DE2240266A1 - Verfahren zur gewinnung von alkaloiden mit einer ergolischen struktur - Google Patents

Verfahren zur gewinnung von alkaloiden mit einer ergolischen struktur

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    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
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Description

SIMES S.p.A.
Via Bellerio 41» 20161 Mailand, Italien
Verfahren zur Gewinnung von Alkaloiden mit einer ergolischen
Struktur
Die Erfindung betrifft die Extraktion von Alkaloiden mit einer ergolischen Struktur aus Pflanzen der Gattung Ipomoea (Familie der Convolvulaeeae).
Die Erfindung betrifft besonders die Extraktion und Isolierung in reinem Zustand von Lysergol und Canoclavin aus Samen von Kaladana, einer Pflanze mit dem wissenschaftliehen Namen Calonyction Ipomoea (Choisy) Hailier f., nova species.
Kaladana ist die Bezeichnung der Eingeborenen für eine in suptropischen Gebirgsgegenden besonders in dem Vorhimalajagürtel (Indien) wildwachsende Pflanze, deren wissenschaftliche Klassifizierung bisher widersprüchlich und nicht übereinstimmend ist.
So heißt es in "Chopra's Indigenous Drugs of India", Ü.N.Dhur and Sons Private Limited, Calcutta, iy5ö (Seite 51) daß Kaladana der wissenschaftlichen Bezeichnung·Ippmoea hederacea entspricht. - 2 -
ORlQiNAL INSPECTED
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Im Gegensatz hierzu wird in J. Pharm. Sc, Vol. 56, No. 6, Seite 771, 196/ im Kontext eines Articels von Gupta und Mitarbeitern bekräftigt, daß Kaiandana der Name ist, unter welchem Ipomeea muricata üblicherweise bekannt ist. In "British Pharmaceutical Codex"iy49, Seite 459 wiederum heißt es, daß Kaladana aus getrockneten Samen von Ipomoea hederacea besteht.
Um jeden möglichen Zweifel auszuschließen wird die Pflanze im folgenden näher beschrieben.
Die für die vorliegende Erfindung interessante Kaladana-Pflanze gehört mit Sicherheit zu der Familie Convolvulaceae und der Gruppe Ipomoeae und Art Galonyction und besitzt d,ie folgenden charakteristischen Merkmale.
Ein perennierendes Lianengewächs mit sehr langen sich verdrehenden oder verschlingenden Trieben, die sich verzweigen, krautartig aber an der Basis holzartig hart sind und zwei längs verlaufende Kerben oder Einschnitte auf v/eisen, welche dicht besetzt sind mit kurzen krautartigen Stacheln; diese Stacheln sind leicht abwärts gebogen, haben eine stumpfe Spitze una sind nicht stechend.
Verwandt mit C. muricatum (L) G.Don,, unterscheidet sich die in Rede stehende Pflanze durch die alternierend angeordneten herzförmigen, in eine Spitze auslaufenden Blätter, die weder gelappt noch pfeilspitzenförmig sind, einen leicht buchtig-geweilten Rand besitzen und größer sind: Die Länge beträgt bis zu etwa 25 cm und die Breite bis zu 22 cm; der Blattstiel ist etwa 1/2 bis 1/3 so lang wie das Blatt, an der Basis leicht verbreitert und in diesem Bereich kaum behaart.
Die Blüten sind zu 2 oder 3 auf einem achsel-stänigen Stengel
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angeordnet; die Blumenkrone ist ein länglicher konischer Tubulus von weißlicher Farbe, nicht so lang wie "bei C.muricatum (etwa 7 cm), der Rand ist trichterförmig und gedreht, stumpf 5-lappig mit einem Durchmesser von etwa 8 cm; der Farbton ist ein mehr oder weniger starkes Lila oder Rosa. Die Blume blüht zur Nachtzeit; Staubgefäße und Griffel ragen nicht aus dem Blütenhüllen-Tubulus heraus; der Kelch besitzt spitz zulaufende unü aufgesetzte Lappen, die jedoch gespreizt oder weit sind, bis sie beim Reifen der Kapsel eiförmig-spitz zulaufend und leicht divergierend werden.
