NL7907122A - Bromeringswerkwijze. - Google Patents

Description

. 1 • **

V

l SANDOZ AG, te Bazel, Zwitserland.

Bromeringswerkwij ze.

De uitvinding heeft betrekking op bromeringswerkwijzen, in het bijzonder voor het selectief bromeren van gevoelige verbindingen, zoals ergotalkaloiden, bijvoorbeeld α-ergocryptine.

Het is bekend a-ergocryptine met een mildhromeringsmid-5 del, bijvoorbeeld N-broomsuccinimide, N-broom-caprolactam, N-broomftaal- amide en broom-dioxan te bromeren (zie het Zwitserse octrooischrift 507.249). Men heeft eveneens onlangs voorgestèld α-ergocryptine in een aanwezigheid van een radikaal-initiator te bromeren met pyrrolidon-(2)-hydrotribromide of N-broomsacharine (het Duitse Offenlegungsschrift 10 2.752.532).

De uitvinding verschaft een nieuwe en gunstige werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1, waarin R^ een carboxyl-, alköxy(C. .J carbonyl-, amido-, alkyl(C. _)amido, di(alkyl(C. _))amido-JL-b 1-b I-b of een amidogroep met formule 2 voor stelt, waarin R een alkylgroep met d 15 tenhoogste 4 koolstofatomen en R^ eveneens een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen of een benzylgroep weergeven en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen voorstelt en hetzij R^ een waterstofatoom en R^ een waterstofatoom of een alkoxygroep met tenhoogste 4 koolstofatomen voorstellen, hetzij R^ en R^ tezamen een enkele binding 20 vormen, door een verbinding met formule 3, waarin R^-R^ de hiervoor aange geven betekenis hebben, te bromeren met een broomcomplex van 3-broom-6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1,2-b7pyridazine.

Dit bromeringsmiddel kan bijvoorbeeld worden bereid door reactie van 3-broom-6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1,2-b7pyridazine 25 of 6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1,2-b7pytidazine met een overmaat broom.

Men neemt aaii dat dit produkt 3-broom-6-chloor-2-methyl-imidazo/ l,2-b7 pyridazine.dibromide met formule 4 bevat. Dit bromeringsmiddel bezit bijzonder gunstige eigenschappen. Zo is het bijvoorbeeld selectief en leidt niet tot grote hoeveelheden nevenprodukten, verder is het oplosbaar 30 7907122 2 * ƒ in een grote verscheidenheid van organische oplosmiddelen, bijvoorbeeld gehalogeneerde oplosmiddelen en is in oplossing stabiel. Bovendien kan de overmaat van hun bromeringsmiddel gemakkelijk worden ontleed en het gebromeerde produkt kan op eenvoudige wijze uit het reactiemengsel worden 5 afgescheiden. Het bromeringsmiddel kan gemakkelijk uit 3-broom-6-chloor-2- methyl-imidazo/ 1,2-b /-pyridazine dat bij de reactie wordt gevormd worden geregenereerd.

In de formules 1 en 3 kan de zijketen op: de 8-plaats de α-configuratie bezitten, doch deze zijketen heeft bij voorkeur de 10 ^-configuratie. De bromeringsreactie verloop dusdanig stereo-specifiek dat epimerisatie op de 8-plaats verrassend gering is.

Het verdient aanbeveling van de hiervoor genoemde ergotalkalöiden een molverhouding van 1 mol ergotalkaloide tot 1,2-1,5 mol bromeringsmiddel (op basis van de verbinding met formule 4) te 15 gebruiken. Het verdient aanbeveling de bromeringsreactie uit te voeren onder toepassing van methyleenchloride of een ander geschikt gechloreerd alkaan met tenhoogste 3 koolstofatomen als oplosmiddel. Geschikt toe te passen reactietemperaturen liggen bijvoorbeeld tussen ongeveer -10 en 100 °C. Het is opmerkelijk dat bij kamertemperatuur bevredigende 20 opbrengsten kunnen worden verkregen, bijvoorbeeld reeds in enkele minuten.

