PT1562976E - Síntese do estetrol via esteróides derivados da estrona - Google Patents

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PT1562976E PT03772962T PT03772962T PT1562976E PT 1562976 E PT1562976 E PT 1562976E PT 03772962 T PT03772962 T PT 03772962T PT 03772962 T PT03772962 T PT 03772962T PT 1562976 E PT1562976 E PT 1562976E
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Description

DESCRIÇÃO SÍNTESE DO ESTETROL VIA ESTERÓIDES DERIVADOS DA ESTRONA Campo técnico da invenção A presente invenção refere-se à síntese de esteróides derivados via estrona de estetrol [estra-1,3,5(10)-trien-3,15α,16α,17β-tetraol; CAS Nr. 15183-37-6; por conveniência, este composto neste Pedido de Patente é referido como "estetrol"], preferencialmente à síntese de estetrol a qual é obtida com um alto rendimento e um elevado grau de pureza.
Antecedentes da invenção
As substâncias estrogénicas comummente são usadas nos métodos de Tratamento Hormonal de Substituição (Hormone Replacement Therapy HRT) e métodos contraceptivos femininos. Estas substâncias estrogénicas podem ser divididas em estrogénios naturais e estrogénios sintéticos. Exemplos de estrogénios naturais que têm encontrado aplicação farmacêutica incluem estradiol, estrona, estriol e estrogénios equinos conjugados. Exemplos de estrogénios sintéticos, os quais oferecem a vantagem de uma alta biodisponibilidade oral incluem etinilestradiol e mestranol.
Recentemente, foi descoberto que o estetrol é eficaz como substância estrogénica para ser usada na HRT, cuja descrição é dada no Pedido de Patente divisionária WO 02/094276 do Titular. O estetrol é um estrogénio biogénico que é produzido endogenamente pelo fígado fetal durante a gravidez humana. Outras aplicações importantes do estetrol são nas áreas dos contraceptivos, do tratamento de doenças auto-imunes, da
prevenção e do tratamento dos tumores da mama e do cólon, a estimulação da libido, os cuidados da pele, e a cicatrização de feridas como o descrito nos Pedidos de Patentes divisionárias em nome do Titular WO 02/094276, WO 02/094279, WO 02/094278, WO 1/39 02/094275, ΕΡ 1511496 Al, ΕΡ 1511498 Al, WO 03/041718, WO 03/018026, EP 1526856 Al e WO 04/0278032. A síntese do estetrol e dos seus derivados numa base de escala de laboratório é conhecida da técnica: Fishman J., Guzik H., J. Org. Chem. 33, 3133 - 3135 (1968); Nambara T. et al., Steroids 27, 111 - 121 (1976); ou Suzuki E. et al., Steroids 60, 277 - 284(1995).
Fishman J., Guzik H., J. Org. Chem. 33, 3133 - 3135 (1968) descrevem uma síntese do estetrol bem sucedida a partir de um derivado de estrona (composto (III); cf. para uma síntese do composto (III) Cantrall, E.W., Littell, R., Bernstein, S. J. Org. Chem 29, 214 - 217 (1964)) . Numa primeira fase, o grupo carbonilo em C17 do composto (III) é reduzido com LiAlH4 a estra-1,3,5(10),15-tetraeno-3,17-diol (composto Via) o qual foi isolado como o diacetato (composto VIb) . O composto VIb foi submetido a uma cis-hidroxilação da ligação dupla do anel D usando 0s04 o qual resultou na formação de estra-l,3,5(10)-trieno-3,15α,16α,17p-tetraol-3,17-diacetato (composto Ib) que sob aquecimento com K2C03 em metanol produz estetrol (esquema 1). 2/39 ο Esquema 1
0s04
K2C03
0 rendimento global deste processo de três fases, é começando por derivado de estrona III, é de apenas aproximadamente 7%. É merecedor de ser salientado que o derivado protegido 17,17-etilenodioxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-3-ol-3-acetato (composto IV) poderá ser cis-hidroxilado para o seu derivado 15a,16a-diol (composto Va) , mas que depois o grupo dioxolano poderá não ser removido (ácido sulfónico de p-tolueno em acetona à temperatura ambiente) ou que a hidrólise (ácido sulfúrico aquoso em dioxano morno) do grupo dioxolano resulta numa mistura que contém uma grande quantidade de produtos(esquema 2). 3/39
Esquema 2
Nambara T. et al. , Steroids 27, 111 - 121 (1976) descreve outra síntese do estetrol em que a estrona é a matéria-prima. 0 grupo carbonilo de estrona é primeiro protegido com um tratamento com etilenoglicol e hidrocloreto de piridina seguido da acetilação do grupo hidróxido em C3. A seguinte sequência das fases envolveram uma bromação/desbromação catalisada de base resultando na formação de 17,17-etilenodioxiestra-1,3,5(10),15-tetraeno-3-ol (composto IVa) . Este composto IVa é posteriormente acetilado o qual produziu 17,17-etilenodioxiestra-l,3,5(10),15-tetraeno-3-ol-3-acetato (composto IVb) . Numa fase seguinte, o grupo dioxolano do composto IVb é hidrolisado usando ácido sulfónico de p-tolueno para o composto Vb, seguido posteriormente com a redução do grupo carbonilo em C17 (composto Vc) e a oxidação da ligação dupla do anel D formando assim estra-1,3,5(10)-trieno-3,15α,16a,17p-tetraol-3,17-diacetato (composto VIb). Ver esquema 3.
