CS255876B2

CS255876B2 - Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines

Info

Publication number: CS255876B2
Application number: CS864585A
Authority: CS
Inventors: Gabor Megyeri; Tibor Keve; Bela Stefko; Erik Bogsch; Janos Galambos; Anna Kassai; Ferenc Trischler; Eva Palosi; Dora Groo; Egon Karpati; Zsolt Szombathelyi; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Istvan Laszlovszky; Erzsebet Lapis
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-06-21
Filing date: 1986-06-20
Publication date: 1988-03-15
Also published as: DD246110A5; GR861619B; DK291986A; IT8620854A1; PT82807A; GB2177090A; GB2177090B; ES556358A0; FR2583755A1; BE904956A; HUT41023A; DE3620487A1; DK291986D0; HU193781B; LU86486A1; FR2583755B1; ES8801263A1; PT82807B; GB8615121D0; IT1190135B

Description

Tento vynález se týká nového způsobu přípravy částečně nových 10á-metoxy-6-metyl-ergolinových derivátů obecného vzorce I

v němž znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu a

znamená atom vodíku nebo 5-brom-nikotinoylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinou.

Podle tohoto způsobu se 2-halogen-lysergol (2-halogen-6-mety1-8-hydroxymetyl-ergol-9-en) obecného vzorce II

v němž X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, převede na nový 2-halogen-lumilysergol obecného vzorce I, v němž R i R' znamenají atomy vodíku, X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, fotochemickou metoxylací, jestliže je to žádoucí, 2-halogenlumilysergol se metyluje, a jestliže je to žádoucí, z nového l-metyl-2-halogen-lumilysergolu obecného vzorce I, v němž R znamená metylovou skupinu, X a R’ znamenají jak shora uvedeno, se z polohy 2 ergolinového skeletu odstraní atom chloru, bromu nebo jodu, a, jestliže je to žádoucí, získaný

1-metyl-lumilysergol obecného vzorce I, v němž R znamená jak shora uvedeno, R* znamená atom vodíku а X znamená atom vodíku, se převede na nicergolin obecného vzorce I, v němž R znamená metylovou skupinu, X znamená atom vodíku a R' znamená 5-brom-nikotinoylovou skupinu (lOot-metoxy-l, 6-dimetylergolin-8$-metanol, 5-brom-nikotinát) . 10<X-metoxy-6-metyl-ergolinové deriváty získané v kterémkoliv stupni syntézy, se mohou převádět na odpovídající fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Částečně nové sloučeniny obecného vzorce I jsou cenné meziprodukty při přípravě nicergolinu, solného periferního vasodilatátoru. Navíc, nové 2-halogen-lumilysergoly (v obecném vzorci Ϊ R i R' znamená atom vodíku а X znamená atom chloru, bromu,nebo jodu) a nové 1-metyl-2-halogen-lumilysergoly (v obecném vzorci I R znamená metylovou skupinu, R' znamená atom vodíku а X znamená atom bromu, chloru nebo jodu) jsou farmaceuticky aktivní jako takové, zvláště vykazují aktivitu, která spočívá v blokování Dz-receptoru. Také tyto nové sloučeniny a farmaceutické prostředky, které je obsahují jako účinnou složku, jsou v rozsahu vynálezu.

Pro přípravu nicergolinu existuje více způsobů, které jsou odborníkům známy.

Esterifikované deriváty 10-metoxy-l,6-dimety1-crgolin-8-metanolu včetně nicergolinu byly poprvé popsány v USA patentovém spisu 3 228 94 i j v NSR patentovém spisu 2 112 273 (Farmitalia Milano). Podle USA patentu se θ-karboxyh-v.í skupina kyseliny lumilysergové nebo

1-metyl-lumilysergové zredukuje působením hydridoh1 in11 a nu lithného v éteru na odpovídající alkohol. Následná esterifikace se provede působením odpovídajícího anhydridu nebo chloridu karboxýlové kyseliny za přítomnosti terciárního aminu. Jestliže se vychází u lumilysergové kyseliny, pak se metylace provádí metylhalogenidem v kapalni amoniaku za přítomnosti kovového draslíku.

