CS255876B2 - Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines - Google Patents
Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines Download PDFInfo
- Publication number
- CS255876B2 CS255876B2 CS864585A CS458586A CS255876B2 CS 255876 B2 CS255876 B2 CS 255876B2 CS 864585 A CS864585 A CS 864585A CS 458586 A CS458586 A CS 458586A CS 255876 B2 CS255876 B2 CS 255876B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- hydrogen
- lumilysergol
- halo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- -1 5-bromo-nicotinoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- QCCLDOMKAQLVCM-IIWDCPNDSA-N (6aR,10aR)-9-methoxy-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical class COC1CN([C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C QCCLDOMKAQLVCM-IIWDCPNDSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 abstract description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N Lysergol Natural products C1=CC(C2=CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N lysergol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZOUBAHRISDTOBN-YMTOWFKASA-N [(6ar,9r)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Br)NC3=C1 ZOUBAHRISDTOBN-YMTOWFKASA-N 0.000 description 3
- UDIJSKHBACNYIE-YMTOWFKASA-N [(6ar,9r)-5-chloro-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Cl)NC3=C1 UDIJSKHBACNYIE-YMTOWFKASA-N 0.000 description 3
- MOYIIEKIOZCSQI-YMTOWFKASA-N [(6ar,9r)-5-chloro-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](COP(O)(O)=O)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Cl)NC3=C1 MOYIIEKIOZCSQI-YMTOWFKASA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUBHWOQIXSNMMN-HIFRSBDPSA-N (6ar,10as)-10a-methoxy-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical class C1=CC([C@]2(OC)[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 PUBHWOQIXSNMMN-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SVXWLTGAHFBMDF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;triphenyl phosphite Chemical compound C1=CNC=N1.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 SVXWLTGAHFBMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWMSZOUPMVVRF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid;1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 CVWMSZOUPMVVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101100491995 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHZQKXUBEOWHTG-YMTOWFKASA-N [(6ar,9r)-5-iodo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(I)NC3=C1 BHZQKXUBEOWHTG-YMTOWFKASA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy částečně nových 10á-metoxy-6-metyl-ergolinových derivátů obecného vzorce I
v němž znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu a
znamená atom vodíku nebo 5-brom-nikotinoylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Podle tohoto způsobu se 2-halogen-lysergol (2-halogen-6-mety1-8-hydroxymetyl-ergol-9-en) obecného vzorce II
v němž X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, převede na nový 2-halogen-lumilysergol obecného vzorce I, v němž R i R' znamenají atomy vodíku, X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, fotochemickou metoxylací, jestliže je to žádoucí, 2-halogenlumilysergol se metyluje, a jestliže je to žádoucí, z nového l-metyl-2-halogen-lumilysergolu obecného vzorce I, v němž R znamená metylovou skupinu, X a R’ znamenají jak shora uvedeno, se z polohy 2 ergolinového skeletu odstraní atom chloru, bromu nebo jodu, a, jestliže je to žádoucí, získaný
1-metyl-lumilysergol obecného vzorce I, v němž R znamená jak shora uvedeno, R* znamená atom vodíku а X znamená atom vodíku, se převede na nicergolin obecného vzorce I, v němž R znamená metylovou skupinu, X znamená atom vodíku a R' znamená 5-brom-nikotinoylovou skupinu (lOot-metoxy-l, 6-dimetylergolin-8$-metanol, 5-brom-nikotinát) . 10<X-metoxy-6-metyl-ergolinové deriváty získané v kterémkoliv stupni syntézy, se mohou převádět na odpovídající fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Částečně nové sloučeniny obecného vzorce I jsou cenné meziprodukty při přípravě nicergolinu, solného periferního vasodilatátoru. Navíc, nové 2-halogen-lumilysergoly (v obecném vzorci Ϊ R i R' znamená atom vodíku а X znamená atom chloru, bromu,nebo jodu) a nové 1-metyl-2-halogen-lumilysergoly (v obecném vzorci I R znamená metylovou skupinu, R' znamená atom vodíku а X znamená atom bromu, chloru nebo jodu) jsou farmaceuticky aktivní jako takové, zvláště vykazují aktivitu, která spočívá v blokování Dz-receptoru. Také tyto nové sloučeniny a farmaceutické prostředky, které je obsahují jako účinnou složku, jsou v rozsahu vynálezu.