Die Kapsel hängt herab, ist eiförmig-spitz zulaufend und besitzt drei (2 bis 4) schwarze Samenkörner in Form eines Keils oder Einsatzes (die Außenfläche ist eiförmig oder oval und die Innenfläche eben oder planar); die Samenkörner sind fein flaumig-granulär-und besitzen eine mittlere Länge von 7 mm und eine Breite von 6 mm.
Die Pflanze kommt frei, dli. wild in dem gebirgigen Vor-Himalaja-Bereich von Indien und Ostpakistan bis zu Höhen von 1500 m vor. Die Droge bestehend aus den Samen wird lokal als Abführmittel benutzt,' das Pulver hingegen als Antipyreticum.,
Bei den beiliegenden Zeichnungen, die eine Kaladana-Pflanze darstellen, zeigt
Fig. 1 einen Trieb der Pflanze mit Blättern und Blüten; Fig. 2 die reifen Samen tragenden Kapseln; und Fig. 3 und 4 die Vorder- bzw. Seitenansicht eines Samens.
Es hat sich nun gezeigt, daß diese Pflanze und besonders ihre Samen besonders reich sind an ergolischen Alkaloiden und daß diese nach einem Verfahren, das vergleichsweise einfach ist, extrahiert werden können und mit Hilfe dessen sie unter anderem in sehr reinem Zustand gewonnen v/erden können.
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Die Samen der Kaladana-Pflanze werden erfindungsgemäß gemahlen bis man ein Mehl erhält. Die gemahlenen Samen werden anschließend in der Kälte mit .Benzin oder leichtem Naphtha ausgezogen, um den gesamten Fettanteil zu entfernen. Diese Operation wird wiederholt, bis das Fett vollständig entfernt ist, was durch drei- bis viermaliges Wiederholen der Operation erreicht wird.
Die vom Fett befreiten Samen werden dann einer Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln zur Entfernung der aktiven Bestandteile unterworfen. Hierfür besonders geeignet sind die Halogen-substituierten aliphatischen Kohlenv/asserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid usw. Um die Extraktion zu erleichtern kann man den Halogensubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen eine kleine prozentuale Menge eines niedermolekularen Alkohols und eine kleine Menge eines Alkalihydroxids zusetzen. Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und Hydroxide, wie Ammoniak sind zu diesem Zwecke gut geeignet. Die zugesetzte Alkoholmenge kann 15 $> und die Menge der Alkalibaae 5 Vol.-$ bezogen auf den chlorierten Kohlenwasserstoff erreichen. Die Extraktionen der Substanz werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 10 und 50°c durchgeführt. Die Anzahl der einzelnen Extraktionen die erforderlich sind, um die Alkaloide aus dem Samen vollstänig zu entfernen beträgt 3 bis 5.
Die so erhaltenen Auszüge werden anschließend bei einer Temperatur von 30°c und vermindertem Druck auf ein Volumen eingedampft, das ungefähr dem 10.Teil des ursprünglichen Volumens entspricht und einige Tage bei 0 bis 40C stehengelassen: Die sich bei diesem Stehen abscheidende Masse wird abfiltriert. Der Filterkuchen wird in der 10-fachen Gewichtsmenge Wasser aufgeschlämmt und der unlösliche Anteil in
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Methanol gelöst und mit dem Filtrat zusammengegeben. Das Filtrat wird mit V/asser gewaschen.
Aus der mit Wasser gewaschenen organischen Phase wird die Extraktion der ergolischen Alkaloide unter Verwendung wäßriger Lösungen .von Säuren durchgeführt. Es hat sich gezeigt, daß verdünnte wäßrige Phosphorsäurelösungen sehr gut geeignet sind. Die Extraktion der organischen Phase mit wäßrigen Lösungen von Sauren wird fortgesetzt bis der Ehrlich Alkaloid-Test negativ wird.
Aus den vereinigten sauren Auszügen, die mit Hilfe einer Base (vorzugsweise wäßrigem Ammoniak) schwach alkalisch gemacht worden sind, werden die Alkaloide erneut mit einem · Gemisch eines aliphatischen chlorierten Kohlenwasserstoffes und eines aliphatischen Alkohols extrahiert» Ein Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumen-Verhältnis von '/ : 3 erwies sich dabei als besonders geeignet«
Die ExtraktioifH/erden wiederholt bis der Ehrlich-Test negativ ist. Die vereinigten Auszüge werden einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bei einer Temperatur unterhalb von 3O0C bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus der Alkaloid-Fraktion von Kaladana, d.h. Ipomoea Calonyction (Choisy) Hallier f. nova species. Die Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-Benzol (25:5:5) als Lösungsmittel und einer •3 $igen alkoholischen Lösung von Vanillin und 0,5 Vol-$ konz. Schwefelsäure als Nachweismittel zeigt nach 5 min langer Aktivierung bei 110 bis 12O0C das Vorliegen verschiedener ergolischer Alkaloide, von denen Lysergol überwiegt und als zweites Canoclavin.