Jestliže se připravují výchozí lumi-sloučeniny, pak se žádaná kapalina rozpustí ve zředěné minerální kyselině a ozařuje se ultrafialovým světlem. Podle NSR patentového spisu 2 112 273 se jako výchozí materiál používá lumilysergol, který se esterifikuje a následně metyluje.

Podle NSR patentového spisu 2 752 533 (LEK, Jugoslávie) se nicergolin připravuje z 1-metyl-lumilysergolu. Výsledná sloučenina se esterifikuje 5-brom-nikotinovou kyselinou. Esterifikace se provádí za přítomnosti imidazol-trifenylfosfitového komplexu v hexametylenfosfotriamidu.

Podle evropského patentového spisu 4 664 (Mora, Itálie) se pro přípravu nicergolinu jako výchozí látka používá lysergol. Lysergol se převede na lumilysergol metoxylací za přítomnosti metanolu ozařováním ultrafialovým světlem. Indol-N-metylace se provádí metyljodidem v dimetylsulfoxidu v přítomnosti hydroxidu draselného. Získaný 1-metyl-lumilysergol se esterifikuje 5-brom-nikotinovou kyselinou v tetrahydrofuranu za přítomnosti dicyklohexylkarbodidimidu jako kondenzačního činidla (DCC). Získá se tak nicergolin.

Pokusy ukazují, že zavedení metoxylové skupiny na atom uhlíku ergolinového skeletu se může provádět pouze fotochemicky. Pokusy, které mely nahradit fotochemickou reakci jiným zpracováním (USA patentový spis 3 814 765) nebyly úspěšné, protože konečný produkt nebylo možné vyčistit od vytvořených vedlejších ergolenových produktů.

V Chemical Abstracts 95, 43 434y je popsána zlepšená fotochemická reakce, v níž byly, pro případ kyseliny lysergové, optimalizovány podmínky, za kterých se reakce provádí.

Vedle shora popsaných způsobu indol-N-metylace se metylace podle evropského patentového spisu 0 533 může provádět také za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.

Souhrnně lze o shora popsaných metodách říci, že známým způsobem přípravy nicergolinu je fotochemický stupeň, který je doprovázen vedlejšími reakcemi. To vede к nežádoucím vedlejším produktů, které znečišťují konečný produkt. Důsldkem je pak to, že produkt lze isolovat a oddělit od strukturních isomerů a od nežádoucích barevných sloučenin pouze složitým chromatografickým čištěním.

•Překvapivě bylo nalezeno, že jestliže se 10-metoxyergolinové deriváty připravují z 2halogen-ergolinových derivátů, pak množství vedlejších produktu a strukturních isomerů vzniklých při fotochemické reakci je podstatně nižší než při reakcích, které jako výchozí materiál používají lysergol nebo kyselinu lysergovou. Žádoucí 2-halogen-lumisloučeniny se mohou isolovat místo chromatografického čištění prostou krystalizací nebo jinými konvenčními způsoby. Výtěžky jsou značně zvýšeny.

Přítomnost aktivující skupiny (atomu halogenu) na C2~atomu uhlíku ergolinového skeletu nese s sebou také další neočekávanou výhodu. U známých způsobů metylace se vedle žádoucí N-mety1-sloučeniny tvoří také podstatné množství odpovídajího O-metyl-derivátu, od něhož se žádoucí produkt musí oddělovat. Naše pokusy prokázaly, že při použití halogenovaných ergolinových derivátů jako výchozího materiálu, dochází к N-metylaci za kratší dobu a selektivněji než v případě dosud známých procesů.

To se projeví značným zvýšením výtěžků. Další výhodou je, že N-metyl-2-halogen-lumisloučeniny jsou značně hůře rozpustné než odpovídající nehalogenované sloučeniny. Jejich .isolace je tedy jednodušší (např. nemusí se provádět extrakce chloroformem) a lze ji provést ve vyšších výtěžcích.

