CH645644A5 - Verfahren zur herstellung von 11-brom-14-oxo-15-hydroxyimino-e-homoeburnanen. - Google Patents

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CH645644A5
CH645644A5 CH804080A CH804080A CH645644A5 CH 645644 A5 CH645644 A5 CH 645644A5 CH 804080 A CH804080 A CH 804080A CH 804080 A CH804080 A CH 804080A CH 645644 A5 CH645644 A5 CH 645644A5
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hydroxyimino
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CH804080A
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Csaba Dr Szantay
Lajos Dr Szabo
Gyoergy Dr Kalaus
Lajos Dancsi
Tibor Dr Keve
Ferenc Drexler
Tibor Acs
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Richter Gedeon Vegyeszet
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    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven 1 1-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanen der allgemeinen Formel la io
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(iaj
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Br worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man racemische oder optisch aktive 14-Oxo-E-homoeburnane der allgemeinen Formel II
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(Ibi worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder Säureadditionssalze davon mit einem Bromierungsmittel behandelt, das erhaltene Gemisch von racemischen bzw. optisch aktiven bromierten 14-Oxo-E-homoeburnanen der allgemeinen Formeln lila und Illb
( II ) wor'n R die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. von Säureadditionssalzen davon einer selektiven Kristallisierung 35 unterwirft, und gewünschtenfalls das auf diese Weise erhaltene racemische oder optisch akitve 11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan der allgemeinen Formel Ia in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt, und/oder ein in racemischer Form erhaltenes Produkt in die 40 optischen Antipoden zerlegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia zeigen wertvolle therapeutische Eigenschaften, die sich besonders in der Fähigkeit offenbaren, das Gehirn gegen die durch mit Sauerstoffmangel verbundenen Zustände verursachten Schädi-45 gungen zu schützen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia kann die Alkylgruppe R eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isoprophyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-(lila) so Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia wurden zuerst in der DE-OS 29 28 187 (entspricht den ungarischen Patentanmeldungen RI-676, RI-677 und RI-678 vom 12.7. 55 1978) beschrieben, und zwar einerseits als therapeutisch aktive Produkte und andererseits als wertvolle Zwischenprodukte in der Synthese von 11-Bromvincaminsäureesterderi-vaten mit vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften, welche insbesondere zur Behandlung von durch altersbe-60 dingte Schädigungen und Sklerosen der Gehirnblutgefässe verursachten Verhaltensstörungen und in der Therapie von von Schädelverletzungen herrührenden Bewusstseinsstö-(Illb) rungen mit Erfolg verwendet werden können.
Nach dem in der zitierten Patentanmeldung beschriebenen 65 Verfahren wurden die 11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate aus den entsprechenden 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivaten, durch Umsetzen mit Nitro-sierungsmitteln, in Ausbeuten von etwa 51% hergestellt. Die
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als Ausgangsstoffe dieses Herstellungsverfahrens verwendeten 1 l-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate wurden nach der zitierten Patentanmeldung derart hergestellt, dass die entsprechenden 14-Oxo-E-homeoburnanderivate mit Bromierungsmitteln behandelt und die erhaltenen 9-Brom-bzw. 11-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivate durch präpa-rative Dünnschichtchromatographie oder durch Kristallisierung von einander getrennt wurden. Auf diese Weise wurden die gewünschten 11 -Bromderivate in 42,5% bzw. 33,4% Ausbeute erhalten, so dass die auf das 14-Oxo-E-homoeburnan berechnete Gesamtausbeute der beiden Reaktionsschritte 21,5% bzw. 17% beträgt.
In dem beschriebenen Verfahren wird also die Trennung des Gemisches der entstandenen stellungsisomeren 9-Brom-und 11 -Bromderivaten von einander durch präparative Dünnschichtchromatographie oder Kristallisierung durchgeführt. Die präparative Dünnschichtchromatographie ist aber keine besonders vorteilhafte Trennungsmethode für die grossbetriebliche Herstellung, während die Kristallisierung keine genügend selektive Trennung ermöglicht. Die Menge der in den Mutterlaugen der Kristallisation bleibenden 11-Bromverbindung ist mindestens gleich so gross, wie die Menge der als kristallines Produkt erhaltenen gleichen 11-Bromverbindung. Die Zielsetzung der vorliegenden Erfindung war deshalb die Ausarbeitung eines höhere Ausbeuten liefernden und grossbetrieblich gut anwendbaren Verfahrens zur Herstellung der 11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel Ia.
