DE3708129A1 - Chinazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Chinazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE3708129A1
DE3708129A1 DE19873708129 DE3708129A DE3708129A1 DE 3708129 A1 DE3708129 A1 DE 3708129A1 DE 19873708129 DE19873708129 DE 19873708129 DE 3708129 A DE3708129 A DE 3708129A DE 3708129 A1 DE3708129 A1 DE 3708129A1
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hydroxypropyl
oxime
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DE19873708129
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Tsuyoshi Tomiyama
Tomoyuki Kawai
Yumiko Ichikawa
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Kotobuki Seiyaku Co Ltd
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Description

Chinazolin-Derivate wurden bereits als antihypertensive, d. h. blutdrucksenkende Arzneimittel verwendet. Es ist jedoch bekannt, daß orthostatische Hypotension und andere Nebenwirkungen leicht bei einer Anfangsdosis auftreten und es ist daher wünschenswert, derartige antihypertensive Arzneimittel zur Verfügung zu haben, die diese Nebenwirkungen nicht besitzen.
Es ist Aufgabe der Erfindung, neue Chinazolin-Derivate zu entwickeln, die die oben erwähnten Nachteile nicht aufweisen.
Die Erfindung betrifft Chinazolin-Derivate der allgemeinen Formel I
in der A ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, B ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, Y ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxy- oder Sulfamoylgruppe oder Y und B zusammen die Gruppe -O-CH2-CH2-O- bedeuten, Z eine 4-Oxopiperidino-, 4-Thioxopiperidino-, 4-Oximpiperidino-, 4-O-nieder-Alkyl-oxim-piperidino-, 4-O-(3-nieder Alkyl-2-hydroxypropyl)-oxim-piperidino-, 4-O-(3- nieder Alkyl-amino-2-hydroxypropyl)-oxim-piperidino- oder 4-O-(3-N′-nieder-Alky-N′-benzylamino-2-hydroxypropyl)- oxim-piperidino-Gruppe ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Bevorzugte Säureadditionssalze umfassen z. B. Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure und organischen Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure, und diese können bequem nach Standardverfahren aus der entsprechenden Base erhalten werden.
Bei den Verbindungen der Formel I bedeutet der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" eine C1-5-Alkylgruppe, wie die Methyl,- Ethyl,- Propyl,- Butyl,- Isopropyl- oder Isobutylgruppe. Als niedere Alkoxygruppen kommen die Methoxy, Ethoxy oder Propoxygruppe speziell in Frage und Cl-, Br- oder I- sind typische Halogengruppen. Die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppen sind Beispiele für niedere Alkylaminogruppen.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
  • (1) 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin (Verbindung 1)
    (2) 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-methyl- chinazolin (Verbindung 2)
    (3) 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-methoxy- chinazolin (Verbindung 3)
    (4) 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-brom- chinazolin (Verbindung 4)
    (5) 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-chlor- chinazolin (Verbindung 5)
    (6) 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxy- chinazolin (Verbindung 6)
    (7) 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-diethoxy-chinazolin (Verbindung 7)
    (8) 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-ethylendioxy- chinazolin (Verbindung 8)
    (9) 2-(4-Thioxopiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy- chinazolin (Verbindung 9)
    (10) 2-(4-Oxim-piperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy- chinazolin (Verbindung 10)
    (11) 2-(4-(O-Methyl)-oxim-piperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy- chinazolin (Verbindung 11)
    (12) 2-(4-(O-Ethyl)-oxim-piperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy- chinazolin (Verbindung 12)
    (13) 2-(4-(O-Propyl)-oxim-piperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy- chinazolin (Verbindung 13)
    (14) 2-(4-(O-Butyl)-oxim piperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy- chinazolin (Verbindung 14)
    (15) 2-(4-(O-Isopropyl)-oxim-piperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy- chinazolin (Verbindung 15)
    (16) 2-(4-(O-(3-Isopropylamino-2-hydroxy)-propyl)-oxim-piperidin- 1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-methoxy-chinazolin (Verbindung 16)
    (17) 2-(4-(O-(3-Isopropylamino-2-hydroxy)-propyl)-oxim-piperidin- 1-yl)-4amino-6,7-dimethoxy-chinazolin (Verbindung 17)
    (18) 2-(4-(O-(3-N′-Methyl-N′-benzylamino-2-hydroxy)-propyl)- oxime piperidine-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin (Verbindung 18)
    (19) 2-(4-O-(3-Isobutylamino-2-hydroxy)-propyl)-oxim-piperidin -1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin (Verbindung 19)
    (20) 2-(4-(O-(3-N′-Methyl-N′-benzylamino-2-hydroxy)-propyl)- oxime piperidin-1-yl)-4-amino-6-sulfamoyl-7-methoxy- chinazolin (Verbindung 20)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
in der A, B, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H-Z (III)
in der Z die oben angegebene Bedeutung hat.
