FR2616788A1 - Procede pour la fabrication d'esters du 1-methyl-10a-methoxy-lu milysergol - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne la fabrication d'esters du 1-méthyl-10alpha-méthoxy-lumilysergol de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R est le reste d'un acide carboxylique RCOOH jusqu'en C1 0 , éventuellement halogéné. Le procédé comprend les étapes suivantes : a) on extrait des graines d'Ipomoea au moyen d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane et le dichloroéthane et on sèche l'extrait pour obtenir ainsi l'extrait sec total correspondant de la matière végétale, comprenant aussi le lysergol, mais non isolé du complexe; b) on traite cet extrait sec total, en suspension liquide, par un agent de méthylation pour transformer le lysergol qu'il contient en 1-méthyl-lysergol; c) on sépare dudit extrait le 1-méthyl-lysergol, qui est ainsi obtenu comme composé extractif; d) on transforme le 1-méthyl-lysergol extractif en 1-méthyl-10alpha-méthoxy-lumilysergol par exposition à une lampe à U.V.; et e) on fait réagir le 1-méthyl-10alpha-méthoxy-lumilysergol avec un acide organique R-COOH défini ci-dessus pour obtenir l'ester de formule I.
Description
La présente invention concerne un procédé pour la fabrication des esters du 1-méthyL-10a-méthoxy-lumilysergol de formule générale :
dans laquelle R est un radical d'un acide organique carboxylique choisi parmi les acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques et hétérocycliques ayant jusqu'à 10 atomes de carbone et éventuellement halogénés. Les produits possédant cette structure font l'objet du brevet français n" 1 359 563.
dans laquelle R est un radical d'un acide organique carboxylique choisi parmi les acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques et hétérocycliques ayant jusqu'à 10 atomes de carbone et éventuellement halogénés. Les produits possédant cette structure font l'objet du brevet français n" 1 359 563.
En général, ces composés connus sont doués de caractéristiques thérapeutiques intéressantes, comme l'activité adrénolytique et l'activité anti-sérotonine.
On connait comme composé particulièrement intéressant le 5-bromonicotinate de i-méthyl-IDa-méthoxy-8p-luBilysergol, dénommé "nicergoline", répondant à la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R est le radical de L'acide 5-bromonicotinique-(V)
Ce composé est utilisé dans le traitement de troubles métaboliques vasculaires, tant cérébraux que périphériques.
On connait des procédés pour la préparation de ces produits, dans lequels les matières premières sont soit L'acide lysergique qu'il faut transformer en lysergol, soit le lysergolisolé comme tel de graines de l'espèce végétale Ipomoea.
Dans le but surtout d'une obtention plus avantageuse de la matière première sur laquelle on effectue la synthèse, ainsi que de meilleurs résultats qualitatifs et quantitatifs du procédé de synthèse, La demanderesse a réalisé un procédé intégral pour l'obtention par voie semi-synthétique des produits de formule générale (I) qui présente des avantages surprenants tels que la facilité de mise en oeuvre et l'amélioration du rendement.
La caractéristique principale du procédé selon la présente invention est le fait que ledit procédé part de l'opération d'extraction par Laquelle on obtient le 1-méthyl-lysergol intermédiaire à partir de graines d'Ipomoea. Cette caractéristique et d'autres ressortent en détail de la description qui suit.
Le procédé comprend les opérations suivantes, passant par la suite de réactions ci-dessous
a) on effectue- l'extraction de graines de l'espèce végétale Ipomoea
au moyen d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane et le
dichloroéthane et on sèche L'extrait pour obtenir ainsi l'extrait
sec total correspondant de la matière végétale, comprenant aussi
le lysergol de formule (II), mais non isoLé du complexe ; b) on traite cet extrait sec total, en suspension Liquide, par
un agent de méthylation de manière à transformer le lysergol
qu'il contient en 1-methyl-lysergol de formule (III) ; c) on sépare dudit extrait le l-méthyl-lysergol, qui est ainsi
obtenu comme composé extractif ; d) on transforme le l-méthyl-lysergol extractif en l-méthyl-l0a-
méthoxy-lumilysergol de formule (IV), par exposition à une lampe
à UV ; et e) on fait réagir le l-méthyl-l0a-méthoxy-lumilysergol avec un
acide organique R-COOH défini ci-dessus pour obtenir L'ester
de formule (I).