Pro přípravu nicergolinu existuje více způsobů, které jsou odborníkům známy.
Esterifikované deriváty 10-metoxy-l,6-dimety1-crgolin-8-metanolu včetně nicergolinu byly poprvé popsány v USA patentovém spisu 3 228 94 i j v NSR patentovém spisu 2 112 273 (Farmitalia Milano). Podle USA patentu se θ-karboxyh-v.í skupina kyseliny lumilysergové nebo
1-metyl-lumilysergové zredukuje působením hydridoh1 in11 a nu lithného v éteru na odpovídající alkohol. Následná esterifikace se provede působením odpovídajícího anhydridu nebo chloridu karboxýlové kyseliny za přítomnosti terciárního aminu. Jestliže se vychází u lumilysergové kyseliny, pak se metylace provádí metylhalogenidem v kapalni amoniaku za přítomnosti kovového draslíku.
Jestliže se připravují výchozí lumi-sloučeniny, pak se žádaná kapalina rozpustí ve zředěné minerální kyselině a ozařuje se ultrafialovým světlem. Podle NSR patentového spisu 2 112 273 se jako výchozí materiál používá lumilysergol, který se esterifikuje a následně metyluje.
Podle NSR patentového spisu 2 752 533 (LEK, Jugoslávie) se nicergolin připravuje z 1-metyl-lumilysergolu. Výsledná sloučenina se esterifikuje 5-brom-nikotinovou kyselinou. Esterifikace se provádí za přítomnosti imidazol-trifenylfosfitového komplexu v hexametylenfosfotriamidu.
Podle evropského patentového spisu 4 664 (Mora, Itálie) se pro přípravu nicergolinu jako výchozí látka používá lysergol. Lysergol se převede na lumilysergol metoxylací za přítomnosti metanolu ozařováním ultrafialovým světlem. Indol-N-metylace se provádí metyljodidem v dimetylsulfoxidu v přítomnosti hydroxidu draselného. Získaný 1-metyl-lumilysergol se esterifikuje 5-brom-nikotinovou kyselinou v tetrahydrofuranu za přítomnosti dicyklohexylkarbodidimidu jako kondenzačního činidla (DCC). Získá se tak nicergolin.
Pokusy ukazují, že zavedení metoxylové skupiny na atom uhlíku ergolinového skeletu se může provádět pouze fotochemicky. Pokusy, které mely nahradit fotochemickou reakci jiným zpracováním (USA patentový spis 3 814 765) nebyly úspěšné, protože konečný produkt nebylo možné vyčistit od vytvořených vedlejších ergolenových produktů.
V Chemical Abstracts 95, 43 434y je popsána zlepšená fotochemická reakce, v níž byly, pro případ kyseliny lysergové, optimalizovány podmínky, za kterých se reakce provádí.
Vedle shora popsaných způsobu indol-N-metylace se metylace podle evropského patentového spisu 0 533 může provádět také za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Souhrnně lze o shora popsaných metodách říci, že známým způsobem přípravy nicergolinu je fotochemický stupeň, který je doprovázen vedlejšími reakcemi. To vede к nežádoucím vedlejším produktů, které znečišťují konečný produkt. Důsldkem je pak to, že produkt lze isolovat a oddělit od strukturních isomerů a od nežádoucích barevných sloučenin pouze složitým chromatografickým čištěním.
•Překvapivě bylo nalezeno, že jestliže se 10-metoxyergolinové deriváty připravují z 2halogen-ergolinových derivátů, pak množství vedlejších produktu a strukturních isomerů vzniklých při fotochemické reakci je podstatně nižší než při reakcích, které jako výchozí materiál používají lysergol nebo kyselinu lysergovou. Žádoucí 2-halogen-lumisloučeniny se mohou isolovat místo chromatografického čištění prostou krystalizací nebo jinými konvenčními způsoby. Výtěžky jsou značně zvýšeny.