Wenn Z in der Formel I
ist, wobei R eine niedere Alkyl-, 3-nieder-Alkyl-amino-2- hydroxy-propyl oder 3-N′-nieder-Alkyl-N′-benzyl-amino-2- hydroxy- propylgruppe bedeutet, kann die Verbindung der Formel I nicht nur nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sondern auch auf folgende Weise: 4-Oxopiperidin wird als Verbindung der allgemeinen Formel III angewandt und umgesetzt mit einer Verbindung der Formel II und die erhaltene Verbindung der Formel IV
in der A, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, wird umgesetzt mit einer Verbindung der Formel V
NH2-O-R (V)
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V führt zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der A, B, Y und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung der in Formel II angegebenen Verbindung mit einer solchen der Formel III kann im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Butanol, Dioxan, Dimetylformamid und Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Die bei dieser Umsetzung angewandte Base ist eine solche wie Triethylamin, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat usw. Statt eine Base zu verwenden, können auch 2 Äquivalent der Verbindung der Formel III angewandt werden.
Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur ab und die Umsetzung der in Formel IV angegebenen Verbindung mit derjenigen der Fomel V läuft in Gegenwart von Pyridin bei Raumtemperatur ab, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel VI erhalten werden kann.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann die Verbindung, die eine Thioxopiperidinogruppe Z enthält, erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit P2S5 und die Reaktion läuft bei erhöhter Temperatur in Pyridinlösung nach der folgenden Gleichung ab.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A ein Wasserstoffatom ist und B und Y Methoxygruppen bedeuten, ist bekannt und kann hergestellt werden nach dem Verfahren, wie es beschrieben ist in J. Chem. Soc. 1948, 1759-66 entsprechend der folgenden Gleichung
Andere Verbindungen der Formel II werden nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel V, bei der R eine niedere Alkoxygruppe ist, wird hergestellt nach der Gleichung
in der X ein Halogenatom bedeutet und THF Tetrahydrofuran ist.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel V, bei der R eine 3- substituierte-Amino-2-hydroxy-propylgruppe ist, wird erhalten nach dem folgenden Verfahren
wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe und R2 eine niedere Alkoxygruppe ist.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III 4-O-nieder- Alkyl- oxim-piperidin ist, wird sie folgendermaßen erhalten.
wobei X ein Halogenatom und R3 eine niedere Alkoxygruppe ist.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ausgezeichnete antihypertensive (blutdrucksenkende) Wirkung, die durch pharmakologische Untersuchungen nachgewiesen werden konnte, und die eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung verspricht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral verabreicht werden. Eine wirksame Dosis ist je nach Alter und Art der Symptome 5 bis 50 mg pro Tag für Erwachsene. Pharmakologische, pharmazeutische und experimentielle Beispiele sind im folgenden angegeben.
Pharmakologische Beispiele 1. α-Blocker-Wirkung
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 300 g wurden getötet und die Thoraxaorta isoliert. Aortastücke wurden in spiralförmige Streifen mit einer Breite von etwa 2 bis 3 mm und einer Länge von 10 bis 12 mm geschnitten. Jeder Streifen wurde isometrisch unter einem Zug von 1,0 g in 20 ml eines Gewebebades von 37°C, enthaltend Krebs-Ringer Lösung, durch die ein Gasgemisch, bestehend aus 95% O2 und 5% CO2, perlte, befestigt.