a) on effectue- l'extraction de graines de l'espèce végétale Ipomoea
au moyen d'un solvant choisi parmi le dichlorométhane et le
dichloroéthane et on sèche L'extrait pour obtenir ainsi l'extrait
sec total correspondant de la matière végétale, comprenant aussi
le lysergol de formule (II), mais non isoLé du complexe ; b) on traite cet extrait sec total, en suspension Liquide, par
un agent de méthylation de manière à transformer le lysergol
qu'il contient en 1-methyl-lysergol de formule (III) ; c) on sépare dudit extrait le l-méthyl-lysergol, qui est ainsi
obtenu comme composé extractif ; d) on transforme le l-méthyl-lysergol extractif en l-méthyl-l0a-
méthoxy-lumilysergol de formule (IV), par exposition à une lampe
à UV ; et e) on fait réagir le l-méthyl-l0a-méthoxy-lumilysergol avec un
acide organique R-COOH défini ci-dessus pour obtenir L'ester
de formule (I).
On entend par "extrait sec total" le complexe extractif obtenu à partir de la poudre des graines d'Ipomoea au moyen des solvants mentionnés ci-dessus, qui comprend normalement 50-60 % de lysergol en plus des autres substances de ces graines qui y sont solubles, sans donner lieu à L'isolement du Lysergol proprement dit dudit complexe.
On entend par "1-méthyl-LysergoL extractif" le composé ci-dessus isoLé de L'extrait après La méthylation.
L'exemple non limitatif suivant illustre I 'inven- tion par La préparation du 5-bromonicotinate de I-méthyL-1O-méthoxy- 8-lymi lysergol.
Exemple
Extrait total et isolement du 1-méthYl-lYserqol
On réduit de préférence en pellets selon la technique connue 100 kg de graines d'Ipomoea et on alcalinise parune solutionaqueuse de carbonate de potassium à 60 X, on traite par 1 500 l de dichlorométhane ou de dichloroéthane, par extraction et repercolation continue pendant 24 heures. On concentre ensuite L'extrait filtré jusqu'à 45 l par distillation du solvant. On refroidit les 45 L de concentré entre -5 et -100C, avec agitation Lente éventuelle, pendant 12 heures, durant Lesquelles également le lysergol présent cristallise. On soumet le concentré refroidi à une centrifugation ou à une séparation sur filtre.On sèche Le complexe extractif comprenant Le lysergol à 60-70"C pendant 7 heures sous vide. On obtient 350 g d'extrait sec ayant normalement une teneur en lysergol de 50-60 %. A partir des eaux-mères et des eaux de Lavage, on récupère 100 g d'extrait sec de même teneur en lysergol.
Extrait total et isolement du 1-méthYl-lYserqol
On réduit de préférence en pellets selon la technique connue 100 kg de graines d'Ipomoea et on alcalinise parune solutionaqueuse de carbonate de potassium à 60 X, on traite par 1 500 l de dichlorométhane ou de dichloroéthane, par extraction et repercolation continue pendant 24 heures. On concentre ensuite L'extrait filtré jusqu'à 45 l par distillation du solvant. On refroidit les 45 L de concentré entre -5 et -100C, avec agitation Lente éventuelle, pendant 12 heures, durant Lesquelles également le lysergol présent cristallise. On soumet le concentré refroidi à une centrifugation ou à une séparation sur filtre.On sèche Le complexe extractif comprenant Le lysergol à 60-70"C pendant 7 heures sous vide. On obtient 350 g d'extrait sec ayant normalement une teneur en lysergol de 50-60 %. A partir des eaux-mères et des eaux de Lavage, on récupère 100 g d'extrait sec de même teneur en lysergol.