Suzuki E. et al., Steroids 60, 277 - 284 (1995) também descreve a síntese do estetrol usando o composto Vb de Nambara T. et al. como matéria-prima. O grupo carbonilo em C17 deste composto foi primeiro reduzido seguindo-se uma acetilação que produziu estra-1,3,5(10),15-tetraeno-3,17-diol-3,17-diacetato (composto 2b). Este último foi submetido à oxidação com OSO4 o qual proveu estra-1,3,5(10)-trieno-3,15a,16a,17p-tetraol-3,17-diacetato (composto 3b) num rendimento de 46%. 4/39
Esquema 3
1. PhMe3NBr.Br2 2. t-BuOK, DMSO
1. LiAlH4 2. Ac20,pir 3. 0s04
De acordo com Nambara T. et al. e Suzuki E. et ai., a síntese do estetrol pode ser executada com um rendimento de aproximadamente 8%, começando a partir da estrona. 5/39
Poirier D., et al., Tethraedron 47, 7751 - 7766 (1991) descreve os seguinte compostos os quais são preparados de acordo com os métodos que têm sido usados para preparar compostos idênticos:
R = Benzilo, Metilo
Dionne, P. et al., Steriods 62, 674 - 681 (1997) descreve o composto acima mostrado onde R ou é metilo ou é t-butildimetilsilil.
Magnus, P. et al., J. Am. Chem. Soc. 120, 12486 - 12499 (1998) descreve que os métodos principais para a síntese de cetonas de a, β-insaturadas a partir de cetonas saturadas são (a) a halogenação seguida da desidroalogenação, (b) a utilização de derivados de enxofre ou de selénio, (c) DDQ e (d) a utilização de complexos de paládio(II).
Além disso, foi também descoberto que seguindo os métodos da técnica anterior acima mencionados, o estetrol com um elevado grau de pureza foi obtido sozinho num baixo rendimento quando um grupo acetilo foi usado como um grupo protector para o grupo 3-hidróxi de estra-1,3,5(10),15-tetraeno-3-ol-l7-ona, em particular devido à sua sensibilidade à hidrólise e à solvólise. Em particular, a labilidade do grupo acetilo não só conduziu a 6/39 uma formação aumentada de subprodutos durante as reacções, mas também durante a cromatografia e a cristalização para a purificação dos produtos intermédios quando são usados solventes próticos como por exemplo o metanol. Portanto, é difícil isolar o estetrol purificado e os seus produtos intermédios com um bom rendimento.
Adicionalmente, a redução do grupo carbonilo em C17 com LÍAIH4 procede com uma selectividade baixa desde que também sejam obtidas diferentes quantidades de β-estradiol (estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol). Obviamente, a formação deste subproduto reduz o rendimento assim como a pureza do produto desejado pelo qual são requeridas fases de purificação adicionais.
Os métodos da técnica anterior também empregam quantidades estequiométricas de OSO4 na fase de oxidação que é conhecido por ser um composto tóxico e caro. Consequentemente, desde o ponto de vista da segurança e dos custos operacionais o uso deste reagente é indesejado.
Consequentemente, é um objectivo da presente invenção prover uma via de síntese para o estetrol pela qual altos rendimentos e elevados graus de pureza do estetrol sejam obtidos.