2-halogen-lysergoly používané jako výchozí sloučeniny ve způsobu podle vynálezu se připravují tak, jak je to ilustrováno v příkladech 1, 2 a 3 této přihlášky a to bud halogenací lysergolu nebo isomerizací 2-halogen-elymoklavinu.

Podle vynálezu se 2-halogen-lysergol obecného vzorce II převádí na 2-halogen-lumilysergol v prvním stupni fotochemickou reakcí. Fotochemická reakce se provádí v metanolickém prostředí, které obsahuje kyselinu sírovou. Reakční směs se ozařuje ultrafialovým zářením. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po skončení reakce se reakční směs vlije do vody.' Přidáním hydroxidu amonného se pH roztoku upraví na hodnotu 6. Směs se extrahuje rozpouštědlem, které je nemísitelné s vodou, například chloroformem, dichlormetanem, benzenem, tetrachlormetanem a toluenem, s výhodou chloroformem.

Chloroformová fáze se pak vysuší a odpaří. Odparek, který obsahuje 2-halogen-lumi-lysergol, se rozpustí ve směsi aprotického rozpouštědla, jako je například aceton, etylacetát, benzen a acetonitril, s výhodou acetonitril. 2-halogen-lumilysergol se rozpustí v dipolárním aprotickém rozpouštědle, š výhodou ve směsi suchého dimetyl sulfoxidu a hydroxidu draselného při 15 až 20 °C. Za míchání reakční směsi 30 až 35 minut se přidá metyljodid. Potom se reakční směs vlije do směsi ledu s vodou. Vysrážený l-metyl-2-halogen-lumilysergol se odfiltruje, vysuší ve vakuu a isoluje krystalizací jak popsáno v souvislosti s fotochemickou reakcí, s výhodou z acetonu, nebo, jestliže je to žádoucí, se atom halogenu z l-metyl-2-chlor-lumilysergolu eliminuje dehalogenací.

Dehalogenace se provádí tak, že se l-metyl-2-halogen-lumilysergol rozpustí v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako je například etanol, metanol, éter, etylacetát, acetonitril, tetrahydrofuran, benzen a toluen, s výhodou etanol. Získaný roztok se přidá к předem navlhčenému paladiu na'uhlí. Používá se 10% paladium na uhlí vzhledem к množství sloučeniny, které má být zredukováno. Redukce se provádí tak, že se plynný vodík nechá procházet roztokem. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě.

Po skončení redukce se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a produkt se krystaluje z aprotického rozpouštědla, s výhodou z acetonu. Nicergolin se z 1-metyl-lumilysergolu připravuje esterifikací. Esterifikace se provádí ve dvou stupních. V prvém stupni se připraví aktivní ester. Ve druhém stupni se pak provede esterifikace pomocí aktivního esteru z 1. stupně.

Aktivní ester se připraví rozpouštěním N-hydroxy-sukcinimidu v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran a etylacetát, s výhodou etylacetát. К roztoku se přidá

5-brom-nikotinová kyselina a pak Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid. Používá se ekvimolární množství dicyklohexylkarbodiimidu vzhledem к N-hydroxy-sukcinimidu. Směs se míchá za těploty místnosti. Sraženina se odfiltruje. Matečné louhy se za sníženého tlaku odpaří. Získá se aktivní ester jako bílá amorfní sraženina, která, jestliže je to žádoucí, se překrystaluje z etanolu.

Ve druhém stupni se pak provádí esterifikace získaným aktivním esterem při ťéplótách 20 až 60 °C, s výhodou za teploty místnosti, v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, benzen a acetonitril, s výhodou v tetrahydrofuranu, za přítomnosti organické báze, jako je například trietylamin a pyridin, s výhodou pyridin. Při esterifikací může organická báze sloužit také jako rozpouštědlo. 1-metyllumilysergol se rozpustí ve vybraném rozpouštědle nebo v Čisté organické bázi, К roztoku se přidá aktivní ester připravený jak shora popsáno. Průběh reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po ukončení esterifikace se rozpouštědlo ve vakuu odstraní. Produkt se od organické báze oddělí extrakcí, vysuší, odpaří ve vakuu a krystaluje se z dietyléteru. Jestliže je to žádoucí, může se produkt dále vyčistit chromatografii na sloupci silikagelu.