L'extrait sec total contient à peu près tout le lysergol présent dans les graines de départ, c'est-à-dire qu'à ce stade, il con tient presque Le double de la quantité de lysergol isolabLe à l'état pur selon Les techniques courantes. La teneur élevée en lysergol de L'extrait est due à t'efficacité sélective des solvants utilisés qui présentent la même capacité d'extraction et peuvent tous Les deux être utilisés à température ambiante. Le choix entre eux du solvant utilisé chaque fois dépendra du coût des deux produits au lieu de production et du fait que,dans la phase de' distillation, le dichloroéthane qui a un point d'ébullition plus élevé que le dichlorométhane exige d'opérer spus vide.
L'extrait sec total est soumis à la méthylation avec méthylation consécutive également de l'atome d'azote de l'indole du lysergol, qui se transforme ainsi en le dérivé 1-méthylé.
Dans ce but, on ajoute 450 g d'extrait sec total à une suspension de 360 g de potasse finement pulvérisée dans 5 400 ml de diméthylformamide, en maintenant L'agitation pendant environ 3 heures sous courant d'azote. On ajoute ensuite goutte à goutte à cette suspension une solution de 110 ml d'iodure de méthyle dans 1 020 ml de diméthylformamide maintenu à 2-4"C. On arrête le courant d'azote et,en réglant Le débit de la solution d'iodure de méthyle à 3 ml/min, on amène la température aux environs de 25"C. L'addition de la solution d'iodure de méthyle dure environ 4 heures. On verse le tout dans 15 l d'eau à 50"C en agitant.On laisse refroidir lentement à température ambiante en agitant et on refroidit ensuite à 10-1 50C pendant toute La nuit. Il précipite ainsi le 1-méthyl-
Lysergol brut. Enfin, on filtre, on lave et on séche pendant 12 heures à 60"C le 1-méthyL-Lysergol brut, qui doit ensuite être purifié. Pour la purification, on procède à la recristallisation.
Lysergol brut. Enfin, on filtre, on lave et on séche pendant 12 heures à 60"C le 1-méthyL-Lysergol brut, qui doit ensuite être purifié. Pour la purification, on procède à la recristallisation.
On dissout compLètement 260 g de méthyl-lysergol brut en suspension dans 2 l de dichlorométhane par addition de 1 I de méthanol à 25-28"C. Après décoloration de la solution par 50 g d'une terre spéciale, on élimine complètement le dichlorométhane de la solution par distillation, en portant le volume final de méthanol à 380250 ml et en abaissant la température à 20 C. Le méthyl-lysergol recristallise et on le sépare ensuite par filtration; ensuite, on Le lave et on le sèche à 50"C pour obtenir ce composé extractif à L'état pur. L'extrait sec de départ est épuisé en lysergol.On trouve un rendement de 85 % en 1-méthyL-LysergoL extractif pur par rapport au Lysergol effectivement présent dans L'extrait sec total qui est à son tour, comme indiqué ci-dessus, voisin de la teneur en lysergol dans les graines.
rléthoxvlation
A 4 l de méthanol à 0 C, on ajoute en agitant 850 ml d'acide sulfurique en laissant monter la température jusqu'à 15 20"C vers la fin de cette addiction. Il faut éliminer l'oxygène et
Le dioxyde de carbone de ce mélange d'acide et de méthanol ; dans ce but, on continue L'agitation et on fait passer un courant d'azote pendant 1/2 heure, après quoi on ajoute 200 g de 1-méthyL-LysergoL extractif, en continuant pendant encore 1/2 heure L'agitation et Le courant d'azote. A ce moment, on verse Le mélange de réaction dans un réacteur photochimique déjà préparé sous atmosphère d'azote, en continuant ensuite le courant d'azote et l'agitation.
A 4 l de méthanol à 0 C, on ajoute en agitant 850 ml d'acide sulfurique en laissant monter la température jusqu'à 15 20"C vers la fin de cette addiction. Il faut éliminer l'oxygène et
Le dioxyde de carbone de ce mélange d'acide et de méthanol ; dans ce but, on continue L'agitation et on fait passer un courant d'azote pendant 1/2 heure, après quoi on ajoute 200 g de 1-méthyL-LysergoL extractif, en continuant pendant encore 1/2 heure L'agitation et Le courant d'azote. A ce moment, on verse Le mélange de réaction dans un réacteur photochimique déjà préparé sous atmosphère d'azote, en continuant ensuite le courant d'azote et l'agitation.