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Es hat sich gezeigt, daß lysergol von den gesamten Alkaloiden isoliert werden kann, indem man die Masse nur mit einem nieder - molekularen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, wäscht, wobei es als in der Kälte unlöslicher Rückstand verbleibt. Ein derartiger Rückstand kann nach dem Abfiltrieren durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder auch aus einem Gemisch von Dimethylsulfoxid und Wasser weiter gereinigt v/erden. Lysergol kann besonders gut gereinigt werden durch wiederholtes Umkristallisieren aus Dimethylsulfoxid-Wasser im Verhältnis 1:1. Das so erhaltene Produkt besitzt folgende Eigenschaften: Die Analyse entspricht der folgenden Summenformel C16H18ON2·
b&rechnet C 75,55 ; H 7,14; N 11,02 £ gefunden 75,39 7,22 10,96
Mol-Gew. 254,3; Pp (aus Alkohol) 253°C-255°C.(Zers.). 20
AJ7D = +54° (c=0,3 in Pyridin).
Die Erfindung betrifft auch die weitere Isolierung von Canoclavin aus dem Rückstand,der nach der Entfernung von Lysergol die gesamten weiteren ergolischen Alkaloide enthält. Hierzu werden erfindungsgemäß die folgenden Schritte durchgeführt.
a) Sas nach der Entfernung von Lysergol verbleibende Piltrat wird bei einer Temperatur unterhalb von 600C im Vakuum zur Trockne eingedampft.
b) Der Rückstand wird in überschüßigem Pyridin gelöst und Essigsäureanhydrid in einer Menge, die derjenigen Gewichtsmenge des trockenen Rückstands entspricht, zugegeben und das Gemisch 24 h stehengelassen.
c) Durch Eingießen des Reaktionsproduktes in einen Überschuß von Wasser und Eis wird das Canoclavin-diacetat ausgefällt und
d) das rohe Canoclavin-diacetat wird nach dem Trocknen durch Umkristallisieren aus Ä'thylacetat gereinigt. -
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Das so erhaltene Canoclavin-diacetat besitzt die folgenden Eigenschaften: \
Fp 172°o-173°C - Ζ*7β°-53,4° (c=O,95in Pyridin);
υ -5ö° (c= 1$ in Chloroform).
I.R-Spektrum in CHClx charakteristische Absorptions-Banden bei 1625 cm"1 (N-COCHx');" 1730"1 (0-COCHx) = U.V.-Spektrum in CHxOH + 1 $> CHClx:X max 283 nm (log £ 3,81); 216 nm (logt 4,76); 291 nm (log£,3,7ö).
Analyse für C30H24O3N2 (340,4)
berechnet C 70,6 H7,1 n8,2$
gefunden 70,3 7,15 8,3 $>
Zu den einzelnen Stufen des oben angegebenen Verfahrens ist folgendes zu bemerken:
1. Der trockene Rückstand, der beim Eindampfen der vereinigten Filtrate nach der Gewinnung des lysergols enthalten wird, wird gewogen und vorzugsweise in der dreifachen Menge seines Gewichtes wasserfreiem Pyridin gelöst.
2. Der Überschuß an Wasser und Eis zum Ausfällen der Canoclavindiacetats beträgt ungefähr das 10-fache. Volumen des Reaktionsproduktes der Stufe b).
3· Der Niederschlag von rohem Canoclavin-diacetat wird nach wiederholtem Waschen mit Wasser abfiltriert und dann gereinigt.
Es hat sich gezeigt, daß das erfindungsgemäß erhaltene Lysergol interessante physiologische Eigenschaften besitzt, die sich auf verschiedene Systeme der untersuchten Tiere und besonders auf das Nervensystem und das Kreislaufsystem auswirken. Die Substanz wirkt in sehr geringen Dosen als hypotensives Mittel, das besonders wirksam ist in Beziehung auf seine Wirkung auf das periphere Kreislaufsystem. Die Substanz zeigt beachtliche 'sychotrope Eigenschaften verbunden mit Antiserotoninwirkung.