Auftretende Zug-bzw- Spannungsänderungen wurden mit Hilfe eines isometrischen Überleitungselements (Toyo Baldwin, T7-30-240), der mit einem Polygraphrekorder (Nihon Kohden, RM-600) gekoppelt war, aufgezeichnet.
Die Gewebeprobe wurde den Verbindungen 5 min ausgesetzt, bevor Norepinephrin zugegeben wurde. Die α-Blocker-Wirkung wurde bestimmt durch Vergleich mit PA2 (dem Wert der nach der Methode von Van Rossum berechnet wurde) (Van Rossum: Arch. Int. Pharmacodyn Ther., 143, 299 (1963)). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
2. Antihypertensive Wirkung
Die antihypertensive bzw. blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen auf anästhesierte Ratten mit normalen Blutdruck wurde nach dem Verfahren von H. Sogabe (Hirobumi Sogabe "Jikken kouketsuatsushou nyumon" P 227 (Eikoudo 1968)) untersucht. Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g wurden mit 1 g/kg Urethan i. p. anästhesiert. Ein Polyethylenkatheter wurde in die Oberschenkelarterie eingeführt und der Blutdruck durch ein Überleitungselement (Nihon Kohden, TP-200T), das mit dem Katheter verbunden war, gemessen. Die Herzschlaggeschwindigkeit wurde durch ein Kardiotachometer (Nihon Kohden RT-5) überwacht und gleichzeitig aufgezeichnet. Die zu untersuchenden Verbindungen in physiologischer Salzlösung (0,1 ml pro 100 g Körpergewicht) wurden über die Oberschenkelvene injiziert. Die antihypertensive Wirkung wurde bestimmt durch Vergleich mit MBP30 (Dosis, die den mittleren Blutdruck um 30 mm Hg, mg/kg i. v. verringert). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Granulat, Tabletten und Kapseln auf übliche Weise in Form der freien Base oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verabreicht werden.
Im folgenden sind pharmazeutische Beispiele angegeben.
Verbindung 135,0 g Lactose90,0 g Maisstärke15,0 g Methylcellulose3,0 g Magnesiumstearat2,0 g
Gesamt115,0 g
Das oben angegebene Gemisch wurde auf übliche Weise zu Tabletten, enthaltend jeweils 5 mg der Verbindung 13, geformt.
Verbindung 1610,0 g Lactose70,0 g Maisstärke15,0 g Kristalline Cellulose5,0 g
Gesamt100,0 g
Die oben angegebenen Bestandteile wurden auf übliche Weise vermischt und in Kapseln in einer Menge von jeweils 10 mg, bezogen auf die Verbindung 16, eingefüllt.
Bezugsbeispiel 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin (1) 6,7-Dimethoxy-chinazolin-2,4-dion
21 g 2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäure wurden in 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 ml konz. Salzsäure und 11,6 g Kaliumcyanid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen und 50 g Natriumhydroxid zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, in 1000 ml Wasser gelöst und mit 50%iger Schwefelsäure angesäuert. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei man 13,0 g der gewünschten Verbindung erhielt. Fp 320°C (Zers.)
(2) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxy-chinazolin
13,0 g 6,7-Dimethoxy- chinazolin-2,4-dion wurden in 50,6 ml Phosphoroxychlorid und 4,5 ml Dimethylanilin gelöst und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen und mit CHCl3 extrahiert. Der CHCl3-Auszug wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 9,7 g der gewünschten Verbindung. Fp 156-157°C
(3) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin
8,6 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxy-chinazolin wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und NH3-Gas in die Lösung geleitet. Nach Sättigung mit NH3 wurde das Reaktionsgemisch 2 Tage stehen gelassen und das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,8 g der gewünschten Verbindung. Fp 248°C (Zers.)
Beispiel 1 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (Verbindung 1)
Ein Gemisch von 1,0 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, 1,28 g 4-Piperidon · HCl und 1,15 g Kaliumcarbonat in 50 ml n-Butanol wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatauszug wurde eingeengt und der Rückstand mit n-Hexan gewaschen. Man erhielt 0,98 g der gewünschten Verbindung. Fp 228-230°C. I.R. (KBr) 3350, 3200, 2900, 1700, 1645, 1595, 1570, 1500, 1465, 1260 cm-1.
