DE3620487A1 - 10(alpha)-methoxy-6-methlergolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelpraeparate - Google Patents
10(alpha)-methoxy-6-methlergolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelpraeparateInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Description
Die Erfindung betrifft 10α-Methoxy-6-methylergolin-
derivate, ihre Säureadditionssalze, neue Verfahren zu
deren Herstellung und Arzneimittelpräparate. Durch
die Verfahren sind auch weitere, bereits bekannte Derivate
des 10α-Methoxy-6-methylergolins herstellbar. Die
herzustellenden Verbindungen entsprechen der allgemeinen
Formel (I)
worin
R für Wasserstoff oder Methylgruppe,
X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und
R′ für Wasserstoff oder 5-Brom-nicotinoylgruppe steht.
R für Wasserstoff oder Methylgruppe,
X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und
R′ für Wasserstoff oder 5-Brom-nicotinoylgruppe steht.
Die Verbindungen und ihre pharmakologisch verwenbaren
Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man
2-Halogen-lysergole (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl-
ergol-9-ene) der allgemeinen Formel (II)
worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, durch eine photochemische
Reaktion zu 2-Halogen-lumilysergolen der allgemeinen
Formel (I) umsetzt, in denen R und R′ für Wasserstoff
stehen und die Bedeutung von X Chlor, Brom oder Jod ist, gewünschtenfalls
die erhaltenen 2-Halogen-lumilysergole methyliert,
gewünschtenfalls von erhaltenen 1-Methyl-2-halogen-
lumilysergolen der allgemeinen Formel (I), in denen R für
Methylgruppe steht, während die Bedeutung von X und R′ die
gleiche wie oben ist, das in 2-Stellung des Ergolinggerüstes
befindliche Chlor-, Brom- oder Jodatom durch Reduktion entfernt,
gewünschtenfalls 1-Methyl-lumisysergole der allgemeinen
Formel (I), in den R′ für Wasserstoff steht, durch Veresterung
zu dem unter die Formel (I) fallenden Nicergolin
(10α-Methoxy-1,6-dimethyl-ergolin-8β-methanol-5-bromnicotinat),
in dem X für Wasserstoff, R′ für 5-Brom-nicotinoylgruppe und
R für Methylgruppe steht, umsetzt, wobei man in jedem Schritt
der Synthese die 10α-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate gewünschtenfalls
zu ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen
umsetzen kann.
Die erfindungsgemäß herstellbaren, teilweise neuen Verbindungen
sind zum Teil wertvolle Intermediäre für die Herstellung
des als peripher gefäßerweiternd bekannten Nicergolins,
zum anderen sind die als R und R′ Wasserstoff, als
X Chlor, Brom oder Jod enthaltenden neuen 2-Halogen-lumily-
sergole und die als R Methylgruppe, als R′ Wasserstoff und als
X Chlor, Brom oder Jod enthaltenden neuen 1-Methyl-2-halogen-
lumilysergole auch selbst pharmakologisch wirksam; deshalb erstreckt
sich die Erfindung auch auf die die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) enthaltenden Arzneimittel und ihre
Herstellung.
Zur Herstellung des Nicergolins sind aus der Literatur
mehrere Verfahren bekannt. Die Herstellung veresterter Derivate
des 10-Methoxy-1,5-dimethyl-ergolin-8-methanols, darunter auch
des Nicergolins, sind in der DT-PS 2 112 273 und der US-PS
3 228 943 zum ersten Mal beschrieben (Farmitalia Milano).
Gemäß der genannten US-PS geht man von Lumilysergsäure oder
1-Methyl-lumilysergsäure aus und reduziert die Carboxylgruppe
in 8-Stellung mit Lithium-aluminium-hydrid in einem Äther zur
OH-Gruppe. Diese wird dann mit dem Anhydrid oder dem Chlorid
des entsprechenden Alkohols in Gegenwart eines tertiären Amins
verestert. Bei der Verwendung von Lumilysergsäure als Ausgangsstoff
wird die Methylierung mit einem Methylhalogenid, in flüssigem
Ammoniak und in Gegenwart metallischen Kaliums vorgenommen.
