ES2855923T3 - Procedimiento industrial para la preparación de estetrol de alta pureza - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de estetrol de fórmula (I), **(Ver fórmula)** a partir del compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** caracterizado por que (a) se acila un compuesto de fórmula (II) en un disolvente adecuado usando un reactivo adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula general (III) **(Ver fórmula)** en la que R = grupo metilo o hidrógeno, (b) se elimina el grupo protector bencilo en la posición 3 mediante transferencia o hidrogenación catalítica para proporcionar un compuesto de fórmula general (IV) **(Ver fórmula)** en la que R = grupo metilo o hidrógeno, (c) se desprotege en un medio alcalino con un carbonato de metal alcalino, hidrogenocarbonato de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalino en un disolvente adecuado.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento industrial para la preparación de estetrol de alta pureza
Campo de la invención
La invención se refiere a la preparación de estetrol (estra-1,3,5(10)-trieno-3,15a,16a,17p-tetrol) de fórmula (I), derivados del mismo protegidos en las posiciones 3,15a,16a,17p de fórmula general (III), y sus 3-hidroxi-derivados protegidos en las posiciones 15a,16a,17p de fórmula general (IV), y a los compuestos intermedios de fórmulas generales (III) y (IV) aplicados en el procedimiento.
Antecedentes de la invención
El estetrol (estra-1,3,5(10)-trieno-3,15a,16a,17p-tetrol) de fórmula (I) es un compuesto que tiene actividad estrogénica débil producido endógenamente por el hígado fetal durante el embarazo humano.
Figure imgf000002_0001
El estetrol se encontró que era eficaz en la terapia de reemplazo hormonal, un método para tratar la sequedad vaginal, un método para tratar los síntomas perimenopáusicos (por ejemplo, sofocos, sudores nocturnos), un método anticonceptivo, un método para mejorar la libido, un método para tratar la piel y promover la cicatrización de heridas, un método para tratar o prevenir un trastorno autoinmunitario, tumores de mama, cáncer de próstata y tumores colorrectales, y un método de neuroprotección (por ejemplo, encefalopatía neonatal) (publicaciones internacionales WO 02/094275 A1, WO 02/094276 A1, WO 02/094278 A1, WO 02/094279 A1, WO 03/041718 A1, WO 03/103684 A1, WO 03/103685 A1, WO 2004/006936 A1, WO 2004/037269 A1, WO 2007/081206 A1, WO 2008/085038 A2, WO 2013/021025 A1, WO 2013/156329 A1, WO 2018/024912 A1, WO 2018/065076 A1, WO 2019/025031 A1; Estetrol actualizado por última vez el 14 de mayo de 2019 - https://adisinsight.springer.com/drugs/800044874; Gaspard et al., Maturitas 124 (2019) pág.
153, Resumen P09; Apter et al. Eur J Anticonceptivo Reprod HC (2017) 22(4):260-267; Tskitishvili et al., J Endocrino!. (2017) 232(1):85-95; Coelingh Bennick et al., CHmacteric (2008) 11 (Suplemento 1): 47-58).
La síntesis de estetrol representada en el esquema de reacción 1 fue descrita por primera vez por Fishman et al. (Fishman, J y Guzik, H., Tetrahedron Letters, 1967, 30:2929-2932). La reducción del compuesto 15-eno-17-ceto de partida con tetrahidroaluminato de litio dio un compuesto de tipo alcohol alílico a partir del cual se formó el diacetato. La oxidación del diacetato con tetraóxido de osmio en piridina dio el diacetato de estetrol, que se hirvió en metanol con acetato de potasio para dar estetrol. La publicación no incluye el rendimiento y se proporcionaron datos pureza,
punto de fusión (230-235°C), rotación específica ( ^ D -135 (EtOH)) y datos de RMN (60 MHz) como datos de prueba de identidad.
Figure imgf000002_0002
En la síntesis descrita por Suzuki et al. (Suzuki, E., Namba, S., Kuruhara, H., Goto, J., Matsuki, Y., Nambara, T., Steroids, 1995, 60, 277-284) representada en el esquema de reacción 2 se oxidaba un compuesto 15-eno-17-acetoxi en benceno con un equivalente de tetraóxido de osmio en presencia de piridina. Los isómeros de diacetato resultantes se separaron mediante cromatografía en columna para dar el 15a,16a,17p-diacetato con un rendimiento de 46% y el isómero 15p,16p,17p-diacetato con un rendimiento de 12%.