Een eventueel aanwezige overmaat van het bromeringsmiddel . in het reactiemengsel. kan worden gedeactiveerd door toevoeging van bijvoorbeeld aceton en ammoniumhydroxyde. Het afscheiden van het 25 gebromeerde produkt wordt dan vergemakkelijkt. Men kan de gebruikelijke isolatiemethoden toepassen, zoals bijvoorbeeld vloeistof-vloeistofextrac-tie en kolomchromatografie, waardoor men het gebromeerde produkt in zuivere vorm verkrijgt.

Uit het reactiemengsel kan 3-broom-6-chloor-2-methyl-30 imidazo/ 1,2-b7pyridazine worden afgescheiden. Dit kan weef door behande ling met een overmaat broom in geconcentreerd azijnzuur in het bromeringsmiddel worden omgezet.

Het bromeringsmiddel kan aanvankelijk worden bereid door reactie van 3-broom-6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1,2-b/pyridazine of 35 6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1.,2-b/pyridazine met een overmaat broóm in 7907122 *v 3 geconcentreerd azijnzuur en het gevormde neerslag te verzamelen.

Het bromeren van 6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1,2-b/pyridazine is beschreven door Kobe en med. Tetrahedron, 24, 239 (1968), doch daarin is geen aanwijzing te vinden dat het gevormde broomcomplex als bromerings-5 middel zou kunnen worden gebruikt. 3-Broom-6-chloor-2-methyl-imidazo/. l,2-b7 pyridazine kan. worden bereid op de wijze als beschreven in het hiervoor genoemde artikel in Tetrahedron en kan eveneens op overeenkomstige wijze als de bromering van 6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1,2-b/pyridazine worden gêbromeerd en het verkregen broomcomplex kan op een gebruikelijke wijze 10 worden gezuiverd. De opbrengst van het bromeringsmiddel kan op geschikte wijze worden verhoogd door eventueel niet-gereageerd uitgangsmateriaal tot het broomcomplex te bromeren. Het complex kan verder worden gezuiverd door herkristalliseren uit azijnzuur, de gevormde kristallen uit te wassen met diethylether en te drogen, bijvoorbeeld onder verminderde 15 druk bij ongeveer 30 °C. Het complex kan verder nog meer broom dan de hoeveelheid die overeenkomt met formule 4 bevatten, bijvoorbeeld in de vorm van waterstofbromide.

In de volgende voorbeelden zijn alle in graden celcius opgegeven temperaturen ongecorrigeerd.

20

Voorbeeld I

2-broom-9,10-dihydroergotamine

Hen loste 0,584 g (1 mmol) 9,10-dihydroergotamine öp in 20 ml methyleenchlóride. Men roerde deze oplossing en voegde hieraan 25 0,612 g (1,5 m.mol) 3-broom-6-chloor^2-methyl-imidazo/ 1 ,-2-b_7pyridazine- dibromide in 180 ml methyleenchlóride toe. Nadat men het reactiemengsel nog 2 min. bij kamertemperatuur had geroerd voegde men 10 ml aceton en 100 ml 2% waterige ammoniumhydroxyde toe. Vervolgens scheidde men de methyleenchloride-fase af en extraheerde de waterfase tweemaal met 200 ml 30 porties methyleenchlóride. Daarna werden de samengevoegde methyleenchlori- deextracten geconcentreerd, waardoor men een droog residu verkreeg.

Men bracht dit residu op een kolom die 50 g silicagel bevatte. Bij toepassing van methyleenchlóride dat 5% ethanol bevatte als elutiemiddel werden 0,23 g 3-broom-6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1,2-b/ 35 pyridazine geelueerd.

7907122 4 '

Door verdere elutie verkreeg men 0,33 g (50% opbrengst) zuivere 2-broom-9,10-dihydro-ergotamine, smeltpunt: 198-200 °C en / α7^- 84° (c= 1, pyridine).

Door vervanging van het gebruikte 9,1O-dihydroergotamine 5 door een equivalente hoeveelheid: a) α-ergosine; b) 9,1O-dihydro-α-ergosine; c) a-ergocryptine; d) a-ergosinine; 10 é) (5R, 8R) lysergzuurdiethylamine of fi) de methylester van 1-methyl-9,10-dihydrolysergzuur, verkreeg men respectievelijk: a) 2-broom-a-ergosine, 81% opbrengst, smeltpunt: 183-185°C (ontl.), / a_7^°= 91,6°, (c = 1, chloroform).

