod- daje sie izomeryzacji fotochemicznej. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego, w którym w żadnym etapie nie stosuje się palladu ani innych metali ciężkich.
Związek ten, przedstawiony wzorem 1, znany także pod nazwą izotretynoina, jest lekiem o czynności keratolitycznej, stosowanym zwłaszcza w leczeniu trądzika. Dalsze informacje o tym leku można znaleźć na przykład w „The Merck Index” wyd. 11, strona 1299.
Znanych jest wiele sposobów wytwarzania związku o wzorze 1. G. Paddenton i współpr. (J.Chem.Soc.1968, 1984-1997) ujawnili sposób, polegający na kondensacji Wittiga halogenku [3- metylo-5-(2,6,6-trimetylo-1-cykloheksen-1-ylo)-2,1-penta-dienylo]trifenylfosfoniowego z 5-hydroksy-4-metylo-2(5H)-furanonem (to jest 4-hydroksy-3-metylobutenolidem). W sposobie tym otrzymuje się jednakże mieszaninę produktu pożądanego z jego izomerami, kwasem 11,13-di-cis-retynowym o wzorze 2 i kwasem 11,13-di-trans-retynowym o wzorze 3.
Zatem związek o wzorze 1, który otrzymuje się w znacznie mniejszej ilości niż związek o wzorze 2 i w tej samej ilości co związek o wzorze 3, musi być oddzielany z mieszaniny za pomocą chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej, co przebiega z niezadowalającą wydajnością.
W opisie patentowym EP 0111325 ujawniono ulepszenie sposobu Paddentena, polegające na tym, że kondensację Wittiga prowadzi się w temperaturach w zakresie od -10 do -50°C w rozpuszczalniku alkoholowym i w obecności wodorotlenków metali alkalicznych, takich jak wodorotlenek potasu. Otrzymuje się produkt reakcji, zawierający od 10 do 30% pożądanego izomeru o wzorze 1i od 70 do 90% izomeru o wzorze 2, przy konwersji liczonej na wyjściowy hydroksymetylofuranon powyżej 90%. Otrzymaną mieszaninę lub tylko wydzielony z niej izomer o wzorze 2 poddaje się izomeryzacji w obecności katalizatora rodowego lub palladowego w celu przekształcenia kwasu 11,13-di-cis-retynowego w pożądany kwas 13-cis-retynowy.
Sposób ten, dający kwas 13-cis-retynowy z wyższą wydajnością niż sposób według Paddentena, ma jednak wadę, polegającą na tym że izomeryzacja kwasu 11,13-di-cis-retynowego wymaga stosowania metali, takich jak rod i pallad, które nie tylko są bardzo drogie, ale także trudne do oddzielenia od kwasu 13-cis-retynowego. Ponadto, obecność śladów wspomnianego metalu (lub ogólniej metali ciężkich) w kwasie 13-cis-retynowym jest nie tylko niezgodna z wymaganiami dotyczącymi czystości, ale jest także czynnikiem przyczyniającym się do znanej nietrwałości produktu (jak dowiedli między innymi X. Tan i współpr., w Pharmaceutical Res. 1992(9), 1203-1208).
Ślady palladu mogą także pozostać (i zwykle pozostają, jeśli nie przeprowadzi się dokładnego oczyszczania, które jest nieakceptowalne z punktu widzenia ekonomicznego), jeśli postępuje się zgodnie ze sposobem syntezy retynoidów wychodząc z winylo-beta-jonolu, zastrzeganym w DPR 1059900 i DPR 1068702 (i opisanym przez P.S. Manchard i współpr., J. Chem. Soc., 1965, 2019). Ten związek pośredni otrzymywano z beta-jononu przez reakcję z acetylenem (J. Amer. Chem. Soc., 71, 2062 (1949)) i następnie redukcję wiązania potrójnego na częściowo zatrutym katalizatorze palladowym.
