DK149155B - Fremgangsmaade til fremstilling af isosorbid-2-nitrat - Google Patents

Description

i 149155

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af isosorbid-2-nitrat.

Anvendelsen af organiske nitrater ved coronarsygdomme hører i dag til den alment accepterede terapeutiske teknik.

5 Oprindeligt blev det iagttaget, at angreb af angina pectoris kan standses ved hjælp af nitroglycerin og derefter blev denne terapi udvidet til forebyggende behandling. I overensstemmelse hermed er der blevet foretaget en undersøgelse efter andre stoffer med en lignende virkning-men 10 en længere virkningsvarighed. Blandt det store antal stoffer, som er syntetiseret og prøvet ud fra dette synspunkt, har isosorbiddinitrat (ISDN) vist sig mest acceptabelt.

Imidlertid er der fortsat et behov for nitrater med en længere virkningsvarighed.

15 Det er blevet erkendt, at årsagen til ISDN's korte halveringslevetid er den hurtige enzymatiske bioomsætning i leveren. Under den metaboliske proces dannes hovedsageligt isosorbid-2-nitrat (2-ISM), isosorbid-5-nitrat (5-ISM), isosorbid (IS) og tilsvarende konjugater (S.F.

20 Sisenwine og H.W. Ruelius, J. Pharmacol. Exp. Ther.

176:269, 1971).

R.L. Wendt, J. Pharmacol, Exp. Ther. 180:732, 1972 har påvist, at 2-ISM og 5-ISM har den virkningsretning, som er typisk for nitrater. Yderligere undersøgelser har 25 vist, at disse metaboliter har væsentlige terapeutiske fordele frem for udgangsforbindelsen, især en forbedret absorption og således større biotilgængelighed såvel som en tydeligt længere halveringslevetid. Således kan den nuværende anvendelse af præparater med forlænget afgiv-30 ning for at give en langvarig virkning blive overflødig. Imidlertid hindres den direkte anvendelse af mononitraterne, især af 2-ISM, hidtil af den omstændelige og meget dyre syntese af denne forbindelse.

2 149155

Ifølge I.G. Csizmadia og L.D. Hayward, Photochem. Photo-biol. 4:657, 1965, fremstilles 2-ISH ved delvis nitre-ring af isosorbid. Imidlertid indeholder den resulterende blanding i dette tilfælde 5-ISM, ISDN og IS med 2-ISM 5 som blot en mindre betydelig bestanddel. Selv om 2-ISM kan opnås ud fra denne blanding ved søjlechromatografi, har denne Fremgangsmåde på grund af lave udbytter og tidrøvende og dyr isoleringsmåde ingen praktisk betydning.

En anden fremgangsmåde (M. Anteunis et al., Org. Magnet.

10 Resonance 3^:693, 1971), hvorved IS først omdannes til ISDN, og det sidstnævnte derpå delvis hydrolyseres, giver også de førnævnte blandinger af ISDN, 2-ISM, 5-ISM og IS, hvis adskillelse og isolering ikke kan udføres på økonomisk acceptabel måde.

15 I DE offentliggørelsesskrift nr. 2 751 934 og det tilsvarende US patentskrift nr. 4 056 488 er den følgende fremgangsmåde beskrevet: IS acyleres ved hjælp af et syrehalogenid eller -anhydrid i nærvær af en sur katalysator til en blanding af IS, IS-2-acylat, IS-5-acylat 20 og IS-2,5-diacylat. IS ekstraheres fra denne blanding for under det efterfølgende nitreringstrin at forhindre dannelsen af ISDN, som er kendt for at udgøre en eksplosionsrisiko. Den resterende blanding af IS-2-acylat, IS- 5-acylat og IS-2,5-diacylat esterificeres med salpeter-25 syre, hvorved der dannes en blanding af IS-2-acylat-5-nitrat, IS-5-acylat-2-nitrat og IS-2,5-diacylat. Fra denne opnås en blanding af 2-ISM, 5-ISM og IS ved delvis hydrolyse. 15 må igen fjernes ved ekstraktion, før 2-ISM isoleres fra remanensen ved omkrystallisation fra egnede 30 opløsningsmidler. Selv ved denne fremgangsmåde opnås det • ønskede 2-ISM kun i et meget moderat udbytte (24?0 af det teoretiske).