La relación de isómeros calculada a partir de las cantidades dadas de los productos obtenidos es 78,9/21,1 (15a,16a/15p,16p).
La hidrólisis alcalina del 15a,16a,17p-diacetato daba el estetrol con un rendimiento de 67%. No se proporcionaron datos de pureza, se dio 233-235°C como el punto de fusión del producto.
Figure imgf000003_0001
En la solicitud de patente WO 2004/041839 A2 (Pantarhei) - esquema de reacción 3 - a partir de estrona protegida como éter 3-bencílico se forma el 17-acetato de A15-estradiol-benciléter mediante varias etapas conocidas, que se oxida con tetraóxido de osmio unido a polímero por tratamiento con una mezcla de disolventes de heptano-acetato de etilo para dar un producto bruto que luego se cristaliza en una mezcla ternaria de disolventes (heptano-acetato de etilo -etanol) para dar el 17-acetato de estetrol-benciléter con un rendimiento de 43% y una pureza de 98,7% (pureza isomérica: 99,5%). La desprotección por hidrogenación catalítica (92% de rendimiento) e hidrólisis alcalina (92,5% de rendimiento) proporcionó el compuesto de estetrol. Los datos sobre la pureza del producto se dan como 99,5%. La misma solución se describe también en la solicitud de patente WO 2013/012328 A1 (Donesta).
Según la descripción, se proporciona un compuesto intermedio puro con una gran pérdida, a la vez que la cristalización se lleva a cabo en una mezcla ternaria de disolventes tecnológicamente desventajosa. Esta solución también plantea una cuestión económica.
Figure imgf000003_0002
J. Org. Chem. Vol. 33(8) págs. 3133 - 3135 (1968) describe un procedimiento para la preparación de estetrol, pero donde los grupos OH del 15,16-diol vecinal nunca se esterifican y el grupo 3-OH se protege con un grupo acetilo, no con un grupo bencilo.
La solicitud de patente WO 2013/050553 A1 (Estetra) - esquema de reacción 4 - también describe el permanganato de potasio como agente oxidante, pero no da datos sobre la relación de isómeros, la pureza y el rendimiento.
Figure imgf000003_0003
En los ejemplos de la solicitud de patente WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) - esquema de reacción 5 - se usa el tetraóxido de osmio unido a poli(4-vinilpiridina) (PVP) como agente oxidante para la cis-hidroxilación a la temperatura de 55-60°C. En el caso de la oxidación con tetraóxido de osmio del derivado A15-17-acetoxi se midió en la mezcla de reacción una relación isomérica 15a,16a/15p,16p de 80/20, el producto se obtuvo con un rendimiento de 88%, pero no se dan datos de pureza.
Figure imgf000004_0001
En el caso del compuesto A15-17p-hidroxi, se proporcionó un rendimiento de 62% y una relación isomérica 15a,16a/15p,16p de 90/10, pero no se dieron datos de pureza:
Figure imgf000004_0002
En el caso del éter bencílico se obtiene una mezcla isomérica 15a,16a/15p,16p con una relación 90/10, con rendimiento de 99%, pero no se dan datos de pureza:
Figure imgf000004_0003
En el caso del compuesto de 3-benzoilo se obtiene una mezcla isomérica 15a,16a/15p,16p con una relación 90/10, con rendimiento de 92%, pero no se dan datos de pureza:
Figure imgf000004_0004
En el caso del compuesto de éter de t-butil-dimetil-sililo se obtiene una mezcla isomérica 15a,16a/15p,16p con una relación 90/10, con rendimiento de 101%, pero no se dan datos de pureza:
Figure imgf000004_0005
En el caso del compuesto de (1-butoxietil)-éter se obtiene una mezcla isomérica 15a,16a/15p,16p con una relación 90/10, con rendimiento de 96,5%, pero no se dan datos de pureza:
Figure imgf000005_0001
La publicación internacional WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) no proporciona información sobre la pureza de los derivados de estetrol protegidos en el 3-OH de fórmula (I) descritos en el mismo, no describe la preparación de estetrol a partir de los mismos, y su enseñanza no permite realizar la preparación de estetrol con pureza de la sustancia activa.