Ponadto, w opisie DE 4314089 ujawniono sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego, w którym reakcję między 4-hydroksy-3-metylobutenolidem i solą 3-metylo-5-(2,6,6-trimetylo-1-cykloheksen-1-ylo)-2,4-pentadienylotriarylo-fosfoniową prowadzi się w obecności wodorotlenku litu i dimetyloformamidu w temperaturach w zakresie od 10 do 90°C, otrzymując mieszaninę soli litowych kwasu 13-cis-retynowego i kwasu 11,13-di-cis-retynowego, które następnie przekształca się w odpowiednie kwasy przez działanie kwasem siarkowym. Uzyskaną mieszaninę rozpuszcza się w rozpuszczalniku alkoholowym i poddaje izomeryzacji fotochemicznej z wytworzeniem kwasu 13-cis-retynowego.
Sposób ten stanowi znaczne ulepszenie w porównaniu ze stanem techniki, ponieważ izomeryzacja nie wymaga stosowania katalizatorów, ale ma także szereg wad, jako że izomeryzacja fotochemiczna jest prowadzona na mieszaninie kwasów retynowych, które są per se słabo rozpuszczalne w rozpuszczalnikach reakcji izomeryzacji fotochemicznej; w istocie muszą być stosowane roztwory zawierające wymienioną wyżej mieszaninę kwasów w stężeniach poniżej 10%.
Zatem sposób ten w skali przemysłowej wymaga stosowania znacznych ilości rozpuszczalników, co szkodzi zarówno ekonomice procesu jak i bezpieczeństwu pracowników.
Ponadto, taka mieszanina kwasów jest raczej nietrwała w wymienionych rozpuszczalnikach organicznych, także ze względu na ślady palladu z winylo-beta-jonolu.
Wady te częściowo przezwyciężono za pomocą sposobu według włoskiego zgłoszenia patentowego nr MI94A002752, zgodnie z którym fotoizomeryzację prowadzi się w wodnym roztworze soli alkalicznej kwasu 11,13-di-cis-retynowego. Jednakże niedogodnością tego sposobu jest także obecność śladów palladu.
PL 192 958 B1
Obecnie wynaleziono nowy sposób, pozwalający na uzyskanie kwasu 13-cis-retynowego o wysokiej trwałości i czystości, dzięki drodze syntezy, w której w żadnym z etapów nie stosuje się palladu ani innych metali ciężkich. Sposób ten łączy zalety izomeryzacji fotochemicznej soli alkalicznej kwasu 11,13-di-cis-retynowego (lub soli alkalicznych mieszaniny kwasów z poprzedzającej kondensacji Wittiga) poprzez zastosowanie winylo-beta-jonolu o wzorze 6, otrzymanego zgodnie z wynalazkiem z betajononu i halogenku winylomagnezowego.
Sposób według wynalazku polega na tym, że:
A) beta-jonon o wzorze 4 poddaje się reakcji z halogenkiem winylomagnezowym o wzorze 5, w którym X = Cl, Br lub I, korzystnie z bromkiem winylomagnezowym, otrzymując beta-jonol o wzorze 6;
B) uzyskany beta-jonol o wzorze 6 poddaje się kondensacji Wittiga z 4-hydroksy-3-metylo-butenolidem o wzorze 7, w warunkach opisanych przez Paddentena (patrz powyżej) lub opisanych wEP 115325, otrzymując produkt reakcji składający się z mieszaniny kwasu 13-cis-retynowego o wzorze 1, kwasu 11,13-di-cis-retynowego o wzorze 2 i kwasu 11,13-di-trans-retynowego o wzorze 3;
C) sole metali alkalicznych uzyskanej mieszaniny trzech kwasów rozpuszczone w wodzie poddaje się izomeryzacji fotochemicznej, analogicznie do sposobu opisanego we włoskim zgłoszeniu patentowym nr MI96A002752, z wytworzeniem kwasu 13-cis-retynowego o wysokiej czystości i trwałości.
Etap A) sposobu według wynalazku prowadzi się w warunkach reakcji Grignarda (dobrze znanej specjalistom w dziedzinie chemii), w temperaturach w zakresie od -40°C do +50°C, korzystnie od -15°C do +30°C. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran, ale mogą być stosowane także inne etery. Korzystnie jako halogenek winylomagnezowy stosuje się bromek winylomagnezowy. Po zakończeniu reakcji produkt o wzorze 6 wyodrębnia się znanymi technikami.
