KR20220071206A - 고순도 에스테트롤의 제조를 위한 산업적 공정 - Google Patents

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로버트 로바스
산도르 마호
일디코 바사
베아트릭스 메이어
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리히터 게데온 닐트.
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 에스테트롤, 화학식(III)의 위치 3,15α,16α,17β에서 보호된 이의 유도체, 및 화학식(IV)의 위치 15α,16α,17β에서 보호된 이의 3-하이드록시 유도체의 제조, 및 공정 중에 적용된 화학식(III) 및 (IV)의 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 에스테트롤의 용도이다.

Description

고순도 에스테트롤의 제조를 위한 산업적 공정
본 발명은 화학식(I)의 에스테트롤 (에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,15α,16α,17β-테트롤), 화학식(III)의 위치 3,15α,16α,17β에서 보호된 이의 유도체, 및 화학식(IV)의 위치 15α,16α,17β에서 보호된 이의 3-하이드록시 유도체의 제조, 및 공정 중에 적용된 화학식(III) 및 (IV)의 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 에스테트롤의 용도이다.
화학식(I)의 에스테트롤 (에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,15α,16α,17β-테트롤)은 인간 임신 동안의 태아 간에 의해서 내생적으로 생성되는 약한 에스트로겐 활성을 갖는 화합물이다.
Figure pct00001
에스테트롤은 호르몬 대체 요법, 질 건조증을 치료하는 방법, 폐경전후기 증상(예를 들어, 플래쉬(flashes), 야간 발한(night sweats))을 치료하는 방법, 피임 방법, 성욕을 향상시키는 방법, 피부를 치료하고 상처 치유를 촉진하는 방법, 자가면역 질환, 유방 종양, 전립선암, 및 결장직장암을 치료 또는 예방하는 방법, 및 신경 보호 방법(예를 들어, 신생아 뇌질환(neonatal encephalophathy))에서 효과적인 것으로 밝혀졌다(WO 02/094275 A1, WO 02/094276 A1, WO 02/094278 A1, WO 02/094279 A1, WO 03/041718 A1, WO 03/103684 A1, WO 03/103685 A1, WO 2004/006936 A1, WO 2004/037269 A1, WO 2007/081206 A1, WO 2008/085038 A2, WO 2013/021025 A1, WO 2013/156329 A1, WO 2018/024912 A1, WO 2018/065076 A1, WO 2019/025031 A1; Estetrol last updated on 14 May 2019 - https://adisinsight.springer.com/drugs/800044874; Gaspard et al., Maturitas 124 (2019) p. 153 Abstract P09; Apter et al. Eur J Contracept Reprod HC (2017) 22(4):260-267; Tskitishvili et al., J Endocrinol. (2017) 232(1):85-95; Coelingh Bennick et al., Climacteric (2008) 11(Suppl1):47-58)
반응 도식 1에 도시된 에스테트롤의 합성은 문헌[Fishman et al. (Fishman, J and Guzik, H., Tetrahedron Letters, 1967, 30:2929-2932)]에 의해서 처음으로 기재되었다. 리튬 테트라하이드로알루미네이트에 의한 출발 15-엔-17-케토 화합물의 환원은 디아세테이트가 형성되는 알릴 알코올 타입 화합물을 생성시켰다. 피리딘 중의 오스뮴-테트록사이드에 의한 디아세테이트의 산화는 에스테트롤 디아세테이트을 생성시켰고, 이는 포타슘 아세테이트과 함께 메탄올 중에서 비등되어 에스테트롤을 생성시켰다. 상기 공보는 수율 및 순도 데이터, 융점(230-235℃), 고유 광회전도
Figure pct00002
및 NMR (60MHz) 데이터가 정체성 데이터(identity data)의 증거로서 포함하지 않는다.
Figure pct00003
반응 도식 1
반응 도식 2에 도시된 문헌[Suzuki et al. (Suzuki, E., Namba, S., Kuruhara, H., Goto, J., Matsuki, Y., Nambara, T., Steroids, 1995, 60, 277-284)]에 의해서 기재된 합성에서, 15-엔-17-아세톡시 화합물으니 피리딘의 존재하에 등가의 오스뮴 테트록사이드(osmium tetroxide)에 의해서 벤젠 중에서 산화되었다. 생성되는 디아세테이트 이성질체를 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리하여, 46% 수율의 15α,16α,17β-디아세테이트 12% 수율의 15β,16β,17β-디아세테이트 이성질체를 얻었다.
얻은 생성물의 주어진 양으로부터 계산된 이성질체 비율은 78.9/21.1 (115α,16α/15β,16β)이었다.
15α,16α,17β-디아세테이트의 알칼리 가수분해는 67% 수율의 에스테트롤을 생성시켰다. 순도 데이터는 제공되지 않았고, 233-235℃가 생성물의 융점으로서 주어졌다.
Figure pct00004
반응 도식 2
3-벤질 에테르로서 보호된 에스트론으로부 출발하는 특허 출원 WO 2004/041839 A2 (Pantarhei) - 반응 도식 3 - 에서, Δ15-에스트라디올-벤질 에테르 17-아세테이트가 헵탄-에틸 아세테이트 용매 혼합물에 의한 처리에 의해서 폴리머-결합된 오스뮴 테트록사이드에 의해 산화되어 미정제 생성물을 생성시키는 몇 가지 공지된 단계에 의해서 형성되며, 그러한 미정제 생성물은 삼원 용매 혼합물 (헵탄-에틸 아세테이트-에탄올) 중에서 결정화되어 98.7% (이성질체 순도: 99.5%)를 갖는 43% 수율의 에스테트롤-벤질 에테르-17-아세테이트를 생성시켰다. 촉매 수소화(92% 수율) 및 알칼리 가수분해(92.5% 수율)에 의한 탈보호는 에스테트롤 화합물을 생성시켰다. 생성물의 순도에 대한 데이터는 99.5%로서 주어진다. 동일한 해법이 또한 특허 출원 WO 2013/012328 A1(Donesta)에 개시되어 있다.
설명에 따르면, 순수한 중간체는 높은 손실로 주어지는 반면에, 결정화는 기술적으로 불리한 삼원 용매 혼합물로부터 수행된다. 이러한 해결책은 또한 경제적인 문제를 부각시킨다.