La solicitud de patente WO 2015/040051 A1 (Crystal Pharma) demuestra la cis-hidroxilación a través de derivados de A15-3,17p-dihidroxi que tienen grupos protectores idénticos o diferentes. Se describe una conversión extremadamente baja (1-9%) con agentes oxidantes de permanganato de potasio. Usando el agente oxidante tetraóxido de osmio-PVP, se obtienen derivados de estetrol protegidos en los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 17 con buena conversión. La desprotección individualmente produce estetrol como una mezcla isomérica 15a,16a/15p,16p con una relación de 98/2-99/1. Los datos de pureza no se dan en la descripción. Además, la descripción no contiene ninguna información sobre cómo preparar estetrol con pureza de la sustancia activa a partir de los compuestos intermedios obtenidos.
De todo esto, se puede concluir que o bien el método de preparación del esetrol con pureza de calidad de fármaco no está resuelto, o que la producción de la sustancia activa pura se resuelve con un rendimiento desfavorable y baja rentabilidad.
Los requisitos de la farmacopea del estado de la técnica ahora fijan una serie de métodos de ensayo, tales como los métodos de ensayo de pureza por cromatografía líquida de alto rendimiento, así como dictan y limitan el número y la cantidad de contaminantes. En el caso de sustancias activas esteroidales, el requisito general es aplicar un límite de 0,5% de impurezas totales y un límite de impurezas individuales de 0,10%. Con el fin de cumplir los requisitos de la calidad del producto objetivo, es conveniente preparar el(los) compuesto(s) intermedio(s) clave con la pureza adecuada, lo que es especialmente cierto para un compuesto con propiedades de cristalización y purificación desfavorables, como p. ej. el estetrol.
En vista de lo anterior, aún persiste una necesidad insatisfecha de proporcionar un procedimiento industrial alternativo para la producción de estetrol que permita su producción con alta pureza y pueda llevarse a cabo a través de compuestos intermediarios con propiedades ventajosas (p. ej., cristalización, purificación, aislabilidad, rendimiento).
Resumen de la invención
La invención se refiere al procedimiento de preparación de estetrol de fórmula (I), sus derivados protegidos en las posiciones 3,15a,16a,17p de fórmula general (III), y sus 3-hidroxi-derivados protegidos en las posiciones 15a,16a,17p de fórmula general (IV), y a los compuestos intermedios de fórmulas generales (III) y (IV) aplicados en el procedimiento.
El procedimiento industrial de la invención es la preparación de estetrol de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (II).
Los derivados de triol protegidos en la posición 3 de fórmula (II) se pueden preparar según el método descrito en la solicitud de patente WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) - esquema de reacción 7 - a partir del 3-benciloxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol.
Los compuestos de fórmula general (III) se obtienen por acilación del compuesto de fórmula (II) y su purificación.
Los compuestos de fórmula general (IV) se obtienen por desbencilación de los compuestos de fórmula general (III).
El estetrol de fórmula (I) se prepara por hidrólisis básica de los compuestos de fórmula general (IV).
La invención también se refiere a los compuesto intermedios de fórmulas generales (III) y (IV) del procedimiento descrito anteriormente.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere al procedimiento de preparación del estetrol de fórmula (I), sus derivados protegidos en las posiciones 3,15a,16a,17p de fórmula general (III), y sus 3-hidroxi-derivados protegidos en las posiciones 15a,16a,17p de fórmula general (IV), y a los compuestos intermedios de fórmulas generales (III) y (IV) aplicados en el procedimiento.