15 b) 2-broom-9,10-dihydroergosine, 69% opbrengst, smeltpunt 186-188 ° (ontl.)

,/ a 7p^= -40° (c = 1, methanol), c) 2-broom-a-ergocryptine; 75% opbrengst, smeltpunt: 215-218°C

/a_7^= *98°, (c = 1, pyridine) , / a?^= -195°, (c = 1, methyleeir chloride).

20 d) 2-broom-a-ergosinine, 70% opbrengst, smeltpunt 188-190 °, “ -20 o / a7p = 403 , (c = 1, chloroform).

e) (5R, 8R) 2-broom-lysergzuur.diethylamine, 73,4% opbrengst, na herkristal-liseren van het droge residu uit diethylether voordat de chromatogra-fische zuivering werd uitgevoerd, smeltpunt: 122-125°C, / a 7^= + 17° 25 (c = 1, pyridine).

f) de methylester van 2-broom-l-methyl-9,10-dihydrolysergzuur, 65% opbrengst na herkristalliseren van het droge residu uit een mengsel van methanol en water (85:15, vol.) voordat de chromatografische zuivering werd uitgevoerd, smeltpunt 166-168 °, / a 7^= -94° (c = 0,5 chloroform) .

30

Voorbeeld II

Regeneratie van 3-broom-6-chloór-2-methyl-imidazo/ 1,2-b /pyridazine-.-dibro-mide.

Men loste 0,23 g (0,93 m.mol)· 3-broom-6-chloor-2-methyl-35 imidazo/ l,2-b7pyridazine,· verkregen volgens.de werkwijze van voorbeeld I, 7907122 5 op in 2 ml geconcentreerd azijnzuur en behandelde deze oplossing met 1,39 in.mol elementair broom. Na enige tijd kristalliseerde uit het reactiemengsel 3-broom-6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1,2-b7pyridazine.dibro-mide uit. Men filtreerde deze kristallen af en droogde ze. Opbrengst: 5 0,38 g, (89,4%), smeltpunt: 217-220°C.

% 7907122

Claims (6)

1. Verbindingen met formule 1, waarin R^ een carboxyl-, alkoxy-('C^_5) carbonyl-, amido-, alkyl (C^_^) amido-; di (alkyl(C^_^)) amido-of een amidogroep met formule 2 voorstelt, waarin R een alkylgroep met d tenhoogste 4 koolstofatomen en R^ eveneens een alkylgroep met tenhoogste 5 4 koolstofatomen óf een benzylgroep weergeven en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen voorstelt en hetzij R^ een waterstofatoom en R^ eveneens een waterstofatoom of een alkoxy-groep met tenhoogste 4 koolstofatomen voorstellen, hetzij en R4 tezamen een enkele binding vormen.

2. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R^-R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, bereidt door een verbinding met formule 3, waarin R^-R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te bromeren met een bromeringsmiddel dat bereid 15 kan worden door reactie van 3-broom-6-chloor-2-methyl-imidazo/’"l,2-b/ pyridazine of 6-chloor-2-methyl-imidazo/ 1,2-b/pyridazine met een overmaat broom.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men bromeert met een broomcomplex van 3-broom-6-chloor-2-methyl-imidazo 20 / 1,2-b7pyridazine.

4. Werkwijze volgens conclusie 2 en 3, met het kenmerk, dat men als verbinding met formule 3 α-ergocryptine gebruikt.

5. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 25 z/^7907122

1 R1 ¥ RV', Η 1 . λΧΓν—ch5 i—ί—er 1 h Ra OH —j^-r -CO —— NH------0^ 0=l——N^J=0 H^'NRb 2 «1 r<sTu 1 ^|A|/N- ch3 I 3 N-1 J rrr" ] ·* W—-Ler J 4 7907122 SANDOZ AG, te Bazel, Zwitserland