Figure pct00005
반응 도식 3
특허 출원 WO 2013/050553 A1(Estetra) - 반응 도식 4 - 는 또한 산화제로서 포타슘 퍼망가네이트를 기재하고 있지만, 이성질체 비율, 순도 및 수율 데이터는 주어져 있지 않다.
Figure pct00006
반응 도식 4
특허 출원 WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma)의 실시예 - 반응 도식 5 - 에서, 폴리(4-비닐피리딘) (PVP)에 결합된 오스뮴 테트록사이드가 55-60℃ 온도에서 시스-하이드록실화를 위한 산화제로서 사용된다. Δ15-17-아세톡시 유도체의 오스뮴 테트록사이드 산화의 경우에, 80/20의 15α,16α/15β,16β 이성질체 비율이 반응 혼합물에서 측정되었고, 생성물은 88% 수율로 얻어졌지만, 순도 데이터는 주어지지 않았다.
Figure pct00007
반응 도식 5
Δ15-17β-하이드록시 화합물의 경우에, 62% 수율 및 90/10의 15α,16α/15β,16β 이성질체 비율이 제공되었지만, 순도 데이터는 보고되지 않았다:
Figure pct00008
반응 도식 6
벤질 에테르의 경우에, 90/10의 비율의 15α,16α/15β,16β 이성질체 혼합물이 99% 수율로 얻어지지만, 순도 데이터는 주어지지 않았다:
Figure pct00009
반응 도식 7
3-벤조일 화합물의 경우에, 90/10 비율의 15α,16α/15β,16β 이성질체 혼합물이 92% 수율로 얻어지지만, 순도 데이터는 주어지지 않았다:
Figure pct00010
반응 도식 8
t-부틸-디메틸-실릴 에테르 화합물의 경우에, 90/10 비율의 15α,16α/15β,16β 이성질체 혼합물이 101% 수율로 얻어지지만, 순도 데이터는 주어지지 않았다:
Figure pct00011
반응 도식 9
(1-부톡시에틸)-에테르 화합물의 경우에, 90/10 비율의 15α,16α/15β,16β 이성질체 혼합물이 96.5% 수율로 얻어지지만, 순도 데이터는 주어지지 않았다:
Figure pct00012
반응 도식 10
WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma)는 본원에 개시된 화학식(I)의 3-OH 보호된 에스테트롤 유도체의 순도에 대한 정보를 제공하지 않고 있으며, 그로부터의 에스테트롤의 제조를 개시하지 않고 있고, 그 교시내용은 활성 물질 순도에서의 에스테트롤의 제조를 실현시키지 못하고 있다.
특허 출원 WO 2015/040051 A1 (Crystal Pharma)은 동일하거나 상이한 보호기를 갖는 Δ15-3,17β-디하이드록시의 유도체를 통한 시스-하이드록실화를 입증하고 있다. 예시적으로 포타슘 퍼망가네이트 산화제에 의한 낮은 (1-9%) 전환이 기재되어 있다. 오스뮴 테트록사이드-PVP 산화제를 사용하면, 위치 3 및 17에서 하이드록실기 상에서 보도된 에스테트롤 유도체가 우수한 전환율로 얻어진다. 탈보호는 개별적으로 98/2-99/1의 비율로 15α,16α/15β,16β 이성질체 혼합물로서 에스테트롤을 생성시킨다. 순도 데이터는 설명에서 주어지지 않았다. 또한, 설명은 얻은 중간체로부터 활성 물질 순도로 에스테트롤을 어떻게 제조하는지에 대한 어떠한 정보를 포함하지 않는다.
이 모든 것들로부터, 약물 등급 순도로의 에스테트롤의 제조 방법이 해결되지 않거나, 순수 활성 물질의 생산이 바람직하지 않은 수율 및 낮은 경제성으로 해결될 수 있다고 결론지어질 수 있다.
최신 약제법 요건은 이제 많은 시험 방법, 예컨대, 고순도 액체 크로마토그래피 순도 시험 방법을 규정하고 있을 뿐만 아니라, 오염물의 수 및 양을 지시하고 제한하고 있다. 스테로이드성 활성 물질의 경우에, 일반적인 요건은 0.5% 전체 불순물의 한계 및 0.10%의 개별적인 불순물 한계를 적용하는 것이다. 요건을 표적 생성물의 양의 요건을 부합되게 하기 위해서, 적절한 순도의 주요 중간체(들)을 제조하는 것이 편리하고, 이는 특히 불리한 결정화 및 정제 특성을 갖는 화합물, 예컨대, 에스테트롤에 대해서 그러하다.
상기 사항을 감안하여, 높은 순도로 생산을 가능하게 하며 유리한 특성(예, 결정화, 정제, 분리성, 수율)을 갖는 중간체를 통해서 수행될 수 있는 에스테트롤의 생산을 위한 대안적인 산업적 공정을 제공하기 위한 충족되지 않는 요구가 여전하다.
본 발명은 화학식(I)의 에스테트롤, 화학식(III)의 위치 3,15α,16α,17β에서 보호된 이의 유도체, 화학식(IV)의 위치 15α,16α,17β에서 보호된 이의 3-하이드록시 유도체의 제조 공정, 및 그러한 공정에서 적용된 화학식(III) 및 (IV)의 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 산업적 공정은 화학식(II)의 화합물로부터 출발하는 화학식(I)의 에스테트롤의 제법이다.
화학식(II)의 위치 3에서 보호된 트리올 유도체는 3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-올로부터 출발하는 특허 출원 WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) - 반응 도식 7 -에서 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 화학식(II)의 화합물의 아실화 이들의 정제에 의해서 얻어진다.
화학식(IV)의 화합물은 화학식(III)의 화합물의 탈벤질화에 의해서 얻어진다.
화학식(I)의 에스테트롤은 화학식(IV)의 화합물의 염기성 가수분해에 의해서 제조된다.