Zur Herstellung der entsprechenden Lumiverbindungen werden
die jeweiligen Säuren in einer verdünnten Mineralsäure gelöst
und mit UV-Licht bestrahlt. Gemäß der DT-PS 2 112 273 wird von
Lumilysergol ausgegangen und nach der Veresterung methyliert.
Gemäß der DT-PS 2 752 533 (LEK, Jugoslawien) wird das
Nicergolin erhalten, indem man 1-Methyl-lumilysergol mit
5-Brom-nicotinsäure verestert. Die Veresterung wird mit einem
Imidazol-triphenylphosphit-Komplex in Gegenwart von Hexamethylenphosphortriamid
vorgenommen.
Das in der europäischen Patentschrift Nr. 4 664 (Mora,
Italien) beschriebene Verfahren geht zur Herstellung des
Nicergolins von Lysergol aus. Das Lysergol wird mit UV-Licht
in Gegenwart von Methanol zu Lumilysergol methoxyliert. Die
N-Indol-Methylierung erfolgt anschließend in Dimethylsulfoxyd,
in Gegenwart von Kaliumhydroxyd mit Methyljodid. Das dabei
erhaltene 1-Methyl-lumilysergol wird dann in Tetrahydrofuran,
in Gegenwart von Dicyclohexyl-carbodiimid als Kondensierungsmittel,
mit 5-Brom-nicotinsäure zum Nicergolin verestert.
Wie aus der Literatur zu entnehmen ist, gelang die Verbindung
der Methoxygruppe mit dem Kohlenstoffatom in 10-Stellung
des Ergolingerüstes bisher nur auf photochemischem Wege.
Die Versuche, die photochemische Reaktion zu umgehen (US-PS
3 814 765), führten nicht zum Erfolg, denn es bildeten sich
Ergolen-Derivate, aus denen die gewünschten Ausgangsverbindungen
nicht herstellbar waren.
Das Unternehmen LEK hat die dem Einbringen der Methoxygruppe
dienende, in Gegenwart von UV-Licht vorgenommene Reaktion
für den Fall der Lysergsäure optimiert (C.A. 95 434 34y).
Für die Durchführung der Indol-N-Methylierung ist außer
den in den drei oben angegebenen Patentschriften beschriebenen
Methoden aus der europäischen Patentschrift 0 533 noch ein
als Phasentransfer-Reaktion ausgeführtes Methylierungsverfahren
bekannt.
Die die Herstellung des Nicergolins betreffenden, oben
geschilderten Verfahren haben den gemeinsamen Nachteil, daß
im photochemischen Schritt in bedeutender Menge Nebenprodukte
entstehen, was zu Folge hat, daß zur Gewinnung des Produktes
und zur Abtrennung der bei der Reaktion entstehenden Strukturisomeren
und unerwünschten Farbstoffe komplizierte chromatographische
Verfahren erforderlich sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei der
Herstellung der 10-Methoxy-ergolin-Derivate aus in 2-Stellung
des Ergolengerüstes halogenierten Derivaten in der photochemischen
Reaktion wesentlich weniger Nebenprodukte und Strukturisomere
gebildet werden, als dies bei den von Lysergol beziehungsweise
Lysergsäure ausgehenden photochemischen Reaktionen
der Fall ist. Deshalb brauchen die entstandenen
2-Halogen-lumiverbindungen nicht chromatographisch gereinigt
zu werden, sondern zu ihrer Reinigung genügt eine einfache
Kristallisation, und die Ausbeute ist höher als die mit den
bekannten Verfahren bisher erreichten.