Etap B), jak już wspomniano, można prowadzić według znanej procedury Paddentena lub jego procedury zmodyfikowanej w sposób ujawniony w EP 115325.
Szczegóły operacyjne etapu C) są takie jak zastrzegano w cytowanym powyżej włoskim zgłoszeniu patentowym (MI96A002752) niniejszego zgłaszającego. Ich zalety w porównaniu ze stanem techniki są takie jak ujawniono w wymienionym zgłoszeniu i można je podsumować jak następuje: wyższa stabilność soli alkalicznych związku o wzorze 1w roztworze wodnym w porównaniu z wolnym kwasem w rozpuszczalnikach organicznych; wyższa szybkość reakcji; lepsza ekonomika procesu, a przede wszystkim mniejsze zagrożenia w skali przemysłowej; zalety operacyjne wynikające ze stosowania roztworów o stężeniach prawie trzykrotnie mniejszych w porównaniu ze stężeniami stosowanymi w przypadku rozpuszczalników organicznych.
Poniższe przykłady ilustrują realizację sposobu według wynalazku.
Przykład I. Winylo-beta-jonol
1,3 moli wiórków magnezowych umieszczono w kolbie czteroszyjnej o pojemności 3 l. Dodano do niej 100 ml tetrahydrofuranu (THF) i kryształ jodu. Mieszając dodano w atmosferze azotu 50 ml 15% roztworu bromku winylu w tetrahydrofuranie. Roztwór natychmiast odbarwił się gdy rozpoczęła się egzotermiczna reakcja tworzenia reagenta Grignarda: mieszaninę ochłodzono do -30°C i dodano w tym samym czasie przez dwa wkraplacze jeden mol beta-jononu rozpuszczonego w 500 ml THF i950 ml powyższego 15% roztworu bromku winylu z szybkością taką, aby temperatura pozostawała poniżej -15 do -20°C. Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto i doprowadzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do 2 l wody z lodem, zawierającej 10 g chlorku amonowego, podczas mieszania, po czym ekstrahowano 700 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto dwa razy 100 ml 15% wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany gęsty olej przedestylowano pod wysoką próżnią, zbierając 202 g destylatu winylo-beta-jonolu o czystości powyżej 95%, oznaczonej na podstawie analizy NMR (wydajność: 87,5%).
Przykład II. Winylo-beta-jonol
Roztwór 6,9 kg bromku winylu w 42 kg tetrahydrofuranu dodano pod azotem, z mieszaniem, do 1,45 kg wiórków magnezowych w obecności 4 kg tetrahydrofuranu z taką szybkością, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 50°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę.
Do mieszaniny tej dodano 8,75 kg beta-jononu z taką szybkością, aby temperatura nie przekraczała 30°C i zostawiono ją w tej temperaturze na 8 godzin z mieszaniem. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano, mieszając, do zimnej mieszaniny 3,6 kg chlorku amonu i 2,5 kg kwasu octowego w 48 kg wody.
PL 192 958 B1
Dodano 16,5 kg octanu etylu i po długim mieszaniu oddzielono fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto kilkakrotnie wodą, następnie odparowano pod próżnią, otrzymując 9,4 kg pozostałości, zawierającej nie mniej niż 7,5 kg winylo-beta-jonolu (na podstawie chromatografii gazowej i analizy NMR). Wydajność: 75%.
Przykład III. Winylo-beta-jonol
0,1 moli wiórków magnezowych zawieszono w 50ml THF i zadano kilkoma kroplami roztworu 0,12 moli bromku winylu w 100 ml THF, mieszając i w atmosferze azotu. Gdy tylko rozpoczęło się tworzenie reagenta Grignarda, mieszaninę ochłodzono do 5-10°C i dodano w ciągu 30 minut resztę roztworu bromku winylu. Następnie mieszaninę ochłodzono do -60°C i dodano w ciągu 20 minut 0,09 moli beta-jononu w 100 ml THF. Mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej, po czym ogrzewano w 40°C przez 2 godziny. Następnie reakcję zatrzymano w sposób opisany powyżej i wydzielono beta-jonol przez dwukrotną destylację próżniową, otrzymując 166 g produktu, co odpowiada wydajności 84%, o czystości oznaczonej za pomocą NMR powyżej 98%.