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Die Substanz besitzt auch deutliche analgetische Eigenschaft ten. Schließlich ist die stimulierende Wirkung auf iso~ lierte Organe, wie den Uterus und den Verdauungstrakt (Barm) beachtlich. Aufgrund dieser Eigenschaften kann Jiysergol zur Behandlung verschieden«!· pathologischer ZustÄnd« Verwendung finden. Zu diesem Zwecke kann es in geeigneter Weise zubereitet werden, d.h. es kann als solches oder in Form von löslichen Salzen mit geeigneten Ixeipitntten die zur paren-t eralen oder oralen Anwendung geeignet sind, verabreicht werden.
Beispiel 1
40 kg Kaladana-Samen wurden in einer Mühle zu einem Mehl mit einer Teilchengröße von 0,1 bis 0,15 mm (40 - 60 meshes per cm) vermählen.
Die gemahlenen Samen wurden in der Kälte in einem Extraktor,der mit einem Rührer versehen war, 5 mal mit Benzin mit einem Siedepunkt von 80 bis 900C extrahiert. Es wurden Je&esmal 150 1 Lösungsmittel verwendet. Jede Extraktionestufe dauerte unter Rühren 3 h. Die" entfetteten Samen wurden nach vollständiger Entfernung des Benzira in der gleichen Vorrichtung 2mal mit einem Gemisch von ChloroformHMethanol-Aimotiiak im Verhältnis 9:0,9:0,1 extrahiert, wobei 160 1 des Gemisches verwendet wurden.
Anschließend wurde die Masse nochmals nur mit Chloroform (100 1) extrahiert.
Die vereinigten Auszüge wurden unter vermindertem Druck bei einem Temperatur unterhalb von 5O0C eingedampft, bis man ein Volumen von 25 1 erhielt.
Das Konzentrat wurde im Kühlschrank 2 Tage bei 0 bis 40C »tehengelassen. Der abgeschiedene Peststoff wurde mit Hilfe
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einer Saugpumpe abfiltriert und der Filterkuchen.im Vakuum · getrocknet. Der getrocknete Filterkuchen (300 bis.400 g) wurde in der Kälte in der 10-fachen Gewichtsmenge Wasser aufgeschlämmt und 1 h 'gerührt. Es wurde erneut filtriert und der im Wasser unlösliche Rückstand in der 3-fachen Gewichtsmenge Methanol gelöst. Die Methanollösung wurde zu dem Hauptfiltrat zugegeben. Das Mitrat wurde nun mit •6 1 Wasser im Scheidetrichter gewaschen. Die organische Phase wurden dann weiter im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 300C eingeengt bis ein Volumen von 8 1 erreicht worden war. Dieses Konzentrat wurde durch 4-maliges Extrahieren mit einer 5 folgen Phosphorsäurelösung ausgezogen. Dabei wurden insgesamt 8 1 der Säurelösung verwendet. Die vereinigten sauren Auszüge wurden mit wäßrigem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 8 leicht alkalisch gemacht und dann durch Extrahieren mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol im Verhältnis 7 : 3 ausgezogen. Es wurde 4-mal extrahiert, wobei insgesamt 8 1 des Gemisches verwendet wurden.
Die organischen Auszüge wurden einmal mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 3O0C zur Trockne eingedampft.
Der von den gesamten ergolischen Alkaloiden der Pflanze gebildete Niederschlag (200 bis 270 g) besaß die in der Beschreibungseinleitung angegebene Zusammensetzung und wurde in der Kälte mit 500 g Methanol 1 h gerührt. Der unlösliche Anteil wurde auf einem Filter gesammelt und im Vakuum getrocknet.
Die weitere Reinigung des unlöslichen Anteils (Lysergol) wurde durchgeführt, indem man das rohe Produkt in einer -
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gleichen Gewichtsmenge Dimethylsulfoxid durch leichtes Erhitzen auf dem Wasserbad löste. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, vorsichtig filtriert und zu dem Filtrat ein gleiches Volumen destilliertes Wasser zugegeben. Dann wurde es zum Kristallisieren stehengelassen. Das Kristallisat wurde abfiltriert und im Vakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Diese Reinigungsoperation wurde wiederholt bis man ein Produkt mit den in der Einleitung angegebenen Eigenschaften erhielt.