Přítomnost aktivující skupiny (atomu halogenu) na C2~atomu uhlíku ergolinového skeletu nese s sebou také další neočekávanou výhodu. U známých způsobů metylace se vedle žádoucí N-mety1-sloučeniny tvoří také podstatné množství odpovídajího O-metyl-derivátu, od něhož se žádoucí produkt musí oddělovat. Naše pokusy prokázaly, že při použití halogenovaných ergolinových derivátů jako výchozího materiálu, dochází к N-metylaci za kratší dobu a selektivněji než v případě dosud známých procesů.
To se projeví značným zvýšením výtěžků. Další výhodou je, že N-metyl-2-halogen-lumisloučeniny jsou značně hůře rozpustné než odpovídající nehalogenované sloučeniny. Jejich .isolace je tedy jednodušší (např. nemusí se provádět extrakce chloroformem) a lze ji provést ve vyšších výtěžcích.
2-halogen-lysergoly používané jako výchozí sloučeniny ve způsobu podle vynálezu se připravují tak, jak je to ilustrováno v příkladech 1, 2 a 3 této přihlášky a to bud halogenací lysergolu nebo isomerizací 2-halogen-elymoklavinu.
Podle vynálezu se 2-halogen-lysergol obecného vzorce II převádí na 2-halogen-lumilysergol v prvním stupni fotochemickou reakcí. Fotochemická reakce se provádí v metanolickém prostředí, které obsahuje kyselinu sírovou. Reakční směs se ozařuje ultrafialovým zářením. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po skončení reakce se reakční směs vlije do vody.' Přidáním hydroxidu amonného se pH roztoku upraví na hodnotu 6. Směs se extrahuje rozpouštědlem, které je nemísitelné s vodou, například chloroformem, dichlormetanem, benzenem, tetrachlormetanem a toluenem, s výhodou chloroformem.
Chloroformová fáze se pak vysuší a odpaří. Odparek, který obsahuje 2-halogen-lumi-lysergol, se rozpustí ve směsi aprotického rozpouštědla, jako je například aceton, etylacetát, benzen a acetonitril, s výhodou acetonitril. 2-halogen-lumilysergol se rozpustí v dipolárním aprotickém rozpouštědle, š výhodou ve směsi suchého dimetyl sulfoxidu a hydroxidu draselného při 15 až 20 °C. Za míchání reakční směsi 30 až 35 minut se přidá metyljodid. Potom se reakční směs vlije do směsi ledu s vodou. Vysrážený l-metyl-2-halogen-lumilysergol se odfiltruje, vysuší ve vakuu a isoluje krystalizací jak popsáno v souvislosti s fotochemickou reakcí, s výhodou z acetonu, nebo, jestliže je to žádoucí, se atom halogenu z l-metyl-2-chlor-lumilysergolu eliminuje dehalogenací.
Dehalogenace se provádí tak, že se l-metyl-2-halogen-lumilysergol rozpustí v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako je například etanol, metanol, éter, etylacetát, acetonitril, tetrahydrofuran, benzen a toluen, s výhodou etanol. Získaný roztok se přidá к předem navlhčenému paladiu na'uhlí. Používá se 10% paladium na uhlí vzhledem к množství sloučeniny, které má být zredukováno. Redukce se provádí tak, že se plynný vodík nechá procházet roztokem. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě.
Po skončení redukce se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a produkt se krystaluje z aprotického rozpouštědla, s výhodou z acetonu. Nicergolin se z 1-metyl-lumilysergolu připravuje esterifikací. Esterifikace se provádí ve dvou stupních. V prvém stupni se připraví aktivní ester. Ve druhém stupni se pak provede esterifikace pomocí aktivního esteru z 1. stupně.
Aktivní ester se připraví rozpouštěním N-hydroxy-sukcinimidu v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran a etylacetát, s výhodou etylacetát. К roztoku se přidá
5-brom-nikotinová kyselina a pak Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid. Používá se ekvimolární množství dicyklohexylkarbodiimidu vzhledem к N-hydroxy-sukcinimidu. Směs se míchá za těploty místnosti. Sraženina se odfiltruje. Matečné louhy se za sníženého tlaku odpaří. Získá se aktivní ester jako bílá amorfní sraženina, která, jestliže je to žádoucí, se překrystaluje z etanolu.