Aktivita spočívající v blokování D~-receptoru nových sloučenin podle tohoto vynálezu ^z 3 se testuje Seemanovou metodou (P. Seeman: Dopamin receptor measurement with ( H)-ligands, Methods in Biogenic Amine Research, ed. S. Parvez, T. Nagatsu, I. Nagatsu a H. Parvez, str. 591 až 622, 1983, Elsevier.). Testy se provádějí na krysí striatum membráně za použití (³H)-spiroperidolu jako ligandu.

10fll-metoxy-6-metyl-ergolinové deriváty podle vynálezu se isolují jako báze. Jestliže je to žádoucí, vyčistí se rekrystalizací a/nebo se převedou na fysiologicky přijatelnou adiční sůl s vhodnou kyselinou. Rekrystalizace se provádí z vhodného protického nebo aprotického rozpouštědla, s výhodou z acetonu nebo éteru.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na adiční soli s kyselinami reakcí s vhodnými farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Sůl se připravuje například v inertním organickém rozpouštědle, jako je například alifatický alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, tak, že se sloučenina obecného vzorce I rozpustí v rozpouštědle а к tomuto roztoku se přidává vybraná kyselina nebo její roztok tak dlouho, dokud se reakce původního roztoku nestane kyselou. Adiční sůl s kyselinou se pak oddělí, např. filtrací, z reakční směsi.

Nové 2-halogen-lumilysergolové nebo l-metyl-2-halogenlumilysergolové aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat pro therapeutické účely. Vynález se te.dy také týká framaceutických prostředků, které jako aktivní složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickými nosiči a/nebo excipianty. Lze použít nosiče, které se konvenčně pro tyto účely používají a které jsou vhodné pro parenterální nebo enterální podávání, stejně tak jako další přísady (aditiva). Jako nosiče se mohou používat pevné nebo kapalné sloučeniny, například voda, želatina, laktosa, škrob, pektin, stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, rostlinné oleje, jako je například podzemnicový olej, olivový olej, atd.

Tyto sloučeniny se mohou formulovat jako konvenční farmaceutické prostředky, například v pevné formě (globulární nebo angulární tablety, dražé, tobolky, např. tobolky z tvrdé želatiny) nebo v kapalné formě (injektovatelné olejové či vodné roztoky nebo suspenze). Množství pevného nosiče se může pohybovat v širokých mezích, s výhodou však mezi 25 mg a 1 g.

Prostředky v případě potřeby obsahují také konvenční farmaceutické přísady, jako jsou například ochranná činidla, smáčecí činidla, soli,pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a látky, které dodávají vůni. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat konvenčními technikami včetně prosévání, míchání, granulování a lisování. Získané prostředky se pak mohou ještě zpracovávat, například sterilizací.

Tento vynález je podrobně objasněn pomocí následujících příkladu, které žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

2-chlor-lysergol g lysergolu se rozpustí ve 400 ml suchého dimetylsulfoxidu. Roztok se nasytí suchým plynným chlorovodíkem, přičemž se dbá na to, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 30 °C. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Když se spotřebuje věškerý výchozí materiál, dimetylsulfoxidový roztok, který obsahuje kyselinu chlorovodíkovou, se vlije do 200 ml ledové vody. pH roztoku se upraví přidáním hydroxidu amonného na hodnotu 1. Sraženina se odfiltruje, vysuší ve vakuu a, jestliže je to žádoucí, dále se čistí chromatografii na koloně . Kieselgelu 60, elucí směsí chloroformu s metanolem v poměru 80:20. Výtěžek: 1 g produktu (60 %). Teplota tání: 207 °C.