Beispiel 2
Die beim Waschen der gesamten ergolischen Alkaloide des Beispiels 1 erhaltenen methanolischen Filtrate wurden in einen Rotationsverdampfer gegeben und das Lösungsmittel kontinuierlich im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 600C abgezogen bis ein trockener Rückstand verblieb. Der Rückstand (70 bis 90 g) wurde mit wasserfreiem Pyridin (210 bis 270 cnr) aufgenommen und zu der Lösungs 70 bis 90 cm Essigsäureanhydrid zugegeben.
Die Masse wurde 24 h stehengelassen, wobei sie vor feuchter Luft geschützt wurde. Anschließend wurde sie über Wasser und Eis (2000 bis 2200 cm^) gegossen. Das sich abscheidende Produkt wurde stehengelassen und wiederholt mit Wasser gewaschen. Es wurde dann unter Vakuum filtriert, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert (30 bis 45 g). Das so erhaltene Canoclavindiacetat erwiea sich bei der Dünnschicht-Chromatographie auf einer Kieselgel G?2t- .-Schicht (Typ 60) bei Verwendung von Methylenchlorid-Benzol-Methanol 25/5/5 als Lösungsmittel und Vanillin und Schwefelsäure als Reagens als rein.
Patentansprüche 309809/1168

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    1 · Verfahren zur Gewinnung von Lysergol und anderen ergolisehen Alkaloiden, dadurch gekennzeichnet , daß man Kaladana, d.h. eine Pflanze der Familie Convolvulaceae, Untergruppe Ipomoeae, Art Calonyction (.Choisy) Hallier f. nova species extrahiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die gemahlenen und vom Fett befreiten Samen von Kaladana mit einem halogensubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 5O0C 3- bis 5r-mal extrahiert.
  3. 3- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man dem !lösungsmittel eine kleine Menge bis zu 15 Vol-$ bezogen auf das Lösungsmittel eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols und eine kleine Menge bis zu 5 Vo 1-$ einer Base zusetzt..
  4. 4· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß man als Alkohol Methanol, Äthanol und/oder Isopropanol verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet , daß man als Base Ammoniak verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch g e kennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff verwendet.
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  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man die Auszüge zuaammengibt auf 1/10 ihres ursprünglichen Volumens bei einer Temperatur unterhalb von 3O0G und Unterdruck einengt, einige Tage bei O bis 40C stehenläßt, anschließend filtriert und das Filtrat nach dem Waschen mit Wasser mit einer wäßrigen Lösung einer Säure extrahiert bis der Ehrlich Alkaloid-Test negativ ist, die vereinigten sauren Auszüge mit einer Base leicht alkalisch macht, die extrahierten Alkaloide mit einem Gemisch eines chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs und eines aliphatischen Alkohols erneut extrahiert bis der Ehrlich-Test wieder negativ ist und die vereinigten Auszüge einmal mit Wasser wäscht und über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und bei einer Temperatur unterhalb von 3O0C und vermindertem Druck zur Trockne eindampft.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man als wäßrige Lösung einer Säure eine wäßrige Phosphorsäure verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man als Gemisch der 2. Extraktionsstufe ein Gemisch von Chloroform und Methanol im Verhältnis von 7 : 3 verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man das Lysergol durch Waschen des Rückstandes mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol isoliert und durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Wasser vorzugsweise im Verhältnis- 1 : 1 weiter reinigt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man den Rückstand mit einem niedermolekularen aliphatischen .Alkohol wäscht, die Waschflüssig-
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    keiten unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 6O0G zur Trockne eindampft, diesen Rückstand in überschüssigem wasserfreiem Pyridin löst und eine gleiche Menge wasserfreies Essigsäureanhydrid zugibt, das Reaktionsgemisch 24 h stehenläßt zu einem Überschuß von Wasser und Eis gießt und das ausgefallene rohe Canoclavindiacetat nach dem Trocknen durch Umkristallisieren aus Äthylacetat weiter reinigt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man ungefähr die 3-fache Gewichtsmenge bezogen auf den trocknen Rückstand an wasserfreiem Pyridin verwendet.
    13» Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man ungefähr die 10-fache Volumenmenge bezogen auf das Reaktionsprodukt an Wasser und Eis verwendet.
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