Ve druhém stupni se pak provádí esterifikace získaným aktivním esterem při ťéplótách 20 až 60 °C, s výhodou za teploty místnosti, v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, benzen a acetonitril, s výhodou v tetrahydrofuranu, za přítomnosti organické báze, jako je například trietylamin a pyridin, s výhodou pyridin. Při esterifikací může organická báze sloužit také jako rozpouštědlo. 1-metyllumilysergol se rozpustí ve vybraném rozpouštědle nebo v Čisté organické bázi, К roztoku se přidá aktivní ester připravený jak shora popsáno. Průběh reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po ukončení esterifikace se rozpouštědlo ve vakuu odstraní. Produkt se od organické báze oddělí extrakcí, vysuší, odpaří ve vakuu a krystaluje se z dietyléteru. Jestliže je to žádoucí, může se produkt dále vyčistit chromatografii na sloupci silikagelu.
Aktivita spočívající v blokování D~-receptoru nových sloučenin podle tohoto vynálezu z 3 se testuje Seemanovou metodou (P. Seeman: Dopamin receptor measurement with ( H)-ligands, Methods in Biogenic Amine Research, ed. S. Parvez, T. Nagatsu, I. Nagatsu a H. Parvez, str. 591 až 622, 1983, Elsevier.). Testy se provádějí na krysí striatum membráně za použití (3H)-spiroperidolu jako ligandu.
10fll-metoxy-6-metyl-ergolinové deriváty podle vynálezu se isolují jako báze. Jestliže je to žádoucí, vyčistí se rekrystalizací a/nebo se převedou na fysiologicky přijatelnou adiční sůl s vhodnou kyselinou. Rekrystalizace se provádí z vhodného protického nebo aprotického rozpouštědla, s výhodou z acetonu nebo éteru.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na adiční soli s kyselinami reakcí s vhodnými farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Sůl se připravuje například v inertním organickém rozpouštědle, jako je například alifatický alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, tak, že se sloučenina obecného vzorce I rozpustí v rozpouštědle а к tomuto roztoku se přidává vybraná kyselina nebo její roztok tak dlouho, dokud se reakce původního roztoku nestane kyselou. Adiční sůl s kyselinou se pak oddělí, např. filtrací, z reakční směsi.
Nové 2-halogen-lumilysergolové nebo l-metyl-2-halogenlumilysergolové aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat pro therapeutické účely. Vynález se te.dy také týká framaceutických prostředků, které jako aktivní složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceutickými nosiči a/nebo excipianty. Lze použít nosiče, které se konvenčně pro tyto účely používají a které jsou vhodné pro parenterální nebo enterální podávání, stejně tak jako další přísady (aditiva). Jako nosiče se mohou používat pevné nebo kapalné sloučeniny, například voda, želatina, laktosa, škrob, pektin, stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, rostlinné oleje, jako je například podzemnicový olej, olivový olej, atd.
Tyto sloučeniny se mohou formulovat jako konvenční farmaceutické prostředky, například v pevné formě (globulární nebo angulární tablety, dražé, tobolky, např. tobolky z tvrdé želatiny) nebo v kapalné formě (injektovatelné olejové či vodné roztoky nebo suspenze). Množství pevného nosiče se může pohybovat v širokých mezích, s výhodou však mezi 25 mg a 1 g.
Prostředky v případě potřeby obsahují také konvenční farmaceutické přísady, jako jsou například ochranná činidla, smáčecí činidla, soli,pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a látky, které dodávají vůni. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat konvenčními technikami včetně prosévání, míchání, granulování a lisování. Získané prostředky se pak mohou ještě zpracovávat, například sterilizací.
Tento vynález je podrobně objasněn pomocí následujících příkladu, které žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
2-chlor-lysergol g lysergolu se rozpustí ve 400 ml suchého dimetylsulfoxidu. Roztok se nasytí suchým plynným chlorovodíkem, přičemž se dbá na to, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 30 °C. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Když se spotřebuje věškerý výchozí materiál, dimetylsulfoxidový roztok, který obsahuje kyselinu chlorovodíkovou, se vlije do 200 ml ledové vody. pH roztoku se upraví přidáním hydroxidu amonného na hodnotu 1. Sraženina se odfiltruje, vysuší ve vakuu a, jestliže je to žádoucí, dále se čistí chromatografii na koloně . Kieselgelu 60, elucí směsí chloroformu s metanolem v poměru 80:20. Výtěžek: 1 g produktu (60 %). Teplota tání: 207 °C.
