FR2468606A1 - Procede pour la preparation des derives 11-bromo-e-homo-eburnane - Google Patents

Abstract

On prépare des dérivés racémiques et optiquement actifs 11-bromo-E-homo-éburnane de formule générale Ia :

Description

Procédé pour la préparation des dérivés 11-BROMO-E-

HOMO-EBURNANE.

La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés 11-bromo-E-homo-éburnane racémiques et optiquement actifs de formule générale (Ia) Br

HO-N

dàrls laquelle P est un groupe alkyle en C1 6, et elle conerene leurs sels acides d'addition pharmaceutiquement acceptables. Selon la présente invention, on opère de façon à ce qu'un dérivé 14-oxo-E-homo-éburnane racémique ou optiquement actif de formule générale (II) ;>:z t o dans laquelle R a la définition ci-dessus, ou un sel acide d'addition de celuicij soit traité avec un agent de bromation, le mélange résultant de dérivés 14-oxo-E-homo-éburnane bromés racémiques ou optiquement actifs de formules générales (IIIa) et (IIIb) Br Br X R4 R (Illa) (IIIb) dans lesquelles R a la définition ci-dessus, o un mélange de sels acides d'addition de ces dérivés, est traité avec un agent de nitrosation, le mélange résultant de dérivés bromés

14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane racémiques ou opti-

quement actifs de formules générales (Ia) et (Ib) Br (Ia) Br I IN / \ j (lb) lo HO-N danslesquelles R a la définition ci-dessus, ou un mélange de

sels acides d'addition de ces composés, est soumis à une cris-

tallisation sélective et, si on le désire, le dérivé 11-bromo-

E-homo-éburnane séparé de formule générale (Ia), dans laquelle R a la définition ci-dessus, est transformé en un sel acide

d'addition pharmaceutiquement acceptable et/ou dédoublé.

Les composés de formule générale (Ia) possèdent des effets thérapeutiques valables, en particulier ils protègent le cerveau contre les endomasaements apparaissantdans les états hypoxiques. Dans les composés de formule générale (Ia)>R peut représenter un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 6 atomes de carbone tel qu'un groupe méthyle,

éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertio-

butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle.

Les composés de formule générale (Ia) sont décrits d'abord dans la demande de brevet allemande n 29 28 187 comme substances ayant des effets thérapeutiques valables, qui sont formées comme intermédiaire dans la synthèse des esters de l'acide ll-bromovincaminique. Ces derniers composés peuvent être appliques dans le traitement des désordres du comportement provenant d'un endommagement ou de la sclérose

du système cérébrovasculaire.

Selon le procédé décrit dans la demande de brevet allemande mentionnée cidessus n 29 28 187, les dérivés 11-bromo-14-oxo-15-hydroxy-imino-Ehomxno-éburnane sont obtenus avec un rendement de 51% en faisant réagir les composés respectifs 11-bromo-14-oxo-E-homo-éburnane avec un agent

de nitrosation. La préparation des dérivés 11-bromo-14-oxo-

E-homo-éburnane appliqués comme substances de départ dans la réaction cidessus est décrite dans la demande de brevet allemande n 29 28 187 mentionnée ci-dessus. Selon ce procédé, un dérivé 14-oxo-E-homo-éburnane est traité avec un agent de bromation et les composés bromés stéréoisomères obtenus, c'est-à-dire les dérivés 9- et 11-bromo-14-oxo-E-homoéburnane sont séparés du mélange des isomères par la chromatographie préparative sur couches ou par cristallisation. De cette façon, le composé 11-bromo est obtenu avec un rendement de 42,5 % ou de 33,4 % respectivement, le rendement total des deux stades (calculé par rapport au 14-oxo-E-homo-éburnane) est

par conséquent de 21,5 % ou de 17 %.