Es wurde im Laufe der auf dieses Ziel gerichteten Forschungsarbeit gefunden, dass es nicht nötig ist, die bei der Bromierung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erhaltenen 9- bzw. 11-Bromderivate der allgemeinen Formeln lila bzw. Illb durch präparative Dünnschichtchromatographie oder durch die bei diesen Verbindungen schwierig durchführbare selektive Kristallisierung von einander zu trennen und erst dann die 11 -Bromverbin-dung separat zu nitrosieren. Das bei der Bromierung erhaltene Gemisch der 9- und 11 -Bromverbindungen der allgemeinen Formeln Illabzw. Illb kann nämlich auch unmittelbar, und zwar einfach und mit sehr guten Ausbeuten nitro-siert werden, wobei man aus dem erhaltenen Gemisch der 9-und 11 -Brom-14-oxo- 15-hydroxyimino-E-homeoburnande-rivate der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib die gewünschten 11-Bromverbindungen der allgemeinen Formel Ia schon wesentlich einfacher und vorteilhafter, durch einfache, mit einem geeigneten Lösungsmittelpaar durchgeführte selektive Kristallisierung abtrennen kann. Auf diese Weise kann die Anwendung der unter betrieblichen Verhältnissen schwierig ausführbaren präparativen Dünnschichtchromatographie gänzlich vermieden werden, die auf die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II berechnete Ausbeute des Endprodukts der allgemeinen Formel Ia wird beinahe auf das Zweifache erhöht, wobei die gewünschten Endprodukte der allgemeinen Formel Ia in praktisch reinem, isomeren-freiem Zustand erhalten werden können.
Die Bromierung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann vorteilhaft mit elementarem Brom durchgeführt werden; gewünschtenfalls kann man aber auch andere, das gewünschte Bromderivat liefernde Bromierungsmittel zu diesem Zweck verwenden.
Die Bromierung wird in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Zu diesem Zweck können z.B. apolare organische Lösungsmittel, wie halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Dichlormethan usw., oder auch polare organische Lösungsmittel, wie Eisessig u.ä. verwendet werden. Als Lösungsmittelgemisch kann man Gemische von apolaren und polaren organischen
Lösungsmitteln, z.B. ein Gemisch von Dichlormethan und Eisessig verwenden.
Wird die Bromierung in Gemischen von apolaren und polaren organischen Lösungsmitteln, z.B. im Gemisch von einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff und einer Alkancarbonsäure durchgeführt, so ist es zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart einer Lewis'schen Säure durchzuführen. Als Lewis'sche Säure können z.B. Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Bortri-fluorid usw. eingesetzt werden.
Im Laufe der Bromierungsreaktion entsteht neben den erwähnten Bromierungsprodukten der allgemeinen Formeln lila und Illb auch eine kleine Menge des entsprechenden
10-Brom-14-oxo-E-homoeburnanderivats; nach gaschroma-tographischer Analyse sind im Reaktionsprodukt etwa 74%
11-Bromverbindung der allgemeinen Formel lila, 23%
9-Bromverbindung der allgemeinen Formel Illb und 3%
10-Brom-14-oxo-E-homeoburanderivate enthalten.
Die Nitrosierung des Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formeln lila bzw. Illb kann mit tertiären Alkylni-triten, zweckmässig in Gegenwart von alkalischen Mitteln, z.B. von AlkalimetaIl-tert.-alkoholaten, wie Lithium-, Kalium- oder Natrium-tert.-butylat, in vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol usw. durchgeführt werden.
Die Trennung der Nitrosierungsprodukte der allgemeinen Formeln Iabzw. Ib von einander durch selektive Kristallisierung wird aus Gemischen von apolaren aprotischen und polaren protischen Lösungsmitteln geeigneter Zusammensetzung durchgeführt. Als apolare aprotische Lösungsmittel können z.B. gegebenenfalls einfach oder mehrfach halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform u.ä., und als polare protische Lösungsmittel zweckmässig aliphatische Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol verwendet werden. Das Gewichtsverhältnis der zur selektiven Kristallisierung verwendeten aprotischen und protischen Lösungsmittel zu einander kann 1:1 bis 1:1,6, vorteilhaft 1:1 bis 1:1,33 betragen, während das Gewichtsverhältnis des Lösungsmittelgemisches zu dem durch selektive Kristallisierung zu trennenden Produkt so zu bemessen ist, dass auf ein Gewichtsteil Isomerengemisch 1,0 bis 1,6, vorteilhaft 1,1 bis 1,43 Gewichtsteile des aprotischen Lösungsmittels und 1,1 bis 1,7, vorteilhaft 1,27 bis 1,55 Gewichtsteile des protischen Lösungsmittels fallen.
