JPS62258379A - エルゴレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規エルゴレン誘導体、該誘導体を含有する
医薬組成物およびその調製方法に関する。

〔発明の構成および効果〕

本発明は、次式Ｉ： （式中、Ｘはハロゲンを表わし、ＲはＣ１〜４アルキル
基を表わし史にはＲ“はヒドロキシ基を表わすか；又は
Ｒはアシルもしくは置換アシル基を表わし、更にＲ“は
ハロゲンもしくは−ＯＲ’基（基中、Ｒ′はアシルもし
くは置換アシル基彦表わし；更に点線は８〜９位間又は
９〜１０位間の二重結合を表わす） で表わされる２−ハロゲン化８−および１．８−置換エ
ルゴレン誘導体並びにこれらの化合物の酸付加塩並びに
これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。

本発明の他の面によれば、前記式Ｉの化合物およびその
酸付加塩の調製方法が提供され、この方法はａ）次式■
： （式中、Ｘはハロゲンを表わす） で光わされる２−ハロゲン化エルゴレン誘導体をアルキ
ル化し、ＲとしてＣ２〜４アルキルを、Ｒ／／としてヒ
ドロキシ基を有する式Ｉの化合物を得るか；又は ｂ）１）式■（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の２−ハ
ロゲン化エルゴレンａｉ体’ｔアシル化スルのに適当な
カルダン酸誘導体でノアシル化するが、又は １１）式■（式中、Ｘはハロｒ／を表わす）の２一ハロ
ゲン化エルゴレン誘尋体をアシル化するのに適当なカル
ボン酸もしくはカルｙＪ？ン酸誘尋体を用いてモノアシ
ル化し、単離後、式Ｉ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ
は水素を意床し、更にＲ”は−〇Ｒ’基（基中、Ｒ′は
アシルもしくは置換アシル基を表わす）の得らｎたモノ
アシル誘導体を、アシル化するのに適当なカルビン酸誘
導体で更にアシル化することによりノアシル化するか、
又は式ｌの該モノアシル誘導体を、Ｒとしてホルミル基
を■する式■の化合′吻に変換し、Ｒとしてアシルもし
くはは換アシル基およびＲ〃として−ＯＲ′基（基中、
Ｒ′はアシルもしくは置換アシル基を表わす）を有する
式ｌの化合物を得るか、又はＣ）　　ｌ）弐ｎ（式中、
Ｘはハロゲンを表わス）ノ２−ハロゲン化エルゴレン誘
尋体ヲホルミル化ト同時にハロゲン化するか、又は １１）式■（式■中、Ｘはハロゲンを表わす）の２−ハ
ロゲン化エルゴレン誘導体ヲハログン化シ、単離後、得
られた式■（式中、ＸおよびＲ“共にハロゲンを表わし
、Ｒは）・口ダンを表わす）の化合物をホルミル化し、
Ｒとしてホルミル基、Ｒ“とじてハロゲンを有する式Ｉ
の化合物を得るか、又は ｄ）プロセスｂ）の１１）で得られたモノアシル化誘導
体又はプロセスＣ）の１１）で得られて誘導体を単離し
て、Ｒとしてハロゲン、Ｒ“として７１０ｒン又は−Ｏ
Ｒ’基（基中　ａ／はアシル又は置換アシル基を表わす
）を有する式■の化合物を得、更に、所望により、上記
プロセスのいずれかを用い得られた式Ｉの化合物をそれ
らの酸付加塩に変換することを％倣とする。

本発明の弐Ｉの化合物は、新規でありかつ価値ある薬理
作用を示し、特にそれ等は抗精神作用及び抗酸素圧低下
作用を有する。かくして、式■の化合物又はその酸付加
塩を有効成分として含有する医薬組成物並びにこれ等の
医薬組成物の調製方法も又本発明の範囲内である。

先に定義した式において、ハロゲンとしてのＸは、塩素
、臭素又はヨウ素であＩ）：Ｃ１〜４アルキル基として
のＲは、直鎖又は分枝鎖の基であり例えばメチル、エチ
ル、ｎ−グロビル、イングロビル、ｎ−ブチル、第ニゲ
チル又は第三ブチル基であシ；アシル基としてのＲは、
脂肪族アシル例えばホルミル、アセチル、グロビオニル
、ブチリル又はヘキサノイル基を表わすか又は芳香族ア
シル例えばベンゾイル又はす７トイル基を表わすか、又
はアルアルキルアシル例えばフェニルアセチル又は３−
フェニルプロピオニル基を表わすか又は複素環式アシル
例えばピコリル、フロイル、ニコチノイル又はイソニコ
チノイル基を表わし； 置換アシル基としてのＲは環置換芳香族もしくは複素環
式アシル基例えばトリメトキシベンゾイル、４−クロロ
ベンゾイル、２−クロロベンゾイル又はピログルタミル
基を表わし； ハロゲンとしてのｋ“は塩素、臭素又はヨウ素を表わし
； 一〇Ｒ′基としてのＲ／／はＲ／（ここにおいてＲ′は
Ｒに対し先に定義したアシル基の一つでちる）としてア
シル又は置換アシル基を含有出来る。

本発明方法において出発物質として用いられる２−ハロ
ゲン化エルゴレン誘４体、　即チ２−　ハ＋＝＋リセル
ゴール（２−ハロー８−ヒドロキシメチル−６−メｆル
ー９−エルゴレン）　及０’　２−　ハｏエリそクラビ
ン（２−ハロー８−ヒドロキシメチル−６−メチル−８
−エルゴレン）は、好まＬ＜Ｈ以下の例１〜４及び６〜
８にそれぞれ記載される如く、リセルゴール又はエリモ
クラビンをハロゲン化することにより、あるいは文例５
で記載する如く２−ハロエリモクラビンを異性化するこ
とにより得ることが出来る。リセルプール（８−ヒドロ
キシメチル−６−メチル−９−エルゴレン）及びエリモ
クラビン（８−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−エ
ルゴレン）は公知の天然のアルカノイドである。

式Ｉの化合物の抗精神及び抗酸素圧低下作用は、以下に
述べる薬理試験に用いて実証された。

研究は、バーンウィスター（ＬＡＴＩ＝　ｒインスティ
テユートフォープリーディングラゴラトリイアニマルス
」の名称を有するハンガリーの会社）系ラット及びＣＦ
ＬＰ（ＬＡＴＩ）マウスを用いて行った。実験を開始前
６０分目に、被験化合物を、体重１ゆ当夛５ゴ（略記号
−／ゆ）の容量でラットに経口投与し次いでｉｏｍｚ、
、’ｋｇの容量でマウスに経口投与した。