Příklad2
2--chlor-lysergol gram 2-chlor-elymoklavinu a 10 g oxidu hlinitého (aktivity I podle Brockmana) se suspenduje v 70 ml toluenu. Rekační směs se vaří 15 minut, ochladí se na teplotu místnosti a oxid hlinitý se odfiltruje. Katalyzátor se smíchá se třemi 50ml podíly metylalkoholu při 40 až 50 °C a odfiltruje. Spojená organická fáze se ve vakuu odpaří. Získá se titulní sloučenina. Výtěžek: 0,8 g (80 %). Teplota tání: 207 °C.
Příklad' 3
Fosforečnan 2-chlor-lysergolu
Jeden gram 2-chlor-elymoklavinu se izomerizuje způsobem popsaným v příkladu 2. Produkt se izoluje bez krystalizace. Po odpaření rozpouštědla se získaný odparek (0,8)g) rozpustí v 70 ml troztoku 4% kyseliny fosforečné při teplotě 80 až 90 °C. Fosforečnan 2-chlor-lysergolu, se překrystaluje z roztoku kyseliny fosforečné ochlazením na 0 až 5 °C. Produkt se odfiltruje. Výtěžek: 0,8 g (75 %). Teplota tání: 248 °C. Eutektická teplota tání s dikyandiamidem: 189 °C.
Příklad 4
Fosforečnan 2-chlor-lysergolu
0,5 g 2-chlor-elymoklavinu se izomerizuje způsobem, který je popsán v příkladu 2. Po ochlazení se z reakční směsi isoluje odfiltrováním oxid hlinitý. Katalyzátor se míchá se třemi 50ml podíly roztoku 4% kyseliny fosforečné při 80 až 90 °C po dobu 15 minut. Roztok kyseliny fosforečné se zahorka zfiltruje. Získá se titulní sloučenina v krystalické formě (ochlazením filtrátu na 0 až 5 °C). Výtěžek: 0,4 g (60 %) . Teplota tání: 248 °C.
Příklad 5
2-brom-lysergol
Tři gramy bezvodého lysergolu se rozpustí v 500 ml suchého dioxanu při teplotě 60 °C. К získanému roztoku se přikape za stálého míchání 2,5 g N-brom-sukcinimidu v dioxanu. Reakční směs se míchá 30 minut při 60 °C. Trietylaminem se upraví pH na 8 a směs se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografií na koloně Kieselgelu 60, eluce směsí chloroformu s metanolem (80:20) se pak izoluje 2-brom-lysergol, který se překrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek:
2,2 g (55 %). Teplota tání: 193 °C.
Příklad 6
2-jod-lysergol)
Tři gramy bezvodého lysergolu se rozpustí v 600 ml suchého dioxanu při teplotě 60 °C. ·
Směs se nechá zreagovat se 3,0 g N-jod-sukcinimidu podle postupu, který je popsán v příkladu
5. Také následující stupně se provedou podle postupu v příkladu 5. Výtěžek: 2,15 g (48 %). ^H NMR spektrum (CDCl^ + DMSOd^): 2,46 (široký signál, N-CH^), 3,97 (široký signál, 2H, CH2~OH) 6,29 (široký signál, 1H, olefinický proton) a 6,96 (multiplet, 3H, aromatické protony). Ultrafialové spektrum:Дтахл312 nm.
Příklad 7
2-chlor-lumilysergol ,
Dva gramy (0,0007 molu) 2-chlor-lysergolu se rozpustí ve 200 ml směsi metanolu s kyselinou sírovou (v poměru 40:75). Reakční směs se udržuje na teplotě 25 až 30 °C a ozařuje se 250 W lampou (HgO, Tungsram). Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (Kieselgel 60 F254' eluce směsí chloroformu,s metanolem v poměru 80:20). Když je reakce ukončena, smíchá se metanolický roztok obsahující kyselinu sírovou s 0,2 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a vlije do 300 ml ledové vody. pH roztoku se upraví přidáním hydroxidu amonného na 8. Tento roztok se extrahuje třemi 70 ml dávkami chloroformu. Spojené organické fáze se.vysuší nad bezvodým síranem,sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se překrystaluje z acetonu. Výtěžek: 2,0 g (90 %).