본 발명은 또한 상기 기재된 공정의 화학식(III) 및 (IV)의 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 의해서 기재된 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 에스테트롤의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 에스테트롤, 화학식(III)의 위치 3,15α,16α,17β에서 보호된 이의 유도체, 및 화학식(IV)의 위치 15α,16α,17β에서 보호된 이의 3-하이드록시 유도체의 제조 공정 및 그러한 공정에서 적용된 화학식(III) 및 (IV)의 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 산업적 공정은 R이 메틸-기 또는 수소를 나타내는 하기 반응 도식에 따른 화학식(II)의 화합물로부터 출발하는 화학식(I)의 에스테트롤의 제조법이다:
Figure pct00013
화학식(II)의 위치 3에서 보호된 트리올 유도체는 특허 출원 WO 2013/034780 A2(Crystal Pharma)에서 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있고, 즉, 본원에서 개시된 예시적인 화합물 7, 즉, 3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-올은 물-혼화성 용매, 예컨대, 2-부타논, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 3차-부탄올 중의, 바람직하게는 2-부타논 중의, 임의로 공동-산화제(co-oxidant), 예컨대, 트리알킬아민 N-옥사이드, 예컨대, 트리메틸- 또는 트리에틸-아민 N-옥사이드의 존재 하에, 산화제, 예컨대, 포타슘 오스메이트 또는 오스뮴-테트록사이드에 의해서 산화된다.
단계(a): 15,16,17-트리올 유도체의 아실화
본 발명에 따른 공정의 단계 a)에서, 화학식(III)에 의해서 대표되는 위치 3,15α,16α,17β에서 보호된 에스테트롤 유도체는, 적합한 반응물을 사용하여, 적합한 용매 중의 화학식(II)의 위치 3에서 보호된 15,16,17-트리올 유도체의 아실화에 의해서, 분리와 함께 또는 분리 없이, 얻어진다.
아실화에서 사용된 용매는 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 및 에테르, 바람직하게는 물-비혼화성 용매, 예컨대, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매이다.
일 구체예에서, R = 메틸 (아세틸화)인 아실화를 위해서 사용된 반응물은 바람직하게는 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 또는 -브로마이드이다.
또 다른 구체예에서, R = 수소(포르밀화)인 경우에 아실화를 위해서 사용되는 반응물은 바람직하게는 아세트산 - 포름산 혼합 무수물이다.
아실화는 아민 염기, 바람직하게는 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 수행된다.
아실화는 불활성 대기 하에, 바람직하게는 N2 대기 하에 수행된다.
일 구체예에서, 아실화 단계는 C1-3 알코올, 바람직하게는 메탄올로부터 화학식(III)의 생성 화합물을 결정화시킴을 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 단계(a)는, 여전히 우수한 수율로 고순도 최종 생성물을 얻으면서, 순차적으로 상기 언급된 디하이드록실화에 이어서 중간체 - 화학식(II)의 화합물 -의 정제 및/또는 분리 없이 아실화를 수행할 수 있다. 이는 공정 단계의 수를 감소시키는 것이 경제적인 이점 및 공정의 단순화 둘 모두를 생성시키는 산업적 적용에서 특히 유리한데, 그 이유는 단계, 예컨대, 두 단계 사이의 정제 및/또는 분리가 더 이상 필요하지 않을 수 있기 때문이다.
본 발명은 R이 메틸 또는 수소인 화학식(III)의 화합물, 즉, (15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리아세테이트(실시예 1) 및 (15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리포르메이트(실시예 3)를 제공한다.
단계(b): 3,15,16,17-보호된 유도체의 탈벤질화
본 발명에 따른 공정의 단계 b)에서, 화학식(IV)의 위치 15α,16α,17β에서 보호된 3-하이드록시 에스테트롤 유도체는 이동 또는 촉매 수소화에 의해 화학식(III)에 의해서 대표되는 유도체의 위치 3에서 벤질 보호기를 제거함으로써 얻어진다.
일 구체예에서, 탈벤질화는 수소 가스에 의한 촉매 수소화에 의해서 수행되며, 여기에서, 촉매는 팔라듐 또는 지지체(탄소, 알루미늄-옥사이드 등) 상 팔라듐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 촉매는 바람직하게는 Pd/C이다. 촉매 수소화를 위해서 사용된 용매는 알코올, 에스테르 및 케톤, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 탈베실화는 사이클로헥센 시약을 사용한 이동 수소화(transfer hydrogenation)에 의해서 수행된다. 이동 수소화를 위해서 사용된 용매는 알코올, 바람직하게는 에탄올이다.
탈벤질화 단계는 에스테르, 탄화수소, 알코올, 또는 이들의 혼합물로부터, 바람직하게는 에틸 아세테이트/n-헵탄의 혼합물로부터 화학식(IV)의 생성 화합물을 결정화시킴을 추가로 포함한다.
본 발명은 R이 수소인 화학식(IV)의 화합물, 즉, (15α,16α,17β)-3-하이드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리포르메이트(실시예 4)를 제공한다.
단계(c): 15,16,17-아실 보호된 유도체의 가수분해
본 발명에 따른 공정의 단계 c)에서, 화학식(I)의 에스테트롤은 적합한 용매 중의 알칼리 카르보네이트 또는 알칼리 하이드록사이드에 의해 알칼리 매질 중의 화학식(IV)의 유도체를 탈보호시킴으로써 제조된다.
가수분해 중에 사용된 용매는 물, 알코올-유형 용매, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 C1-3 알코올, 더욱 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 가수분해는 알칼리 카르보네이트 또는 알칼리 탄산수소염, 바람직하게는 포타슘 카르보네이트의 존재 하에 수행된다.
또 다른 구체예에서, 가수분해는 알칼리 알코올레이트 또는 알칼리 하이드록사이드, 바람직하게는 소듐 또는 리튬 하이드록사이드의 존재 하에 수행된다.
상기 설명을 기반으로 하여, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 시약, 용매, 온도, 압력 및 그 밖의 반응 조건을 용이하게 선택할 수 있다. 본 발명의 공정에서 사용되는 출발 물질, 시약 및 용매는 상업적으로 이용 가능하고/거나 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 용이하게 제조될 수 있다. 실시예에서 개시된 생성물의 순도는, 정지 상으로서 가장 광범위하게 사용되는 실시카겔(예, Ascentis, Kintex) 및 선형 구배 세트(linear gradient set)로의 일반적으로 사용되는 용리제(예, 물, 메탄올, 아세토니트릴)의 다성분 혼합물을 사용하는, 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지된 고성능 액체 크로마토그래피 분리 기술에 의해서 측정된다.
