FR2583755A1 - Derives de 10 a-methoxy-6-methyl-ergoline, leur preparation et leur application en tant que medicament - Google Patents

Abstract

LES COMPOSES DERIVES DE L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE GENERALEI: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE UN HYDROGENE OU UN GROUPE METHYLE; R REPRESENTE UN HYDROGENE; ET X REPRESENTE UN CHLORE, UN BROME OU UN IODE.

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de

dérivés de 10 oM-méthoxy-6-méthylergoline partiellement connus et de leurs sels d'addition d'acides. Les composés à préparer correspondent à la formule générale (I)

CH20OR'

À" N- CH3

R-N X

o R représente un hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un hydrogène, un chlore, un brome ou un iode et

R' représente un hydrogène ou un groupe 5-bromo-nicotinoyle.

On prépare les composés et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en transformant les 2-halogène-lysergols (2-halogène-6-méthyl-8-hydroxyméthyl-ergol-9-ènes) de formule générale (II) CH20H C) N-CH3 (zI) HN X

o X représente un chlore, un brome ou un iode, par une réaction photo-

chimique en 2-halogène-lumilysergols de formule générale (I), o R et R' représentent un hydrogène et X représente un chlore, un brome ou un iode, si on le désire en méthylant les 2-halogène-lumilysergols obtenus, si on le désire en retirant par réduction l'atome de chlore, de brome

ou d'iode se trouvant en position 2 du squelette ergoline des 1-méthyl-

2-halogène-lumilyserguls obtenus de formule générale (I), o R représcnte un groupe méthyle, tandis que X et R' ont les mêmes significations que cidessus, si on le désire en transformant par trans-estérification les 1méthyl-lumilysergols de formule générale (I), o R' représente un hydrogène,

pour donner la nicergoline relevant de la formule (I) (10c>-méthoxy-1,6-

diméthyl-ergoline-8B-méthanol-5-bromonicotinate), o X représente un hydrogène, R' un groupe 5-bromo-nicotinovle et R représente un groupe

méthyle, o dans chaque étape de la synthèse les dérivés de 10 o.-

méthoxy-6-méthyl-ergoline peuvent être transformés si on le désire en

leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

Les composés partiellement nouveaux que l'on peut préparer selon l'invention sont pour une part des intermédiaires utiles pour la préparation de la nicergoline connue comme vasodiladateur périphérique, et pour une autre part les nouveaux 2-halogène-lumilysergols contenant comme R et R' un hydrogène, comme X un chlore, un brome ou un iode et les nouveaux 1-méthyl-2-halogène-lumilysergols contenant comme R un groupe méthyle, comme R' un hydrogène et comme X un chlore, un brome ou un iode sont également eux-mêmes pharmacologiquement actifs; c'est pourquoi l'invention s'étend également aux nouveaux médicaments contenant les composés de formule générale (I) et à leur préparation. Pour préparer la nicergoline on connaît d'après la littérature plusieurs procédés. La préparation de dérivés estérifiés du 10-méthoxy- 1,5-diméthyl-ergoline-8méthanol, parmi lesquels également celle de la nicergoline, est décrite pour la première fois dans le brevet allemand N 2 112 273 et le brevet américain N 3 228 943 (Farmitalia Milano). Selon le brevet américain mentionné on part de l'acide lumilysergique ou de l'acide 1-méthyllumilysergique et on réduit le groupe carboxyle en position

8 avec de l'hydrure de lithium-aluminium dans un éther en groupe OH.

On estérifie alors ce dernier avec l'anhydride ou le chlorure de l'alcool correspondant en présence d'une amine tertiaire. Lorsqu'on utilise de l'acide lumilysergique comme produit de départ, on effectue la méthylation avec un halogénure de méthyle, dans l'ammoniaque liquide et en présence de potassium métallique. Pour préparer les composés lumi correspondants on dissout les acides appropriés dans un acide minéral dilué et on irradie avec de la lumière UV. Selon le brevet allemand N 2 112 273 on part du

lumilysergol et on méthyle après l'estérification.