Příklad2

2--chlor-lysergol gram 2-chlor-elymoklavinu a 10 g oxidu hlinitého (aktivity I podle Brockmana) se suspenduje v 70 ml toluenu. Rekační směs se vaří 15 minut, ochladí se na teplotu místnosti a oxid hlinitý se odfiltruje. Katalyzátor se smíchá se třemi 50ml podíly metylalkoholu při 40 až 50 °C a odfiltruje. Spojená organická fáze se ve vakuu odpaří. Získá se titulní sloučenina. Výtěžek: 0,8 g (80 %). Teplota tání: 207 °C.

Příklad' 3

Fosforečnan 2-chlor-lysergolu

Jeden gram 2-chlor-elymoklavinu se izomerizuje způsobem popsaným v příkladu 2. Produkt se izoluje bez krystalizace. Po odpaření rozpouštědla se získaný odparek (0,8)g) rozpustí v 70 ml troztoku 4% kyseliny fosforečné při teplotě 80 až 90 °C. Fosforečnan 2-chlor-lysergolu, se překrystaluje z roztoku kyseliny fosforečné ochlazením na 0 až 5 °C. Produkt se odfiltruje. Výtěžek: 0,8 g (75 %). Teplota tání: 248 °C. Eutektická teplota tání s dikyandiamidem: 189 °C.

Příklad 4

Fosforečnan 2-chlor-lysergolu

0,5 g 2-chlor-elymoklavinu se izomerizuje způsobem, který je popsán v příkladu 2. Po ochlazení se z reakční směsi isoluje odfiltrováním oxid hlinitý. Katalyzátor se míchá se třemi 50ml podíly roztoku 4% kyseliny fosforečné při 80 až 90 °C po dobu 15 minut. Roztok kyseliny fosforečné se zahorka zfiltruje. Získá se titulní sloučenina v krystalické formě (ochlazením filtrátu na 0 až 5 °C). Výtěžek: 0,4 g (60 %) . Teplota tání: 248 °C.

Příklad 5

2-brom-lysergol

Tři gramy bezvodého lysergolu se rozpustí v 500 ml suchého dioxanu při teplotě 60 °C. К získanému roztoku se přikape za stálého míchání 2,5 g N-brom-sukcinimidu v dioxanu. Reakční směs se míchá 30 minut při 60 °C. Trietylaminem se upraví pH na 8 a směs se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií na koloně Kieselgelu 60, eluce směsí chloroformu s metanolem (80:20) se pak izoluje 2-brom-lysergol, který se překrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek:

2,2 g (55 %). Teplota tání: 193 °C.

Příklad 6

2-jod-lysergol)

Tři gramy bezvodého lysergolu se rozpustí v 600 ml suchého dioxanu při teplotě 60 °C. ·

Směs se nechá zreagovat se 3,0 g N-jod-sukcinimidu podle postupu, který je popsán v příkladu

5. Také následující stupně se provedou podle postupu v příkladu 5. Výtěžek: 2,15 g (48 %). ^H NMR spektrum (CDCl^ + DMSOd^): 2,46 (široký signál, N-CH^), 3,97 (široký signál, 2H, CH₂~OH) 6,29 (široký signál, 1H, olefinický proton) a 6,96 (multiplet, 3H, aromatické protony). Ultrafialové spektrum:Д_тахл³12 nm.

Příklad 7

2-chlor-lumilysergol ,

Dva gramy (0,0007 molu) 2-chlor-lysergolu se rozpustí ve 200 ml směsi metanolu s kyselinou sírovou (v poměru 40:75). Reakční směs se udržuje na teplotě 25 až 30 °C a ozařuje se 250 W lampou (HgO, Tungsram). Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel 60 F₂54' ^eluce směsí chloroformu,s metanolem v poměru 80:20). Když je reakce ukončena, smíchá se metanolický roztok obsahující kyselinu sírovou s 0,2 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a vlije do 300 ml ledové vody. pH roztoku se upraví přidáním hydroxidu amonného na 8. Tento roztok se extrahuje třemi 70 ml dávkami chloroformu. Spojené organické fáze se.vysuší nad bezvodým síranem,sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se překrystaluje z acetonu. Výtěžek: 2,0 g (90 %).