문헌에 기재된 화학식(I)의 화합물과 화학식(II)의 위치 3에서 보호된 15α,16α,17β-트리올이 좋지 않은 결정화 특성을 가지고 있는 반면에, 예상치 못하게, 화학식(III) 및 (IV)의 화합물은 잘 결정화되고, 높은 수율로 정제될 수 있으며, 높은 선택성으로 이성질체 부산물로부터 분리될 수 있다.
본 발명을 수행하는 면에서, R이 메틸 기를 나타내는 때에, 단계 (a) 내지 (c)가 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제학적 조성물의 제조를 위한 상기 기재된 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 에스테트롤의 사용이다.
용어 "약제학적 조성물"(또는 "조성물")은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 치료 유효량으로 환자, 예컨대, 이를 필요로 하는 사람, 바람직하게는 폐경전 또는 폐경후 여성에게 투여하기 위한 활성 성분, 예컨대, 화학식(I)의 화합물을 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다(WO 2016/203006 A1, WO 2016/203009 A1, WO 2016/203044 A1).
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 용량형(dosage form), 예컨대, 고체 또는 액체 용량형으로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 고체 경구 용량형, 예컨대, 정제(예, 버컬제(buccal), 설하정(sublingual), 발포정(effervescent), 또는 분산정(dispersible))이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 단일 또는 다수 투여량으로 약제학적으로 허용되는 부형제와 동시 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상, 바람직하게는 하나의 다른 활성 성분과의 조합으로 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조합 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 단일 투여형으로 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 다른 활성 성분은 바람직하게는 프로게스토겐성 화합물(progestogenic compound), 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 프로게스테론(progesterone), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르에티스테론(norethisterone), 다이드로게스테론(dydrogesterone), 드로스피레논(drospirenone), 3-베타-하이드록시-데소게스트렐(3-beta-hydroxy-desogestrel), 에토노게스트렐(etonogestrel), 17-데스아세틸-노르게스티메이트(17-desacetyl-norgestimate), 19-노르프로게스테론, 아세톡시프레그네놀론, 알릴에스트레놀(allylestrenol), 아나게스톤(anagestone), 클로르마디논(chlormadinone), 사이프로테론(cyproterone), 데메게스톤(demegestone), 데소게스트렐(desogestrel), 디에노게스트(dienogest), 디하이드로게스테론(dihydrogesterone), 디메티스테론(dimethisterone), 에티스테론(ethisterone), 에티노디올 디아세테이트(ethynodiol diacetate), 플루게스톤 아세테이트(flugestone acetate), 가스트리논(gastrinone), 게스토덴(gestodene), 게스트리논(gestrinone), 하이드록시-메틸프로게스테론, 하이드록시프로게스테론, 라이네스트레놀(lynestrenol), 메드로게스톤(medrogestone), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메게스트롤, 멜렌게스트롤(melengestrol), 노메게스트롤(nomegestrol), 노르에티노드렐(norethynodrel), 노르게스트렐(norgestrel)(d-노르게스트렐 및 d1-노르게스트렐을 포함함), 노르게스트리에논(norgestrienone), 노르메티스테론(normethisterone), 퀸게스타놀(quingestanol), (17알파)-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 티볼론(tibolone), 트리메게스톤, 알게스톤 아세토페나이드, 네스토론(nestorone), 프로메게스톤, 17-하이드록시프로게스테론 에스테르, 19-노르-17-하이드록시프로게스테론, 17-알파-에티닐-테스토스테론, 17-알파-에티닐-19-노르-테스토스테론(17-alpha-ethynyl-19-nor-testosterone), d-17베타-아세톡시-13베타-에틸-17-알파-에티닐-곤-4-엔-3-온-옥심(d-17beta-acetoxy-13beta-ethyl-17-alpha-ethynyl-gon-4-en-3-one-oxim)이다. 더욱 바람직하게는, 프로게스토겐 작용제(progestogenic agent)는 드로스피레논(drospirenone)이다. 그 밖의 활성 성분은 또한 칼슘 또는 비타민, 바람직하게는 비타민 D일 수 있다.
요망되는 치료 효과를 달성시키기 위해서 요구되는 투여량은 넓은 한계 내에서 다양할 수 있고, 질환의 중증도, 치료되는 환자의 상태 및 체중, 활성 성분에 대한 민감도, 투여 경로 및 일일 치료 횟수를 고려하여, 각각의 경우에 개별적인 요건으로 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식(I)의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로는 투여량 단위 당 0.01 내지 20 mg, 바람직하게는 1.5 mg 내지 15 mg, 더욱 바람직하게는 15 mg의 활성 성분을 포함한다. 조성물이 또한 다른 활성 성분으로서 드로스피레논을 함유하는 경우에, 조성물은 일반적으로는 투여량 단위 당 0.01 내지 10 mg, 바람직하게는 1.5 mg 내지 5 mg, 더욱 바람직하게는 3 mg의 드로스피레논을 함유할 것이다. 조합 조성물은 또한 비타민 D를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체가 공지된 방법, 예를 들어, 과립화(습식 또는 건식) 또는 압축에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 생리학적으로 (또는 약제학적으로) 허용되는 부형제를 사용하는 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 본 기술분야에서 잘 공지도니 어떠한 기술 및 부형제가 사용될 수 있고, 그러한 부형제는 이하 부류, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 정제 부형제, 정제 바인더(tablet binder), 방출 조절제(release modifying agent), 붕해제, 활택제, 윤활제, 감미제, 향미료(flavoring agent), 향료(flavoring) 또는 코팅 물질로부터 선택된다. 적합한 약제학적 부형제의 예는 전분, 미세결정상 셀룰로오즈, 탈크(talc), 글루코오스, 락토오스, 젤라틴, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 셀룰로오스 유도체, 소듐 클로라이드, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 및 에탄올 등이다. 상기 기재된 부형제 및 다양한 제조 방법은 단지 대표적인 예이다. 본 기술분야에서 공지된 그 밖의 물질 및 공정 기술이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 구체예는 호르몬 대체 요법, 질 건조증을 치료하는 방법, 폐경 전후 증상(예, 일과성 열감(hot flashes), 야간 발한(night sweats))을 치료하는 방법, 피임 방법, 성욕을 향상시키는 방법, 피부를 치료하고 상처 치유를 촉진하는 방법, 자가 면역 질환, 유방 종양, 전립선암 및 결장직장 종양을 치료 또는 예방하는 방법을 위한 약물의 제조를 위한 또는 신경 세포 보호에서 사용하기 위한 상기 기재된 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 에스테트롤의 사용이다.