物質を０．５％強度のトウィーン８０の溶液に懸濁させ
次いで生理食塩溶液を用いて所望の濃度に希釈した。

結果をパーセンチイノとして表わすか又は逆に９５％の
信頼限界と共にＥＤ５ｏ値をグロビット分析法（Ｊ、Ｔ
、　リッチフィールド及びＦ、ウイルコクンｙ　：　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９６＋　９９　（１９４９
）　）により計算して示す。

方法 １、条件付回避反応の抑制（ＣＡＲ抑制）Ｄ、ロペット
等の方法（Ｎｅｕｒｏｐｍｙｅｈｏｐｈａｒｍａｅｏｌ
ｏｇｙ第２巻、１４２頁出販社エルセグイアパプリシエ
イングハウス、アムステルダム、１９６１年）をこの試
駆に用いた。

体重１４０〜１６０Ｉの雄ラットを、自動式の６−チャ
ンネルシャトル箱（ＶＫＩ）中１０日間条件付けした。

各回は３０サイクルからなっており、部分的サイクルの
時間はシグナル間の時間に対し１５秒であシ、光刺激に
対し１５秒であり、光刺激及び足衝撃（０，８ｍＡ）に
対し１０秒であった。

選択した動物（ｎ＝６；１０日分目８０％以上のパフォ
ーマンスに基づいて選択）を、１１回前に、被験化合物
２０ｍｑ／ｋｇの用量で処理し次いでそれ等の・ンフォ
ーマンス（即ち条件付回避反応の数の平均）を、対照値
として選んだ各群に対し得られた値と比較した。ＥＤ５
ｏ値を第１表に示す。

２、　カタレグシー発現作用の研究 Ｇ、スタイレ及びＨ，ラウナーの方法［Ａｒｚｎ＠１ｍ
。

−ＦｏｒＩＩｃｈ、　２１．２５２（１９７１）］をこ
の試験に対し用いた。

体ｉ９０〜１１０．９の雄ラットＣｎ＝６　）ｔ−５桟
々の用量の被験化合物で処理し、次いでカタレプシーを
示す動物の数を５時間に亘って１時間毎に観察した。動
物の上肢を、高さ７帰の円柱上に乗せ次いでそれ等が３
０秒間特定の姿勢を矯正しない場合にカタレプシーあり
とみなした。

３、　アンヘタミングルーグ毒性の研究Ｃ，Ｄ、グロク
ター等の方法（Ａｒｃｈ、　ｒｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈ５ｒ、１６：Ｌ　７４　
（１９６６）：］を。

この試験に用いた。

体重２２〜２７Ｊの雌雄マウスを（ｎ＝５）を研究に用
いた。被験化合物を３０■／に９の用量で投与６０分後
に、２１ｍ９／ｋｇの用量のｄ−アンヘタミンを、共に
接近した（２５α２／マウス）動物に腹腔内投与し、次
いで死亡した動物のパーセンチイノを２４時間後に記録
した。

４、アポモルフイン体温異常降下−復帰作用の研究 Ａ、パーネット等の方法［：　Ａｒｅｂ、　Ｉｎｔ。

’　　　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈ＊ｒ、　１９
８ｅ　　２４２（１９７２）］をこの試験に用いた。

ラット（ｎ＝５　＞の直腸の温度を、１０ｒｎｇ／ゆの
用量の被験化合物を投与する前に、エラグ（Ｅｌｌａｂ
）温度計を用いて測定した。しかる後、５′＃ｉ／ｋｇ
のアポモルフインを腹腔内投与し次いで動物の温度を３
時間に亘りて１時間毎に記録した。アポモルフインのみ
に関して得られた値に対し温度変化に）の相違を第１表
に示す。

５、仮死の酸素欠乏症の研究 Ｃ，カイラード等の研究［Ｌｌｆ＊　Ｓｅｔ、　１６　
、１６０７（１９７５）　］をこの試験に用いた。

体重２２〜２４．９の両性マウス（ｎ＝５）を、１６時
間接触せしめ、次いで５０ｍｇ／ｋｇの用量の被験化合
物で処理した。６０分後、動物を１００ゴの容量の密栓
されるガラスビンに入れ、次いで生存時間を記録した。

これ等の動物は保護さｎたものとみなされ、その生存時
間は、対照群の平均生存時間のそれよシも３０％だけよ
り長いことが分かった。ＥＤ５ｏ値を第１表に掲げる。

対照薬物として、強い神経弛緩作用を有する公や 知の物質、２−ブロモリスリド（Ｈ，ワテエル等：Ｌｉ
ｆｅ　Ｓｃ１．、３３．２５８３）を用いた。

本発明の試験化合物のうち、次の化合物が最も有効であ
ることが判明した： Ａ：１−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−ク
ロロ−６−メチル−９−エルゴレン； Ｂ：８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−１−ホル
ミル−６−メチル−９−エルゴレン硫酸水素塩 ｃ：ｚ−りｏｏ−ｓ−りｏロメチル−１−ホルミル−６
−メチル−９−エルゴレン； Ｄ：１−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−ブ
ロモー６−メチル−９−エルゴレン； Ｅ：２−クロロ−１，６−シメチルー８−ヒドロキシメ
チル−９−エルゴレンマレエート。

以下余白 第１表に掲げた結果から以下の内容が明らかである。即
ち抗精神作用の強さ及び特性が条件付回避反応の抑制か
ら結論づけることが出来、一方予期し得る好ましくない
作用はカタレプシーを引き起こす用量から判断出来る。

推定できる強抗精神作用に加えて、有効な抗精神作用を
示す用量の約１４倍の用量を投与した時、本発明化合物
の好ましくない錐体外副作用が僅かに見られる。このこ
とはカタレプシー発現ＥＤ５ｏと条件付回避反応抑制Ｅ
Ｄ５ｏとの間の割合から理解できる。

第１表の結果から以下の内容が明らかである。

即ち臨床の実際においてしばしば発生する重大なアンフ
ェタミン抑制作用及び錐体外副作用により特徴づけられ
る典型的な神経弛緩に反し、本発明化合物のアンフェタ
ミン抑制作用は殆んど無視出来る。