Teplota tání: 227 °C. ¹H NMR spektrum (CDC1₃ + DMSOdg) ppm: 2,50 (široký signál, 3H, N-CH₃), 2,85 (široký sognál, 3H, -0-CH.p , 3,55 (multiplet, 2H, -СН₂~ОН) a 7,13 až 7,24 (multiplet, 3H, aromatické vodíky). Infračervené spektrum (KBr): 2 910 (-OCH.J a 780 (aro-1 ^Jmatický halogen) cm .

r

Příklad 8

Maleinan 2-chlor-lumilysergolu

Ve směsi 40 ml metanolu a 30 ml dichlormetanu se rozpustí 0,8 g (2,46 mmolu) 2-chlor-lumilysergolu. К tomuto roztoku se přidá 0,3 g (2,58 mmolů))kyseliny maleinové. Po úplném rozpuštění roztoku se rozpouštědlo ze směsi odstraní za sníženého tlaku. Pevný odparek se rozetře s 50 ml dietyléteru. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje éterem a vysuší. Výtěžek produktu: 0,92 g (85,9 %).

Příklad 9

1- metyl-2-chlor-lumilysergol

1,54 g práškového hydroxidu draselného se přidá, ke 12,7 ml dimetylsulfoxidu. Směs se míchá 10 minut za teploty místnosti. К reakční směsi se při 15 až 20 °C přidají 2 gramy

2- chlor-lumilysergolu a směs se míchá dalších 25 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti.

К reačkní směsi se pak přidá 0,6 g metyljodidu, směs se míchá deset minut, vlije se do 400 ml ledové vody a sraženina se odfiltruje. Odpařením ve vakuu a krystalizací se získá produkt ve výtěžku: 1,77 g (85 %). Teplota tání: 252 °C. ^H NMR spektrum (DMSOdg + TFA) ppm: 2,50¹ (široký signál, 3H, N-CH₃), 2,85 (široký signál, ЗН, -О-Снр, 3,55 (Široký signál, 2H, -CH₂OH), 3,73 (široký signál, 3H, indol-N-CH^ a 7,13 až 7,44 (multiplet, 3H, aromatické protony). Infračervené spektrum (KBr): 2 910 (OCH^) a 2 820 (indol-CH-J cm \ 780 (aroma-1 J 3 tický halogen) cm . · .

Příklad 10

Hydrochlorid l-metyl-2-chlor-lumilysergolu .

Ve 40 ml absolutního etanolu se rozpustí 0,3 g (0,89 mmolu) l-metyl-2-chlor-lumilysergolu. К roztoku se přidá ekvimolární množství 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové v etanolu (obsah kyseliny se stanoví titrací hydroxidem sodným). Získaný roztok se odpaří na objem 10 ml a nechá se stát přes noc při teplotě 0 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí studeným etanolem. Výtěžek: 0,28 g (83,8 %).

Příklad 11 .

2-brom-lumilysergol

Postupuje se podle příkladu 8 až na to, že se jako výchozí materiál použije 2,0 g (0,005 98 molu) 2-brom-lysergolu. Výtěžek: 1,86 g (85 %). Eutektický bod tání s dikyandiamidem: 206 °C. NMR spektrum (CDC1₃) ppm: 2,47 (široký signál, 3H, N-CH₃), 2,87 (široký signál, 3H, O-CH₃), 3,47 (multiplet, 2H, СН₂~ОН) a 7,07 (multiplet, 3H, aromatické protony). Infračervené spektrum (KBr): 3 400 (OH), 2 910 (-OCH₃) a 3 '150 (indol-NH) cm

Příklad 12

1-metyl-2-brom-lumilysergol

Postupem podle příkladu 9, ale s tím, že se vychází z 1,0 g (0,0027 molu) 2-brom-lumilysergolu, který se připraví podle postupu popsaného v příkladu 11, získá se 0,78 g (75 %) l-metyl-2-brom-lumilysergolu. Teplota tání.: 244aaž 242 °C. NMR spektrum (DMSOd^) : 2,49 (široký signál, 3H, NCH^), 2,9 (široký signál, 3H, OCH^), 3,55 (multiplet, 2H, CH₂OH),

3,75 (široký signál, 3H, indol-N-CH_q) a 7,17 až 7,51 (multiplet, 3H, aromatické vodíky).