El procedimiento industrial de la invención es la preparación del estetrol de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (II) según el siguiente esquema de reacción, en donde R indica grupo metilo o hidrógeno:
Figure imgf000006_0001
Los derivados de triol protegidos en la posición 3 de fórmula (II) se pueden preparar según el método descrito en la solicitud de patente WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) es decir, el compuesto 7 ejemplificado descrito en la misma, el 3-benciloxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol se oxida con un agente oxidante tal como osmato de potasio o tetraóxido de osmio, opcionalmente en presencia de un cooxidante tal como N-óxido de trialquilamina, tal como N-óxido de trimetil o trietilamina, en un disolvente miscible con el agua tal como 2-butanona, acetona, tetrahidrofurano, terc-butanol, preferiblemente en 2-butanona.
Etapa (a) acilación del derivado 15,16,17-triol
En la etapa a) del procedimiento según la invención se obtiene el derivado de estetrol protegido en las posiciones 3,15a,16a,17p representado por la fórmula general (III) mediante, con o sin aislamiento, la acilación del derivado 15,16,17-triol protegido en la posición 3 de fórmula (II) en un disolvente adecuado, usando un reaccionante adecuado.
El disolvente utilizado en la acilación es un disolvente seleccionado del grupo que consiste en hidrocarburos alifáticos y aromáticos, hidrocarburos halogenados, ésteres y éteres, preferiblemente disolventes inmiscibles con el agua, tales como tolueno, diclorometano o acetato de etilo.
En una realización, el reaccionante usado para la acilación cuando R = metilo (acetilación), es preferiblemente anhídrido acético, cloruro o bromuro de acetilo.
En otra realización, el reaccionante utilizado para la acilación cuando es R = hidrógeno (formilación), es preferiblemente anhídrido mixto de ácido acético - ácido fórmico.
La acilación se lleva a cabo en presencia de una base amínica, preferiblemente piridina o 4-dimetilaminopiridina.
La acilación se lleva a cabo en una atmósfera inerte, preferiblemente en atmósfera de N2.
En una realización, la etapa de acilación comprende además cristalizar el compuesto resultante de fórmula (III) en alcoholes C1-3, preferiblemente metanol.
En otra realización, la etapa (a) se puede realizar secuencialmente a la dihidroxilación mencionada anteriormente seguida de acilación sin purificación y/o aislamiento de los compuestos intermedios, los compuestos de fórmula (II), mientras se sigue obteniendo un producto final de alta pureza con buen rendimiento. Esto es particularmente ventajoso en aplicaciones industriales, donde la reducción del número de etapas del procedimiento da como resultado tanto una ventaja económica como una simplificación del procedimiento, ya que etapas tales como la purificación y/o el aislamiento entre las dos etapas ya no serán necesarias.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (III) en donde R es metilo o hidrógeno, es decir, triacetato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo (Ejemplo 1) y triformiato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo (Ejemplo 3).
Etapa (b) desbencilación del derivado 3,15,16,17-protegido
En la etapa b) del procedimiento según la invención se obtiene el derivado 3-hidroxi-estetrol protegido en las posiciones 15a,16a,17p de fórmula general (IV) mediante la eliminación del grupo protector bencilo en la posición 3 del derivado representado por la fórmula general (III) por hidrogenación por transferencia o catalítica.
En una realización, la desbencilación se realiza por hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste en paladio o paladio sobre un soporte (carbono, óxido de aluminio, etc.). El catalizador es preferiblemente Pd/C. El disolvente usado para la hidrogenación catalítica se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, ésteres y cetonas, preferiblemente acetato de etilo.
En otra realización, la debesilación se realiza por hidrogenación por transferencia utilizando el reactivo ciclohexeno. El disolvente utilizado para la hidrogenación por transferencia es un alcohol, preferiblemente etanol.
La etapa de desbencilación comprende además cristalizar el compuesto resultante de fórmula general (IV) en ésteres, hidrocarburos, alcoholes o mezclas de los mismos, preferiblemente en una mezcla de acetato de etilo/n-heptano. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (IV) en donde R es hidrógeno, es decir, triformiato de (15a,16a,17p)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo (Ejemplo 4).
Etapa (c) hidrólisis del derivado protegido con 15,16,17-acilo
En la etapa c) del procedimiento según la invención el estetrol de fórmula (I) se prepara desprotegiendo el derivado de fórmula general (IV) en medio alcalino con un carbonato alcalino o hidróxidos alcalinos en un disolvente adecuado. El disolvente utilizado en la hidrólisis se selecciona del grupo que consiste en agua, un disolvente tipo alcohol, o una mezcla de los mismos, preferiblemente alcoholes C1-3, más preferiblemente una mezcla de metanol y agua.