본 발명의 또 다른 양태는 바람직하게는 피임에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 기재된 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 에스테트롤의 사용이며, 더욱 바람직하게는 드로스피레논(WO 2019/154899 A1)과의 조합으로의 그러한 사용이다.
본 발명의 추가의 구체예는 바람직하게는 호르몬 대체 요법에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 기재된 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 에스테트롤의 사용이다.
본 발명의 또 다른 양태는 바람직하게는 신경 세포 보호(예, 신생아 뇌질환)에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 기재된 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 에스테트롤의 사용이다.
본 발명의 또 다른 양태는 폐경 전후 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 기재된 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 에스테트롤의 사용이고, 더욱 바람직하게는 드로스피레논 및 비타민 D와의 조합으로의 그러한 사용이다.
참조예
WO 2013/034780 A2(Crystal Pharma)에 따른 ((15ξ,16ξ,17β)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,15,16,17-테트롤)의 에스테트롤 이성질체 혼합물의 제조
a) 시스-하이드록실화
(15α,16α,17β)-, 및 (15β,16β,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리올
20.0 g(55.5 mmol) 3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-올 (WO 2004/041839호(Pantarhei), 실시예 7)을 N2 대기 하에 20-25℃에서 1400 mL 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 이어서, 3차-부탄올 중의 14 ml의 2 w/v% 오스뮴 테트록사이드(OsO4)(280 mg OsO4 함량) 및 11 g N-메틸모르폴린 N-옥사이드 및 150 mL 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 20-25℃에서 N2 대기 하에 24 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC(n-헵탄:아세톤 1:1)에 의해서 모니터링하였다.
후처리: 140 ml의 5% Na2S2O5 용액을 용액에 적가하고, 100 mg의 활성탄을 그에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 유기 용매를 여액으로부터 증류시키고, 400 ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 200 ml의 10% 염산 및 200 ml의 포화된 소듐 클로라이드의 용액으로 세척하고, 이어서 건조시키고, 농축시켰다. 농축된 잔류물을 200 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 0-5℃의 2 L의 물에 적가하고, 1 시간 동안 교반시키고, 여과하고, 결정을 필터 상에서 20 ml의의 물로 세척하였다. 물질은 40℃에서 진공 하에 항량으로 건조시켰다. 19.68 g(89.86%)의 황색빛 백색 결정을 얻었다.
순도(HPLC): 85.18% ααβ-이성질체, 5.43% βββ-이성질체(면적) (비율 94.0 : 6.0)
(15ξ,16ξ,17β)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,15,16,17-테트롤을 유기 용매, 전형적으로는 탄화수소, 에테르, 에스테르, 알코올 또는 이들의 혼합물 중의 재결정 동안에 교결시켰다(결정이 함께 달라붙어서 물질이 여과되고 회수되는 것을 그리고 정제되는 것을 방지한다). 전형적으로는, 화합물이 단지 물 또는 물-혼화성 용매(전형적으로는 알코올)의 혼합물로부터 결정화될 수 있지만, 이러한 경우에, 이성질체 비율의 개선과 관련하여 유의미한 결과가 달성되지 않을 수 있다.
b) 수소화
(15α,16α,17β)-, 및 (15β,16β,17β)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리올
19.5 g의 (15ξ,16ξ,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리올을 N2 대기 하에 20-25℃에서 400 ml의 메탄올에 용해시켰다. 2.0 g의 10% Pd/C 촉매를 100 ml의 급속 냉동 메탄올에 현탁시키고, 이어서, 용액에 첨가하엿다. N2 대기를 H2 대기로 변화시키고, 반응 혼합물을 대기압 하에 6 시간 동안 20-25℃에서 교반시켰다.
후처리: 촉매를 여과해 내고, 반응 혼합물을 감소된 압력 하에 45 mL로 농축시키고, 45 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 이엉서, 여과하고, 필터 상에서 20 ml의 물로 2회 세척하고, 항량으로 건조시켜, 14.5 g (96.67%)의 백색 결정상 생성물을 얻었다.
순도(HPLC): 87.53% ααβ-이성질체, 5,46% βββ-이성질체(면적). (비율 94.13 : 5.87)
본 발명이 이하 비-제한 예에 의해서 추가로 예시된다. 상기 설명 및 예로부터, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본 발명의 기본적인 특징을 확인할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 적용 및 환경에 적합하게 하기 위해서, 특정의 변경 및 변화를 줄 수 있다. 그 결과, 본 발명은 이하 기재된 예시적인 예로 제한되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위의 범위로 제한된다.
실시예
실시예 1
(15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리아세테이트
방법 A (분리됨)
a.) 시스-하이드록실화
(15α,16α,17β)-, 및 (15β,16β,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리올
40 mg 포타슘 오스메이트 디하이드레이트(K2OsO4.2H2O)를 N2 대기 하에 20-25℃에서 100 ml의 2-부타논 (메틸 에틸 케톤)에 현탁시키고, 7.7 ml의 정제수 및 1.1 g의 트리메틸-아민 N-옥사이드 디하이드레이트를 그에 첨가하였다. 2.0 g (5.5 mmol)의 3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-올(WO 2004/041839 (Pantarhei), 실시예 7)을 40 ml의 2-부타논에 용해시키고, 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 대기 하에 20-25℃에서 28 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TPLC(n-헵탄:아세톤 1:1)에 의해서 모니터링하였다.
후처리: 25 ml의 10% Na2S2O5 용액을 혼합물에 첨가한 다음, 100 mg의 활성탄을 첨가하고, 이어서, 1 시간 동안 교반시켰다. 셀라이트 패드(celite pad)를 통해서 여과하고, 이어서, EtOAc 및 10%의 HCl 용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 NaCl 및 10% Na2S2O5 용액으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서, 농축시켰다. 그에 따라서, 1.8 g (81.8%)의 생성물을 얻었다.