Die Wirksamkeit der selektiven Kristallisierung kann z.B. durch Bestimmen des Gehalts an 9-Bromverbindung des Zielprodukts ermittelt werden. Diese Bestimmung kann durch Gaschromatographie erfolgen. Das Zielprodukt kann in Abhängigkeit von der Art der zur selektiven Kristallisierung verwendeten Lösungsmittel sowie von den Gewichtsverhältnissen der Komponenten des Lösungsmittelgemisches zu einander und zu dem Gewicht des zu kristallisierenden Produkts 1,55 bis 3,85% 9-Bromderivat, unter vorteilhaft gewählten Kristallisierungsbedingungen aber nur 1,55% 9-Bromderivat enthalten, so dass die erfindungsgemäss ausgeführte Kristallisierung tatsächlich als selektiv betrachtet werden kann.
Durch Einengen der Mutterlaugen der selektiven Kristallisierung können weitere Mengen des Gemisches der 11 - und 9-Bromverbindungen der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib erhalten werden, welche auch kleinere Mengen des 10-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivats enthalten. Nach den gaschromatographischen Messungen ist dieses Gemisch aus 48 Gew.% 11-Bromderivat der allgemeinen Formel Ia, 47 Gew.% 9-Bromderivat der allgemeinen Formel Ib und etwa 5 Gew.% 10-Bromderivat zusammengesetzt.
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Dieses Gemisch kann in die selektive Kristallisierung zurückgeführt werden, wodurch man weitere Mengen an praktisch reinem, von der 9-Bromverbindung beinahe freiem 11-Brom-derivat der allgemeinen Formel Ia erhalten kann. Gewünsch-tenfalls kann aber das erhaltene Gemisch der 11- und 9-Bromderivate der allgemeinen Formel Iabzw. Ib in diesem Zustand, also ohne Trennung der Komponenten zur Herstellung von anderen therapeutisch aktiven Produkten weiter verarbeitet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können gewünschtenfalls auch weiteren Reinigungsoperationen, z.B. Umkristallisieren unterworfen werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen racemischen oder optisch aktiven 11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel Ia können ferner gewünschtenfalls in mit entsprechenden Säuren gebildete, therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren kommen zu diesem Zweck anorganische Säuren, wie Wasserstoffhalogenide, z.B. Salzsäure, Brom wasserstoff usw., ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäuren, z.B. Perchlorsäure, sowie organische Säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Proionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure, Alkylsulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Arylsulfon-säuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, ferner Cyclohexylsulfon-säure, Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure usw. in Betracht.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Bildung von Säureadditionssalzen gleichzeitig mit der selektiven Kristallisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, und zwar auf die folgende Weise vorgenommen: Das bei der Nitrosierungsre-aktion erhaltene rohe Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib wird in einem entsprechend gewählten Gemisch von in geeignetem Mengenverhältnis eingesetzten aprotischen und protischen Lösungsmitteln gelöst und die Lösung wird dann mit der Lösung der zur Salzbildung gewählten Säure, in dem auch zur selektiven Kristallisierung angewendeten protischen Lösungsmittel versetzt. Auf diese Weise wird unmittelbar das gewünschte Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel Ia selektiv, in kristalliner Form aus dem Lösungsmittelgemisch erhalten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können sowohl racemische, als auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel Ia hergestellt werden. Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen können die in racemischer Form erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia als letzter Verfahrensschritt auf an sich bekannte Weise resol-viert werden; man kann aber auch schon optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe einsetzen um die entsprechenden optisch aktiven Endprodukte der allgemeinen Formel Ia zu erhalten.