En una realización, la hidrólisis se lleva a cabo en presencia de un carbonato alcalino o un hidrogenocarbonato alcalino, preferiblemente carbonato de potasio.
En otra realización, la hidrólisis se lleva a cabo en presencia de un alcoholato alcalino o un hidróxido alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio o de litio.
Basándose en lo anterior, el experto en la técnica puede seleccionar fácilmente reactivos, disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida, reactivos y disolventes utilizados en el procedimiento de la invención están disponibles comercialmente y/o pueden ser preparados fácilmente por un experto en la técnica. La pureza de los productos descritos en los ejemplos se determinó mediante técnicas de separación por cromatografía líquida de alto rendimiento conocidas por los expertos en la técnica, utilizando los geles de sílice más ampliamente utilizados (p. ej., Ascentis, Kintex) como fase estacionaria y una mezcla multicomponente de los eluyentes habitualmente usados (p. ej., agua, metanol, acetonitrilo) con un ajuste de gradiente lineal.
Mientras que el compuesto de fórmula (I) y los 15a,16a,17p-trioles protegidos en la posición 3 de fórmula (II) descritos en la bibliografía tienen propiedades de cristalización desfavorables, inesperadamente los compuestos de fórmulas generales (III) y (IV) cristalizan bien, se puede purificar con altos rendimientos y se puede separar del subproducto isomérico con alta selectividad.
En términos de llevar a cabo la invención, las etapas (a) a (c) son más preferidas cuando R indica grupo metilo. Ejemplo de referencia
Preparación de la mezcla isomérica de estetrol de ((15^, 16^, 17p)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol) según la publicación internacional WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma)
a) Cis-hidroxilación
(15a,16a,17p)-, y (15p,16p,17|3)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol
Se disolvieron 20,0 g (55,5 mmol) de 3-benciloxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol (WO 2004/041839 (Pantarhei), Ejemplo 7) en 1400 ml de tetrahidrofurano a 20-25°C en atmósfera de N2 , luego se añadieron una solución de 14 ml de tetraóxido de osmio al 2% en p/v (OsO4) en terc-butanol (contenido de OsO4280 mg) y 11 g de N-óxido de N-metilmorfolina y 150 ml de agua a la mezcla de reacción, y se agitó durante 24 horas en atmósfera de N2 a 20-25°C. La reacción se vigiló por TLC (n-heptano:acetona 1:1).
Tratamiento: Se añadieron gota a gota 140 ml de solución de Na2S2O5 al 5% a la solución y se le añadieron 100 mg de carbón activado, la mezcla se agitó durante 30 minutos, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Los disolventes orgánicos se separaron por destilación del filtrado y se añadieron 400 ml de diclorometano. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 200 ml de ácido clorhídrico al 10% y con una solución de 200 ml de cloruro de sodio saturada, luego se secó y concentró. El residuo concentrado se disolvió en 200 ml de metanol y se añadió gota a gota a 2 l de agua a 0-5°C, se agitó durante 1 hora, se filtró y los cristales se lavaron con 20 ml de agua en el filtro. El material se secó al vacío a 40°C hasta peso constante. Se obtuvieron 19,68 g (89,86%) de cristales de color blanco amarillento.
Pureza (HPLC): 85,18% de isómero aap, 5,43% de isómero ppp (área) (proporción 94,0:6,0)
El (15^,16^,17p)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol cementó (los cristales se pegan entre sí evitando así que el material sea filtrado y recuperado y por lo tanto sea purificado) durante la recristalización en disolventes orgánicos, normalmente en hidrocarburos, éteres, ésteres, alcoholes o mezclas de los mismos. Típicamente, el compuesto solo se puede cristalizar en agua o en una mezcla de un disolvente miscible con agua (típicamente, alcoholes), pero en este caso no se puede lograr un cambio significativo con respecto a la mejora de la relación de isómeros.
b) Hidrogenación
(15a,16a,17p)-, y (15p,16p,17p)-estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol
Se disolvieron 19,5 g de (15^,16^,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol en 400 ml de metanol a 20-25°C en atmósfera de N2. Se suspendieron 2,0 g de catalizador Pd/C al 10% en 100 ml de metanol ultracongelado y luego se añadieron a la solución. Después la atmósfera de N2 se cambió a atmósfera de H2 y la mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 6 horas a presión atmosférica.