순도(HPLC): 85.0% ααβ-이성질체, 9.9% βββ-이성질체(면적)(비율 89.6 : 10.4)
b) 아실화
(15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리올 트리아세테이트
1.0 g (2.53 mmol)의 (15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리올을 N2 대기 하에 15 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1.5 ml의 트리에틸-아민, 6.0 ml의 아세트산 및 72 mg의 4-디메틸l아미노피리딘을 첨가하고, 2 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC(톨루엔:아세톤 4:1)에 의해서 모니터링하였다.
후처리: 3 ml의 에탄올을 혼합물에 적가하고 30분 동안 교반시키고, 이어서, 10% NaHCO3 용액을 첨가하고, 또 다른 30분 동안 교반시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 10% NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, 이어서, 포화 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 MeOH로 변경하고, 그로부터 결정화시켰다. 여과 및 건조 후에, 1.2 g의 물질을 얻었다. 적절한 이성질체 비율을 얻기 위해서, 생성물을 메탄올로부터 두 번 더 재결정하였고, 그에 따라서, 1.1 g (84.46%)의 생성물을 얻었다.
순도(HPLC): 99.2% ααβ-이성질체, 0.14% βββ-이성질체(면적).
방법 B (분리 없이)
a) 시스-하이드록실화
3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리올의 (15α,16α,17β), (15β,16β,17β) 이성질체 혼합물
30.03 g(83.3 mmol)의 3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-올 (WO 2004/041839호 (Pantarhei), 실시예 7)을 N2 대기 하에 20-25℃에서 480 ml의 2-부타논(메틸 에틸 케톤)에 용해시키고, 이어서, 600 mg의 포타슘 오스메이트 디하이드레이트(K2OsO4.2H2O), 48.0 ml의 정제수 및 16.5 g의 트리메틸아민 N-옥사이드 디하이드레이트를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2 대기 하에 40-45℃에서 7 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC(n-헵탄:아세톤 1:1)에 의해서 모니터링하였다.
후처리: 300 ml의 10% (w/v) 소듐 메타바이설파이트 용액(소듐 피로설파이트)를 40-45℃의 혼합물에 적가하고 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 슬러리를 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 필터를 2-부타논으로 세척하였다. 이어서, 2-부타논을 증류에 의해서 여액으로부터 제거하였다. 600.0 ml의 에틸 아세테이트 및 300 ml의 10% (w/v) 탄산수소나트륨 용액(30 g NaHCO3)을 잔류물에 첨가하고, 몇 분 동안 격렬하게 교반시키고, 이어서, 침강시킨 후, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 1% (w/v) EDTA-테트라Na 염 용액과 포화도니 염수의 혼합물로 세척하였다. 상의 분리 후에, 에틸 아세테이트 유기 상을 450 mL의 최종 부피로 농축시키고, 그에 의해서 또한 탈수시켰다. 생성물은 분리되지 않고 아실화 반응에 가하였다.
b) 아실화
(15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리아세테이트
72.0 ml의 아세트산 무수물, 48 ml의 트리에틸아민 및 1.8 g의 4-디메틸아미노피리딘을 단계 a)에서 얻은 에틸 아세테이트 용액에 첨가한 다음, N2 대기 하에 35-40℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC(톨루엔:아세톤 4:1)에 의해서 모니터링하였다.
후처리: 24 ml의 에탄올을 혼합물에 적가하고, 30분 동안 교반시키고, 이어서, 20-25℃로 냉각시킨 다음, 240 ml의 정제수 및 60 ml의 10% (w/v, d=1.047, 17.88 g cc.HCl) 염산 용액을 첨가하였고, 몇 분의 격렬한 교반 및 이어진 침강 후에, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 10% (w/v) 탄산수소나트륨 용액 및 포화된 염수의 혼합물로 세척하였고, 상을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 알루미나, 실리카겔 및 활성탄으로 정화시키고, 20-25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 정화제(clarifier)를 여과해 내고, 필터를 에틸 아세테이트로 세척하였다.
여액을 감압하에 농축시키고, 이어서, 용매를 농축시키고, 증류하여 용매를 메탄올로 변경하고, 마지막으로, 물질을 순수한 메탄올로부터 결정화시켰다. 얻은 미정제 생성물을 건조 없이 재결정하였다.
c) 재결정
단계 b)에서 얻은 미정제 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 메탄올을 증류해 내고, 마지막으로 순수한 메탄올로부터 결정화하였다. 상기 작업을 한번 더 반복하였다. 따라서, 30.4 g (69.8%)의 백색 결정을 얻었다.
순도(HPLC): 99.2% ααβ-이성질체, 0.14% βββ-이성질체(면적).
Mp.: 156.5-157.5℃.
EI-HRMS: C31H36O7 [M+]에 대한 계산치: 520.24555; 실측치: 520.24459; 델타 = -1.86ppm.
1H NMR (499.9 MHz, CDCl3) δ = 5.39 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 6.6 Hz, H-16), 5.16 (1H, dd, J = 10.4 Hz, J = 8.4 Hz, H-15), 5.01 (1H, d, J = 6.6 Hz, H-17), 2.08 (3H, s, 17-아세틸), 2.06 (3H, s, 15-아세틸), 2.04 (3H, s, 16-아세틸), 0.94 (3H, s, H-18)
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ = 169.8 (17-아세틸 CO C-20), 169.0 (15-아세틸 CO), 168.7 (16-아세틸 CO), 83.1 (C-17), 72.5 (C-16), 69.8 (C-15), 51.4 (C-14), 39.2 (C-13), 19.9 (17-아세틸-CH3), 19.7 (15-아세틸-CH3), 19.6 (16-아세틸-CH3), 13.5 (C-18)
실시예 2
(15α,16α,17β)-3-하이드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리아세테이트
방법 A
25.7 g(49.36 mmol)의 (15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리아세테이트(실시예 1)을 N2 대기 하에 20-25℃에서 315 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 770 mg의 10% 탄소상 팔라듐 촉매를 19 ml의 급속 냉동 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 이어서, 용액에 첨가하였다. N2 대기를 H2 대기로 변경하고, 반응 혼합물을 대기압 하에 20-25℃에서 3 시간 동안 교반시켰다.
후처리: 촉매를 여과해 내고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 최종 부피로 농축시키고, 이어서, n-헵탄을 첨가하고, 현탁액을 0-5℃에서 1 시간 동안 유지시키고, 이어서, 여과하고, 결정상 생성물을 필터 상에서 n-헵탄으로 세척하고, 진공 중의 40℃에서 항량으로 건조시켰다. 따라서, 19.88 g(93.55%)의 백색 결정상 생성물을 얻었다.