Selon le procédé ci-dessus, les isomères 9- et 11-

bromo-E-homo-éburnane sont séparés l'un de l'autre soit par

chromatographie préparative sur couches, soit par cristallisa-

tion. La chromatographie préparative sur couches est toutefois un procédé moins avantageux de séparation quand il est appliqué à l'échelle industrielle, tandis que la sélectivité du procédé de cristallisation appliqué selon la référence citée est insuffisante. Les recherches ont montré que la liqueur mère obtenue dans le stade de la cristallisation contient au moins autant de dérivé 11-bromo dissous que de composé 11bromo

cristallisés séparé.

La présente invention concerne l'élaboration d'un

nouveau procédé, applicable industriellement, pour la prépa-

ration des composés ayant la formule générale (Ia) avec des

rendements plus élevés.

Maintenant, les auteurs de la présente invention ont découvert que le mélange de dérivés bromo de formules générales (IIIa) et (IIIb), obtenus quand on brome un composé de formule générale (II) n'a pas besoin d'être soumis à la chromatographie préparative sur couches ou à la cristallisation sélective en vue de séparer l'isomère de formule générale (IIIa) avant de réaliser le stade de nitrosation puisque le mélange des isomères 9 et 11-bromo de formule générales(IIIa) et (IIIb) lui-même peut être nitrosé très simplement et avec de bons rendements. De plus,-la séparation du dérivé 11-bromo cherché de formule générale (Ia) à partir du mélange de stéréoisomères résultant des dérivés 9 et ll-bromo-hydroxyimino de formules générales (Ia) et (Ib) est beaucoup plus avantageux que celui des composés respectifs de formules générales (IIIa) et (IIIb) du fait qu'on soumet le mélange de stéréo-isomères à une cristallisation sélective simple utilisant une paire de solvants convenablement choisis. Donc la séparation par chromatographie préparative sur couches, qui est difficile à appliquer à l'échelle industrielle, peut être évitée. Un autre avantage très important du nouveau procédé selon la présente invention est que le rendement total par rapport à la substance de départ de formule générale (II) est presque doublé et que le composé cherché de formule générale (Ia) peut

être préparé en un état pratiquement sans isomère.

Les composés de formule générale (II) sont bromés de préférence avec le brome élémentaire, toutefois d'autres agents de bromation conduisant à la formation de composés

bromo désirés peuvent être appliqués.

La bromation est réalisée dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques inertes dans les conditions de la réaction. Comme solvants on peut prendre par exemple des liquides organiques non-polaires tels que les hydrocarbures aliphatiques halogénés (par exemple chloroforme, dichlorométhane, etc.) ou des solvants organiques polaires tels que des acides organiques (par exemple acide acétique glacial, etc.). Des mélanges de solvants, par exemple des mélanges de solvants organiques non-polaires et polaires tels que des mélanges de chlorure de méthylène et d'acide acétique

glacial peuvent être utilisés.

Quand la bromation est réalisée dans un mélange de solvants organiques non-polaire et polaires (tel que dans un mélange d'un hydrocarbure aliphatique halogéné et d'un acide alcanecarboxylique) la réaction est réalisée éventuellement et de préférence en présence d'un acide de Lewis. Comme acide de Lewis, on peut appliquer, par exemple, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure

stannique, le trifluorure de bore, etc..

En plus des composés des formules générales (IIIa) et

(IIIb), une petite quantité de dérivés respectifs 10-bromo-14-

oxo-E-homo-éburnane est également formée dans le stade de la bromation. Selon l'analysepar chromatographieen phase gazeuse,

le mélange bromé consiste en environ 74% de composé ll-bromo-

ayant la formule générale (IIIa), 23% de composé 9-bromo-ayant la formule générale (IIIb) et 3% du dérivé lO-bromo-14-oxo-E- homo-éburnane. Le mélange des composés de formules générales (IIIa) et (IIIb) est nitrosé avec un nitrite alkylique tertiaire, de

préférence en présence d'un agent alcalin tel qu'un tertio-

alcoolate de métal alcalin (par exemple les tertiobutylates de lithium, de potassium ou de sodium) dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, etc.). Ensuite, les composés des formules générales (Ia) et

(Ib) sont séparés l'un de l'autre par cristallisation sélective.

Des quantités convenablement choisies de mélanges d'un solvant aprotique non-polaire et d'un solvant protonique polaire dans

des rapports appropriés peuvent êtreutilisées à cet effet.