本発明化合物の重要々アポモルフインー拮抗作用（体温
異常降下の復帰）は、ド・９ミン作動性システムの抑制
の証明である。

１位にメチル基を有する化合物Ｅの場合に、抗低ｌ！！
！２素症作用は、第１表の結果から明らかなように顕著
になる。

最後に、本発明化合物を自発的カタレグシー測定方法を
基礎にして２−ブロモリスリドと比較すると、本発明化
合物のカタレプシー発現用量は著しく高いことが分かり
、従ってそｎ等の好ましくない副作用はより低下するこ
とが期待出来る。

本発明方法を以下に詳しく説明する。

本発明のプロセスａ）によれば、そｎぞれ式■（式中Ｘ
は塩素、臭素又はヨウ素を表わす）の２−ハロゲンすリ
セルゴール又は２−７１０グン化工リモクラビンは、エ
ルゴレン骨格の１位でアルキル化される。このアルキル
化、それ自身公知の方法により１例えば次の文献：　Ｈ
＠ｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ４０．１７２７（１９
５７）により行うことが出来る。

この方法によれば、アルキル化は、室温でヨウ化メチル
及び金属カリウムを用い液体アンモニア中で変換される
。

別に、アルキル化は、エルゴレン誘導体に対し広く用い
られる方法で行うことが出来る（例えばヨーロッパ特許
明細舎弟０．００４，６６４参照）、これによれば、多
量の水酸化カリウムを無水ジメチルスルホキシドに懸濁
させ次いでアルキル化すべきエルゴレン誘導体及びアル
キル化剤を添加する。ハロゲン化アルキル、好ましくは
ヨウ化アルキルがアルキル化剤として用いられる。反応
は室温で行われる。

反応混合物に水を注ぎ次いで濾過するか又は生成物を抽
出することによシ処理する。

本発明のプロセスｂ）の変法１）によれば、それぞれ式
Ｈの２−ハロゲンすリセルゴール又は２−ハロゲン化工
リモクラビンを、アシル化に対し適当なカルボン酸誘導
体を用いてジアシル化する。

ジアシル化は、酸無水物、ハロゲン化アシル化はケトン
、好ましくはハロゲン化アシルを用いて行うことが出来
る。

ノアシル化に対し酸無水物を用いる場合、反応は室温よ
りもより高い温度、好ましくは４０℃ないし溶剤の沸点
温度で行う。溶剤として、過剰のｒＲ無水物又は酸無水
物と対応する酸との混合物を用いることが出来る。触媒
として、インドール誘導体のアシル化に対し通常用いら
れる無機塩、好ましくは過塩素酸マグネシウムが用いら
れる。

ハロゲン化アシルを、ジアシル化に対し用いる場合、反
応はアシル化に対し通常用いらｎる非極性非プロトン性
溶剤中でハロゲン化アシルを用いて行わｎる。適当な非
極性の非プロトン性溶剤は、例えば塩素化炭化水素例え
ばクロロホルム、四塩化炭素又は二塩化メタン；芳香族
炭化水素例えばベンゼン又はトルエンである。好ましく
はノクロロメタンが用いられる。この反応は室温ないし
使用する溶剤の沸点温度の範囲内の温度で行わｎ。

好ましくは室温で行われる。

酸結合剤として、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ジエチルアミン又はトリエチルアミン、好
ましくは水酸化カリウムが用いらｎる。適当な触媒は、
テトラアルキルアンモニウム塩、好ましくは硫酸水素テ
トラグチルアンモニウムである。

ケトンを用いるジアシル化は、公知の方法例えばＲｅ１
ｙ、　Ｃｈｉｍ、　Ａａｔａ　４０．１７０６（１９５
７）中に記載される如く行われる。

プロセスｂ）の変法１１）によれば、式■の２−ハロゲ
ンすリセルゴール又は２−ハロゲン化エリモク２ビンは
それぞｎ、アシル化に対し適当なカルぜン酸又はカルボ
ン酸誘導体を用いることにより８位でモノアシル化され
、次いで単離後、得られた式Ｉ（式中Ｒは水素である）
のモノアシルｆｓ導体を、カルボン酸誘導体を用いてア
シル化することにより式■のジアシル誘導体に変換する
か又はホルミル化剤を用いてＲとしてホルミル基を有す
る式Ｉの化合物に変換する。

カルボン酸を用いた場合、モノアシル化は、公知の方法
で、非極性非プロトン溶剤中又は過剰の用いる酸中、室
温ないし化学的水結合剤の存在下に含まれる溶剤の沸点
範囲の温度で、好ましくはジシクロへキシルカル？ノイ
ミドの存在下で行われるか、又は公知の方法で化学的平
衡を片寄らせることにより、例えば共沸蒸留により行わ
れる。

反応性カルボン酸誘導体として、酸無水物又はハロゲン
化アシルがモノアシル化に対し使用出来る。モノアシル
化に対し酸無水物を用いると、反応は触媒を用いること
なく、上記ノアシル化に対し使用する溶剤の一種中で室
温で行７）ｆＬる・モ／アシル化に対しハロゲン化アシ
ルを用いると、反応は触媒なしで、ハロゲン化アシルに
よるノアシル化反応で用いらｎる溶剤の一種中で室温で
同様に行われる。

Ｒとして水素を含有する式Ｉの化合物は、Ｒとしてホル
ミル基を有する式■の対応する化合′吻に変換する為、
ホルミル化剤と反応せられる。この変換は公知の方法で
、好ましくはグイールスマイヤーホルミル化方法を用い
て行うことが出来、この方法によればホルムアミド誘導
体例えばＮ−メチルホルムアニリド又はツメチルホルム
アミド及びホスゲン又はオキシ塩化燐好ましくはツメチ
ルホルムアミド及びオキシ塩化燐が用いられる。非極性
の非プロトン性溶剤例えばベンゼン又はクロロベンゼン
又は好ましくは過剰のツメチルホルムアミドがこの反応
に対し６剤として使用出来る。

反応の適当な温度は６０℃以上８０℃の範囲である。

本発明のプロセスＣ）の変法１）によれば、式■の出発
物質２−ハロゲン化リセルゴール又は２−ハロゲン化工
リモクラビンをそれぞｎ、同一の工程で同時にホルミル
化及びハロゲン化する。この場合において、８位のヒド
ロキシメチル基はクロロメチル基に変換さｎ、一方ホル
ミル基は１位に結合する。