Beispiele 2 bis 8
Die Verbindungen 2 bis 8 können auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 angegeben, erhalten werden. Diese Verbindungen sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Beispiel 9 2-(4-Thioxopiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethyl-chinazolin (Verbindung 9)
0,26 g 2-(4-Oxopiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxy- chinazolin (Verbindung 1) und 0,39 g Phosphorpentasulfid wurden in 15 ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wurde unter Rühren 8 Stunden auf 40 bis 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand Wasser gegeben, das zusammen mit dem Pyridin durch gemeinsame Destillation im Vakuum bis zur Trockne entfernt wurde. Nach Waschen des Rückstands mit Wasser wurde dieser erneut in Wasser suspendiert und mit 10%iger NaOH alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Auszug mit H2O gewaschen, über Na2CO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel mit CHCl3 : MeOH (10 : 1) als Eluens chomographiert. Man erhielt 0,03 g der gewünschten Verbindung. Fp 187 bis 188°C I.R. (KBr) 3370, 2940, 1630, 1580, 1560, 1490, 1380 cm1. M.S.(m/e) 318 (M⁺)
Beispiel 10 2-(4-Oximpiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin · HCl (Verbindung 10 · HCl)
Eine Lösung von 1,1 g 4-Piperidonoxim und 2,4 g 2-Chlor-4- amino-6,7-dimethoxychinazolin in 20 ml n-Butanol wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Man erhielt 1,66 g der gewünschten Verbindung. Fp 270°C (Zers.). I.R. (KBr) 3320, 3150, 2820, 1660, 1630, 1600, 1490, 1440 cm-1. M.S(m/e) 300(M⁺ · HCl).
Beispiel 11 2-(4-(O-Methyl)-oximipiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-- fumarat (Verbindung 11 · fumarat) (1) 4-(O-Methyl)-oximpiperidon
Ein Gemisch von 4,7 g 1-Benzyl-4-piperidon, 1,9 g Hydroxylamin · HCl und 1,7 g Kaliumcarbonat wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst, mit H2O gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von n-Hexan auskristallisiert. Nach dem Waschen mit n-Hexan erhielt man 2,1 g 1-Benzyl-4-oximpiperidon. 0,6 g des so erhaltenen 1-Benzyl-4- oxim-piperidons wurden zu einer Lösung von EtONa (0,11 g Na in 20 ml EtOH) gegeben und 0,67 g CH3I zu der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über Silicagel unter Verwendung von CHCl3 : MeOH (10 : 1) als Eluens chomatographiert.
Man erhielt 0,30 g 1-Benzyl-4-piperidon-oxim-methylether. Dieser wurde in 30 ml Benzol gelöst und 0,26 g Benzyloxycarbonylchlorid zu der Lösung zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Benzol und das entstandene Benzylchlorid wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Die so erhaltenen 0,42 g 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon wurden in 80 ml Ethanol und 1 ml konz. HCl gelöst. Das Gemisch wurde hydriert und filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhielt 0,14 g des gewünschten 4-(O-Methyl)-oxim-piperidons I.R. (KBr) 3420, 3000, 2800, 1430, 1050 cm-1. M.S.(m/e) 128(M⁺ · HCl).
(2) Verbindung 11 · fumarat
0,14 g 4-(O-Methyl)-oximpiperidon (1) und 0,21 g 2-Chlor-4- amino-6,7-dimethoxychinazolin wurden in einem Gemisch aus 0,12 g Kaliumcarbonat und 20 ml n-Butanol gelöst. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand (0,13 g) wurde in MeOH gelöst und eine äquivalente Menge Fumarsäure zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der erhaltene Niederschlag mit Ethylacetat gewaschen. Man erhielt 0,15 g der Verbindung 11 als Fumarat. Fp (198 bis 200°C) I.R. 3400, 3150, 2950, 1640, 1600, 1530, 1490 cm-1. M.S.(m/e) 332 (M⁺ · Fumarsäure).