Das Einbringen einer aktivierenden Gruppe in das Zentrum
C-2 ist mit weiteren unerwarteten Vorteilen verbunden. Bei
den bekannten Methylierungsverfahren entsteht außer der gewünschten
N-Methylverbindung immer auch ein bedeutender Anteil
an O-Methylderivat, von dem das gewünschte Produkt dann abgetrennt
werden muß. Es wurde nun gefunden, daß die mit halogenierten
Ergolinderivaten vorgenommene N-Methylierung innerhalb
kürzerer Zeit verläuft und selektiver ist als die bekannten
Verfahren, und das führt zu wesentlich höheren Ausbeuten.
Von Vorteil ist ferner, daß die N-Methyl-2-halogen-lumiverbindungen
wesentlich schlechter löslich sind als die das Halogenatom
nicht enthaltenden entsprechenden Verbindungen. Dadurch
können sie einfacher - zum Beispiel ohne Extraktion mit Chloroform
- isoliert werden, was ebenfalls zu höherer Ausbeute
führt.
Die Herstellung der für das erfindungsgemäße Verfahren
als Ausgangsstoffe dienenden 2-Halogen-lysergole der allgemeinen
Formel (II) kann gemäß den Beispielen 1-3 durchgeführt
werden. Gemäß diesen Beispielen wird Lysergol halogeniert,
oder 2-Halogen-elimoclavine werden isomerisiert.
Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
die 2-Halogen-lysergole der allgemeinen Formel (II) in einer
photochemischen Reaktion zu 2-Halogen-lumilysergolen umgesetzt.
Die photochemische Reaktion wird in schwefelsaurem Methanol
durch Bestrahlen mit einer UV-Lichtquelle ausgeführt. Die Reaktion
wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Ablauf
der photochemischen Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf
Eiswasser gegossen, das Gemisch wird mit Ammoniumhydroxyd
auf pH 6 gestellt und mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel,
wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff
oder Toluol, vorzugsweise jedoch mit Chloroform,
extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft.
Der das 2-Halogen-lumilysergol enthaltende Eindampfrückstand
wird aus einem aprotischen Lösungsmittel, zum
Beispiel Aceton, Äthylacetat, Benzol oder Acetonitril, kristallisiert.
Zur Methylierung wird das 2-Halogen-lumilysergol
in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel,
vorzugsweise in einem 15-20°C warmem Gemisch aus wasserfreiem
Dimethylsulfoxyd und Kaliumhydroxyd gelöst. Nach
30-35minütigem Rühren des Gemisches wird das Methyljodid
zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen
und das ausgefallene 1-Methyl-2-halogen-lumilysergol
abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird aus
einem der bei der photochemischen Reaktion genannten Lösungsmittel,
vorzugsweise aus Aceton, umkristallisiert, oder
gewünschtenfalls wird aus dem 1-Methyl-2-halogen-lumilysergol
das Halogenatom durch Dehalogenierung entfernt. Zur Dehalogenierung
wird das 1-Methyl-2-halogen-lumilysergol in einem
protischen oder aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in
Äthanol, Methanol, Äther, Äthylacetat, Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Benzol oder Toluol, vorzugsweise jedoch in Äthanol,
gelöst. Diese Lösung wird zu vorher angefeuchteter Palladiumaktivkohle
gegeben, deren Menge bezogen auf die Menge der
Substanz 10 % betragen sollte. Die Reduktion wird mit durchströmendem
Wasserstoffgas vorgenommen und dünnschichtchromatographisch
verfolgt.
Nach dem Ablauf der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird aus einem aprotischen Lösungsmittel,
zum Beispiel Aceton, kristallisiert. Aus dem erhaltenen
1-Methyl-lumilysergol wird das Nicergolin durch Veresterung
hergestellt. Diese wird in zwei Stufen vorgenommen. In der
ersten Stufe wird ein aktiver Ester bereitet, und in der zweiten
Stufe wird dieser zur Veresterung verwendet.