この反応はホルミル化に対し通常用いる非極性非プロト
ン性溶剤中、好ましくはツメチルホルムアミドそれ自身
中、ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化燐の混合物を
用いて室温ないし使用する溶剤の沸点温度範囲内の温度
で好ましくは数時間ｍ熱することによυ行わする。

プロセスＣ）の変法１１）によれば、式■の出発２−ハ
ロゲン化リセルゴール又は２−ハロゲノ化エリモクラビ
ンはそｎぞれ公知の方法例えばＣｏ１１゜Ｃｚｅｃｈ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｒｎｍｅ　３９＋　２８１９（１９
６９）に記載される方法でハロゲン化さｎる。出発物質
を非プロトン性浴剤例えばアセトニトリル又はテトラヒ
ドロフランに溶解し次いでハｅ２グン含有燐化合物で、
例えば五塩化燐、オキシ塩化燐又は三臭化燐を用い、室
温ないし使用する溶剤の沸点温度の範囲内の温度で行わ
れる。反応終了後、Ｒとして水素・を含有し更にＲ“と
して例えば塩素、臭素又はヨウ素の如きハロゲンを有す
る式Ｉの得られた化合物を、単離し次いで精製すること
なくホルミル化する。ホルミル化はプロセスＣ）の変法
１１）で記載した如く行う。

本発明のプロセスａ）、ｂ）、Ｃ）又はｄ）の何ｎかを
用いて得られた式Ｉの化合物を、触媒を反応混合物から
戸別するようにして単離し、得られた溶液を蒸発させ残
留物を水不浴性有機溶剤、例えハシクロロメタン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエンと混
合し、アルカリ注にし、所望により、５％炭酸ナトリウ
ム水浴腹を添加して分離させ、水で洗浄し、乾燥蒸発さ
せる。

所望により、蒸発残留物として得られた粗製生成物を、
再結晶法により精製する。

所望により、本発明のプロセス１１）、ｂ）、Ｃ）又は
ｄ）の何れか一工程において得られた式■の化合物は、
それ等の酸付加塩に変換することが出来る。酸付加塩形
成は、不活性溶剤、例えばＣ１，６脂肪族アルコール又
は双極性非プロトン性溶剤、例えばエーテル又はアセト
ン中成■の化合物を溶剤に溶解し次いで適当な酸又はこ
の酸の同溶剤に溶解した溶液を、混合物の一値が程良く
酸性になるまで上記溶液に添加することにより行うこと
が出来る。しかる後沈殿した酸付加塩を、適当な方法例
えば濾過法によシ反応混合物から分離する。

式Ｉの有効成分は、経腸又は非経口投与に対し組成物中
通常用いられる通常の非毒性、不活性、固体又は液体担
体及び／又は補助剤と共に該有効成分を混合することに
より医薬組成物に変換出来る。担体として、例えば水、
ゼラチン、ラクトース、スターチ、ペクチン、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸及び植物油例えばビー
ナツツ油又はオリーブ油等が用いられる。有効成分は通
常の医薬組成物、特に固体製剤例えば丸形又は角形錠剤
、糖剤、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、ピル
剤、坐剤等に製剤化出来る。固体原料の址は、広範囲に
変化することが出来好ましくはそれ等は約２５■〜１２
の量で用いられる。組成物は所望により通常用いられる
医薬添加剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤
等を含有出来る。

特に固体組成物の場合には、医薬組成物は例えば篩分け
、混合、粒状化及び成分の圧縮法を含む通常の方法を用
いることにより調製出来る。組成物は、医薬産業で通常
用いられる更に別の操作（例えば殺菌）に委ねることが
出来る。

医薬組成物を用いる際、患者には所望の効果を確保出来
るのに必要な用量で投与する。この用量は幾つかの因子
例えば疾患の程度、患者の体重及び投与方法に依存する
。用いるべき用量は各々の場合において医者により決定
される。

通常本発明に係る医薬組成物は本発明の有効成分を体重
１にｇ当り０．００１〜１００ｍＩｉの有効量を含有す
る。しかしながら有効成分の量は、勿論上記範囲以上で
あってもあるいはそれ以下であってもよい。

本発明は又精神病疾患の治療方法にも関する。

この方法は式Ｉの有効成分の医療的に有効量を患者に投
与することからなる。

本発明を更に以下の実施例により非制限的に説明する。

以下余日 （実施例） 例１ ２−クロロリセルゴール（２−クロロ−８−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 １０ｇのエリモクラビンを、１５００ｍ／のテトラヒド
ロフランに懸濁させ次いで攪拌しながら６０℃で溶解す
る。不溶性部分を戸別し、溶液を室温に冷却し次いで第
三ブチルハイポクロリド溶液を、百モル量添加する。２
０分間攪拌後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残
留物をキイーゼルｒル力ラムによるクロマトグラフィー
処理で精製する。溶離剤としてクロロホルム及びメタノ
ール８：２混合物を用い、表題化合物を収吊７．９．１
７０％）で得る。

ｍ、ｐ、：　１９９℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、　＋　ＤＭＳＯ−ｄ６，６９
戸）：２．４５（＠、３Ｈ：Ｎ−ＣＩ（３）：　３．９
５（ｓ、２ＨニーＣＨ２０Ｈ）；　　６．２４（ｓ　、
ＩＨ；オレフィン性）；６．８９（ｓ、３Ｈ；芳香族）
。

例２ ２−プロモーエリモクラビン（２−ブロモー８−ヒドロ
キシメチル−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 ３１の無水エリモクラビンを、６０℃で５００ｍ１の無
水ジオキサンに溶解し次いでジオキサンて溶解した２、
５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドｔ−一定速度で攪拌し
ながら該溶液に滴下する。混合物を６０℃で３０分間攪
拌し、次いでトリエチルアミンを添加し−１８にアルカ
リ化し次いで減圧下で蒸発はせる。生成物をキイーセル
デル６０カラムを用い、溶離剤としてクロロホルム及び
メタノール８：２混合物を用い之クロマトグラフィー処
理により単離する。得られた生成物をアセトンから再結
晶し表題化合物を収車２．４Ｆ（６０％）で得る。融点
２１６℃ 例３ ２−ヨードエリモクラビン（８−ヒドロキシメチル−２
−ヨーｐ−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 ３ｇの無水エリモクラビンを、５００ｍの無水ジオキサ
ンに６０℃で溶解し次いで９０ｄの無水ジオキサンに溶
解した３、ＯＦのＮ−ヨードスクシンイミドを定速攪拌
しながら該溶液に滴下する。