Selon le brevet allemand N 2 752 533 (LEK, Yougoslavie) on obtient la nicergoline en estérifiant le 1-méthyl-lumilysergol avec l'acide -bromonicotinique. L'estérification est conduite avec un complexe imida-

zole-triphénylphosphite en présence d'hexaméthylènephosphortriamide.

Le procédé décrit dans le brevet européen N 4 664 (Mora, Italie) part du lysergol dans la préparation de la nicergoline. On méthoxyle le lysergol avec la lumière UV en présence de méthanol pour donner

le lumilysergol. La N-indole-méthylation est conduite ensuite dans le di-

méthylsulfoxyde, en présence d'hydroxyde de potassium avec l'iodure de méthyle. Le 1-méthyl-lumilysergol alors obtenu est ensuite estérifié dans le tétrahydrofuranne, en présence de dicyclohexyl-carbodiimide comme agent de condensation, avec de l'acide 5-bromo-nicotinique pour

donner la nicergoline.

Comme on peut le déduire d'après la littérature, on n'ob-

tient la liaison du groupe méthoxy avec l'atome de carbone en position du squelette ergoline, jusqu'ici, que par un moyen photochimique. Les essais visant à éviter la réaction photochimique (brevet américain N 3 814 765) n'ont pas abouti, car il s'est formé des dérivés d'ergol, à partir desquels on ne pouvait pas préparer les composés de départ désirés. L'entreprise LEK a optimisé la réaction conduite en présence de lumière UV servant à l'introduction du groupe méthoxy, pour le cas

de l'acide lysergique (C.A. 95 434 34y).

Pour la réalisation de l'indole-N-méthylation on connaît

encore, outre les procédés décrits dans les trois brevets indiqués ci-

dessus, d'après le brevet européen N 0 533 un procédé de méthylation

conduit comme procédé de transfert de phases.

Les procédés décrits ci-dessus à propos de la préparation

de la nicergoline ont cet inconvénient commun que dans l'étape photo-

chimique des sous-produits apparaissent en quantité significative, ce qui fait que des procédés chromatographiques compliqués sont nécessaires pour l'obtention du produit et pour la séparation des isomères de structure

et des colorants indésirables qui apparaissent dans la réaction.

On a maintenant trouvé de façon surprenante que dans la préparation des dérivés de 10-méthoxy-ergoline à partir de dérivés halogénés en position 2 de l'ossature ergolène il se forme dans la réaction

photochimique nettement moins de sous-produits et d'isomères de struc-

ture que ce n'est le cas dans les réactions photochimiques partant du lysergol ou selon les cas de l'acide lysergique. C'est pourquoi les composés 2-halogène-lumi n'ont pas besoin d'être purifiés par chromatographie, mais une cristallisation simple suffit pour leur purification, et le rendement

est supérieur à ceux que l'on obtenait jusqu'ici avec les procédés connus.

L'introduction d'un groupe activant dans le centre C-2 est liée à d'autres inconvénients inattendus. Dans les procédés de méthylation connus, il apparaît toujours, outre le composé N-méthyle désiré, une fraction significative de dérivé O-méthyle, dont on doit alors séparer le produit désiré. On a maintenant trouvé que la N-méthylation conduite avec des dérivés d'ergoline halogénés se déroule en un temps plus court et est plus sélective que les procédés connus, et cela conduit à des rendements essentiellement plus élevés. Il est en outre intéressant que

les composés N-méthyl-2-halogène-lumi soient essentiellement plus diffici-

lement solubles que les composés correspondants ne contenant pas l'atome d'halogène. On peut ainsi les isoler plus simplement - par exemple sans extraction avec du chloroforme - ce qui conduit également à des rendements

plus élevés.

La préparation des 2-halogène-lysergols de formule générale (II) servant de produits de départ pour le composé selon l'invention peut s'effectuer selon les exemples 1-3. Selon ces exemples, on halogène le

lysergol, ou on isomérise des 2-halogène-elimoclavines.

Dans la première étape du procédé selon l'invention, on transforme les 2halogène-lysergols de formule générale (II) dans une

réaction photochimique en 2-halogène-lumilysergols.