Zur Herstellung des aktiven Esters wird N-Hydroxysuccinimid
in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran
oder Äthylacetat (vorzugsweise in letzterem) gelöst
und die Lösung zuerst mit einem Überschuß an 5-Brom-nicotinsäure,
dann mit der bezogen auf das N-Hydroxysuccinimid moläquivalenten
Menge N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Das
Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene Niederschlag
wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Der in Form einer weißen amorphen Substanz
erhaltene aktive Ester kann, falls erforderlich, aus Äthanol
kristallisiert werden.
Im zweiten Schritt wird mit dem aktiven Ester die Veresterung
bei 20-60 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in
einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran,
Benzol oder Acetonitril, vorzugsweise jedoch in Tetrahydrofuran,
in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin
oder Pyridin (vorzugsweise Pyridin) vorgenommen. Die organische
Base kann gleichzeitig als Lösungsmittel fungieren.
Das 1-Methyl-lumilysergol wird in einem geeigneten Lösungsmittel
oder im Überschuß der organischen Base gelöst und zu
der Lösung der aktive Ester gegeben. Die Reaktion wird
dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn die Veresterung abgelaufen
ist, wird das Lösungsmittel im Vakuun entfernt, das
Endprodukt wird von der organischen Base durch Extrahieren
abgetrennt und nach dem Trocknen und im Vakuum vorgenommenen
Eindampfen des Extraktes aus Diäthyläther kristallisiert. Das
Produkt kann notwendigenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt
werden.
Von den mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen
neu, die als R und R′ Wasserstoff und als X Chlor, Brom oder
Jod enthalten (2-Halogen-lumilysergole), sowie diejenigen,
die als R Methylgruppe, als R′ Wasserstoff und als X Chlor,
Brom oder Jod enthalten (1-Methyl-2-halogen-lumilysergole).
Diese Verbindung verfügen auch an sich über wertvolle pharmakologische
Wirkungen, insbesondere wirken sie blockierend
auf die D2-Rezeptoren.
Die Untersuchungen zur Blockierung der D2-Rezeptoren
wurden nach der Methode von Seeman (P. Seeman: Dopamin
receptor measurment with [3H]-ligands, Methods in Biogenic
Amine Research, Ed. by S. Parvez, T. Nagatsu and
H. Parvez, p. 591-622/1983/, Elsevier) vorgenommen. Zu den
Untersuchungen wurden Striatum-Membranen von Ratten und als
Ligand [3H]-Spiroperidol verwendet.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
10α-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate der allgemeinen Formel
(I) werden als Base isoliert, gewünschtenfalls durch Umkristallisieren
gereinigt oder gewünschtenfalls zu einem physiologisch
verträglichen Säureadditionssalz umgesetzt.
Zum Umkristallisieren kann ein aprotisches oder protisches
Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Äther, verwendet
werden.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze wird die Verbindung
in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen
Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gelöst und die
Lösung so lange mit der entsprechenden Säure oder der mit dem
gleichen Lösungsmittel bereiteten Lösung dieser Säure versetzt,
bis das Gemisch sauer reagiert. Das ausgefallene Säureadditionssalz
wird dann auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durch
Filtrieren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Die neuen 2-Halogen-lumilysergole beziehungsweise 1-Methyl-
2-halogen-lumilysergole der allgemeinen Formel (I) können mit
den in der Arzneimittelindustrie üblichen, zur parenteralen
oder enteralen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen
inerten festen oder flüssigen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffen
vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert
werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine,
Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum,
Planzenöle (zum Beispiel Erdnußöl und Olivenöl) in Frage. Die
Wirkstoffe können in Form der üblichen Arzneimittelpräparate,
zum Beispiel in fester Form (abgerundete oder eckige Tabletten,
Dragees, Kapseln wie Gelatindkapseln, Pillen, Suppositorien)
formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann in
weiten Bereichen variieren und beträgt für eine Dosiereinheit
im allgemeinen 25 mg bis 1 g. Die Präparate können gegebenenfalls
die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel,
Stabilisatoren, Netz- und Emulgiermittel usw. enthalten.