순도(HPLC): 99.42% ααβ-이성질체, 0.04% βββ-이성질체(면적).
방법 B
0.5 g의 (15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리아세테이트(실시예 1)를 20-25℃의 14 ml의 에탄올에 현탁시키고, 이어서, 0.5 ml의 사이클로헥센 및 38 mg의 10% Pd/C 촉매를 첨가한 다음, 환류 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC(톨루엔:아세톤 4:1)에 의해서 모니터링하였다.
후처리: 촉매를 반응 혼합물로부터 여과해 내고, 혼합물을 건조한 상태로 농축시켰다. 따라서, 0.41 g(99.17%)의 백색 결정상 생성물을 얻었다.
순도(HPLC): 97.99% ααβ-이성질체, 0.14% βββ-이성질체(면적).
Mp.: 181.5-185.5℃
EI-HRMS: C24H30O7 [M+]에 대한 계산치: 430.19860; 실측치: 430.19927; 델타 = 1.55 ppm.
1H NMR (499.9 MHz, CDCl3) δ = 5.41 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 6.6 Hz, H-16), 5.18 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 8.4 Hz, H-15), 5.03 (1H, d, J = 6.6 Hz, H-17), (3H, s, 17-아세틸), 2.10 (3H, s, 15-아세틸), 2.07 (3H, s, 16-아세틸), 1.77 (1H, t, J = 11.1 Hz, H-14), 0.95 (3H, s, H-18)
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ = 170.9 (17-아세틸 CO), 170.1 (15-아세틸 CO), 169.8 (16-아세틸 CO), 84.1 (C-17), 73.5 (C-16), 70.8 (C-15), 52.4 (C-14), 40.2 (C-13), 20.9 (17-아세틸-CH3), 20.7 (15-아세틸-CH3), 20.6 (16-아세틸-CH3), 14.5 (C-18)
실시예 3
(15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리포르메이트
5.00 g의 (15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리올(실시예 1, 방법 "A", 단계 a))을 73 ml의 피리딘에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서, 0℃로 냉각된 49 ml의 포름산 및 18.3 ml의 아세트산 무수물로 제조된 혼합 무수물의 혼합물을 약 25분 이내에 0-10℃에서 첨가 깔대기를 통해서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반시킨 후에, 305 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성되는 백색 침전물을 여과해 내고, 물로 세척하였다. 건조한 미정제 생성은 5.65 g(93.23%)인 것으로 칭량되었다.
실시예 1의 방법 B의 단계 c)에 따른 - 미정제 생성물을 메탄올로부터 재결정하여 3.92 g(69.4%)의 순수한 표제 생성물을 백색 결정으로서 얻었다.
순도(HPLC): 99.2% ααβ-이성질체, 0.05% βββ-이성질체(면적).
Mp.: 153.5-154.3℃
EI HRMS: M=478.19866; 델타=0.06ppm; C28H30O7
1H NMR (499.9 MHz, CDCl3) δ = 5.41 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 6.6 Hz, H-16), 5.18 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 8.4 Hz, H-15), 5.03 (1H, d, J = 6.6 Hz, H-17), (3H, s, 17-아세틸), 2.10 (3H, s, 15-아세틸), 2.07 (3H, s, 16-아세틸), 1.77 (1H, t, J = 11.1 Hz, H-14), 0.95 (3H, s, H-18)
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ = 170.9 (17-아세틸 CO), 170.1 (15-아세틸 CO), 169.8 (16-아세틸 CO), 84.1 (C-17), 73.5 (C-16), 70.8 (C-15), 52.4 (C-14), 40.2 (C-13), 20.9 (17-아세틸-CH3), 20.7 (15-아세틸-CH3), 20.6 (16-아세틸-CH3), 14.5 (C-18)
실시예 4
(15α,16α,17β)-3-하이드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리포르메이트
5.0 g의 (15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리포르메이트(실시예 3)를 N2 대기 하에 20-25℃의 150 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 380 mg의 10% Pd/C 촉매를 5 ml의 급속 냉동 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 용액에 첨가하였다. N2 대기를 H2 대기로 변경하고, 반응 혼합물을 대기압 하에 20-25℃에서 4 시간 동안 교반시켰다.
후처리: 촉매를 여과해 내고, 반응 혼합물을 감압 하에 1/4(38 mL)로 농축시키고, 이어서, 52 ml의 n-헵탄을 첨가하였다. 0-5℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후에, 그것을 여과하고, 필터 상에서 16 ml의 n-헵탄으로 2회 세척하고, 항량으로 건조시켜, 3.51 g(94%)의 백색 결정상 생성물을 얻었다.
순도(HPLC): 99.42% ααβ-이성질체, 0.04% βββ-이성질체(면적).
Mp.: 234-235℃
MS: M-H=387 (ESI)
1H NMR (499.9 MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (1H, s, 17-포르밀-H), 8.09 (1H, s, 15-포르밀-H), 8.04 (1H, s, 16-포르밀-H), 5.52 (1H, t, J = 7.4 Hz, H-16), 5.24 (1H, dd, J = 10.1 Hz, J = 8.6 Hz, H-15), 5.11 (1H, d, J = 6.5 Hz, H-17), 0.99 (3H, s, H-18)
13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ = 159.5 (17-포르밀-C), 159.3 (15-포르밀-C), 158.8 (16-포르밀-C), 82.4 (C-17), 71.7 (C-16), 69.2 (C-15), 51.3 (C-14), 39.6 (C-13), 13.5 (C-18)
실시예 5
에스테트롤 ((15α,16α,17β)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,15,16,17-테트롤)
방법 A
19.88 g(46.18 mmol)의 (15α,16α,17β)-3-하이드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리아세테이트(실시예 2)를 N2 대기 하에 20-25℃의 596 ml의 메탄올에 현탁시키고, 이어서, 19.88 g의 포타슘 카르보네이트를 분획으로 첨가하고, 3 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC(n-헵탄:아세톤 1:1)에 의해서 모니터링하였다.