La réaction photochimique est conduite dans du méthanol-

acide sulfurique par irradiation avec une source de lumière UV. On suit la réaction par chromatographie en couche mince. Après déroulement de la réaction photochimique, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on amène le mélange à pH 6 avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait avec un solvant non miscible à l'eau, comme le chloroforme, le dichlorométhane, le benzène, le tétrachlorure de carbone ou le toluène,

mais de préférence avec du chloroforme. On sèche l'extrait et on concentre.

On cristallise le résidu de concentration contenant le 2-halogène-lumi-

lysergol à partir d'un solvant aprotique, par exemple l'acétone, l'acétate d'éthyle, le benzène ou l'acétonitrile. Aux fins de méthylation on dissout le 2-halogène-lumilysergol dans un solvant aprotique dipolaire, de préférence dans un mélange de diméthylsulfoxyde anhydre et d'hydroxyde de potassium chaud à 15-20 C. Après avoir agité le mélange pendant 30-35 minutes, on ajoute l'iodure de méthyle. On verse alors le mélange réactionnel

dans de l'eau glacée et on sépare par filtration le 1-méthyl-2-halogène-

lumilysergol précipité et on le sèche sous vide. On recristallise le produit à partir d'un des solvants mentionnés dans la réaction photochimique,

ou si on le désire on enlève l'atome d'halogène du 1-méthyl-2-halogène-

lumilysergol par déshalogénation. Aux fins de déshalogénation on dissout le 1-méthyl-2-halogène-lumilysergol dans un solvant protique ou aprotique, par exemple dans l'éthanol, le méthanol, l'éther, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le benzène ou le toluène, mais de préférence dans l'éthanol. On ajoute cette solution à du palladiumcharbon actif préalablement humidifié, dont la quantité doit s'élever à 10% par rapport à la quantité de la substance. On conduit la réduction avec un courant de gaz hydrogène et on la suit par chromatographie en couche mince.

Après le déroulement de la réduction, on sépare le cataly-

seur par filtration et on concentre le filtrat à pression réduite. On cris-

tallise le résidu de concentration à partir d'un solvant aprotique, par exemple l'acétone. A partir du 1-méthyl-lumilysergol obtenu on prépare

la nicergoline par estérification. On conduit celle-ci en deux étapes.

Dans la première étape, on prépare un ester actif, et dans la seconde

étape on utilise celui-ci pour l'estérification.

Pour préparer l'ester actif, on dissout le N-hydroxysuccinimide dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétate d'éthyle (de préférence dans ce dernier) et on mélange la solution tout d'abord avec un excès d'acide 5-bromo-nicotinique, puis avec la quantité

équivalente molaire de N,N-dicyclohexyl-carbodiimide par rapport au N-

hydroxysuccinimide. On agite le mélange à la température ambiante, on sépare par filtration le précipité apparu et on concentre le filtrat sous pression réduite. L'ester actif obtenu sous la forme d'une substance amorphe

blanche peut, si nécessaire, être cristallisé à partir de l'éthanol.

Dans la seconde étape on conduit avec l'ester actif l'estéri-

fication à 20-60 C, de préférence à la température ambiante, dans un

solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, le benzène ou l'acé-

tonitrile, mais de préférence dans le tétrahydrofuranne, en présence d'une base organique comme la triéthylamine ou la pyridine (de préférence

la pyridine). La base organique peut simultanément jouer le rôle de solvant.

On dissout le 1-méthyl-lumilysergol dans un solvant approprié ou dans un excès de la base organique et on l'ajoute à la solution des esters actifs. On suit la réaction par chromatographie en couche mince. Lorsque l'estérification s'est déroulée, on retire le solvant sous vide, on sépare le produit final de la base organique par extraction et on cristallise à

partir du diéthyléther après séchage et concentration de l'extrait effec-

tuée sous vide. On peut si nécessaire purifier le produit par chromato-

graphie sur colonne. Parmi les composés de formule générale (I) préparés avec

le procédé selon l'invention, ceux qui sont nouveaux sont ceux qui contien-

nent comme R et R' un hydrogène et comme X un chlore, un brome ou un iode (2-halogène-lumilysergols), ainsi que ceux qui contiennent comme R un groupe méthyle, comme R' un hydrogène et comme X un chlore, un brome ou un iode (1-méthyl-2-halogène-lumilysergols). Ces composés disposent également d'actions pharmacologiques intéressantes, et en particulier ils agissent en bloquant les récepteurs D 2 Les recherches sur le bloquage des récepteurs D2 ont été faites selon le procédé de Seeman (P. Seeman: Dopamin receptor

measurement with /3H /-ligands, Methods in Biogenic Amine Research, dir.