混合物を６０℃で３０分間攪拌し、トリエチルアミンを
添加してｐＨ８にアルカリ性化し次いで減圧下で蒸発さ
せる。生成物をキイーゼルｒル６０カラムを用い、溶離
剤としてクロロホルム及びメタノール８：２の混合物を
用い九カラムクロマトグラフィー処理により単離する。

得られた生成物を再結晶し表題化合物を収率２．０１４
５％）で得る。

例４ ２−クロロリセルゴール（２−りｏｏ−８−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 無水ジメチルスルホキシド４０ｍ１に溶解したＩｇのり
セルゴールの溶液を、混合物温度を３０℃未満に保持し
ながら乾燥塩化水素で飽和する。反応過程を、薄層クロ
マトグラフィー法を用いて追跡する。出発原料が完全に
消費された後、塩化水素を含有するジメチルスルホキシ
ド溶液を、２００ｄの氷水に注ぎ次いで…値を、アンモ
ニア水を添加して７に調節する。沈殿物を戸別し、真空
下で乾燥させ更に必要により、キイーゼルｒル６０カラ
ムで溶離剤としてクロロホルム及びメタノールの８：２
混合物を用いたクロマトグラフィー処理により精製し、
表題化合物を収率１．１６０％）で得る。融点２０７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６．δ四）：
２．４５　（ａ　、３Ｈ：　Ｎ−ＣＨ５）　：　　３．
５５　（ｄ　、２１（ニーＣＨ２０Ｈ）；　　６．２５
（ｓ　、ＩＨ；オレフィン性）；６．９７（ｓ、３Ｈ：
芳香族）。

ｒＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’　：　３１６０　（インド−
／Ｉ／−ＮＨ）；７８０（芳香族ハ會ダン）。

例５ ２−　りｏ　ａ　＋）　セルゴール（２−クロロ−８−
ヒドロキシメチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調
製 ＩＩの２−クロロエリモクラビン及び１０Ｉの水酸化ア
ルミニウム（ブロックマンｌ性）を、７０ｒｎｌのトル
エンに懸濁させる。混合物を１５分間加熱還流させ、次
いで室温に冷却し、水酸化アルミニウムを戸別する。分
離した触媒を４０〜５０℃で各々５０Ｍのメタノールで
３回混合し次いで戸別する。

一緒にした有機相を真空下で蒸発させる。得られた表題
化合物の物理的特性は例４で得られた物質の特性と完全
に一致する。

例６ ２−ブロモリセルゴール（２−ブロモー８−ヒドロキシ
メチル−６−メチル−９−エルゴレン）の調製 乾燥気体状臭化水素を、１００Ｍの無水ジメチルスルホ
キシドに室温で導入する。導入した臭化水素ガスの量を
、０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を用いて滴定して測定
する。臭化水素を、ガスの４度が０．０００３〜ｏ、ｏ
ｏｏｓモル／ｄに達するまで導入する。Ｉ　Ｆ　（０，
００３９３７モル）のりセルゴールを、１２当量の臭化
水素を含有する臭化水素−ジメチルスルホキシド混合物
のアリコートに溶解する。完全に溶解した後、この混合
物を室温で２０分間攪拌し、５倍量の氷水に注ぐ。しか
る後、アンモニア水を添加してｐ）（８，９までアルカ
リ性にし、沈殿物を戸別し、水で洗浄し、乾燥し次いで
キイーゼルｒルカラムでクロロホルム及びメタノール８
：２混合物を用いて精製し表題化合物を収率０．７６１
０．００２２８モル、５８％）で得る。

融点１９３℃ ＵＶ（メタノール）、τｍａｚ　＝　３１０　ｎｍ。

”　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋　ＣＤＣｌ３．δｐＩｍ）
：２．４８　（ｓ　、３Ｈ：Ｎ−ＣＨ５）；　３．６０
　（ｄ　、２Ｈ；ＣＨ２−０Ｈ）　：　６．３０　（ｓ
　ｌＩ　Ｈニオレフイン性）；６．９５（８，３Ｈ；芳
香族）、 ｒＲ（ＫＢｒ）、ｍ−’：　３１６０（インドール−Ｎ
）（）　ニア８０（芳香族）。

例７ ２−プロモーエリモクラビン（２−プロモー８＝ヒト９
０キシメチル−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 １１のエリモクラビンから出発し、例６で記載したプロ
セスを行い表題化合物を収量Ｏ，７Ｆ（５５チ）で得る
。融点２１６℃ 例８ ２−クロロエリモクラビン（２−クロロ−８−ヒドロキ
シメチル−６−メチル−８−エルゴレン）の調製 例６で記載したピロセスを行う。但し臭化水素の代りに
、乾燥した塩化水素ガスを無水ジメチルスルホキシドに
導入する。ＩＩのエリモクラビンを出発物質として用い
ると、表題化合物を収率０．６１ｇ（５３，８壬）で得
る。融点１９９℃例９ ２−クロロ−１−メチルリセルゴールマレエート（２−
クロロ−１，６−シメチルー８−ヒドロキシメチル−９
−エルゴレンマレエート）の調製６Ｍのジメチルスルホ
キシドに懸濁させた０、８１の微粉末水酸化カリウム懸
濁液を、１０分間攪拌シ、次いでＩＩの２−クロロリセ
ルゴールヲ添加する。反応混合物を１５〜２０℃で４５
分間攪拌し、次いで０．２５＋ＩＬｔのヨウ化メチルを
添加し、混合物を２５〜３０℃で更に４５分間攪拌する
。

しかる後、混合物を１５０ＷＬｔの氷水に注ぎ、沈殿物
を戸別し、各々１０Ｍの水で３回洗浄し次いで乾燥する
。得られた生成物を、１５倍量のキイーゼルグル（Ｋｉ
ｓ＋ｓｅ１ｇｅｌ）を含有するカラムで溶離剤として８
：２のクロロホルム及びメタノール混合物を用いてクロ
マトグラフィー処理する。表題塩基のマレエートを、マ
レイン酸を添加してメタノールから沈殿させ次いで０．
６４．９（０，００１５モル、４４係）の収率で得る。