Teplota tání: 227 °C. 1H NMR spektrum (CDC13 + DMSOdg) ppm: 2,50 (široký signál, 3H, N-CH3), 2,85 (široký sognál, 3H, -0-CH.p , 3,55 (multiplet, 2H, -СН2~ОН) a 7,13 až 7,24 (multiplet, 3H, aromatické vodíky). Infračervené spektrum (KBr): 2 910 (-OCH.J a 780 (aro-1 J matický halogen) cm .
r
Příklad 8
Maleinan 2-chlor-lumilysergolu
Ve směsi 40 ml metanolu a 30 ml dichlormetanu se rozpustí 0,8 g (2,46 mmolu) 2-chlor-lumilysergolu. К tomuto roztoku se přidá 0,3 g (2,58 mmolů))kyseliny maleinové. Po úplném rozpuštění roztoku se rozpouštědlo ze směsi odstraní za sníženého tlaku. Pevný odparek se rozetře s 50 ml dietyléteru. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje éterem a vysuší. Výtěžek produktu: 0,92 g (85,9 %).
Příklad 9
1- metyl-2-chlor-lumilysergol
1,54 g práškového hydroxidu draselného se přidá, ke 12,7 ml dimetylsulfoxidu. Směs se míchá 10 minut za teploty místnosti. К reakční směsi se při 15 až 20 °C přidají 2 gramy
2- chlor-lumilysergolu a směs se míchá dalších 25 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti.
К reačkní směsi se pak přidá 0,6 g metyljodidu, směs se míchá deset minut, vlije se do 400 ml ledové vody a sraženina se odfiltruje. Odpařením ve vakuu a krystalizací se získá produkt ve výtěžku: 1,77 g (85 %). Teplota tání: 252 °C. ^H NMR spektrum (DMSOdg + TFA) ppm: 2,501 (široký signál, 3H, N-CH3), 2,85 (široký signál, ЗН, -О-Снр, 3,55 (Široký signál, 2H, -CH2OH), 3,73 (široký signál, 3H, indol-N-CH^ a 7,13 až 7,44 (multiplet, 3H, aromatické protony). Infračervené spektrum (KBr): 2 910 (OCH^) a 2 820 (indol-CH-J cm \ 780 (aroma-1 J 3 tický halogen) cm . · .
Příklad 10
Hydrochlorid l-metyl-2-chlor-lumilysergolu .
Ve 40 ml absolutního etanolu se rozpustí 0,3 g (0,89 mmolu) l-metyl-2-chlor-lumilysergolu. К roztoku se přidá ekvimolární množství 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové v etanolu (obsah kyseliny se stanoví titrací hydroxidem sodným). Získaný roztok se odpaří na objem 10 ml a nechá se stát přes noc při teplotě 0 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí studeným etanolem. Výtěžek: 0,28 g (83,8 %).
Příklad 11 .
2-brom-lumilysergol
Postupuje se podle příkladu 8 až na to, že se jako výchozí materiál použije 2,0 g (0,005 98 molu) 2-brom-lysergolu. Výtěžek: 1,86 g (85 %). Eutektický bod tání s dikyandiamidem: 206 °C. NMR spektrum (CDC13) ppm: 2,47 (široký signál, 3H, N-CH3), 2,87 (široký signál, 3H, O-CH3), 3,47 (multiplet, 2H, СН2~ОН) a 7,07 (multiplet, 3H, aromatické protony). Infračervené spektrum (KBr): 3 400 (OH), 2 910 (-OCH3) a 3 '150 (indol-NH) cm
Příklad 12
1-metyl-2-brom-lumilysergol
Postupem podle příkladu 9, ale s tím, že se vychází z 1,0 g (0,0027 molu) 2-brom-lumilysergolu, který se připraví podle postupu popsaného v příkladu 11, získá se 0,78 g (75 %) l-metyl-2-brom-lumilysergolu. Teplota tání.: 244aaž 242 °C. NMR spektrum (DMSOd^) : 2,49 (široký signál, 3H, NCH^), 2,9 (široký signál, 3H, OCH^), 3,55 (multiplet, 2H, CH2OH),
3,75 (široký signál, 3H, indol-N-CHq) a 7,17 až 7,51 (multiplet, 3H, aromatické vodíky).