Die Herstellung der Präparate erfolgt in an sich bekannter
Weise, zum Beispiel - im Falle fester Präparate -
durch Sieben, Vermischen, Granulieren und Pressen der Komponenten.
Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelherstellung
üblichen Arbeitsgängen unterworfen, zum Beispiel sterilisiert
werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele
näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele
beschränkt.
2-Chlor-lysergol
1 g Lysergol wird in 400 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd
gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesätigt,
wobei darauf zu achten ist, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches
nicht über 30 °C ansteigt. Das Voranschreiten
der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn
keine Ausgangssubstanz mehr nachweisbar ist, wird das Gemisch
auf 200 ml Eiswasser gegossen und sein pH-Wert mit Ammoniumhydroxyd
auf 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag
wird filtriert und im Vakuum getrocknet. Falls erforderlich,
kann die Verbindung an einer mit Kieselgel gefüllten Säule
mit einem im Verhältnis 80:20 bereiteten Gemisch aus Chloroform
und Methanol als Elutionsmittel weiter gereinigt werden.
Man erhält 1 g (60 %) der Titelverbindung, die bei 207 °C
schmilzt.
2-Chlor-lysergol
1 g 2-Chlor-elimoclavin wird zusammen mit 10 g Aluminiumoxyd
der Aktivität Brockman I in 70 ml Toluol suspendiert. Das
Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gekocht, dann auf Raumtemperatur
gekühlt und das Aluminiumoxyd abfiltriert. Der abfiltrierte
Katalysator wird dreimal mit je 50 ml Methanol der
Temperatur 40-50 °C aufgeschlämmt und abfiltriert. Die vereinigten
organischen Phasen werden im Vakuum eingedampft.
Man erhält 0,8 g (80 %) der Titelverbindung, die bei 207 °C
schmilzt.
2-Chlor-lysergol-phosphat
1 g 2-Chlor-elimoclavin wird auf die im Beispiel 2 beschriebene
Weise isomerisiert und das Produkt ohne Kristallisierung
isoliert. Nach dem Eindampfen wird der lösungsmittelfreie
Eindampfrückstand (0,8 g) bei 80-90 °C in 70 ml 4 %iger
Phosphorsäure gelöst. Die Lösung wird auf 0-5 °C gekühlt,
wobei die Titelverbindung auskristallisiert. Man erhält 0,8 g
(75 %) der Substanz, die bei 248 °C schmilzt.
Eutektischer Schmelzpunkt in Dicyandiamid: 189 °C.
Eutektischer Schmelzpunkt in Dicyandiamid: 189 °C.
2-Chlor-lysergol-phosphat
0,5 g 2-Chlor-elimoclavin werden auf die im Beispiel 2
beschriebene Weise isomerisiert. Aus dem gekühlten Reaktionsgemisch
wird das Aluminiumoxyd abfiltriert. Der abfiltrierte
Katalysator wird bei 80-90 °C dreimal mit je 15 ml 4 %iger
Phosphorsäure aufgeschlämmt, je 15 Minuten lang gerührt und
die Lösung dann heiß filtriert. Das Filtrat wird auf 0-5 °C
gekühlt, wobei die Titelverbindung kristallisiert. Man erhält
0,4 g (60°) des Phosphates, das bei 248 °C schmilzt.
2-Brom-lysergol
3 g wasserfreies Lysergol werden bei 60 °C in 500 ml wasserfreiem
Dioxan gelöst. Zu der Lösung wird unter ständigem
Rühren die mit Dioxan bereitete Lösung von 2,3 g N-Brom-succinimid
getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 60 °C 30 Minuten
lang gerührt, dann mit Triäthylamin auf pH 8 gestellt und unter
vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird an einer mit
Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem im Verhältnis 80:20
bereiteten Gemisch aus Chloroform und Methanol chromatographiert
und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält
2,2 g (55 °) der Titelverbindung, die bei 193 °C schmilzt.