融点２０５〜２０９℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐＨｌ）：３．０５
（ｓ　ｌ　３Ｈ；Ｎ−ＣＨ３；　３．５５（ｍｌ　ｌ　
２Ｈ；ＣＨ２０Ｈ）　；　３．７２　（＠−３Ｈ；　イ
ンド−／Ｉ／Ｎ−ＯＨ５）　：６．０７（ｓ、２Ｈ；オ
レフィン性１−＋ｒレイン酸）；６．５８（＋ｓ、ＩＨ
ニオレフイン性）：　７．２１（ｍ、３Ｈ；インドール
）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃ！ｒＬ　、３５５０−３１００（Ｏ
Ｈ）：２８００−２６００（ｆｏトン化窒素’）；　１
７００−１５３０（Ｃｏ）；１５８２（芳香族骨格）：
　７８３　（芳香族）。

例１０ ２−クロロ−１−メチルエリモクラビン（２−クロロ−
１，６−ジ−メチル−８−ヒドロキシメチル−８−エル
ゴレン）の調製 １ｇの２−クロロエリモクラビンを、メチル化し次めで
得られた塩基を例９の方法に従って単離し表題化合物を
収車０．５３ｇ（０，００１７５モル。

５０．４係）で得る。融点１８６〜１８９℃１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐＩｍ）：２．３１　（ｓ　、
３Ｈ；Ｎ−ＯＨ５）　：　　３．６３（ｓ　、３Ｈ：イ
ンドールＮ−ＣＨ５）：　３．９８　（ｓ　、２Ｈ；　
ＣＨ２０Ｈ）：６．２９（ｓ　、ＩＨニオレフイン性）
；　７．１５（ｍ、３Ｈ：芳香族）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｍ−’：　　２８２０（インドール
Ｎ−ＣＨ３’）　：１６０７（芳香族骨格）：　７８０
　（芳香族）。

例１１ １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−クロロ
ー６−メチル−８−エルゴレンの調製４．８１ｉの粉末
水酸化カリウム、１．２８１１のテトラグチルアンモ二
つムスルヘー）　及ヒ６．６　ｒｎｌｏ塩化アセチルを
、２００ｒＩＬｔの無水ジクロロメタンに溶解した１、
６１の２−クロロエリモクラビン含有溶液に攪拌しなが
ら添加する。混合物を室温で３時間攪拌する。不溶性部
分を反応混合物から戸別し、ジクロロメタン溶液を、各
々飽和炭酸水素ナトリウム溶液６Ｑｍｌで２回抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させる
。表題化合物をキイーゼルｒル力ラムで、溶離剤として
ベンゼン及びアセトン７：３混合物を用いて単離する（
表題化合物のＲｆ値は０．３４である）。カラムクロマ
トグラフィー法で得られた油状生成物を、エチルエーテ
ルから再結晶し表題化合物を収率１．４．ｌＯ，００３
７６モル％６７チ）で得る。融点１０５〜１０７℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ工）：２．０５　（ｓ
　、３）（：０−ＣＣＩ（３）　：　２．４５　（ｓ　
、３Ｈ：Ｎ−ＯＨ５）：２．７１（ｓ、３Ｈ：ＣＣＨ３
）：４．５５（ｇ、２Ｈ：ＣＨ２）　；　７．２１（ｍ
ｌ　３Ｈ：　　芳香族）；ＩＲ（ＫＢｒ）、Ｃｍ−”：
　　２７８０（Ｎの隣りの脂肪族）：１７２６（エステ
ル−〇〇）；　　１６９０（酸アミド−ＣＯ）；１２５
７（エステル−Ｃ−０−Ｃ）；　　１５９０−１５７３
（芳香核）：　７８０（芳香族）。

例１２ １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−クロロ
−６−メチル−９−エルゴレンの調製例１工に記載した
プロセスに従い、２．０ＨＭの２−クロロリセルゴール
をアシル化Ｌｌ離Ｌ、得られた生成物をエチルエーテル
から再結晶し表題化合物を収率１．８．Ｆ（０，００４
９３モル、７１係）で得る。融点１０４〜１０７℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３，δ工）： ２．１　（ｆｉ　、　３ＦＩ；０−ＣＯＨ５）　；　２
．５５（８、３Ｉ（：Ｎ−ＯＨ５）；２．７１ＣＢ　ｌ
　３Ｈ：ＣＣＨ，）　：４．０５（ｓ　、　２Ｈ；ＣＨ
２）：６．４１（ｌ！Ｉ、ＩＨ；オレフィン性）　；　
７−１１　（ｍ　＋　３　Ｈ；芳香族）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｎｔ−’：　　２７８０（Ｎの隣り
の脂肪族）；１７３０（１，’（チル−Ｃｏ）：１６９
０（酸アミド−ＣＯ）；１２６３（エステル−Ｃ−０−
Ｃ）；１６００−１５７５（芳香核）：　７８０（芳香
族）。

例１３ １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−ブロモ
ー６−メチル−８−エルゴレンの調製２、ＯＦの２−プ
ロモエリモクラピンをアセチル化し次いで例１１で記載
したように単離する。得られた生成物をエチルエーテル
から再結晶し表題化合物を収率１．４．９（０，００３
３６５モル、５６％）で得る。融点１２２〜１２８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ、）： ２．１　（ｓ　、　３Ｈ：０−ＣＣＨ５）：　２．５５
　（ｓ　、　３Ｈ：Ｎ−ＣＨ５）　：　２．３０　（ｓ
　、３Ｈ：　ＣＣＨ３）　；　４．６０　（ａ　。

２）（：ＣＨ，）　ニア、３（ｍ、　３Ｈ：芳香族）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　ｃｎ−’：　２７８０（Ｎの隣りの
脂肪族）；１７２６（エステル−Ｃｏ）：１６９０（酸
アミド−ＣＯ）；１２５７（エステル−〇−０−Ｃ）：
１６００−１５７０（芳香核）。