^J -1 Infračervené spektrum '(KBr) : 2 910 (=CH₂) , 2 920 (indol-N-CH^) cm

Příklad 13 l-metyl-lumilysergol

0,1 g 10% paladia na uhlí se ovlhčí 3 ml etylalkoholu. Ke katalyzátoru se pak přidá 1,0 g l-metyl-2-chlor-lumilysergolu v tetrahydrofuranu. Reakce se provádí tak, že se vodík nechá postupně procházet roztokem. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Když je hydrogenace ukončena, katalyzátor se odfiltruje, promyje dvěma 4ml podíly etanolu a spojená organická fáze se odpaří ve vakuu. Olejovitý produkt se překrystaluje z acetonu. Výtěžek 0,85 g (95 %). Teplota tání: 213 až 215 °C.

Příklad 14

Aktivní ester 5-brom-nikotinanu N-hydroxy-sukcinimidu

Ve 100 ml absolutního etylacetátu se při 50 °C rozpustí 1 g N-hydroxy-sukcinimidu a

5,2 g 5-brom-nikotinové kyseliny. К tomuto roztoku se přidá 1,77 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti čtyři hodiny, ochladí se na 5 °C a vysrážené bílé krystaly se odfiltrují. Filtrát se odpaří. Odparek se překrystaluje z etanolu.

Příklad 15

Nicergolin

Ve 100 ml suchého pyridinu se rozpustí jeden gram 1-metyl-lumilysergolu. К tomuto roztoku se přidá 0,96 g aktivního esteru připraveného podle příkladu 14. Reakční směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Když je reakce ukončena, reakční směs se za sníženého tlaku odpaří, vlije do 200 ml 100% roztoku uhličitanu sodného a produkt se extrahuje třemi 30ml dávkami chloroformu. Chloroformová fáze se promyje vodou, spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří za sníženého tlaku a odparek se překrystaluje z éteru. Jestliže je to žádoucí, produkt se dále vyčistí chromatografií. Výtěžek: 1,5 g (93 %). Teplota tání: 135 °C.

Claims

1. Způsob přípravy částečně nových 104>-metoxy-6-metyl-ergolinových derivátů obecného vzorce I ch₂or v němž

R znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu,

X znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu a

R* znamená atom vodíku nebo 5-brom-nikotinoylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se metoxyluje 2-halogen-lysergol obecného vzorce II

N-CH3

X

CH₂OH (II), v němž

X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, fotochemickou reakcí, jestliže je to žádoucí, isoluje se 2-halogen-lumilysergol, v němž R i R' znamenají atomy vodíku а X znamená jak shora uvedeno, nebo, jestliže je to žádoucí shora uvedená sloučenina se metyluje, a, jestliže je to žádoucí, isoluje se l-metyl-2-halogen-lumilysergol obecného vzorce I, v němž R znamená metylovou skupinu, X a R’ znamenají jak shora uvedeno, jestliže je to žádoucí, podrobí se dehalogenaci, a, jestliže je to žádoucí, esterifikuje se získaný 1-metyl-lumilysergol obecného vzorce I, v němž R znamená jak shora uvedeno, R' znamená atom vodíku а X znamená atom vodíku, a, jeslitže je to žádoucí, převede se získaný lO^-metoxy-ó-metyl-ergolinový derivát obecného vzorce I v kterémkoliv stupni syntézy na fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se esterifikace provádí aktivním esterem.