2-Jod-lysergol
3 g wasserfreies Lysergol werden bei 60°C in 600 ml wasserfreiem
Dioxan gelöst und auf die im Beispiel 5 beschriebene
Weise mit 3,0 g N-Jod-succinimid umgesetzt. Das Gemisch wird
auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man
erhält 2,15 g (48 °) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDC13 + DMSOd6): 2,46 (b., 3H, N-CH3), 3,97 (b., 2H, CH2-OH), 6,29 (b., 1H, olefinisch), 6,96 (m, 3H, arom. Wasserstoff).
1H-NMR (CDC13 + DMSOd6): 2,46 (b., 3H, N-CH3), 3,97 (b., 2H, CH2-OH), 6,29 (b., 1H, olefinisch), 6,96 (m, 3H, arom. Wasserstoff).
UV: λ max = 312 nm
2-Chlor-lumilysergol
2,0 g (0,007 Mol) 2-Chlor-lysergol werden in 200 ml eines
im Verhältnis 40:75 bereiteten Gemisches aus Methanol und
Schwefelsäure gelöst. Bei 25-30 °C wird das Gemisch mit einer
TUNGSRAM-Quecksilberdampflampe der Leistung von 250 W bestrahlt.
Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt
(Kieselgel 60 F254, Chloroform und Methanol um Verhältnis
80:20). Nach Ablauf der Reaktion wird das Gemisch mit 0,2 g
Aktivkohle geklärt, nach dem Filtrieren auf 300 ml Eiswasser
gegossen und mit Ammoniumhydroxyd auf pH 8 gestellt. Das Gemisch
wird dreimal mit je 70 ml Chloroform extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 2,0 g
(90 %) der Titelverbindung, die bei 227 °C schmilzt.
1H-NMR (DMSOd6 + CDC13) ppm: 2,50 (b.,3H, N-CH3), 2,85 (b., 3H, -0-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH2-OH), 7,13-7,24 (m, 3H, arom. H)
IR (in KBr) cm-1: 2910 (-OCH3), 780 (arom. Halogen).
1H-NMR (DMSOd6 + CDC13) ppm: 2,50 (b.,3H, N-CH3), 2,85 (b., 3H, -0-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH2-OH), 7,13-7,24 (m, 3H, arom. H)
IR (in KBr) cm-1: 2910 (-OCH3), 780 (arom. Halogen).
2-Chlor-lumilysergol-maleinat
0,8 g (2,46 mMol) 2-Chlor-lumilysergol werden in einem
Gemisch aus 40 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan gelöst und
zu der Lösung 0,3 g (2,58 mMol) Maleinsäure gegeben. Nachdem
sich alles gelöst hat, wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt. Der trockene Rückstand wird mit 50 ml
Diäthyläther verrieben, filtriert, mit Äther gewaschen und
dann getrocknet. Ausbeute: 0,92 g (84,9 %).
1-Methyl-2-chlor-lumilysergol
1,54 g fein gepulvertes Kaliumhydroxyd werden zu 12,7 ml
Dimethylsulfoxyd gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
10 Minuten lang gerührt, dann auf 15-20 °C temperiert und
mit 2,0 g 2-Chlor-lumilysergol versetzt. Das Gemisch wird
35 Minuten lang gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt,
mit 0,6 g Methyljodid versetzt und nach weiteren 10 Minuten
Rühren auf 400 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag
wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft
und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man
erhält 1,77 g (85 %) der Titelverbindung, die bei 252 °C
schmilzt.
1H-NMR (DMSOd6 + TFA) ppm: 2,50 (b., 3H, N-CH3), 2,85 (b., 3H, -O-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH2OH), 3,73 (b., 3H, Indol-N-CH3), 7,13-7,44 (m, 3H, arom. H).