J -1 Infračervené spektrum '(KBr) : 2 910 (=CH2) , 2 920 (indol-N-CH^) cm
Příklad 13 l-metyl-lumilysergol
0,1 g 10% paladia na uhlí se ovlhčí 3 ml etylalkoholu. Ke katalyzátoru se pak přidá 1,0 g l-metyl-2-chlor-lumilysergolu v tetrahydrofuranu. Reakce se provádí tak, že se vodík nechá postupně procházet roztokem. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Když je hydrogenace ukončena, katalyzátor se odfiltruje, promyje dvěma 4ml podíly etanolu a spojená organická fáze se odpaří ve vakuu. Olejovitý produkt se překrystaluje z acetonu. Výtěžek 0,85 g (95 %). Teplota tání: 213 až 215 °C.
Příklad 14
Aktivní ester 5-brom-nikotinanu N-hydroxy-sukcinimidu
Ve 100 ml absolutního etylacetátu se při 50 °C rozpustí 1 g N-hydroxy-sukcinimidu a
5,2 g 5-brom-nikotinové kyseliny. К tomuto roztoku se přidá 1,77 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti čtyři hodiny, ochladí se na 5 °C a vysrážené bílé krystaly se odfiltrují. Filtrát se odpaří. Odparek se překrystaluje z etanolu.
Příklad 15
Nicergolin
Ve 100 ml suchého pyridinu se rozpustí jeden gram 1-metyl-lumilysergolu. К tomuto roztoku se přidá 0,96 g aktivního esteru připraveného podle příkladu 14. Reakční směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Když je reakce ukončena, reakční směs se za sníženého tlaku odpaří, vlije do 200 ml 100% roztoku uhličitanu sodného a produkt se extrahuje třemi 30ml dávkami chloroformu. Chloroformová fáze se promyje vodou, spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují, odpaří za sníženého tlaku a odparek se překrystaluje z éteru. Jestliže je to žádoucí, produkt se dále vyčistí chromatografií. Výtěžek: 1,5 g (93 %). Teplota tání: 135 °C.
Claims (2)
1. Způsob přípravy částečně nových 104>-metoxy-6-metyl-ergolinových derivátů obecného vzorce I ch2or v němž
R znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu,
X znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu a
R* znamená atom vodíku nebo 5-brom-nikotinoylovou skupinu, a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se metoxyluje 2-halogen-lysergol obecného vzorce II
N-CH3
X
CH2OH (II), v němž
X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, fotochemickou reakcí, jestliže je to žádoucí, isoluje se 2-halogen-lumilysergol, v němž R i R' znamenají atomy vodíku а X znamená jak shora uvedeno, nebo, jestliže je to žádoucí shora uvedená sloučenina se metyluje, a, jestliže je to žádoucí, isoluje se l-metyl-2-halogen-lumilysergol obecného vzorce I, v němž R znamená metylovou skupinu, X a R’ znamenají jak shora uvedeno, jestliže je to žádoucí, podrobí se dehalogenaci, a, jestliže je to žádoucí, esterifikuje se získaný 1-metyl-lumilysergol obecného vzorce I, v němž R znamená jak shora uvedeno, R' znamená atom vodíku а X znamená atom vodíku, a, jeslitže je to žádoucí, převede se získaný lO^-metoxy-ó-metyl-ergolinový derivát obecného vzorce I v kterémkoliv stupni syntézy na fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se esterifikace provádí aktivním esterem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852446A HU193781B (en) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS255876B2 true CS255876B2 (en) | 1988-03-15 |
Family
ID=10959396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS864585A CS255876B2 (en) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE904956A (cs) |
| CS (1) | CS255876B2 (cs) |
| DD (1) | DD246110A5 (cs) |
| DE (1) | DE3620487A1 (cs) |
| DK (1) | DK291986A (cs) |
| ES (1) | ES8801263A1 (cs) |
| FR (1) | FR2583755B1 (cs) |
| GB (1) | GB2177090B (cs) |
| GR (1) | GR861619B (cs) |
| HU (1) | HU193781B (cs) |
| IT (1) | IT1190135B (cs) |
| LU (1) | LU86486A1 (cs) |
| NL (1) | NL8601584A (cs) |