Comme solvant aprotique non-polaires, on peut utiliser par exemple des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques comportant éventuellement un ou plusieurs substituants halogène (tels que

benzène, toluène, chlorure de méthylène, chloroforme, etc.).

Parmi les solvants protoniques polaires utilisables dans la cristallisation sélective, on peut citer par exemple les alcools aliphatiques Cl 6 (tels que méthanol, éthanol, etc.). Le rapport pondéral du solvant aprotique au solvant protonique utilisés dans la cristallisation sélective peut varier entre 1:1 et 1:1,6, de préférence entre 1:1 et 1:1,33. Le rapport pondéral du solvant aprotique et du solvant protonique au mélange à soumettre à la cristallisation sélective peut varier de 1 à 1,6 et 1,1 à 1,7, de préférence de 1 à 1,43 et de 1,27

à 1,55, respectivement. -

La sélectivité du stade de cristallisation peut être caractérisée par exemple en mesurant le taux d'isomère 9-bromo dans le produit. A cet effet, les mesures de chromatographie en phase gazeuse sont appliquées. En fonction de la nature des solvantsutilisés dans le stade de la cristallisation sélective ainsi qu'en fonction du rapport pondéral de chacun des composants solvants existant entre eux et relativement à la substance à cristalliser, la fraction 11-bromo séparée contient 1,55 à 3, 85 % d'isomère 9-bromo. Par la sélection appropriée des conditions de cristallisation, la teneur en isomère 9-bromo du produit final peut être ramenée à 1,55%. Donc on peut

vraiment regarder la cristallisation comme étant sélective.

En concentrant la liqueur mère obtenue dans le stade de cristallisation sélective, on obtient un second mélange des composés ayant les formules générales (Ia) et (!b) qui contient également une faible quantité du dérivé respectif -bromo-14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane. Selon l'analyse par chromatographie en phase gazeuse, le mélange contient environ 48% de composé ll-bromo de formule générale (Ia), 47% de composé 9-bromo de formule générale (Ib)et 5% de dérivés 10-bromo-14-oxo-15hydroxy-imino-E-homo-éburnane,

Ce mélange peut être recyclé dans le procédé de cristalli-

sation sélective pour obtenir des quantités supplémentaires du composé 11bromo de formule générale (Ia) pratiquement exempt de l'isomère respectif 9-bromo, augmentant ainsi l'économie du procédé. Toutefois, le mélange peut aussi être traité sans exécuter les stades de synthèse ultérieurs donnant

d'autres composés pharmaceutiquement actifs.

Si on le désire, les composés racémiques ou optiquement actifs de formule générale (Ia) obtenus selon la présente invention peuvent être soumis à des stades de purification

ultérieurs, par exemple à la recristallisation.

Si on le désire, un composé racémique ou optiquement actif de formule générale (Ia) obtenu selon la présente invention

peut être transformé en son sel acide d'addition pharmaceuti-

quement acceptable en le traitant avec un acide approprié. Parmi les acides applicables dans le stade de formation des sels,on peut citer par exemple les acides minéraux tels queles hydracides halogénés (acide chlorhydrique, acide bromhydrique, etc.) l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les oxy-acides d'halogènes (tels que l'acide perchlorique, etc.); les acides carboxyliques organiques tels que les acides formique, acétique, propionique, oxalique, glycolique, maléique, fumarique,

succinique, tartrique, ascorbique, citrique, malique, salicy-

lique, lactique, benzoique, cinnamique, etc.; les acides alkylsulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, etc.; les acides arylsulfoniques tel que l'acide p-toluènesulfonique;

les acides cyclohexylsulfoniques ainsi que les acides aspar-

tigue, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique et

acides analogues.