Przykład IV. Mieszanina kwasów retynowych z beta-winylo-jonolu i 4-metylo-3-hydroksybutenolidu.
Do 7,5 kg winylo-beta-jonolu, o czystości oznaczonej za pomocą NMR powyżej 98%, w 35 kg etanolu, dodano 9 kg trifenylofosfiny, a następnie gazowy kwas chlorowodorowy aż do uzyskania kwaśnego pH roztworu. Roztwór ochłodzono do 40°C i dodano jednocześnie w tej temperaturze 7 kg 4-hydroksy-3-metylobutenolidu i 9 kg wodorotlenku potasu w 27 kg etanolu, stosując dwa oddzielne wkraplacze. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -40°C przez następne dwie godziny, po czym dodano 34 kg heksanu i 150 kg wody. Fazę heksanową oddzielono i fazę wodną przemyto ponownie 20 kg heksanu. Zimną, zasadową fazę wodną zadano stężonym kwasem chlorowodorowym, mieszając, w obecności mieszaniny heksan:octan etylu 6:4 (30 kg), do pH mocno kwasowego. Procedurę powtórzono z dalszymi 10 kg mieszaniny. Fazę organiczną zawierającą żądaną mieszaninę kwasów retynowych odparowano do sucha.
Typowy skład surowej mieszaniny jest następujący:
kwas 13-cis-retynowy 25-35% kwas 11,13-di-cis-retynowy 50-65% kwas 11,13-di-trans-retynowy 5-10% inne: 5-10%
Przykład V. Kwas 13-cis-retynowy
Otrzymaną powyżej mieszaninę rozpuszczono w roztworze 1,6 kg wodorotlenku potasu w 12 kg wody. Do roztworu wodnego dodano 2 g bengal rosei umieszczono mieszaninę w szklanym pojemniku, po czym poddano ją działaniu lamp halogenowych o łącznej mocy 1800 Watów. Reakcja izomeryzacji wymaga przeciętnie 8 godzin napromieniowywania. Postęp reakcji badano za pomocą analizy HPLC, kontrolując zawartość kwasu 11,13-di-cis-retynowego, która w końcowej mieszaninie nie powinna przekroczyć 1%. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zadano z mieszaniem zimnym 25% kwasem siarkowym do pH kwaśnego. Następnie mieszaninę ekstrahowano na gorąco 19 kg cykloheksanu. Roztwór cykloheksanowy ochłodzono, a następnie taki surowy roztwór krystalizowano, otrzymując 3 kg kwasu 13-cis-retynowego, zawierającego poniżej 0,5% zanieczyszczeń. Jako rozpuszczalnik do krystalizacji można stosować sam cykloheksan, albo toluen albo alkohole takie jak etanol, izopropanol lub wyższe alkohole, lub estry takie jak octany metylu, etylu lub izopropylu. Użyteczne są także mieszaniny rozpuszczalników, takie jak opisane powyżej.
Przykład VI. Kwas 13-cis-retynowy g mieszaniny kwasów retynowych z kondensacji 4-hydroksy-3-metylobutenolidu, winylo-beta-jonolu i chlorowodorku trifenylofosfiny w 10 ml etanolu zadano 15 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku potasu, następnie rozcieńczono do 200 ml wodą, dodano 30 mg Bengal rose, następnie napromieniowywano przez 12 godzin lampą o mocy 18 Watów.
Typowy skład mieszaniny końcowej jest następujący: kwas 13-cis-retynowy 1% kwas 11,13-di-cis-retynowy 0,2% kwas 11,13-di-trans-retynowy 22,5%
Mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem siarkowym tak jak w powyższym przykładzie, ekstrahowano gorącym cykloheksanem i następnie ochłodzono, otrzymując 19 g krystalicznej surowej pozostałości.