Tratamiento: El catalizador se separó por filtración y la mezcla de reacción se concentró a 45 ml a presión reducida, se añadieron 45 ml de agua y la mezcla se agitó a 0-5°C durante 1 hora, luego se filtró y se lavó dos veces con 20 ml de agua en el filtro, se secó hasta peso constante, así se obtuvieron 14,5 g (96,67%) de producto cristalino blanco. Pureza (HPLC): 87,53% de isómero aap, 5,46% de isómero ppp (área). (Relación 94,13:5,87)
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
T riacetato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo
Método A (aislado)
a.) Cis-hidroxilación
(15a,16a,17p)-, y (15p,16p,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol
Se suspendieron 40 mg de osmato de potasio dihidrato (K2OsO4.2H2O) en 100 ml de 2-butanona (etilmetilcetona) a 20-25°C en atmósfera de N2 y se le añadieron 7,7 ml de agua purificada y 1,1 g de N-óxido de trimetilamina dihidrato. Se disolvieron 2,0 g (5,5 mmol) de 3-benciloxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol (WO 2004/041839 (Pantarhei), Ejemplo 7) en 40 ml de 2-butanona y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Luego, la mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 28 horas en atmósfera de N2. La reacción se vigiló por TPLC (n-heptano:acetona 1:1). Tratamiento: Se añadieron 25 ml de solución de Na2S2O5 al 10% a la mezcla seguido de la adición de 100 mg de carbón activado, luego se agitó durante 1 hora. Se filtró a través de una almohadilla de Celite, luego se añadieron EtOAc y solución de HCl al 10%. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con soluciones de NaCl saturada y Na2S2O5 al 10%. Se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y luego se concentraron. Así, se obtuvieron 1,8 g (81,8%) de producto.
Pureza (HPLC): 85,0% de isómero aap, 9,9% de isómero ppp (área) (relación 89,6:10,4)
b) Acilación
T riacetato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol
Se disolvió 1,0 g (2,53 mmol) de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol en 15 ml de diclorometano en atmósfera de N2. Se añadieron 1,5 ml de trietilamina, 6,0 ml de ácido acético y 72 mg de 4-dimetilaminopiridina y se agitó durante 2 horas. La reacción se vigiló por TLC (tolueno:acetona 4:1).
Tratamiento: Se añadieron gota a gota 3 ml de etanol a la mezcla y se agitó durante 30 minutos, luego se añadió solución de NaHCO3 al 10% y se agitó durante otros 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con solución de NaHCO3 al 10%, luego con salmuera saturada. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se cambió a MeOH y se cristalizó en el mismo. Después de filtrar y secar se obtuvieron 1,2 g de material. Para obtener la relación de isómeros adecuada, el producto se recristalizó dos veces más en metanol, por lo que se obtuvieron 1,1 g (84,46%) de producto.
Pureza (HPLC): 99,2% de isómero aap, 0,14% de isómero ppp (área).
Método B (sin aislamiento)
a) Cis-hidroxilación
Mezcla isomérica (15a,16a,17p), (15p,16p,17p) del 3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol Se disolvieron 30,03 g (83,3 mmol) de 3-benciloxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol (WO 2004/041839 (Pantarhei), Ejemplo 7) en 480 ml de 2-butanona (etilmetilcetona) a 20-25°C en atmósfera de N2 , luego se añadieron 600 mg de osmato de potasio dihidrato (K2OsO4.2H2O), 48,0 ml de agua purificada y 16,5 g de N-óxido de trimetilamina dihidrato. Luego, la mezcla de reacción se agitó a 40-45°C durante 7 horas en atmósfera de N2. La reacción se vigiló por TLC (n-heptano:acetona 1:1).