Selon un procédé préféré de la présente invention, les sels acides d'addition sont formés simultanément avec la cristallisation sélective des composés de formule générale (Ia) de la façon suivante: le mélange brut des composés ayant les formules générales (Ia) et (Ib) obtenu dans le stade de nitrosation est dissous dans une quantité appropriée d'un mélange convenablement choisi d'un solvant aprotique et d'un solvant protonique, et une solution de l'acide salifiable

dans le composant solvant protonique du mélange de cristalli-

sation est ajouté à la première solution. Dans ce stade, le sel acide d'addition du composé de formule générale (Ia) se

sépare directement et sélectivement de la solution.

Le procédé de la présente invention peut être appliqué

également à la préparation des composés racémiques et opti-

quement actifs de formule générale (Ia). Les composés respec-

tifs peuvent être dédoublés par les procédés connus en soi.

L4e dédoublement peut être réalisé dans le dernier stade du procédé selon la présente invention; toutefois, on peut aussi bien utiliser une substance de départ optiquement active

de formule générale (II).

La présente invention est illustrée par les exemples

descriptifs et non limitatifs ci-après.

Exemple 1

Préparation d'un mélange de 3(S), 17(S)-ll-bromo-14-

oxo-E-homo-éburnaneetde 3(S),17(S)-9-bromo-14-oxo-E-homo-

éburnane. g de 3(S),17(S)-14-oxo-E-homo-éburnane 72o0 = +19,6 , c = 1 % dans le diméthylformamide) sont dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène et une solution de 10 g de chlorure ferrique hexahydraté dans 50 ml d'acide acétique glacial est ajouté au mélange. La solution résultante est refroidie à 5 - 10 C avec de l'eau glacée et une solution de 2,5 ml de brome dans 50 ml d'acide acétique glacial est introduite goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité

pendant 4 à 5 heures à la même température.

Une fois la réaction terminée, 50 ml de chlorure de méthylène et 300 ml d'eau sont ajoutés au mélange et les deux phases résultantes sont séparées l'une de l'autre. La couche aqueuse est agitée avec 50 ml de chlorure de méthylène et les phases sont séparées l'une de l'autre. Les couches organiques sont rassemblées, lavées avec 100 ml d'une solution aqueuse à 5% de bisulfite de sodium, 120 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 2,5% puis deux fois avec 200 ml d'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre solide, filtrées et

le filtrat est évaporé à siccité.

12 g du mélange en titre sont obtenus sous forme d'une huile jaune pâle qui se solidifie au repos. Le rendement est 94%. Ce mélange est appliqué dans le stade suivant du

procédé selon la présente invention sans être purifié.

Exemple 2

Préparation du chlorhydrate de 3(S), 17(S)-11-bromo-

14-oxo-15-hydroxy-imino-F-homo-éburnane.

12 g d'un mélange de 3(S),17(S)-ll-bromo-14-oxo-E-

homo-éburnane et de 3(S),17(S)-9-bromo-14-oxo-E-homo-éburnane préparé comme décrit dans l'exemple 1 sont dissous dans ml de benzène sec, et 10 ml d'une solution à 95% minimum de nitrite de tertiobutyle sont ajoutés à la solution, puis on

y ajoute 5 g de tertiobutylate de potassium. Le mélange réaction-

nel est agité pendant 35 à 40 minutes à la température ordinaire

à l'abri de l'humidité.

Une fois la réaction terminée, 2,2 ml d'acide acétique glacial puis 50 ml d'eau sont ajoutés au mélange. Les phases sont séparées l'une de l'autre, la phase benzénique est lavée trois fois avec 30 ml d'eau, séchée sur du sulfate de sodium

anhydre solide, filtrée et le filtrat est évaporé à siccité.

13 g d'un mélange de 3(S),17($)-11-bromo-14-oxo-15-

hydroxy-imino-E-homo-éburnane etde3(S),17(S)-9-bromo-14-oxo-

-hydroxy-imino-E-homo-éburnane sont obtenus sous forme d'une huile. Les 13 g résultantêecemélange huileux sont dissous dans un mélange de 15 ml de ch.orure de méthylène et de 20 ml de méthanol et le pH de la solution est réglé à 2-3 avec 5 ml d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est refroidi pendant 4-à 5 heures puis la substance déposée est séparée par filtration, lavée deux fois

avec 5 ml de méthanol froid et séchée à l'air.