publ. S. Parvez, T. Nagatsu, I. Nagatsu et H. Parvez, pp. 591-622 /1983/, Elsevier). Pour les recherches, on a utilisé des membranes de Corpus striatum

de rats et comme coordinat le /3H /-spiropéridol.

Les dérivés de 10 -méthoxy-6-méthyl-ergoline de formule générale (I) préparés avec le procédé selon l'invention sont isolés sous forme de base, si on le désire purifiés par recristallisation ou si on le désire transformés en un sel d'addition d'acide physiologiquement

acceptable.

Z5 Aux fins de recristallisation on peut utiliser un solvant apro-

tique ou pratique, de préférencee l'acétone ou l'éther.

Pour préparer les sels d'addition d'acides on dissout le composé dans un solvant inerte, par exemple un alcool aliphatique en C1 à C6, et on mélange la solution suffisamment longtemps avec l'acide correspondant ou la solution préparée avec le même solvant, jusqu'à ce que le mélange réagisse de façon acide. On sépare alors du mélange réactionnel le sel d'addition d'acide précipité, en proccédant de manière appropriée, par

exemple par filtration.

On peut mélanger les nouveaux 2-halogène-lumilysergols ou selon les cas 1méthyl-2-halogène-lumilysergols de formule générale (I) avec les supports, diluants et/ou adjuvants inertes solides ou liquides habituels, appropriés à l'administration parentérale ou entérale et non toxiques, et les formuler en préparations médicamenteuses. Comme supports il faut mentionner par exemple l'eau, les gélatines, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, les huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide et l'huile d'olive). Les substances

actives peuvent être formulées sous la forme des préparations médicamen-

teuses habituelles, par exemple sous forme solide (comprimés arrondis ou angulaires, dragées, capsules comme capsules de gélatine, pilules, suppositoires). La quantité de support solide peut varier dans de larges limites et s'élève généralement pour une dose unitaire à 25 mg à

1 g. Les préparations peuvent le cas échéant contenir les additifs ha-

bituels, par exemple des agents de conservation, des stabilisateurs, des

agents mouillants et des émulsifiants, etc. La préparation des prépara-

tions s'effectue de façon connue, par exemple - dans le cas de prépara-

tions solides - par tamisage, mélange, granulation et compression des composants. Les préparations peuvent être soumises à d'autres modes opératoires habituels dans la préparation des médicaments, par exemple

être stérilisées.

L'invention est précisée à l'aide des exemples de réalisation

suivants, sans cependant s'y limiter.

EXEMPLE 1

2-chloro-lysergol On dissout 1 g de lysergol dans 400 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on sature la solution avec du gaz chlorhydrique sec, tout en veillant à ce que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 30 C. On suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince. Lorsqu'on ne détecte plus de substance de départ, on verse

le mélange sur 200 ml d'eau glacée et on amène son pH à 7 avec de l'hy-

droxyde d'ammonium. On sépare par filtration le précipité apparu et on le sèche sous vide. Si nécessaire, on peut purifier plus avant le composé dans une colonne remplie de gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol dans un rapport 80:20 comme éluant. On obtient 1 g (60%)

de composé du titre, qui fond à 207 C.

EXEMPLE 2

2-chloro-lysergol On met en suspension 1 g de 2-chloro-elimoclavine avec

g d'oxyde d'aluminium d'activité Brockman I dans 70 ml de toluène.

On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 15 minutes, puis on le refroidit à la température ambiante et on sépare par filtration l'oxyde d'aluminium. On met trois fois en suspension le catalyseur filtré avec

à chaque fois 50 ml de méthanol à la température de 40-50 C et on filtre.

On concentre sous vide les phases organiques réunies. On obtient

0,8 g (80%) du composé du titre, qui fond à 207 C.