Tratamiento: Se añadieron gota a gota 300 ml de solución de metabisulfito de sodio al 10% (p/v) (pirosulfito de sodio) a la mezcla a 40-45°C y se agitó durante 1 hora. A continuación, la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtro se lavó con 2-butanona. Luego se eliminó la 2-butanona del filtrado por destilación. Se añadieron 600,0 ml de acetato de etilo y 300 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio al 10% (p/v) (30 g de NaHCO3) al residuo, después de agitar enérgicamente durante unos minutos y luego sedimentación, se separaron las fases. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de solución salina de EDTA-tetraNa al 1% (p/v) y salmuera saturada. Después de la separación de las fases, la fase orgánica de acetato de etilo se concentró hasta un volumen final de 450 ml, y de este modo también se deshidrató. El producto no se aisló sino que se transfirió posteriormente a una reacción de acilación.
b) Acilación
T riacetato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo
A la solución de acetato de etilo obtenida en la etapa a) se le añadieron 72,0 ml de anhídrido acético, 48 ml de trietilamina y 1,8 g de 4-dimetilaminopiridina, seguido de agitación a 35-40°C durante 3 horas en atmósfera de N2. La reacción se vigiló por TLC (tolueno:acetona 4:1).
Tratamiento: Se añadieron gota a gota 24 ml de etanol a la mezcla, se agitó durante 30 minutos, luego se enfrió a 20-25°C, seguido de la adición de 240 ml de agua purificada y 60 ml de solución de ácido clorhídrico al 10% (p/v, d=1,047, 17,88 g de HCl cc.) y después de algunos minutos de agitación enérgica y luego de sedimentación, se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de solución de hidrogenocarbonato de sodio al 10% (p/v) y salmuera saturada, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se clarificó con alúmina, gel de sílice y carbón activado y se agitó a 20-25°C durante 1 hora. Luego se separaron por filtración los clarificadores y el filtro se lavó con acetato de etilo.
El filtrado se concentró a presión reducida, luego el disolvente se concentró y se destiló para cambiar el disolvente a metanol y finalmente el material se cristalizó en metanol puro. El producto bruto obtenido se recristalizó sin secado. c) Recristalización
El producto bruto obtenido en la etapa b) se disolvió en diclorometano, se separó por destilación el metanol y finalmente se cristalizó en metanol puro. La operación se repitió una vez más. Así, se obtuvieron 30,4 g (69,8%) de cristales blancos. Pureza (HPLC): 99,2% de isómero aap, 0,14% de isómero ppp (área).
P.f.: 156,5-157,5°C.
EI-HRMS: Calculado para C31H36O7 [M+]: 520,24555; encontrado: 520,24459; delta = -1,86 ppm.
RMN 1H (499,9 MHz, CDCh) 5 = 5,39 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 6,6 Hz, H-16), 5,16 (1H, dd, J = 10,4 Hz, J = 8,4 Hz, H-15), 5,01 (1H, d, J = 6,6 Hz, H-17), 2,08 (3H, s, 17-acetilo), 2,06 (3H, s, 15-acetilo), 2,04 (3H, s, 16-acetilo), 0,94 (3H, s, H-18) RMN 13C (125,7 MHz, CDCh) 5 = 169,8 (CO 17-acetilo C-20), 169,0 (CO 15-acetilo), 168,7 (CO 16-acetilo), 83,1 (C-17), 72,5 (C-16), 69,8 (C-15), 51,4 (C-14), 39,2 (C-13), 19,9 (CH317-acetilo), 19,7 (CH315-acetilo), 19,6 (CH316-acetilo), 13,5 (C-18)
Ejemplo 2
T riacetato de (15a,16a,17p)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo
Método A
Se disolvieron 25,7 g (49,36 mmol) de triacetato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo (Ejemplo 1) en 315 ml de acetato de etilo a 20-25°C en atmósfera de N2. Se suspendieron 770 mg de catalizador de paladio sobre carbono al 10% en 19 ml de acetato de etilo ultracongelado y luego se añadieron a la solución. La atmósfera de N2 se cambió a atmósfera de H2 y la mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 3 horas a presión atmosférica. Tratamiento: El catalizador se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo y se concentró hasta un volumen final a presión reducida, luego se añadió n-heptano y la suspensión se mantuvo a 0-5°C durante 1 hora, luego se filtró y el producto cristalino se lavó sobre el filtro con n-heptano y se secó a 40°C a vacío hasta peso constante. Así, se obtuvieron 19,88 g (93,55%) de producto cristalino blanco.