例１４ １−アセチル−８−アセチルオキシメチル−２−ブロモ
ー６−メチル−９−エルゴレンの調製２．０ＩＤ２−ブ
ロモリセルゴールをアシル化シ次いで例１１で記載した
ように単離する。得られた生成物をエチルエーテルから
再結晶し表題化合物を収率１゜６Ｉ（０，００３８４６
モル、６４チ）で得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ工）： ２−１５　（ｓ　、３　Ｈ：　０−ＣＣＨ３）　：　２
．６　（ｓ　、３　Ｔｌ　；　Ｎ−ＣＨ５）　：２．８
（！１　、３Ｔ（：ＣＣＨ，）　：　４．１　（ｆｉ　
、　２Ｈ：ＣＨ２）　；６．５１（ｓ、ＩＨ；オレフィ
ン性）ニア、２（ｍ、３Ｈ：芳香族）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃｒｒＬ−’　：　２７８０（Ｎの隣
り（７）ｌｌｌｒ肪族）；１７３０（エステル−Ｃｏ）
：１６９０（酸アミド−Ｃｏ）：１２６０（エステル−
〇−０−Ｃ）：１６００−１５７０（芳香核）。

例１５ ８−アセチルオキシメチル−２−クロロ−１−ホルミル
−６−メチル−９−エルゴレンスルヘートの調製 ５ｄの無水酢酸を、１５ｉ／の氷酢酸に溶解した２Ｉの
２−クロロリセルゴールの溶液に添加する。

均質溶液を室温で２時間攪拌する。反応終了後、混合物
を２００ｄの氷水に注ぎ、アンそニア水を添加してｐＨ
ｓのアルカル性にし、各々４０１１Ｌｔのクロロホルム
で３回抽出する。−緒にした有機相を無水硫酸す）　＋
Ｊウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で蒸発する。

残留物を３０ｒＰＬｔの無水ジメチルホルムアミドて溶
解し次いで出発物質に対して計算されたオキシ塩化燐の
肖ｆ（３，４ｄ）を添加する。溶液を６０℃で１０時間
攪拌する。ホルミル化終了・後、反応混合物を冷却し、
２５０ｍ１の氷水に注ぎ、アンモニア水を添加してｐＪ
１７．５までアルカリ性にし次いテ各々２０ｍ１のクロ
ロホルムで３回抽出する。

−緒にした有機相を２０Ｍの水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し次いで減圧下で蒸発させる。油
状残留物を１０ＷＬｔのジクロロメタンに溶解し次いで
１０Ｊのキイーゼルｒルから調製したカラムで溶離剤と
してジクロロメタンを用いてクロマトグラフィー処理す
る。溶離液を減圧下で蒸発させ、得られた生成物をアセ
トンで再結晶し表題化合物に対応する遊離塩基を収量１
．４３１で得る。融点１４８〜１５１’Ｃ 単離した遊離塩基を１５ｍ１のメチルエチルケトンに溶
解し次いでメチルエチルケトンに溶解した硫酸溶液を攪
拌しながらｐＨ６，５まで滴下する。直ちにスルヘート
塩の沈殿が開始する。分離した塩を戸別し、ＩＱｍｌの
メチルエチルケトンで２回洗浄し、乾燥しスルヘート塩
を収率１．５６ｇ（０，００４３３５モル、２−クロロ
リセルゴールに対し計算して６２％）を得る。融点１４
４〜１４５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０．δｐＰ＞　” ２．２５（ｓ　、３Ｈ”、　０−ＣＨ５）　：　３．３
５（ａ　、３Ｈ，’Ｎ−ＣＨ５）：　４．６　（ｍ　＋
　２Ｈ：　ＣＨ２）　：　６．５　（ａ　、Ｉ　Ｈ；オ
レフィン性）：　７．３（ｍ、３Ｈ：芳香族）；８．９
（ｓ、ＩＨ：ホルミル）。

ＩＲ（ＫＢｒ）、ｃＩｒＬ−’　：　　１７３０（エス
テル−〇〇）　：１６９０（酸アミド−Ｃｏ）；１２６
０（エステルＣ−０−Ｃ）；１６００−１５７５（芳香
核）。

例１６ ２−クロロ−８−１０ロメチル−１−ホルミル−６−メ
チル−９−エルゴレンの調製 ７当量（３，４ｍ１）のオキシ塩化燐を、３０Ｍの無水
ジメチルホルムアミドに溶解した２ｇの２−クロロリセ
ルゴール含有溶液に添加し、溶液を６０℃で１０時間攪
拌する。反応完結後、混合物を２５０−の氷水に注ぎ、
アンモニア水を添加してｐＨ７，５までアルカリ性にし
次いで各々２０Ｍのクロロホルムで３回抽出する。−緒
にした有機相を２０−の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し次いで減圧下で蒸発させる。残留物をｌＱｍ
のジクロロメタンに溶解し次いで１０．９のキイーゼル
ｒルから調製したカラムで、溶離剤としてクロロホルム
及びメタノール９５：５混合物を用いてクロマトグラフ
ィー処理する。溶離液を減圧下で蒸発させ次いで残留物
をメチルエチルケトンから再結晶し表題化合物を収率１
．６．Ｐ（０，００４７９モル、６９．２％）を得る。

融点１５９〜１６０℃’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δｐ
ｐｌ）：２．６４　（８、３Ｈ：Ｎ−ＣＨ５）　：　３
．６５（ｍ、　２Ｈ；ＣＨ２）；６．４７（ｓ、ＩＨニ
オレフイン性）　；　７．２−８．４　（ｍｙ３Ｈ；芳
香族）：　９．５２（ｓ、ＩＨ：ホルミル）。