Alle de førnævnte fremgangsmåder er karakteriseret ved, 149155 3 at ingen selektiv fremstilling af 2-ISM er mulig; tværtimod opnås der altid blandinger, som derefter må adskilles i de enkelte bestanddele ved passende adskillelsesmetoder. Denne arbejdsmåde er omstændelig og dyr. I hvert 5 tilfælde tillader den kun isoleringen af 2-ISM i lave udbytter og muliggør derfor ikke en kommerciel fremstilling.

Den første fremgangsmåde til selektiv fremstilling af 2-ISM blev angivet i DE offentliggørelsesskrift nr. 2 903 983.

Ved denne fremgangsmåde omdannes isomannid ved hjælp af 10 et halogenid eller anhydridet af trifluormethansulfonsyre til isomannid-2-trifluormethansulfonat. Omsætningen af dette produkt med et alkalimetalnitrat, jordalkalimetal-nitrat eller organisk nitrat giver det ønskede slutprodukt under konfigurationsomvending ved ringsystemets 2-15 carbonatom.

Sammenlignet med de tidligere beskrevne fremgangsmåder har denne fremgangsmåde utvivlsomt den fordel at føre til et bestemt produkt i en klar sekvens på kun to reaktionstrin. Imidlertid lader den meget tilbage at ønske ud fra et 20 økonomisk synspunkt. Således er isomannid, der anvendes som udgangsprodukt, for tiden meget vanskeligere opnåeligt og også betydeligt dyrere end isosorbid. De kemikalier, der behøves til denne reaktion, er også dyre. Endelig er det samlede udbytte, som kan opnås ifølge de indeholdte 25 eksempler, kun omkring 13°ό af det teoretiske. Derfor er denne fremgangsmåde heller ikke nogen egnet industriel proces.

Der er således fortsat behov for en fremgangsmåde til fremstilling af 2-ISM, som er baseret på let tilgængelige 30 udgangsmaterialer, og som giver det ønskede produkt ved anvendelse af forholdsvis billige kemikalier og i bedre udbytter, end det var muligt ved den kendte teknik.

4 149155

Opfindelsens formål er at angive en sådan fordelagtig fremgangsmåde til fremstilling af isosorbid-2-nitrat.

Som diol har IS to mulige angrebssteder under acylering.

Som følge heraf opnås der ved acyleringsforsøg altid 5 blandinger af IS, IS-2-acylat, IS-5-acylat og IS-2,5-di-acylat. I disse tilfælde varierer produktblandingens sammensætning som funktion af fremstillingsmetoden og reaktionsbetingelserne. Imidlertid findes de fire mulige bestanddele som regel at være til stede i omkring de 10 samme mængdeforhold.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det for første gang muligt at rette acyleringen af IS mod IS-5-acylat med en høj grad af stillingsselektivitet uden dannelse af det isomere IS-2-acylat i væsentlige mængder. Dette 15 muliggør fremstillingen af praktisk taget isomerfrit 2- ISM under det videre reaktionsforløb gennem nitrering og transesterificering. Samtidig kan der isoleres rent 2-ISM i bedre udbytter end ved hidtil kendte fremgangsmåder. Som resultat heraf bliver fremstillingen af 2-20 ISM for første gang mulig i kommerciel målestok.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Den omfatter således følgende trin: - acylering af IS, hvorved acylgruppen træder ind i 5- 25 stillingen med en høj grad af stillingsselektivitet, og der opnås praktisk taget isomerfrit IS-5-acylatj - esterificering af dette isomerfrie IS-5-acylat med salpetersyre under dannelse af IS-5-acylat-2-nitrat, °9 - fraspaltning af acylresten ved transesterificering.