EXEMPLE 3

2-chloro-l\sergol-phosphate On isomérise 1 g de 2-chloro-elimoclavine de la manière décrite dans l'exemple 2 et on isole le produit sans cristallisation. Après concentration on dissout le résidu de concentration dépourvu de solvant (0,8 g) à 80-90 C dans 70 ml d'acide phosphorique à 4%. On refroidit la

solution à 0-5 C, et le composé du titre se sépare par cristallisation.

On obtient 0,8 g (75%) de la substance, qui fond à 248 C. Point de fusion

eutectique dans le dicyanodiamide: 189 C.

EXEMPLE 4

2-chloro-lysergol-phosphate On isomérise 0,5 g de 2-chloro-elimoclavine de la manière décrite dans l'exemple 2. A partir du mélange réactionnel refroidi on sépare par filtration l'oxyde d'aluminium. On met 3 fois en suspension le catalyseur séparé par filtration, à 80-90 C, avec à chaque fois ml d'acide phosphorique à 4%, on agite à chaque fois pendant 15 minutes puis on filtre la solution à chaud. On refroidit le filtrat à 05 C, et le composé du titre cristallise. On obtient 0,4 g (60%) de phosphate, qui

fond à 248 C.

EXEMPLE 5

2-bromo-lysergol On dissout 3 g de lysergol anhydre à 60 C dans 500 ml de dioxanne anhydre. Dans la solution on verse goutte à goutte en agitant constamment une solution de 2,3 g de N-bromo-succinimide préparée avec du dioxanne. On agite le mélange réactionnel à 60 C pendant 30 minutes, puis on l'amène à pH 8 avec de la triéthylamine et on concentre à pression réduite. On chromatographie le produit dans une colonne remplie de gel de silice 60 avec un mélange de chloroforme et de méthanol préparé

dans un rapport 80:20 puis on recristallise à partir de l'acétonitrile.

On obtient 2,2 g (55%) de composé du titre, qui fond à 193 C.

EXEMPLE 6

2-iodo-lysergol On dissout 3 g de lysergol anhydre à 60 C dans 600 ml de dioxanne anhydre et on le fait réagir de la manière décrite dans l'exemple avec 3,0 g de N-iodo-succinimide. On traite le mélange de la manière

décrite dans l'exemple 5. On obtient 2,15 g (48%) de composé du titre.

H-RMN (CDCl3 + DMSOd): 2,46 (b., 3H, N-CH3), 3,97 (b., 2H,

3 63

CH2 -OH), 6,29 (b., 1H, oléfinique),

6,96 (m, 3H, hydrogène arom.).

UV:, = 312 nm

EXEMPLE 7

2-chloro-lumilysergol On dissout 2,0 g (0,007 Mol) de 2-chloro-lysergol dans ml d'un mélange de méthanol et d'acide sulfurique préparé dans un rapport 40:75. A 25-30 C on irradie le mélange avec une lampe à vapeur de mercure TUNGSRAM d'une puissance de 250 W. On suit la réaction par chromatographie en couche mince (Gel de silice 60 F254, chloroforme et méthanol dans un rapport 80:20). Après la fin de la réaction, on clarifie le mélange avec 0,2 g de charbon actif, on verse après filtration dans

300 ml d'eau glacée et on amène à pH 8 avec de l'hydroxyde d'ammonium.

On extrait trois fois le mélange avec à chaque fois 70 ml de chloroforme, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu de concentration à partir de l'acétone. On obtient 2,0 g (90%) de composé du titre, qui fond

à 227 C.

H-RMN (DMSOd + CDC13) ppm: 2,50 (b., 3H, N-CH3), 2,85 (b., 3H, -O-CH), 3, 55 (m, 2H, -CH2 -OH), 7,13-7,24 (m, 3H, H arom.)

IR (dans KBr) cm 2910 (-OCH3), 780 (halogène arom.).

EXEMPLE 8

2-chloro-lumilysergol-maléinate On dissout 0,8 g (2,46 mMol) de 2-chlorolumilysergol dans un mélange de 40 ml de méthanol et 30 ml de dichlorométhane et on ajoute à la solution 0,3 g (2,58 Mol) d'acide maléique. Lorsque tout s'est dissous, on enlève le solvant à pression réduite. On triture le résidu sec avec mi de diéthyléther, on filtre, on lave à l'éther puis on sèche. Rendement:

0,92 g (84,9%).