PL 192 958 B1
Typowy skład tego produktu jest następujący: kwas 13-cis-retynowy 97,8% kwas 11,13-di-cis-retynowy 0,2% kwas 11,13-di-trans-retynowy 2%
Uzyskany produkt następnie krystalizowano z etanolu lub octanu etylu, otrzymując kwas 13-cis-retynowy o czystości powyżej 99,5%.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego o wzorze 1, znamienny tym, że:A) poddaje się beta-jonon o wzorze 4 reakcji z halogenkiem winylomagnezowym o wzorze 5, w którym X oznacza Cl, Br lub I, z wytworzeniem beta-jonolu o wzorze 6,B) beta-jonol o wzorze 6 poddaje się zgodnie ze znanymi sposobami reakcji kondensacji Wittiga z 4-hydroksy-3-metylobutenolidem o wzorze 7, z wytworzeniem mieszaniny kwasu 13-cis-retynowego o wzorze 1, kwasu 11,13-di-cis-retynowego o wzorze 2 i kwasu 11,13-di-trans-retynowego o wzorze 3, po czym mieszaninę soli metali alkalicznych kwasów z etapu B) poddaje się izomeryzacji fotochemicznej.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie A) jako halogenek winylomagnezowy stosuje się bromek winylomagnezowy.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap A) prowadzi się w temperaturze w zakresie od -40°C do +50°C.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się temperaturę od -15°C do +30°C.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap A) prowadzi się w tetrahydofuranie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT98MI001093A IT1299582B1 (it) | 1998-05-19 | 1998-05-19 | Procedimento per la preparazione dell'acido 13-cis-retinoico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL333200A1 PL333200A1 (en) | 1999-11-22 |
| PL192958B1 true PL192958B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=11380052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL333200A PL192958B1 (pl) | 1998-05-19 | 1999-05-18 | Sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6177579B1 (pl) |
| EP (1) | EP0959069B1 (pl) |
| JP (1) | JP4418048B2 (pl) |
| AT (1) | ATE226190T1 (pl) |
| BR (1) | BR9901551B1 (pl) |
| CA (1) | CA2272439C (pl) |
| DE (1) | DE69903498T2 (pl) |
| DK (1) | DK0959069T3 (pl) |
| ES (1) | ES2185263T3 (pl) |
| HU (1) | HU229518B1 (pl) |
| IN (1) | IN188476B (pl) |
| IT (1) | IT1299582B1 (pl) |
| NO (1) | NO317759B1 (pl) |
| PL (1) | PL192958B1 (pl) |
| SG (1) | SG80628A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA993395B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7763748B2 (en) * | 2007-02-20 | 2010-07-27 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of highly pure isotretinoin |
| CN104447459A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-25 | 重庆华邦制药有限公司 | 异维a酸的新晶型及其制备方法与应用 |
| CN111454141A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-07-28 | 上海新华联制药有限公司 | 一种异维a酸缩合物及其制备方法和应用 |
| CN116283495B (zh) * | 2021-12-01 | 2024-12-03 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种乙烯基-β-紫罗兰醇的制备方法 |
| CN116462621B (zh) * | 2023-02-20 | 2025-05-27 | 湖北恒安芙林药业股份有限公司 | 一种维a酸的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3200231A1 (de) | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | (alpha)-pyrone und verfahren zur herstellung von polyencarbonsaeuren |
| DE4313089A1 (de) | 1993-04-22 | 1994-10-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 13-(Z)-Retinsäure |
| IT1289528B1 (it) | 1996-12-27 | 1998-10-15 | Lab Mag Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 13,cis-retinoico |
-
1998
- 1998-05-19 IT IT98MI001093A patent/IT1299582B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-05-17 CA CA2272439A patent/CA2272439C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-17 US US09/313,028 patent/US6177579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-18 ES ES99109784T patent/ES2185263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-18 AT AT99109784T patent/ATE226190T1/de active