5 149155

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres som følger: IS acyleres med 1-2 molære ækvivalenter af et carboxyl-syreanhydrid i nærvær af 0,005-0,02 molære ækvivalenter af en katalysator. Acyleringen finder sted enten uden 5 opløsningsmiddel eller i nærvær af et inert opløsningsmiddel. Egnet til brug som sådanne inerte opløsningsmidler er carboxylsyrerne indeholdende den tilsvarende acyl-rest, såsom eddikesyre, propionsyre og smørsyre, og desuden kan der anvendes inerte opløsningsmidler, såsom 10 chloroform, dichlormethan, acetone, ethylmethylketon, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid og ethylenglycoldi-alkylether. Reaktionen gennemføres i et temperaturområde fra omkring -50 til 100 °C, fortrinsvis i området fra 15 omkring 0 til omkring 30 °C og kræver en reaktionstid på fra nogle få minutter op til 100 timer, idet der foretrækkes 10-30 timer.

Egnede til brug som katalysatorer er salte af metaller tilhørende gruppe 2, 3, 4, 5 og 8 i periodesystemet, 20 idet aktiviteten inden for en given gruppe almindeligvis forøges fra periode 2 til periode 6. Derfor findes de mest effektive katalysatorer hovedsageligt i periode 6. De følgende kan nævnes som eksempler: salte af calcium, strontium, barium, zink, cadmium, kviksølv, indium, 25 thallium, lanthanoiderne, tin, bly, antimon, bismuth, jern, cobalt og nikkel. Salte af barium, kviksølv, bly og bismuth foretrækkes. Blysalte foretrækkes mest. De syrer, der anvendes til dannelse af saltene, kan varieres inden for brede områder og omfatter kulsyre, alifa-30 tiske og aromatiske carboxylsyrer såvel som uorganiske syrer. Foretrukne metalsalte inkluderer carbonater, acetater, propionater, benzoater, chlorider, nitrater og phosphater.

6 149155

Egnede carboxyisyreanhydrider til brug ved den ovenfor beskrevne reaktion er ligekædede og forgrenede alifatiske carboxyisyreanhydrider med 2-6 carbonatomer, fortrinsvis acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, caproyl, isobutyryl, 5 isovaleryl og pivaloyl, cycloalifatiske carboxyisyreanhydrider med 6-8 carbonatomer, fortrinsvis cyclopentan-carbonyl, cyclohexancarbonyl og cycloheptancarbonyl, og aromatiske carboxyisyreanhydrider, fortrinsvis usubstitu-erede og substituerede benzencarboxylsyreanhydrider, 10 hvori benzensubstituenterne omfatter alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen, methoxy og nitro, mest foretrukkent benzoyl, o-, m- og p-toluyl, dimethylbenzoyl, trimethyl-benzoyl, methoxybenzoy1, nitrobenzoyl og halogenbenzoyl.

Den ovennævnte acylering af IS frembringer IS-5-acylat 15 med en høj grad af stillingsselektivitet og med i det væsentlige kvantitativ omdannelse. Mængden af det samtidigt dannede isomere IS-2-acylat er under den tyndt-lagschromatografiske sporingsgrænse, og IS-2,5-diacetat dannes kun i uvæsentlig mængde. I praksis, hvis reak-20 tionen gennemføres på optimal måde, kan der opnås et produkt med følgende sammensætning: ca. 94-96¾ IS-5-acylat, ca. 3-6¾ IS-2,5-diacylat, mindre end 1¾ IS, IS-2-acylat ikke sporbart.

Fra dette rå produkt kan IS-5-acylat om ønsket opnås med 25 en renhed på over 99¾ ved hjælp af passende forarbejdnings- og rensningsmetoder, såsom ekstraktion, destillation eller omkrystallisation. Ved den efterfølgende reaktion i fremstillingsprocessen er det muligt at anvende enten det rene IS-5-acylat med en renhed på mere 30 end 99¾ eller det rå IS-5-acylat opnået ved den selektive acylering med et indhold på omkring 94-96¾ uden isolering og rensning.