EXEMPLE 9

1 -méthyl-2-chloro-lumilysergol On ajoute 1,54 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé à 12,7 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes, puis on l'amène à une température constante de -20 C et on mélange avec 2,0 g de 2-chloro- lumilysergol. On agite le mélange pendant 35 minutes, puis on le chauffe à la température ambiante, on mélange avec 0,6 g d'iodure de méthyle et après avoir agité pendant encore 10 minutes on verse dans 400 ml d'eau glacée. On sépare par fil-

tration le précipité apparu. On concentre le filtrat sous vide et on cris-

tallise le résidu à partir de l'acétone. On obtient 1,77 g (85%) du composé

du titre, qui fond à 252 C.

H-RMN (DMSOd6 TFA) ppm: 2,50 (b., 3H, N-CH), 2,85 (b., 3H, -O-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH OH), 3,73 B., 3H, Indol-N-CH3), 7,13-7,44 (m,

3H, H arom.).

IR (dans KBr) cm-1 2910 (OCH3), 2820 (Indol-CH3), 780 (Cl arom.).

EXEMPLE 10

chlorhydrate de 1-méthyl-2-chloro-lumilysergol On dissout 0,3 g (0,89 mMol) de 1-méthyl-2-chloro-lumilysergol

dans 40 ml d'éthanol absolu. A la solution on ajoute de l'éthanol chlor-

hydrique à 10% en quantité équivalente molaire. (On détermine au préa-

lable la teneur exacte en acide de l'éthanol chlorhydrique par titrage avec de la lessive de soude). On concentre la solution obtenue à un volume de 10 ml et on laisse reposer à 0 C pendant la nuit. On sépare par filtration les cristaux précipités et on lave avec de l'éthanol froid. Rendement:

0,28 g (83,8%).

EXEMPLE 11

2-bromo-lumilysergol On travaille de la manière décrite dans l'exemple 8, mais

on utilise comme produit de départ 2,0 g (5,98 mMol) de 2-bromo-lysergol.

Rendement: 1,86 g (85%)

Point de fusion eutectique avec du dicyanodiamide: 206 C.

H-RMN (CDC3) ppm: 2,47 (b., 3H, N-CH3), 2,87 (b., 3H, O-CH3), 3,47 (m, 2H, CH2 -OH), 7,07 (m, H. arom.)

IR (dans KBr) cm-1: 3400 (OH), 2910 (-OCH3), 3150 (Indol-NH).

EXEMPLE 12

1 -méthyl-2-bromo-lumilysergol

Comme produit de départ on emploie 1,0 g (2,7 mMol) de 2-

bromo-lumilysergol préparé selon l'exemple 11. On travaille de la manière décrite dans l'exemple 9. On obtient 0,78 g (75%) de composé du titre,

qui fond à 240-242 C.

H-RMN (DMSOd6) 2,49 (b., 3H, N-CH3), 2,9 (b., 3H, OCH3), 3,55 (m, 2H, CH 2 OH), 3,75 (b;, 3H, Indol-N-CH3), 7,17-7,31 (m, 3H, H arom.). IR (dans KBr) cm-1: 2910 (OCH3), 2920 (Indol-N-CH)

3 3.

EXEMPLE 13

1 -méthyl-lumilysergol On humidifie 0,1 g de palladium à 10%-charbon actif avec

3 ml d'éthanol. On y ajoute une solution de 1,0 g de 1-méthyl-2-chloro-

lumilysergol préparée avec du tétrahydrofuranne. On fait passer un courant

d'hydrogène à travers le mélange et on suit le déroulement de la réduc-

tion par chromatographie en couche mince. Après la fin de l'hydrogénation, on sépare le catalyseur par filtration et on le lave deux fois avec à chaque fois 4 ml d'éthanol. On concentre sous vide les phases organiques réunies. On cristallise le résidu huileux à partir de l'acétone. On obtient

0,85 g (95%) du composé du titre, qui fond à 213-215 C.