Die näheren Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
3(S), 17(S)-1 l-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S), 17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan 10,0 g 3(S), 17(S)-14-Oxo-E-homoeburnan ([a]o = +19,6°; c = 1 in Diemthylformamid) werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit der Lösung von 10,0 g Eisen (III)-
chlorid-hexahydrat in 50 ml Eisessig versetzt. Das Gemisch wird dann mit Eiswasser auf 5° bis 10°C abgekühlt und tropfenweise mit der Lösung von 2,5 ml Brom in 50 ml Eisessig versetzt. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei 5° bis 10°C 4-5 Stunden gerührt. Nach dem Abklingen der Reaktion wird die Lösung mit 50 ml Dichlormethan und 300 ml Wasser versetzt und die Phasen werden von einander getrennt. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Dichlormethan geschüttelt, die organische Phase wird abgetrennt und mit der ersten Dichlormethanphase vereinigt. Die vereinigte organische Lösung wird dann nach einander mit 100 ml 5%iger wässriger Natriumhydrogensulfitlösung, mit 120 ml 2,5%iger Ammoniumhydroxydlösung und zuletzt zweimal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es werden auf diese Weise 12 g Gemisch von 3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S), 17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S), 17(S)-11-oxo-E-homoe-burnan (94% d.Th.) erhalten; das in der Form eines blassgelben Öls erhaltene Produktgemisch verfestigt sich beim Stehen und kann ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden.
Beispiel 2
3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoe-burnan-hydrochlorid 12 g nach Beispiel 1 erhaltenes Gemisch von 3(S), 17(S)-11-Brom-14-oxo-E-homoeburnan und 3(S), 17(S)-9-Brom-14-oxo-E-homoeburnan werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung mit 10 ml (mindestens 95%igem) tert.-Butylnitrit und anschliessend mit 5,0 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur, unter Ausschluss der Feuchtigkeit 35 bis 40 Minuten gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 2,2 ml Eisessig und anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt. Die Phasen werden von einander getrennt, die Benzolphase mit je 30 ml Wasser dreimal ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es werden auf diese Weise 13 g eines Gemisches von 3(S), 17(S)-1 l-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan und 3(S), 17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoe-burnan in Form eines Öls erhalten.
Die auf obige Weise erhaltenen 13 g Öl werden im Gemisch von 15 ml Dichlormethan und 20 ml Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung wird durch die Zugabe von 5 ml methanolischer Salzsäurelösung auf 2 bis 3 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 4 bis 5 Stunden lang gekühlt, dann werden die ausgeschiedenen Stoffe ab filtriert, zweimal mit je 5 ml kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden auf diese Weise 5,15 g 3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan in der Form von blassgelben Kristallen erhalten. Ausbeute: 37% d.Th.; die auf das 3(S), 17(S)-14-Oxo-E-homoeburnan berechnete Gesamtausbeute beträgt 35%. Das Produkt schmilzt bei 240°C (unter Zersetzung); spezifisches Drehvermögen: [<x]d = +46,2° (c = 1, in Dimethylformamid); Gehalt an 9-Bromverbindung (gaschromatographisch bestimmt): 1,6%.
Die dichlormethan-methanolische Mutterlauge der selektiven Kristallisierung wird auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und dann 24 Stunden stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 5 ml Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. So werden 1,95 g eines Gemisches von 3(S), 17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan-hydrochlorid und 3(S), 17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoe-burnan-hydrochlorid (14% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt
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von 228-232°C (unter Zersetzung) erhalten; [a]c = +8,0°-+12,0° (c = 1, in Dimethylformamid).
Die gaschromatographische Analyse des erhaltenen Produkts zeigt, dass das Kristallgemisch 48% 3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan-hydrochlorid und 47% 3(S), 17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydro-xyimino-E-homoeburnan-hydrochlorid enthält.
Beispiel 3
3(S), 17(S)-1 l-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoe-burnan-hydrochlorid.
Es wird nach Beispiel 2 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass das als Nitrosierungsprodukt erhaltene Gemisch von 3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoe-burnan und 3(S), 17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan (Gesamtgewicht 13 g) in einem Gemisch von 11 ml Dichlormethan und 16 ml Methanol gelöst wird. Auf diese Weise wird das 3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydro-xyimino-E-homoeburnan-hydrochlorid in einer auf 3(S), 17(S)-14-Oxo-E-homoeburnan berechneten Gesamtausbeute von 41,8% erhalten. Das Produkt schmilzt bei 240°C (unter Zersetzung); [aß0 = +42,8° (c= 1, in Dimethylformamid); nach der gaschromatographischen Analyse enthält dieses Produkt 3,42% 9-Bromverbindung.