Ainda consequentemente, existe uma necessidade de uma síntese do estetrol em que a produção de subprodutos seja limitada, isto é preferencialmente menor do que o seu nível de detecção. É um objectivo preferido da invenção prover uma síntese de estetrol em que um bom rendimento e uma boa pureza do estetrol sejam obtidos.
Por um bom rendimento, queremos dizer um rendimento de pelo menos 10%, preferencialmente maior do que 10%, mais 7/39 preferencialmente de pelo menos 12.5%, começando a partir da estrona (100%).
Por uma boa pureza, queremos dizer uma pureza de pelo menos 97%, preferencialmente de pelo menos 98%, mais preferencialmente de pelo menos 99%. Preferencialmente, as impurezas sozinhas não devem exceder 1%. Também é preferido que o β-estradiol não deva exceder o nível de detecção.
Para o objectivo da presente invenção, a determinação da pureza é feita com HPLC-MS. As condições seguintes são usadas: HPLC-MS foi executada usando um Hewlett Packard 1100 series:
Coluna: Discovery C18 (150 x 4. Fase móvel: Solução A:Solução B = 1 Fluxo: 1 ml/min UV: 280 nm Temp: O O C\] C\] MS: API-ES negativo Solução A: 9.65 g NH4OAC, 2250 ml : Solução B: 9.65 g NH40Ac, 250 ml H: 6 mm) Supelco 0:30(5 min)—>(10 min)—>10:90 (5 min) Ϊ2 0, 150 ml MeOH, 100 ml ch3cn ;0, 1350 ml MeOH, 900 ml ch3cn
Foi agora descoberto que a protecção do grupo 3-OH de estra-1,3,5 (10),15-tetraen-3-ol-17-ona com um grupo alquilo Ci-C5, preferencialmente um grupo metilo, ou um grupo benzilo C7-C12, preferencialmente um grupo benzilo, cumpre esta necessidade. De facto, foi descoberto que o uso de um grupo protector mais estável tal como um grupo alquilo C1-C5, preferencialmente um grupo metilo, ou um grupo benzílico C7-C12, preferencialmente um grupo benzilo, no grupo 3-OH não é clivado numa fase indesejada da síntese. Portanto a formação de subprodutos é limitada e a purificação dos produtos intermédios é mais prática.
Neste Pedido de Patente o termo "alquilo" inclui grupos alquilo lineares, ramificados e cíclicos tais como metilo, etilo, n-8/39 propilo, i-propilo, c-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, c-butilo, n-pentilo, s-pentilo, t-pentilo, c-pentilo e metilciclobutilo. Adicionalmente, o grupo benzílico C7-C12 deve ser entendido como um grupo benzilo que pode ser substituído por um ou mais substituintes na posição orto, meta e/ou para do núcleo aromático, em que os substituintes são grupos alifáticos, opcionalmente substituídos por um ou mais hetero-átomos e/ou átomos de halogéneo que não interferem de forma adversa no processo sintético. Como será evidente para um técnico especializado, os grupos alquilo e benzílico destinam-se a ser grupos protectores e portanto estes grupos devem ser relativamente fáceis de adicionar e relativamente fáceis de remover sob condições que não tenham um efeito adverso na estrutura molecular das moléculas dos esteróides derivados da estrona.