,15 (37%) de chlorhydrate de 3(S),17(S)-ll-bromo-14- oxo-15-hydroxy-iminoE-homo-éburnane sont obtenus sous forme

d'une substance cristallisée jaune pâle.

Le rendement total calculé par rapport au 3(S),17 (S)-14-

oxo-E-homo-éburnane est de 35%.

Les constantes physiques du produit ci-dessus sont les suivantes: point de fusion 240 C (décomposition); pouvoir rotatoire spécifique.m0J0 = + 46, 2 (c = 1%, dans le diméthylformamide); teneur en isomère 9-bromo: 1,6% (déterminée par la

chromatographie en phase gazeuse).

La liqueur mère chlorure de méthylène-méthanol obtenue dans la cristallisation sélective est évaporée au tiers de son volume original et le concentré est laissé au repos pendant 24 heures. Les cristaux décantés sont séparés par filtration, lavés deux fois avec 5 ml de méthanolchaque fois puis séchés

à l'air.

On obtient 1,95 g (14%) d'un mélange de chlorhydrate de (3S),17(S)-llbromo-14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane

et de chlorhydrate de (3S),17(S)-9-bromo-14-oxo-15-hydroxy-

imino-E-homo-éburnane. Le mélange fond à 228-232 C(décomposition).

Pouvoir rotatoire spécifique:pr20 =+8,0 (+12,0 ) (c = 1 %

dans le diméthylformamide).

Selon l'analyse par chromatographie en phase gazeuse le mélange cristallisé contient 48% de chlorhydrate de 3(S),17(S)-ll-bromo-14-oxo-15hydroxy-imino-E-homo-éburnane et

47% de chlorhydrate 3(S),17(S)-9-bromo-14-oxo-15-hydroxy-imino-

E-homo-éburnane.

Exemple 3

Préparation du chlorhydrate de 3(S),17(S)-ll-bromo-14-

oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane. li On procède comme décrit dans l'exemple 2 avec la différence qu'on dissout dans un mélange de ll ml de chlorure de méthylène et de 16 ml de méthanol, 13 g d'un mélange de 3(S), 17(S)-ll-bromo-14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane et de 3(S),17(S)-9bromo-14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-

éburnane obtenu dans le stade de la nitrosation.

On obtient le chlorhydrate de 3(S),17(S)-ll-bromo-

14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnaneavec un rendement de

41,8% calculé par rapport au 3(S),17(S)-14-oxo-E-homo-éburnane.

Les constantes physiques du produit sont les suivantes: point de fusion 2400C (décomposition) pouvoir rotatoire spécifique:ffi 0 =+42,8 (c = 1%,

dans le diméthylformamide).

Teneur en isomère 9-bromo 3,42% (déterminée par

chromatographie en phase gazeuse).

Exemple 4

Préparation du chlorhydrate de 3(S),17(S)-ll-bromo-14-

oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane. On procède comme décrit dans l'exemple 2 sauf qu'on dissout dans un mélange de 15 ml de benzene et de 17 ml

d'éthanol 13 g d'un mélange de 3(S),17(S)-ll-bromo-14-oxo-

-hydroxy-imino-E-homo-éburnane et de 3(S),17(S)-9-bromo-

14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane obtenu dans le stade de la nitrosation et que le pH de la solution est réglé à 2-3 avec 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Le mélange réactionnel est refroidi pendant 4 à 5 heures, la substance décantée est séparée par filtration, lavée deux fois avec 5 ml d'éthanol froid chaque fois et

séchée à l'air.

On obtient le chlorhydrate de 3(S),17(S)-ll-bromo-

14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane avec un rendement de

37,2 % calculé par rapport au 3(S),17(S)-14-oxo-E-homo-éburnane.

Les constantes physiques du produit sont les suivantes: point de fusion: 240 C (décomposition) pouvoir rotatoire spécifique r: C7 = +42,1Q (c = 1%, dans le diméthylformamide); teneur en isomère 9-bromo: 3,85% (déterminé par

chromatographie en phase gazeuse).