ＩＲ（ＫＢｒ　）、　ａｍ’″’：　１６８０（酸アミ
ド−ｃｏ）　；１６００−１５７５（芳香核）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲンを表わし、ＲはＣ＿１＿〜＿４ア
   ルキル基を表わし更にＲ″はヒドロキシ基を表わすか；
   又はＲはアシルもしくは置換アシル基を表わし、更にＲ
   ″はハロゲンもしくは−ＯＲ′基（基中、Ｒ′はアシル
   もしくは置換アシル基）を表わし；更に点線は８〜９位
   間又は９〜１０位間の二重結合を表わす）で表わされる
   ２−ハロゲン化８−および１，８−置換エルゴレン誘導
   体並びにこれらの化合物の酸付加塩。 ２、１−アセチル−８−アセトキシメチル−２−クロロ
   −６−メチル−９−エルゴレンである、特許請求の範囲
   第１項記載の誘導体及びその酸付加塩。 ３、８−アセトキシメチル−２−クロロ−１−ホルミル
   −６−メチル−９−エルゴレンである、特許請求の範囲
   第１項記載の誘導体及びその酸付加塩。 ４、有効成分として、前記式 I （式中、Ｘ、Ｒ及びＲ
   ″は特許請求の範囲第１項で定義した意味と同じである
   ）の新規２−ハロゲン化８−又は１，８−置換エルゴレ
   ン誘導体、又はその医薬として許容され得る酸付加塩並
   びに製薬産業において通常使用される担体及び／又は添
   加剤を含んでなる医薬組成物。 ５、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲンを表わし、ＲはＣ＿１＿〜＿４ア
   ルキル基を表わし更にＲ″はヒドロキシ基を表わすか；
   又はＲはアシルもしくは置換アシル基を表わし、更にＲ
   ″はハロゲンもしくは−ＯＲ′基（基中、Ｒ′はアシル
   もしくは置換アシル基）を表わし；更に点線は８〜９位
   間又は９〜１０位間の二重結合を表わす）で表わされる
   ２−ハロゲン化８−および１，８−置換エルゴレン誘導
   体並びにこれらの化合物の酸付加塩の製造方法であって
   、 ａ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘはハロゲンを表わす） で表わされる２−ハロゲン化エルゴレン誘導体をアルキ
   ル化し、ＲとしてＣ＿１＿〜＿４アルキルを、Ｒ″とし
   てヒドロキシ基を有する式 I の化合物を得るか；又は ｂ）ｉ）式II（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の２−ハ
   ロゲン化エルゴレン誘導体をアシル化するのに適当なカ
   ルボン酸誘導体でジアシル化するか、又は ｉｉ）式II（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の２−ハロ
   ゲン化エルゴレン誘導体を、アシル化するのに適当なカ
   ルボン酸もしくはカルボン酸誘導体を用いてモノアシル
   化し、単離後、式 I （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ
   は水素を意味し、更にＲ″は−ＯＲ′基（基中、Ｒ′は
   アシルもしくは置換アシル基を表わす）の得られたモノ
   アシル誘導体を、アシル化するのに適当なカルボン酸誘
   導体で更にアシル化することによりジアシル化するか、
   又は式 I の該モノアシル誘導体を、Ｒとしてホルミル
   基を有する式 I の化合物に変換し、Ｒとしてアシルも
   しくは置換アシル基およびＲ″として−ＯＲ′基（基中
   、Ｒ′はアシルもしくは置換アシル基を表わす）を有す
   る式 I の化合物を得るか、又は ｃ）ｉ）式II（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の２−ハ
   ロゲン化エルゴレン誘導体をホルミル化と同時にハロゲ
   ン化するか、又は ｉｉ）式II（式II中、Ｘはハロゲンを表わす）の２−ハ
   ロゲン化エルゴレン誘導体をハロゲン化し、単離後、得
   られた式 I （式中、ＸおよびＲ″共にハロゲンを表わ
   し、Ｒはハロゲンを表わす）の化合物をホルミル化し、
   Ｒとしてホルミル基、Ｒ″としてハロゲンを有する式
   I の化合物を得るか、又は ｄ）プロセスｂ）のｉｉ）で得られたモノアシル化誘導
   体又はプロセスｃ）のｉｉ）で得られた誘導体を単離し
   て、Ｒとしてハロゲン、Ｒ″としてハロゲン又は−ＯＲ
   ′基（基中、Ｒ′はアシル又は置換アシル基を表わす）
   を有する式 I の化合物を得、更に、所望により、上記
   プロセスのいずれかを用い得られた式 I の化合物をそ
   れらの酸付加塩に変換する、前記方法。 ６、前記プロセスａ）において、塩基、好ましくは水酸
   化カリウムの存在下、溶剤としてジメチルスルホキシド
   中、ハロゲン化アルキル好ましくはヨウ化アルキルを用
   いてアルキル化することを含んでなる、特許請求の範囲
   第５項記載の方法。 ７、前記プロセスｂ）ｉ）において、ジアシル化反応に
   おいてアシル化の為に適当なカルボン酸誘導体として、
   酸無水物、ハロゲン化アシル又はケトン、好ましくはハ
   ロゲン化アシルを用いる、特許請求の範囲第５項記載の
   方法。 ８、前記プロセスｂ）ｉｉ）において、アシル化に対し
   適当なカルボン酸誘導体としてカルボン酸又は酸無水物
   、好ましくは酸無水物を用いてモノアシル化を行う、特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 ９、前記プロセスｂ）ｉｉ）において、酸無水物、ハロ
   ゲン化アシル又はケトン、好ましくはハロゲン化アシル
   を用いて式 I （式中Ｒは水素を表わし、Ｘはハロゲン
   を表わし更にＲ″は−ＯＲ′基を表わす）のモノアシル
   化誘導体をアシル化するか又はホルムアミド誘導体、好
   ましくはジメチルホルムアミドを用いて、所望により非
   極性の非プロトン溶剤中、触媒、好ましくはオキシ塩化
   燐の存在下式 I の該モノアシル誘導体を化合物（ここ
   においてＲはホルミルである）に変換する、特許請求の
   範囲第５項記載の方法。 １０、プロセスｃ）ｉ）において、双極性の非プロトン
   性溶剤中、好ましくはジメチルホルムアミド中オキシ塩
   化燐の存在下でホルミル化を行う、特許請求の範囲第５
   項記載の方法。 １１、プロセスｃ）ｉｉ）において、非プロトン溶剤中
   、好ましくはテトラヒドロフラン中ハロゲン含有燐化合
   物を用いてハロゲン化を行う、一方非極性の非プロトン
   性溶剤中、好ましくはジメチルホルムアミド中で燐又は
   オキシ塩化燐の存在下ホルムアミド誘導体、好ましくは
   ジメチルホルムアミドを用いてホルミル化を行う、特許
   請求の範囲第５項記載の方法。 １２、医薬組成物の調製方法であって、特許請求の範囲
   第５項のプロセスａ）、ｂ）、ｃ）又はｄ）の何れかを
   用いて得られた式 I （式中Ｘ、Ｒ及びＲ″は特許請求
   の範囲第１項で定義した意味と同じである）の新規２−
   ハロゲン化８−置換又は１，８−置換エルゴレン誘導体
   又はその医薬として許容され得る酸付加塩を有効成分と
   して、製薬産業において通常用いられを担体及び／又は
   添加剤と共に混合し次いで医薬組成物にそれ等を変換す
   る、前記方法。