| PT (1) | PT82807B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196598B (en) * | 1986-04-25 | 1988-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1094965B (it) * | 1978-04-05 | 1985-08-10 | Corvi Mora E | Procedimento di preparazione di derivati del lisergolo |
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
-
1985
- 1985-06-21 HU HU852446A patent/HU193781B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-19 BE BE0/216805A patent/BE904956A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 NL NL8601584A patent/NL8601584A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-19 FR FR868608869A patent/FR2583755B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-19 IT IT20854/86A patent/IT1190135B/it active
- 1986-06-19 DE DE19863620487 patent/DE3620487A1/de not_active Withdrawn
- 1986-06-20 ES ES556358A patent/ES8801263A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 PT PT82807A patent/PT82807B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 DD DD86291508A patent/DD246110A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 LU LU86486A patent/LU86486A1/de unknown
- 1986-06-20 CS CS864585A patent/CS255876B2/cs unknown
- 1986-06-20 GR GR861619A patent/GR861619B/el unknown
- 1986-06-20 GB GB8615121A patent/GB2177090B/en not_active Expired
- 1986-06-20 DK DK291986A patent/DK291986A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2177090A (en) | 1987-01-14 |
| HU193781B (en) | 1987-11-30 |
| PT82807B (pt) | 1988-04-21 |
| GR861619B (en) | 1986-10-21 |
| FR2583755A1 (fr) | 1986-12-26 |
| LU86486A1 (de) | 1986-12-02 |
| ES8801263A1 (es) | 1988-01-01 |
| HUT41023A (en) | 1987-03-30 |
| PT82807A (en) | 1986-07-01 |
| GB2177090B (en) | 1989-07-12 |
| FR2583755B1 (fr) | 1990-06-22 |
| DD246110A5 (de) | 1987-05-27 |
| DE3620487A1 (de) | 1987-01-02 |
| ES556358A0 (es) | 1988-01-01 |
| IT8620854A1 (it) | 1987-12-19 |
| DK291986D0 (da) | 1986-06-20 |
| DK291986A (da) | 1986-12-22 |
| BE904956A (fr) | 1986-12-19 |
| IT8620854A0 (it) | 1986-06-19 |
| NL8601584A (nl) | 1987-01-16 |
| GB8615121D0 (en) | 1986-07-23 |
| IT1190135B (it) | 1988-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0220601B1 (en) | Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof | |
| CZ244893A3 (en) | Novel perhydroisoindole derivatives, and process for preparing thereof | |
| EP0033767B1 (en) | Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same | |
| MXPA03003459A (es) | Base venlafaxina cristalina y polimorfos novedosos de clorhidrato de venlafaxina, procesos para su preparacion. | |
| EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| HU177591B (en) | Process for producing 1-methyl-10-methoxy-lumilizergole derivatives | |
| EP1114050B1 (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative ( methanesulfonate sesquihydrate ) | |
| HU205103B (en) | Process for producing new phenyl derivatives | |
| GB2056437A (en) | Secoergoline derivatives | |
| SU645581A3 (ru) | Способ получени -2-галоид-6- метил-8-цианометил или -2-галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов | |
| CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
| CS253742B2 (en) | Process for preparing beta-carbolines | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| JP2024511295A (ja) | Ｃｙｐ１１ａ１阻害薬及びその中間体を調製する方法 | |
| RU2045523C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| US4843073A (en) | 1-t-butyl ergolines useful in the treatment of cerebral insufficiency and senile dementia | |
| US4614824A (en) | Novel apovincaminic acid derivatives | |
| JPS6148839B2 (cs) | ||
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| HU191693B (en) | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| HU193782B (en) | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof | |
| EP0199485A2 (en) | Intermediates and process |