IR (in KBr) cm-1: 2910 (OCH3), 2820 (Indol-CH3), 780 (arom. C1)
1H-NMR (DMSOd6 + TFA) ppm: 2,50 (b., 3H, N-CH3), 2,85 (b., 3H, -O-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH2OH), 3,73 (b., 3H, Indol-N-CH3), 7,13-7,44 (m, 3H, arom. H).
IR (in KBr) cm-1: 2910 (OCH3), 2820 (Indol-CH3), 780 (arom. C1)
1-Methyl-2-chlor-lumilysergol-hydrochlorid
0,3 g (0,89 mMol) 1-Methyl-2-chlor-lumilysergol werden
in 40 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird 10 %iges
salzsaures Äthanol in moläquivalenter Menge gegeben. (Der genaue
Säuregehalt des salzsauren Äthanol wird vorher durch
Titrieren mit Natronlauge bestimmt.) Die erhaltene Lösung wird
auf ein Volumen von 10 ml eingedampft und bei 0 °C über Nacht
stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert
und mit kaltem Äthanol gewaschen. Ausbeute: 0,28 g (83,8 %).
2-Brom-lumilysergol
Man arbeitet auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise,
verwendet jedoch als Ausgangstoff 2,0 g (5,98 mMol) 2-Brom-
lysergol. Ausbeute: 1,86 g (85 %)
Eutektischer Schmelzpunkt mit Dicyandiamid: 206 °C.
1H-NMR (CDC13) ppm: 2,47 (b., 3H, N-CH3), 2,87 (b., 3H,O-OH3), 3,47 (m, 2H, CH2-OH), 7,07 (m, 3H, arom. H)
Eutektischer Schmelzpunkt mit Dicyandiamid: 206 °C.
1H-NMR (CDC13) ppm: 2,47 (b., 3H, N-CH3), 2,87 (b., 3H,O-OH3), 3,47 (m, 2H, CH2-OH), 7,07 (m, 3H, arom. H)
- IR (in KBr) cm-1: 3400 (OH), 2910 (-OCH3), 3150 (Indol-NH).
1-Methyl-2-brom-lumilysergol
Als Ausgangstoff dient 1,0 g (2,7 mMol) des gemäß Beispiel 11
hergestellten 2-Brom-lumilysergols. Man arbeitet
auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise. Man erhält 0,78 g
(75 %) der Titelverbindung, die bei 240-242 °C schmilzt.
1H-NMR (DMSOd3) 2,49 (b., 3H, N-CH3), 2,9 (b., 3H, OCH3), 3,55 (m, 2H, CH2OH), 3,75 (b., 3H, Indol- N-CH3), 7,17-7,31 (m, 3H, arom. H).
IR (in KBr) cm-1: 2910 (OCH3), 2920 (Indol-N-CH3).
1H-NMR (DMSOd3) 2,49 (b., 3H, N-CH3), 2,9 (b., 3H, OCH3), 3,55 (m, 2H, CH2OH), 3,75 (b., 3H, Indol- N-CH3), 7,17-7,31 (m, 3H, arom. H).
IR (in KBr) cm-1: 2910 (OCH3), 2920 (Indol-N-CH3).
1-Methyl-lumilysergol
0,1 g 10 %ige Palladiumaktivkohle wird mit 3 ml Äthanol
befeuchtet. Dazu gibt man die mit Tetrahydrofuran bereitete
Lösung von 1,0 g 1-Methyl-2-chlor-lumilysergol. Man läßt Wasserstoff
durch das Gemisch strömen und verfolgt den Verlauf der
Reduktion dünnschichtchromatographisch. Nach Beendigung der
Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und zweimal mit je
4 ml Äthanol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden
im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Aceton
kristallisiert. Man erhält 0,85 g (95 %) der Titelverbindung,
die bei 213-215 °C schmilzt.