Devido aos grupos protectores seleccionados que são usados e ao rendimento e à pureza obtidos, concluiu-se que a síntese descrita neste Pedido de Patente pode adequadamente ser transposta para uma escala industrial. Isto representa uma vantagem particular em comparação com a síntese à escala laboratorial comum que foi descrita na técnica anterior e que a dificultavam com as suas várias desvantagens como as acima descritas. De facto, um problema com a síntese industrial são as quantidades dos produtos químicos assim como a toxicidade e as suas propriedades nocivas que estão envolvidas, fazendo assim que os métodos à escala laboratorial da técnica anterior não sejam transponíveis para uma escala industrial. A razão que está por detrás desta replicação impossível é que normalmente o método conhecido ou não provê um rendimento suficiente, isto é pelo menos 10% para ser considerado economicamente viável desde um ponto de vista industrial e/ou produz subproduto(s) que necessita(m) pelo menos de uma fase de purificação subsequente, elevando assim o custo do método. 9/39

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparaçao de estra-1,3,5(10)-trien-3,15α,16a.17β- tetraol (1) o qual compreende as fases de:
    ,r Estetrol 1/5 1) converter estrona (7) em 3-A-oxi-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-ona (6), em que A é um grupo protector; 2) reduzir o grupo 17-ceto de 3-A-oxi-estra-l,3,5(10),15-tetraen-17-ona (6) a 3-A-oxi-estra-l,3,5(10),15-tetraen-l7β-ο1 (5) ; 3) proteger o grupo 17-OH de 3-A-oxi-estra-l,3,5(10),15-tetraen- 17β-01 (5) a 3-A-oxi-l7-C-oxi-estra-l,3,5(10),15-tetraeno (4), em que C é um grupo protector; 4) oxidar a ligação dupla carbono-carbono do anel D de 3-A-oxi-17-C-oxi-estra-l,3,5(10),15-tetraeno (4) a estetrol protegido (3 ) ; e 5) remover os grupos protectores, em que preferencialmente o grupo protector A é removido primeiro para formar estetrol protegido 17-OC (2) e posteriormente o grupo protector C é removido para formar estetrol (1); caracterizado por o grupo protector A ser seleccionado de um grupo alquilo C1-C5 ou um grupo benzilico C7-C12 e o grupo protector C ser seleccionado de entre os grupos protectores de hidróxilo monofuncionais alifáticos.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo protector ser um grupo benzilico C7-C12.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o grupo protector ser um grupo benzilo.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por o grupo protector C ser seleccionado de entre os grupos protectores de hidróxilo monofuncionais alifáticos. 2/5
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o grupo protector de hidróxilo monofuncional alifático ser acetilo.
  6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por a redução do grupo carbonilo ser realizada usando um agente redutor seleccionado do grupo de compostos de hidreto de metal.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto de hidreto de metal ser seleccionado do grupo constituído por LiAlH4, NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4, e NaBH4/CeCl3.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto de hidreto de metal ser NaBH4 em combinação com hidrato de CeCl3.
  9. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por a oxidação da ligação dupla carbono-carbono no anel D ser realizada com um agente oxidante que compreende tetróxido de ósmio.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o agente oxidante ser tetróxido de ósmio imobilizado sobre PVP (0s04-PVP).
  11. 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 10, caracterizado por a oxidação da ligação dupla carbono-carbono no anel D ser realizada com uma quantidade catalítica de 0s04-PVP.
  12. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 11, caracterizado por 0s04-PVP ser usado em combinação com um co-oxidante. 3/5
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o co-oxidante ser seleccionado do grupo constituído por trimetilamina-N-óxido, N-metilo morfolina-N-óxido ou peróxido de hidrogénio.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o co-oxidante ser trimetilamina-N-óxido.
  15. 15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado por o grupo benzilico C7-C12 protector ser removido com condições de hidrogenação catalíticas.
  16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por as condições de hidrogenação catalíticas compreenderem uma reacção de hidrogenação usando Pd sobre carbono activado numa atmosfera de hidrogénio.
  17. 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado por o grupo alquilo C1-C5 ser protector removido usando BBr3.
  18. 18. Uso do produto obtido pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 para a fabricação de uma composição farmacêutica, preferencialmente para o seu uso num método seleccionado de entre um método de tratamento hormonal de substituição, um método para tratar a secura vaginal, um método contraceptivo, um método para estimular a libido, um método para o tratamento da pele, um método para estimular a cicatrização de uma ferida, e um método para tratar ou prevenir um transtorno seleccionado do grupo constituído por doenças auto-imunes, tumores da mama e tumores colo-rectais.
  19. 19. Um método cosmético para o tratamento da pele, caracterizado por o método compreender a administração tópica do produto obtido pelo processo de qualquer uma das reivindicações de 1 a 17. 4/5
  20. 20. Composto de acordo com a fórmula 3,
    caracterizado por A ser seleccionado de um grupo alquilo C1-C5 ou um grupo benzílico C7-C12 e C ser seleccionado de entre os grupos protectores de hidróxilo monofuncionais alifáticos.