EXEMPLE 14

N-hydroxy-succinimide-5-bromo-nicotinate (ester actif) On dissout 1 g de N-hydroxy-succinimide et 5,2 g d'acide , 5-bromo-nicotinique dans 100 ml d'éthanol anhydre à 50 C et on ajoute à la solution 1,77 g de N,Ndicyclohexyl-carbodiimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, puis on le refroidit à 5 C

et on sépare par filtration la substance cristalline blanche précipitée.

On concentre le filtrat sous vide et on recristallise le résidu de concen-

tration à partir de l'éthanol.

EXEMPLE 15

Nicergoline

On dissout 1 g de 1-méthyl-lumilysergol dans 100 ml de pyri-

dine anhydre. A la solution on ajoute 0,96 g de l'ester actif préparé selon l'exemple 14. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. On suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince. Après la fin de l'estérification, on concentre le mélange réactionnel à pression réduite. On verse le résidu dans 200 ml de solution à 10% de carbonate de sodium et on extrait trois fois avec à chaque fois 30 ml de chloroforme. On lave les phases organiques

réunies avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et après fil-

tration on concentre à pression réduite. On cristallise le résidu à partir de l'éther et si nécessaire on purifie par chromatographie. On obtient

1,5 g (93%) du composé du titre, qui fond à 135 C.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. Dérivés de 10a.-méthoxy-6-méthyl-ergoline de formule générale (I) 4CH3 (I) o R représente un hydrogène ou un groupe méthyle, R' représente un hydrogène et X représente un chlore, un brome ou un iode,

et leurs sels d'addition d'acides.

2. 2-halogène-6-méthyl-8-hydroxyméthyl-10 os -méthoxy-ergolines et leurs

sels d'addition d'acides.

3. 2-halogène-1,6-diméthyl-8-hydroxyméthyl-10 O. -méthoxy-ergolines et

leurs sels d'addition d'acides.

4. Procédé de préparation de dérivés de 10 o-méthoxy-6-méthyl-ergoline de formule générale (I)

CH20R'

CH 0

L O NN- CH-3

%,a,. o R représente un hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un hydrogène, un chlore, un brome ou un iode et R' représente un hydrogène ou un groupe 5-bromo-nicotinoyle, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on transforme

des 2-halogène-lysergols (2-halogène-6-méthyl-8-hydroxyméthyl-ergol-

9-ènes) de formule générale (Il) CH20H ao N-CH3 ()

o X représente un chlore, un brome ou un iode, par une réaction photo-

chimique en 2-halogène-lumilysergols relevant de la formule générale (I), o R et R' représentent un hydrogène et X représente un chlore,n

un brome ou un iode, si on le désire en ce qu'on méthyle ces 2-halogène-

lumilysergols, si on le désire en ce qu'on déshalogène les 1-méthyl-2-

halogène-lumilysergols obtenus, o R représente un groupe méthyle et X représente un chlore, un brome ou un iode, si on le désire en ce qu'on

estérifie les 1-méthyl-lumilysergols de formule générale (I), o R' re-

présente un hydrogène, o dans chaque étape de la synthèse on peut transformer les dérivés de 10 oc-méthoxy-6-méthyl-ergoline en leurs sels

d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on estérifie le 1-méthyl-lumilysergol avec un ester actif, de préférence avec l'ester

actif préparé à partir du N-hydroxy-succinimide et de l'acide 5-bromo-

nicotinique, pour donner le 10"-méthoxy-1,6-diméthyl-ergoline-813Bméthanol-

-bromonicotinate (nicergoline).

6. Préparations médicamenteuses caractérisées en ce qu'elles contiennent des dérivés de 10 e. -méthoxy-6méthyl-ergoline de formule générale

(I) selon la revendication 1 ou leurs sels d'addition d'acides.

7. Procédé de préparation de préparations médicamenteuses, caractérisé en ce qu'on formule des dérivés de 10 -méthoxy-6-méthyl-ergoline de formule générale (I) selon la revendication 1 ou les sels d'addition d'acides de ces composés avec les supports, diluante et/ou adjuvants habituels

dans l'industrie pharmaceutique pour donner des préparations médicamen-

teuses.