Exemple 5

Préparation du chlorhydrate de 3(S),17(S)-ll-bronTo-

14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane. On procède comme décrit à l'exemple 4 sauf qu'on dissout dans un mélange de 19 ml de benzène et de 20 ml

d'éthanol, 13 g d'un mélange de 3(S),17'(S)-ll-bromo-14-oxo-

-hydroxy-imino-E-homo-éburnane et de 3(S),17(S)-9-bromo-

14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane obtenu dans le stade

de nitrosation.

On obtient le chlorhydrate de 3(S),17(S)-ll-bromo-14-

oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane avec un rendement de 31,7% calculé par rapport au 3(S),17(S)-14-oxo-E-homo-éburnane. Les constantes physiques du produit sont les suivantes: point de fusion: 240 C (décomposition) pouvoir rotatoire spécifique: D = +44,0O (c = 1%, dans le diméthylformamide); teneur en isomère 9-bromo: 2,57% (déterminé par

chromatographie en phase gazeuse).

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation de dérivés 11-bromo-

E-homo-éburnane racémiques et optiquement actifs de formule générale (Ia) : - Ia) (ia) HO-N dans laquelle R est un groupe alkyle en C1_6, et de leurs

sels acide d'addition pharmaceutiquement acceptables, carac-

térisé par le fait qu'on traite avec un atent de bromation un dérivé 14oxo-E-homo-éburnane racémique ou optiquement actif de formule générale (II): (CI) dans laquelle R a la définition ci-dessus, ou un sel acide

d'addition de celui-ci, qu'on traite avec un agent de nitro-

sation le mélange résultant de dérivés bromés 14-oxo-E-homo-

éburnane racémiques ou optiquement actifs de formules générales (IIIa) et (IIIb): Br Br (II"a) (IIIb) R dans lesquelles R est défini ci-dessus, ou un mélange de leurs

sels acides d'addition respectifs, qu'on soumet à une cristal-

lisation sélective le mélange résultant de dérivés bromés

14-oxo-15-hydroxy-imino-E-homo-éburnane racémiques ou optique-

ment actifs de formules générales (Ia) et (Ib): Br (Ia) (Tb) HO-N dans lesquelles R a la définition ci-dessus, ou bien un mélange de leurs sels acides d'addition respectifs, et que, si on le désire, on transforme le dérivé ll-bromo-E-homo-éburnane séparé de formule générale (Ia) dans laquelle R a été défini ci-dessus, en un sel acide d'addition pharmaceutiquement accep-

table et/ou on dédouble ce dérivé.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le brome élémentaire est utilisé comme agent de

bromation.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la bromation est effectuée dans un solvant organique inerte non-polaire ou polaire ou dans un mélange

de solvants de ce genre.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications

1 à 3, caractérisé parle fait que la bromation est effectuée

en présence d'un acide de Lewis.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'un nitrite alkylique tertiaire est utilisé comme agent de nitrosation en présence d'un agent alcalin tel qu'un

alcoolate tertiaire de métal alcalin.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la cristallisation sélective est effectuée dans un mélange d'un solvant organique aprotique non-polaire et

d'un solvant organique protonique polaire.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique,comportant éventuellement un ou plusieurs substituant(s) halogène, est utilisé comme solvant aprotique non-polaire et qu'un alcool aliphatique en C1 6 est utilisé comme solvant protonique polaire.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ou un mélange de benzène et d'éthanol est utilisé comme mélange

dissolvant dans la cristallisation sélective.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'un mélange de 1 à 1,6 partie en poids, calculé par.rapport à la substance à cristalliser, de chlorure de méthylène ou de benzène et de 1 à 1,7 partie en poids, calculé par rapport à la substance à cristalliser, de méthanol ou d'éthanol est utilisé comme mélange dissolvant dans la

cristallisation sélective.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'un mélange de 1,4 à 1,5 partie en poids, calculé par rapport à la substance à cristalliser, de chlorure de méthylène et de 1,4 à 1,5 partie en poids, calculé par rapport à la substance à cristalliser, de méthanol est utilisé comme

mélange dissolvant dans la cristallisation sélective.