- 1999-05-18 EP EP99109784A patent/EP0959069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-18 PL PL333200A patent/PL192958B1/pl unknown
- 1999-05-18 DK DK99109784T patent/DK0959069T3/da active
- 1999-05-18 IN IN566MA1999 patent/IN188476B/en unknown
- 1999-05-18 DE DE69903498T patent/DE69903498T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-18 ZA ZA9903395A patent/ZA993395B/xx unknown
- 1999-05-19 NO NO992396A patent/NO317759B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 BR BRPI9901551-0A patent/BR9901551B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 JP JP13890999A patent/JP4418048B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-19 HU HU9901651A patent/HU229518B1/hu unknown
- 1999-05-19 SG SG9902501A patent/SG80628A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000034275A (ja) | 2000-02-02 |
| ITMI981093A1 (it) | 1999-11-19 |
| HU229518B1 (hu) | 2014-01-28 |
| CA2272439A1 (en) | 1999-11-19 |
| JP4418048B2 (ja) | 2010-02-17 |
| ATE226190T1 (de) | 2002-11-15 |
| DE69903498D1 (de) | 2002-11-21 |
| NO317759B1 (no) | 2004-12-13 |
| SG80628A1 (en) | 2001-05-22 |
| CA2272439C (en) | 2010-05-11 |
| EP0959069A1 (en) | 1999-11-24 |
| BR9901551A (pt) | 2000-05-30 |
| ZA993395B (en) | 1999-11-18 |
| BR9901551B1 (pt) | 2010-10-19 |
| EP0959069B1 (en) | 2002-10-16 |
| NO992396D0 (no) | 1999-05-19 |
| IT1299582B1 (it) | 2000-03-16 |
| DE69903498T2 (de) | 2003-02-27 |
| HUP9901651A2 (hu) | 1999-12-28 |
| HU9901651D0 (en) | 1999-07-28 |
| ES2185263T3 (es) | 2003-04-16 |
| PL333200A1 (en) | 1999-11-22 |
| IN188476B (pl) | 2002-09-28 |
| NO992396L (no) | 1999-11-22 |
| DK0959069T3 (da) | 2003-02-24 |
| US6177579B1 (en) | 2001-01-23 |
| HUP9901651A3 (en) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20020151742A1 (en) | Process for producing vitamin a ester | |
| US7763748B2 (en) | Process for preparation of highly pure isotretinoin | |
| PL192958B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 13-cis-retynowego | |
| US5424465A (en) | Preparation of 13-(Z)-retinoic acid | |
| US5892073A (en) | Process for preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| US4947001A (en) | Process for producing halogenated sulfone | |
| US7057058B2 (en) | Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| EP1615879B1 (en) | Process for the production of 9-cis retinoic acid | |
| US4568762A (en) | 4-Methyl-2-oxo-cyclopentylidene acetic acid and esters thereof | |
| DK170945B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 13-cisretinsyre og fremgangsmåde til fremstilling af en palladiumkatalysator til brug ved fremgangsmåden | |
| CA2091615C (en) | Process for producing vitamin a acid | |
| WO2011141928A1 (en) | Process for the preparation of highly pure bexarotene | |
| EP3666751B1 (en) | Method for preparing latanoprostene bunod, and intermediate therefor | |
| KR940005958B1 (ko) | 글루타르산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP0647640B1 (en) | Process for the preparation of pilocarpine derivatives | |
| JP2842591B2 (ja) | ４−ヒドロキシクマリンの製造法 | |
| JPS61112069A (ja) | トコフエロ−ル誘導体及びその製造法 | |
| KR100570279B1 (ko) | 코엔자임 Ｑｎ의 중간체 및 그 중간체의 제조방법 | |
| KR100359503B1 (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| JPH08333327A (ja) | １，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0822846B2 (ja) | 環状テルペン化合物の製造方法 | |
| JPH0249764A (ja) | ２、４−ジフルオロベンゼンチオールの製造法 | |
| JPS61221184A (ja) | ２−（２−チエニル）−エチルアミンの製造方法 | |
| KR20000051967A (ko) | 방향족 프로피온산의 제조방법 | |
| KR20050000463A (ko) | 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법 |