On soumet pendant environ 4 heures à l'exposition à une lampe U.V., refroidie par L'eau, tandis que L'on maintient
La température de réaction à 30-35"C. A la fin de l'exposition aux U.V., on refroidit à 2-3"C le mélange de réaction auquel on ajoute ensuite 10 L dreau glacée. On amène le mélange à pH 7 par addition d'une solution ammoniacale glacée à 25 %,en maitenant la température au-dessous de 20-22"C,et on ajoute 2 l de dichlorométhane en amenant ensuite le pH à 8,5-9. On agite pendant 10 minutes et on sépare la phase organique.Après avoir épuisé la phase aqueuse 4 fois par le dichlorométhane, on réunit Les extraits de dichlorométhane, qu'on laveà l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre par distillation du solvant à 500C pour obtenir une réduction du volume. On remplace le dichlorométhane résiduel par du toluène jusqu'à 800 ml, on refroidit à température ambiante et on filtre. On lave le filtrat à l'acétone et on Le sèche à 60"C sous vide. On obtient ainsi le 1-methyl-10a-méthoxy-lumi- lysergol pratiquement sans formation simultanée du 1-méthyl-10ss- méthoxy-lumilysergol.Par conséquent, la méthoxylation du 1-méthyllysergol extractif présente déjà l'avantage que dans la pratique on ne rencontre pas l'isomère ss cité ci-dessus, qui se forme dans d'autres procédés en quantité importante par suite de la méthoxy
Lation directe du lysergol (non méthylé).
La température de réaction à 30-35"C. A la fin de l'exposition aux U.V., on refroidit à 2-3"C le mélange de réaction auquel on ajoute ensuite 10 L dreau glacée. On amène le mélange à pH 7 par addition d'une solution ammoniacale glacée à 25 %,en maitenant la température au-dessous de 20-22"C,et on ajoute 2 l de dichlorométhane en amenant ensuite le pH à 8,5-9. On agite pendant 10 minutes et on sépare la phase organique.Après avoir épuisé la phase aqueuse 4 fois par le dichlorométhane, on réunit Les extraits de dichlorométhane, qu'on laveà l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre par distillation du solvant à 500C pour obtenir une réduction du volume. On remplace le dichlorométhane résiduel par du toluène jusqu'à 800 ml, on refroidit à température ambiante et on filtre. On lave le filtrat à l'acétone et on Le sèche à 60"C sous vide. On obtient ainsi le 1-methyl-10a-méthoxy-lumi- lysergol pratiquement sans formation simultanée du 1-méthyl-10ss- méthoxy-lumilysergol.Par conséquent, la méthoxylation du 1-méthyllysergol extractif présente déjà l'avantage que dans la pratique on ne rencontre pas l'isomère ss cité ci-dessus, qui se forme dans d'autres procédés en quantité importante par suite de la méthoxy
Lation directe du lysergol (non méthylé).
Estérification
Dans un réacteur à 35"C, on met en suspension 180 g de l-méthy I-l0a-méthoxy-lumi lysergol et 300 g d'acide 5-bromo-nicotinique dans 4 700 ml d'acétate d'éthyle. On fait fondre séparément au bain-marie 200 g de dicyclohexylcarbodiimide que l'on ajoute aussitôt fondu,à la suspension ci-dessus sous forte agitation,que l'on continue pendant 1 heure. La température monte à 40-42"C. A la fin de la réaction qui a produit le 5-bromonicotinate de 1-méthyl-10a-méthoxy-8ss-lumilysergol (nicergoline), on refroidit à 00C et on sépare l'urée par filtration.On sépare l'excès d'acide bromo-nicotinique de la solution dans l'acétate d'éthyle contenant la nicergoline et on lave la solution par 3 l de solution de chlorure de sodium à 10 %. On extrait ensuite cette solution lavée à trois reprises par 2 l d'une solution aqueuse à 5 % d'acide tartrique jusqu'à épuisement complet de la nicergoline de la phase organique. Après avoir lave La solution acide combinée par 1 I d'acétate d'éthyle, on extrait La phase acide par l'acétate d'éthyle à pH 5,9-6 jusqu'à épuisement complet de la nicergoline. La nicergoline n'est passée entièrement que de cette manière dans la phase d'acétate d'éthyle.On lave à l'eau La solution combinée contenant la nicergoline dans L'acétate d'éthyle, on la sèche sur sulfate de sodium et on la traite par 10 g de terre décolorante, on filtre puis on concentre à 50"C jusqu'à 500 ml. On ajoute à 500 ml d'hexane à 50 C en agitant, on laisse refroidir lentement à température ambiante sous forte agitation, puis jusqu'a 10 C. Enfin, on filtre la nicergoline, on la lave à l'acétone ou à L'éther éthylique et on la sèche à 60"C (jusqu'à poids constant).