N-Hydroxy-succinimid-5-brom-nicotinat (aktiver Ester)
1 g N-Hydroxy-succinimid und 5,2 g 5-Brom-nicotinsäure
werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol bei 50 °C gelöst und zu
der Lösung 1,77 g N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt,
dann auf 5 °C gekühlt und die ausgefallene weiße kristalline
Substanz abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft
und der Eindampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Nicergolin
1 g 1-Methyl-lumilysergol wird in 100 ml wasserfreiem
Pyridin gelöst. Zu der Lösung werden 0,96 g des gemäß Beispiel
14 hergestellten aktiven Esters gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Voranschreiten
der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Nach Ablauf der Veresterung wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
in 200 ml 10 %ige Natriumcarbonatlösung eingegossen und dreimal
mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und nach dem Filtrieren unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert
und erforderlichenfalls chromatographisch gereinigt. Man erhält
1,5 g (93%) der Titelverbindung, die bei 135°C schmilzt.
Claims (6)
1. 10α-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate der allgemeinen
Formel (I)
worin
R für Wasserstoff oder Methylgruppe,
R′ für Wasserstoff und
X für Chlor, Brom oder Jod steht,
und ihre Säureadditionssalze.
R für Wasserstoff oder Methylgruppe,
R′ für Wasserstoff und
X für Chlor, Brom oder Jod steht,
und ihre Säureadditionssalze.
2. 2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl-10α-methoxy-ergoline
und ihre Säureadditionssalze.
3. 2-Halogen-1,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-10α-methoxy-
ergoline und ihre Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von 10α-Methoxy-6-methyl-
ergolin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
worin
R für Wasserstoff oder Methylgruppe,
X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und
R′ für Wasserstoff oder 5-Brom-nicotinoylgruppe steht,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogen-lysergole (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl-ergol- 9-ene) der allgemeinen Formel (II) worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, durch eine photochemische Reaktion zu unter die allgemeine Formel (I) fallenden 2-Halogen-lumilysergolen, in denen R und R′ für Wasserstoff stehen und X die Bedeutung Chlor, Brom oder Jod hat, umsetzt, gewünschtenfalls diese 2-Halogen-lumilysergole methyliert, gewünschtenfalls die erhaltenen 1-Methyl-2-halogen-lumisysergole, in denen R für Methylgruppe und X für Chlor, Brom oder Jod steht, dehalogeniert, gewünschtenfalls 1-Methyl-lumilysergole der allgemeinen Formel (I), in denen R′ für Wasserstoff steht, verestert, wobei man in jedem Schritt der Synthese die 10α-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate zu ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzen kann.
R für Wasserstoff oder Methylgruppe,
X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und
R′ für Wasserstoff oder 5-Brom-nicotinoylgruppe steht,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogen-lysergole (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl-ergol- 9-ene) der allgemeinen Formel (II) worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, durch eine photochemische Reaktion zu unter die allgemeine Formel (I) fallenden 2-Halogen-lumilysergolen, in denen R und R′ für Wasserstoff stehen und X die Bedeutung Chlor, Brom oder Jod hat, umsetzt, gewünschtenfalls diese 2-Halogen-lumilysergole methyliert, gewünschtenfalls die erhaltenen 1-Methyl-2-halogen-lumisysergole, in denen R für Methylgruppe und X für Chlor, Brom oder Jod steht, dehalogeniert, gewünschtenfalls 1-Methyl-lumilysergole der allgemeinen Formel (I), in denen R′ für Wasserstoff steht, verestert, wobei man in jedem Schritt der Synthese die 10α-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivate zu ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzen kann.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man 1-Methyl-lumilysergol mit einem aktiven Ester, vorzugsweise
mit dem aus N-Hydroxy-succinimid und 5-Brom-nicotinsäure bereiteten
aktiven Ester, zu 10α-Methoxy-1,6-dimethyl-ergolin-8β-
methanol-5-bromnicotinat (Nicergolin) verestert.
6. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an 10α-Methoxy-6-methyl-ergolin-Derivaten der allgemeinen
Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder ihren Säureadditionssalzen.
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