  21. 21. Um composto de acordo com a fórmula 2,
    2 caracterizado por C ser seleccionado de entre os grupos protectores de hidróxilo monofuncionais alifáticos. Lisboa, 4 de Agosto de 2010 5/5
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101957937B1 (ko) 2011-06-01 2019-03-14 에스테트라 에스.피.알.엘. 에스테트롤 중간체의 제조 방법
BR112013030830B1 (pt) * 2011-06-01 2019-12-03 Estetra S A processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo de preparação de estetrol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
ME02723B (me) 2011-08-11 2017-10-20 Estetra Sprl Upotreba estetrola kao kontraceptivnog sredstva u hitnim slučajevima
JP6196625B2 (ja) * 2011-10-07 2017-09-13 エステトラ エス．ペ．エール．エル． エステトロールを製造するための方法
WO2013034780A2 (en) 2012-12-20 2013-03-14 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol and related compounds
US9988417B2 (en) 2013-09-18 2018-06-05 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
ES2877186T3 (es) 2015-06-18 2021-11-16 Estetra Sprl Comprimido orodispersable que contiene estetrol
PL3310333T3 (pl) 2015-06-18 2020-07-13 Estetra Sprl Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jednostka dawkowana zawierająca składnik estetrolowy
PL3106148T3 (pl) 2015-06-18 2018-08-31 Mithra Pharmaceuticals S A Jednostka dawkowania ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawierająca składnik estetrolowy
ES2877476T3 (es) 2015-06-18 2021-11-16 Estetra Sprl Comprimido orodispersable que contiene estetrol
KR20220144885A (ko) 2016-08-05 2022-10-27 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
JP2020530031A (ja) * 2017-08-01 2020-10-15 フンド・エスエーＦｕｎｄ Ｓａ 前立腺癌治療における新しいアジュバント療法
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2022-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására
IT201900021879A1 (it) 2019-11-22 2021-05-22 Ind Chimica Srl PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-TETROLO (ESTETROLO) ED INTERMEDI DI DETTO PROCESSO
GB2603868B (en) * 2019-09-27 2023-10-11 Ind Chimica Srl Process for preparing (15ALPHA,16ALPHA,17BETA)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-tetrol monohydrate (estetrol monohydrate) and intermediates of said process
IT201900017414A1 (it) 2019-09-27 2021-03-27 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di (15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrolo (Estetrolo) ed intermedi di detto processo
IT202100019631A1 (it) 2021-07-23 2023-01-23 Newchem S P A Metodo per produrre estetrolo e i suoi intermedi
WO2023021026A1 (en) 2021-08-17 2023-02-23 Aspen Oss B.V. A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol
CA3232558A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Roberto Lenna Process for preparing (15alpha,16alpha,17 eta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol (estetrol) monohydrate
WO2023209017A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Mithra R&D Sa Process for the production of estetrol intermediates

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3138588A (en) * 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3177206A (en) * 1963-03-07 1965-04-06 American Home Prod Selective bromination of a-ring aromatic 17-ketalized steroids
US3433785A (en) * 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US3673180A (en) * 1970-06-18 1972-06-27 Merck & Co Inc 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes
DD144266A1 (de) * 1979-06-13 1980-10-08 Helmut Kasch Verfahren zur herstellung von delta hoch 15-17-ketosteroiden der oestran-und androstanreihe
US4739078A (en) * 1984-02-17 1988-04-19 The Upjohn Company Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors
US5340586A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
JPH07101977A (ja) * 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
ATE350041T1 (de) 2001-05-18 2007-01-15 Pantarhei Bioscience Bv Pharmaceutishe zusammensetzung für die hormonersatztherapie
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
EP1390041B1 (en) 2001-05-23 2009-11-25 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
DE60223795T2 (de) 2001-05-23 2008-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. Tetrahydroxyliertes Östrogen enthaltendes Arzneistoffverabreichungssystem zur Verwendung in der hormonalen Kontrazeption
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
DE60216630T2 (de) 2001-11-15 2007-09-20 Pantarhei Bioscience B.V. Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie
DE502006007749D1 (de) 2005-07-25 2010-10-07 Riboxx Gmbh Verfahren und Kit zur Amplifikation von heteropolymerer oder poly(C)- RNA
GB0621926D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Medlock Medical Ltd Multi directional stretch tubular bandages
EP2077272A1 (en) 2007-12-21 2009-07-08 Affibody AB Polypeptide libraries with a predetermined scaffold
EP2077273B1 (en) 2007-12-31 2011-09-14 Animal Technology Institute Taiwan Methods for separating casein from soluble proteins in a composition

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