Dans un réacteur à 35"C, on met en suspension 180 g de l-méthy I-l0a-méthoxy-lumi lysergol et 300 g d'acide 5-bromo-nicotinique dans 4 700 ml d'acétate d'éthyle. On fait fondre séparément au bain-marie 200 g de dicyclohexylcarbodiimide que l'on ajoute aussitôt fondu,à la suspension ci-dessus sous forte agitation,que l'on continue pendant 1 heure. La température monte à 40-42"C. A la fin de la réaction qui a produit le 5-bromonicotinate de 1-méthyl-10a-méthoxy-8ss-lumilysergol (nicergoline), on refroidit à 00C et on sépare l'urée par filtration.On sépare l'excès d'acide bromo-nicotinique de la solution dans l'acétate d'éthyle contenant la nicergoline et on lave la solution par 3 l de solution de chlorure de sodium à 10 %. On extrait ensuite cette solution lavée à trois reprises par 2 l d'une solution aqueuse à 5 % d'acide tartrique jusqu'à épuisement complet de la nicergoline de la phase organique. Après avoir lave La solution acide combinée par 1 I d'acétate d'éthyle, on extrait La phase acide par l'acétate d'éthyle à pH 5,9-6 jusqu'à épuisement complet de la nicergoline. La nicergoline n'est passée entièrement que de cette manière dans la phase d'acétate d'éthyle.On lave à l'eau La solution combinée contenant la nicergoline dans L'acétate d'éthyle, on la sèche sur sulfate de sodium et on la traite par 10 g de terre décolorante, on filtre puis on concentre à 50"C jusqu'à 500 ml. On ajoute à 500 ml d'hexane à 50 C en agitant, on laisse refroidir lentement à température ambiante sous forte agitation, puis jusqu'a 10 C. Enfin, on filtre la nicergoline, on la lave à l'acétone ou à L'éther éthylique et on la sèche à 60"C (jusqu'à poids constant).
Le rendement notablement élevé que l'on obtient en opérant selon le procédé de l'invention est du aux valeurs élevées de rendement de L'extraction des graines d'Ipomoea du lysergol contenu sous forme de l-méthyl-lysergol, ainsi que de l'opération de méthylation effectuée sur l'extrait sec total résultant de cette extraction. Cette méthylation permet de récupérer entièrement ou presque Le lysergol présent dans la matière végétale et de le séparer aisément des substances contenues dans celle-ci. Enfin, t'opération de méthoxylation effectuée sur le 1-méthyl-lysergol offre la possibilité d'obtenir le méthyl-10a méthoxy-lumilysergol recherché avec un rendement élevé, parce que ce mode opératoire empeche pratiquement la formation simultanée, c'est-àdire pendant la réaction, du 1-méthyl-10ss-méthoxy-lumilysergol isomère au détriment de L'isomère recherché, en abaissant son rendement.
Il est entendu que L'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.