후처리: 14.91 ml의 cc. 아세트산을 혼합물에 첨가하고 30분 동안 교반하였고, 298 ml의 물을 첨가한 후에, 메탄올을 증류에 의해서 제거한 다음, 침전된 결정을 0-5℃에서 1 시간 동안 유지시키고, 여과하고, 필터 상에서 물로 세척하였다. 이어서, 그것을 진공 하에 40℃에서 항량으로 건조시켰다. 따라서, 13.66 g(97.22%)의 결정상 생성물을 얻었다.
순도(HPLC): 99.67% ααβ-이성질체, 0.04% βββ-이성질체(면적), 모든 오염물 < 0.10%
방법 B
5 g(12.87 mmol)의 (15α,16α,17β)-3-하이드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리포르메이트(실시예 4)를 N2 대기 하에 20-25℃의 150 ml의 메탄올에 현탁시키고, 이어서, 5.34 g(38.6 mmol)의 포타슘 카르보네이트를 분획으로 첨가하고, 3 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC(n-헵탄:아세톤 1:1)에 의해서 모니터링하였다.
후처리: 4 ml의 아세트산을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였고, 75 ml의 물을 첨가한 후에, 메탄올을 혼합물로부터 증류에 의해서 제거하고, 침전된 결정을 0-5℃에서 1 시간 동안 유지시키고, 이어서, 여과하고, 필터 상에서 5 ml의 0-5℃ 물로 2회 세척하였다. 이어서, 그것을 진공 하에 40℃에서 항량(constant weight)으로 건조시켰다. 따라서, 3.80 g(97%)의 결정상 생성물을 얻었다.
순도(HPLC): 99.67% ααβ-이성질체, 0.04% βββ-이성질체(면적), 모든 오염물 < 0.10%
Mp.: 240-243℃
EI-HRMS: C18H24O4[M+]에 대한 계산치: 304.16691; 실측치: 304.16716; 델타 = 0.82 ppm.
1H NMR (499.9 MHz, DMSO-d6) δ = 4.86 (1H, d, J=4.8 Hz, OH (17)), 4.61 (1H, br s, OH (16)), 4.26 (1H, br d, J=3.3 Hz, OH (15)), 3.55 - 3.78 (2H, m, H-16, 15), 3.25 (1H, dd, J = 5.7, 4.7 Hz, H-17), 1.05 (1H, dd, J = 10.9 Hz, J = 9.4 Hz, H-14), 0.67 (3H, s, H-18)
13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ = 86.3 (C-17), 75.0 (C-16), 69.2 (C-15), 55.5 (C-14), 39.5 (C-13), 14.0 (C-18)

Claims (24)

  1. 화학식(II)의 화합물로부터 출발하여 화학식(I)의 에스테트롤의 제조를 위한 공정으로서,
    (a) 화학식(II)의 화합물을 적합한 반응물을 사용하여 적합한 용매 중에서 아실화시켜 화학식(III)의 화합물을 생성시키고,
    (b) 이동 또는 촉매 수소화(transfer or catalytic hydrogenation)에 의해서 위치 3의 벤질 보호기를 제거하여 화학식(IV)의 화합물을 생성시키고,
    (c) 알칼리성 매질 중에서 적합한 용매 중의 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 하이드로겐 카르보네이트(alkali metal hydrogen carbonate) 또는 알칼리 금속 하이드록사이드로 탈보호시킴을 특징으로 하는, 공정:
    Figure pct00014

    Figure pct00015

    Figure pct00016

    Figure pct00017

    상기 식에서,
    R은 메틸기 또는 수소이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    단계(a)에서 사용된 용매가 지방족 및 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    단계(a)에서 사용된 반응물이 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 또는 브로마이드인, 공정.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(a)에서 사용된 반응물이 아세트산-포름산 혼합 무수물인, 공정.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(a)가 3차 아민 염기의 존재 하에 수행되는, 공정.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(a)가 C1-3알코올로부터 화합물(III)의 생성 화합물을 결정화시킴을 추가로 포함하는, 공정.
  7. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(a)가 화학식(II)의 화합물의 정제 및/또는 분리 없이 수행되는, 공정.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(b)가 수소 가스에 의한 촉매 수소화에 의해서 수행되고, 촉매가 팔라듐 또는 지지체 상 팔라듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
  9. 청구항 8에 있어서,
    촉매 수소화를 위해서 사용된 용매가 알코올, 에스테르 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
  10. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(b)가 사이클로헥센 시약을 사용한 이동 수소화에 의해서 수행되는, 공정.
  11. 청구항 10에 있어서,
    이동 수소화를 위해서 사용된 용매가 알코올인, 공정.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(b)가 에스테르, 탄화수소, 알코올, 또는 이들의 혼합물로부터 화학식(IV)의 생성 화합물을 결정화시킴을 추가로 포함하는, 공정.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(c)에서 사용된 용매가 물, 알코올계 용매, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(c)가 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 금속 하이드로겐 카르보네이트의 존재 하에 수행되는, 공정.
  15. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(c)가 알칼리 금속 알코올레이트 또는 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재 하에 수행되는, 공정.
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 메틸기인, 공정.
  17. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 수소인, 공정.
  18. 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 따른 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 생성물의 용도.
  19. 호르몬 대체 요법, 질 건조증의 치료, 폐경전후기 증상의 치료, 피임, 성욕의 향상, 피부 치료, 상처 치유의 촉진에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 따른 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 생성물의 용도.
  20. 피임에 사용하기 위한 청구항 19에 따른 생성물.
  21. 드로스피레논(drospirenon)과 조합으로 피임에 사용하기 위한 청구항 20에 따른 생성물.
  22. 자가면역 질환, 유방 종양(breast tumor), 전립선암 및 결장직장 종양(colorectal tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 또는 신경세포 보호(neuroprotection)에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 따른 공정에 의해서 얻은 화학식(I)의 생성물의 용도.
  23. 화학식(III)의 화합물로서, 화합물이 (15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리아세테이트 및 (15α,16α,17β)-3-(벤질옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리포르메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 화학식(IV)의 화합물로서, 화합물이 (15α,16α,17β)-3-하이드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15,16,17-트리일 트리포르메이트인, 화합물.
KR1020227010919A 2019-09-03 2020-09-02 고순도 에스테트롤의 제조를 위한 산업적 공정 KR20220071206A (ko)

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