Beispiel 12 2-(4-(O-Ethyl)-oximipiperidin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (Verbindung 12) (1) O-Ethylhydroxylamin · HCl)
Zu einer Lösung von 2,0 g Benzophenonoxim in 15 ml THF wurden 0,29 g NaH und 1,3 g CH3I bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst und mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man erhielt ausschließlich 2,43 g Benzophenonoxim-ethylether. Dieser wurde in 20 ml Ethanol und 20 ml 1nHCl gelöst. Das Gemisch wurde 30 Stunden unter Rückfluß erwärmt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die erhaltene wäßrige Lösung zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,43 g O-Ethylhydroxylamin · HCl.
(2) Verbindung 12
0,08 g der Verbindung 1 und 0,05 g O-Ethylhydroxylamin · HCl wurden in 10 ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in H2O gelöst und die Lösung mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit CHCl3 extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Zu dem Rückstand wurde n-Hexan zugegeben und das Produkt auskristallisiert. Nach Waschen mit n-Hexan erhielt man 0,07 g der gewünschten Verbindung. Fp 231°C (Zers.). I.R. 3400, 3300, 2930, 2840, 1650, 1590, 1500, 1450 cm-1. M.S.m/e) 345(M⁺), 300, 233 (B.P.).
Beispiele 13 bis 20
Die Verbindungen 13 bis 20 können wie in Beispiel 12 angegeben erhalten werden.
Insbesondere wurden 3- substituierte Amino-2-hydroxypropyl- Verbindungen hergestellt durch Umsetzung von 2-(4-Oxopiperidin- 1-yl)-4-amino-substituierten-Chinazolinen, wie der Verbindung 1 mit O-subst.-Hydroxylamin. Die O-subst.-Hydroxylamine wurden erhalten durch Umsetzung von Benzophenonoxim mit Epibromhydrin und anschließende Umsetzung mit entsprechenden Aminen. Die erhaltenen O-(2,3-Epoxypropyl)-benzophenon- Derivate wurden zu O-subst.-Hydroxylaminen hydrolisiert auf die in Beispiel 12 angegebene Weise.
Die entsprechenden Verbindungen sind in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4

Claims (11)

1. Chinazolin-Derivate der allgemeinen Formel in der A ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, B ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niederer Aklyl- oder niedere Alkoxygruppe ist, Y ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxy- oder eine Sulfamoylgruppe bedeutet oder Y und B zusammen die Gruppe -O-CH2-CH2-O- bilden; Z eine 4-Oxopiperidono-, 4-Thioxopiperidino-, 4-Oximpiperidino-, 4-O-nieder-Alkyloximpiperidino-, 4-O-(3-nieder Alkyl-2-hydroxypropyl)-oximpiperidino-, 4-O-(3-nieder-Alkyl-amino-2-hydroxypropyl)- oxim-piperidino- oder 4-O-(3-N′-niederer-alkyl-N′benzyl amino-2-hydroxypropyl)-oxim-piperidino-Gruppe bedeutet und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B und Y jeweils eine niedere Alkoxygruppe bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, daduch gekennzeichnet, daß B und Y zusammen die Gruppe -O-CH2CH2-O- bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Sulfamoylgruppe ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine 4-Oximpiperidino- oder 4-O-nieder Alkyl-oximpiperidinogruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine 4-O-(3-nieder-Alkyl-2-hydroxypropyl)-oxim-piperidinogruppe ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine 4-O-(3-subst.-Amino-2-hydroxypropyl)-oxim-piperidinogruppe ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel in der X ein Halogenatom ist, und A, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einer VerbindungH-Zin der Z die oben angegebene Bedeutung hat.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 allgemein Formel in der R eine niedere Alkyl-, 3-nieder-Alkyl-2-hydroxypropyl, 3-nieder-Alkyl-amino-2-hydroxypropyl oder 3-N′- nieder-alkyl-N′-benzylamino-2-hydroxypropylgruppe bedeutet und A, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel in der A, B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, mit einer Verbindung der FormelNH2-O-Rin der R die oben angegebene Bedeutung hat.
11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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