Claims (7)
1. Procédé pour la fabrication d'esters du 1-méthyl 10a-méthoxy-lumilysergol de formule
dans laquelle R est un radical d'un acide organique carboxylique choisi parmi les acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques et hétérocycliques ayant jusqu'à 10 atomes de carbone et éventuellement halogénés, caractérisé en ce que a) on effectue l'extraction de graines de l'espèce végétale Ipomoea
au moyen d'un solvant choisi parmi le dichlorométhané et le
dichloroéthane et on sèche l'extrait pour obtenir ainsi l'extrait
sec total correspondant de la matière végétale, comprenant aussi
le lysergol de formule
mais non isolé du complexe ;; b) on traite cet extrait sec total, en suspension liquide, par
un agent de méthylation de manière à transformer le lysergol
qu'il contient en 1-méthyl-lysergol de formule
c) on sépare dudit extrait le 1-méthyl-lysergol, qui est ainsi
obtenu comme composé extractif d) on transforme le 1-methyl-lysergoL extractif en l-méthyl-l0a-
méthoxy-lumilysergol de formule
de formule (I).
acide organique R-COOH défini ci-dessus pour obtenir l'ester
par exposition à une lampe à UV ; et e) on fait réagir le 1-méthyl-10a-méthoxy-lumilysergol avec un
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la méthylation du lysergol contenu dans l'extrait sec total sur L'atome d'azote indolique est effectuée par traitement de cet extrait sec en suspension liquide par L'iodure de méthyle.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, pour séparer le 1-méthyl-lysergol de L'extrait total méthylé, on verse ce dernier, en suspension,dans l'eau à 500C, puis on laisse refroidir le tout lentement pendant plusieurs heures jusqu'à obtenir un précipité de 1-méthyl-lysergol que l'on sépare, on recristallise, on lave et on sèche, et on L'obtient ainsi comme 1-méthyl-lysergol extractif.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, pour la recristallisation du méthyl-lysergol brut, éventuellement déjà lavé et séché, en suspension dans le dichlorométhane, on Le dissout par addition de méthanol à 25-28"C et en ce que l'on décolore ensuite la solution par une terre décolorante et on élimine de celle-ci le dichlorométhane par distillation, après quoi le méthyl-lysergol cristallise par abaissement de la température et on le sépare ensuite par filtration avant de le soumettre au lavage et au séchage définitifs.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, pour obtenir le 1-méthyl-10a-méthoxy- Lumilysergol, on soumet une solution de 1-méthyl-lysergol extractif dans le méthanol contenant environ 20 % en volume d'acide sulfurique, à une réaction photochimique sous une lampe U.V. sous un courant d'azote et à une température de 30-35"C et en ce qu'à la fin on refroidit le mélange de réaction egalement par L'eau glacée, on alcalinise jusqu'à pH 7 par une solution ammoniacale glacée et enfin, après avoir porté la température dudit mélange 20-22"C, on ajoute du dichlorométhane en alcalinisant ultérieurement pour séparer la phase organique, tandis que pour épuiser par la suite la phase aqueuse, on effectue l'extraction par le dichlorométhane, ce dernier extrait étant ensuite lavé, séché sur sulfate de sodium, distillé et enfin repris par le toluène pour être ensuite filtré, lave à L'acétone et séché sous vide.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'estérification du 1-methyl-10a-méthoxy- lumilysergol s'effectue dans l'acétate d'éthyle pur avec un excès d'acide organique carboxylique en présence de dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'acide organique carboxylique est l'acide 5-bromonicotinique.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2254/87A CH674367A5 (fr) | 1987-06-16 | 1987-06-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2616788A1 true FR2616788A1 (fr) | 1988-12-23 |
| FR2616788B1 FR2616788B1 (fr) | 1992-08-28 |
Family
ID=4229475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR878711614A Expired - Lifetime FR2616788B1 (fr) | 1987-06-16 | 1987-08-14 | Procede pour la fabrication d'esters du 1-methyl-10a-methoxy-lu milysergol |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH674367A5 (fr) |
| FR (1) | FR2616788B1 (fr) |
| MC (1) | MC1849A1 (fr) |
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| FR2786099A1 (fr) * | 1998-11-24 | 2000-05-26 | Aventis Laboratoire | Nouvelle application therapeutique de la 1,6-dimethyl-8beta- hydroxymethyl-10alpha-methoxyergoline |
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| US6451818B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-09-17 | Aventis Pharma S.A. | Therapeutic use of 1,6-dimethyl-8β-hydroxymethyl-10α-methoxyergoline |
Also Published As
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|---|---|
| MC1849A1 (fr) | 1988-09-30 |
| CH674367A5 (fr) | 1990-05-31 |
| FR2616788B1 (fr) | 1992-08-28 |
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