Det således opnåede IS-5-acylat esterificeres med sal- 7 149155 petersyre på kendt måde til dannelse af IS-5-acylat-2-nitrat, som ikke er forurenet af isomert IS-2-acylat-5-nitrat eller af ISDN. Endelig fjernes 5-acylgruppen i det sidste trin ved transesterificering på kendt måde 5 til dannelse af 2-ISM. Dette gøres ved behandling af IS-5-acylat-2-nitratet med en alkylalkohol med 1-3 car-bonatomer i nærvær af et alkalimetalalkoholat med 1-3 carbonatomer som f.eks. ved den metode, der er angivet i DE fremlæggelsesskrift nr. 2 903 927. Foretrukne la-10 vere alkoholer er methanol eller ethanol, og foretrukne alkoholater er natrium- eller kaliumalkoholater med 1-3 carbonatomer.

Reaktionen kan udføres ved, at man isolerer de resulterende mellemprodukter og anvender dem i den form i det næste 15 trin, eller man kan udelade isoleringen af de stoffer, der dannes i mellemtrinene, og direkte underkaste disse stoffer yderligere behandling i den form, hvori de opnås.

Denne fremgangsmåde, som kun kræver meget lille teknisk anstrengelse, fører til 2-ISM, som ved simpel omkrystal-20 lisation af det rå produkt fra et egnet opløsningsmiddel kan opnås i ren form og i højt udbytte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1 25 En blanding af 146 g isosorbid, 305 g p-tolusyreanhydrid og 1 liter dichlormethan behandles med 5 g blyacetat og omrøres ved stuetemperatur i 40 timer. Efter opløsning i starten udfældes reaktionsproduktet senere. Efter afkøling til 0 °C frafiltreres det krystallinske bundfald 30 ved sugning og omkrystalliseres fra toluen. Der opnås 210 g 5-(p-toluyl)isosorbid, smp. 160-162 °C.

8 149155

En nitreringsblanding fremstilles ud fra 130 g 65% salpetersyre og 400 ml eddikesyreanhydrid ved ca. 15 °C.

Til denne blanding sættes først 100 ml dichlormethan og 5 derpå i portioner 264 g 5-(p-toluyl)isosorbid, hvorunder temperaturen holdes ved 10-15 °C. Derpå opvarmes blandingen til 25 °C og får lov at stå ved denne temperatur, indtil der kan spores fuldstændig omdannelse ved tyndt-lagschromatografi (omkring 1 time). Blandingen behandles 10 med 400 ml dichlormethan og 1 liter vand. Det vandige lag smides væk, den organiske fase omrøres grundigt med fortyndet ammoniakvand, skilles fra og koncentreres i vacuum. Remanensen omkrystalliseres fra methanol. Udbytte: 290 g 5-(p-toluyl)isosorbid-2-nitrat, smp. 93-94 °C.

15 309 g (5-(p-toluyl)isosorbid-2-nitrat suspenderes i 1 liter methanol. Under omrøring tilsættes dråbevis 30% methanolisk natriummethanolopløsning, indtil der opnås en tydeligt alkalisk reaktion, hvorved der opstår en klar opløsning. Blandingen omrøres i 2 timer ved 40 °C, 20 neutraliseres derpå med eddikesyre og befries for opløsningsmidlet i vacuum. Remanensen fordeles ved 40 °C mellem 1 liter vand og 500 ml petroleumsether, og den vandige fase skilles fra og koncentreres til omkring 300 ml.

Ued afkøling til 0 °C udkrystalliserer isosorbid-2-ni-25 trat. Det frafiltreres og vaskes med 100 ml koldt 2-propanol. Udbytte: 151 g, smp. 53-55 °C.