Beispiel 4
3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoe-burnan-hydrochlorid
Es wird nach Beispiel 2 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass das als Nitrosierungsprodukt erhaltene Gemisch von 3(S), 17(S)-11-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoe-burnan und 3(S), 17(S)-9-Brom- 14-oxo-15-hydroxyimino-E-
homoeburnan (Gesamtgewicht 13 g) in einem Gemisch von 15 ml Benzol und 17 ml Äthanol gelöst wird, wobei man den pH-Wert der Lösung durch die Zugabe von 5 ml äthanolischer Salzsäurelösung auf 2 bis 3 einstellt. Das Reaktionsge-5 misch wird 4 bis 5 Stunden lang in einem Kühlschrank gehalten, dann wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, zweimal mit je 5 ml kaltem Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise wird das 3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan-io hydrochlorid in einer auf 3(S), 17(S)-14-oxo-E-homoeburnan berechneten Gesamtausbeute von 37,2% erhalten. Das Produkt schmilzt bei 240°C (unter Zersetzung); [<x]d = +42,1° (c = 1, in Diemthylformamid); nach der gaschromatographischen Analyse enthält dieses Produkt 3,85% 9-Bromverbin-is dung.
Beispiel 5
3(S), 17(S)-1 l-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoe-burnan-hydrochlorid 20 Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass man das als Nitrosierungsprodukt erhaltene Gemisch von 3(S), 17(S)-I l-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoe-burnan und 3(S), 17(S)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan in einem Gemisch von 19 ml Benzol und 20 ml 25 Äthanol löst. Nach dem auf die beschriebene Weise durchgeführten Aufarbeiten wird das 3(S), 17(S)-1 l-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan-hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 31,7% (auf die Ausgangsverbindung 3(S), 17(S)-14-oxo-E-homoeburnan berechnet) erhalten. Das 30 Produkt schmilzt bei 240°C (unter Zersetzung); [a]b° = +44,0° (c = 1, in Dimethylformamid); durch Gaschromatographie ermittelter Gehalt an 9-Bromverbindung: 2,57%.
b

Claims (9)

  1. 645 644
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven 1 l-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanen der allgemeinen Formel Ia optisch aktiven bromierten 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnanen der allgemeinen Formeln Ia und Ib
    (la)
    HO~N
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische oder optisch aktive 14-Oxo-E-homoe-burnane der allgemeinen Formel II
    (Ii)
    (ia)
    (Ib)
    HO-N
    A «
    R
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder Säureadditionssalze davon mit einem Bromierungsmittel behandelt, das erhaltene Gemisch von racemischen bzw. optisch aktiven bromierten 14-Oxo-E-homoeburnanen der allgemeinen Formeln lila und Illb
    Br
    R
    f?
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. von Säureadditionssalzen davon mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt und das erhaltene Gemisch von racemischen bzw.
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. von Säu-30 readditionssalzen davon einer selektiven Kristallisierung unterwirft, und gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene racemische oder optisch aktive 1 l-Brom-14-oxo-15-hydro-xyimino-E-homoeburnan der allgemeinen Formel Ia in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt. 35 2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man elementares Brom als Bromierungsmittel einsetzt.
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen, polaren und/oder apolaren
    40 Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durchführt.
  3. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung in Gegenwart einer Lewis'schen Säure durchführt.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, (lila) 45 dass man tert.-Alkylnitrite in Gegenwart von alkalischen
    Mitteln, besonders von Alkalimetall-tert.-alkoholaten, als Nitrosierungsmittel einsetzt.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die selektive Kristallisierung in einem Gemisch von so aprotischen apolaren und protischen polaren Lösungsmitteln durchführt.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten aliphatischen oder aromatischen ss Kohlenwasserstoff als aprotisches apolares Lösungsmittel und einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als protisches polares Lösungsmittel verwendet.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Gemische von Dichlormethan und Methanol oder
    60 von Benzol und Äthanol als Lösungsmittel zur selektiven Kristallisierung verwendet.
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von 1 bis 1,6 Gewichtsteilen Dichlormethan oder Benzol und 1,1 bis 1,7 Gewichtsteilen Methanol
    65 oder Äthanol auf 1 Gewichtsteil des selektiv zu kristallisierenden Produktgemisches als Lösungsmittel zur selektiven Kristallisierung verwendet.
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    (Illb)
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    645 644
    dass man ein Gemisch von 1,4 bis 1,5 Gewichtsteilen Dichlormethan und 1,4 bis 1,5 Gewichtsteilen Methanol auf 1 Gewichtsteil des selektiv zu kristallisierenden Produktgemisches als Lösungsmittel zur selektiven Kristallisierung verwendet.
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. von Säureadditionssalzen davon mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt und das erhaltene Gemisch von racemischen bzw. optisch aktiven bromierten 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-5 homoeburnanen der allgemeinen Formeln Iaund Ib
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