EKSEMPEL 2

En blanding af 146 g isosorbid, 150 g eddikesyreanhydrid og 5 g blyacetat får lov at stå ved stuetemperatur i 20 30 timer. Der fremstilles en nitreringsblanding ud fra 350 ml \ 149155 9 eddikesyreanhydrid og 130 g 65¾ salpetersyre under afkøling til omkring 15 °C. Til denne blanding sættes den førnævnte acyleringsblanding under omrøring og afkøling til 15°C. Omrøringen fortsættes i yderligere 2 timer ved 5 stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 300 ml dichlor-methan og 1 liter vand. Den vandige fase smides væk, og den organiske fase vaskes med fortyndet ammoniakvand og koncentreres i vacuum. Remanensen optages i 200 ml methanol, behandles med 10 ml 30¾ methanolisk natriumme-10 thanolatopløsning og omrøres i 1 time. Derpå neutraliseres blandingen med eddikesyre, og opløsningsmidlet fjernes i vacuum. Remanensen opløses i 200 ml vand under forsigtig opvarmning (20-30 °C), opløsningen omrøres grundigt med aktivkul, filtreres og afkøles til 0 °C. Det 15 udkrystalliserede isosorbid-2-nitrat frafiltreres ved sugning og vaskes med 100 ml iskoldt 2-propanol. Udbytte: 151 g, smp. 53-55 °C.

EKSEMPEL 3 På samme måde som beskrevet i eksempel 2 fremstilles ved 20 acylering af isosorbid med de nedenfor anførte carboxyl-syreanhydrider de angivne isosorbid-5-acylater, som uden isolering ligeledes esterificeres med salpetersyre og ved efterfølgende transesterificering med methanol omdannes til isosorbid-2-nitrat med smp. 53-55 °C i til-25 svarende udbytter.

Ved disse procedurer omsættes flydende anhydrider uden opløsningsmiddel, og faste anhydrider opløses i et egnet opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril eller dimethylformamid.

30 Anhydrid af Isosorbid-5-acylat

Propionsyre 5-Propionyl-isosorbid

Smørsyre 5-Butyryl-isosorbid 149155 ίο

Anhydrid af Isosorbid-5-acylat

Valerianesyre 5-Valeryl-isosorbid

Capronsyre 5-Caproyl-isosorbid

Isosmørsyre 5-Isobutyryl-isosorbid 5 Isovalerianesyre 5-Isovaleryl-isosorbid

Pivalsyre 5-Pivaloyl-isosorbid

Cyclopentancarboxylsyre 5-Cyclopentancarbonyl-isosorbid Cyclohexancarboxylsyre 5-Cyclohexancarbonyl-isosorbid Cycloheptancarboxylsyre 5-Cycloheptancarbonyl-isosorbid 10 Benzoesyre 5-Benzoyl-isosorbid o-Tolusyre 5-(o-Toluyl)isosorbid p-Chlorbenzoesyre 5-(p-Chlorbenzoyl)isosorbid m-Methoxybenzoesyre 5-(m-Hethoxybenzoyl)isosorbid p-Nitrobenzoesyre 5-(p-Nitrobenzoyl)isosorbid

Claims (2)

149155 Patentkrav :

1. Fremgangsmåde til fremstilling af isosorbid-2-nitrat med formlen 0N02 kendetegnet ved, at a) isosorbid omsættes med 1-2 molære ækvivalenter carb-5 oxylsyreanhydrid i nærvær af 0,005-0,02 molære ækvivalenter af et salt af en metalion valgt fra gruppe 2, 3, 4, 5 eller 8 i periodesystemet, b) det dannede isosorbid-5-acylat esterificeres med salpetersyre, og 10 c) det dannede isosorbid-5-acylat-2-nitrat omdannes til isosorbid-2-nitrat ved behandling med en alkylalkohol med 1-3 carbonatomer i nærvær af et alkalimetalalkoholat med 1-3 carbonatomer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at carboxylsyreanhydridet er et anhydrid af en lige- 15 kædet eller forgrenet alkansyre med 2-6 carbonatomer, cycloalkylcarboxylsyre med 6-8 carbonatomer eller u-substitueret eller substitueret aromatisk carboxylsyre, hvor substituenten er alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen, methoxy eller nitro.