Pureza (HPLC): 99,42% de isómero aap, 0,04% de isómero ppp (área).
Método B
Se suspendieron 0,5 g de triacetato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo (Ejemplo 1) en 14 ml de etanol a 20-25°C, luego se añadieron 0,5 ml de ciclohexeno y 38 mg de catalizador de Pd/C al 10%, seguido de agitación a temperatura de reflujo durante 1 hora. La reacción se vigiló por TLC (tolueno:acetona 4:1).
Tratamiento: El catalizador se separó por filtración de la mezcla de reacción y la mezcla se concentró a sequedad. Así, se obtuvieron 0,41 g (99,17%) de un producto cristalino blanco.
Pureza (HPLC): 97,99% de isómero aap, 0,14% de isómero ppp (área).
P.f.: 181,5-185,5°C
EI-HRMS: Calculado para C24H30O7 [M+]: 430,19860; encontrado: 430,19927; delta = 1,55 ppm.
RMN 1H (499,9 MHz, CDCla) 5 = 5,41 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 6,6 Hz, H-16), 5,18 (1H, dd, J = 10,5 Hz, J = 8,4 Hz, H-15), 5,03 (1H, d, J = 6,6 Hz, H-17), (3H, s, 17-acetilo), 2,10 (3H, s, 15-acetilo), 2,07 (3H, s, 16-acetilo), 1,77 (1H, t, J = 11.1 Hz, H-14), 0,95 (3H, s, H-18)
RMN 13C (125,7 MHz, CDCla) 5 = 170,9 (CO 17-acetilo), 170,1 (CO 15-acetilo), 169,8 (CO 16-acetilo), 84,1 (C-17), 73.5 (C-16), 70,8 (C-15), 52,4 (C-14), 40,2 (C-13), 20,9 (CH317-acetilo), 20,7 (CH315-acetilo), 20,6 (CH316-acetilo), 14.5 (C-18)
Ejemplo 3
T riformiato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo
Se disolvieron 5,00 g de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol (Ejemplo 1, Método "A", etapa a)) en 73 ml de piridina y se enfriaron a 0°C, luego se añadió una mezcla de un anhídrido mixto hecha de 49 ml de ácido fórmico y 18,3 ml de anhídrido acético enfriada a 0°C mediante un embudo de adición entre 0-10°C en aprox.
25 minutos. Después de agitar durante 1 hora, se añadieron 305 ml de agua a la mezcla de reacción y el precipitado blanco resultante se separó por filtración y se lavó con agua. El producto bruto seco pesaba 5,65 g (93,23%).
El producto bruto, según el Ejemplo 1, Método B, etapa c), se recristalizó en metanol para dar 3,92 g (69,4%) del producto del título puro en forma de cristal blanco.
Pureza (HPLC): 99,2% de isómero aap, 0,05% de isómero ppp (área).
P.f.: 153,5-154,3°C
IE HRMS: M=478,19866; delta=0,06 ppm; C28H30O7
RMN 1H (499,9 MHz, CDCh) 5 = 5,41 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 6,6 Hz, H-16), 5,18 (1H, dd, J = 10,5 Hz, J = 8,4 Hz, H-15), 5,03 (1H, d, J = 6,6 Hz, H-17), (3H, s, 17-acetilo), 2,10 (3H, s, 15-acetilo), 2,07 (3H, s, 16-acetilo), 1,77 (1H, t, J = 11.1 Hz, H-14), 0,95 (3H, s, H-18)
RMN 13C (125,7 MHz, CDCh) 5 = 170,9 (CO 17-acetilo), 170,1 (CO 15-acetilo), 169,8 (CO 16-acetilo), 84,1 (C-17), 73.5 (C-16), 70,8 (C-15), 52,4 (C-14), 40,2 (C-13), 20,9 (CH317-acetilo), 20,7 (CH315-acetilo), 20,6 (CH316-acetilo), 14.5 (C-18)
Ejemplo 4
T riformiato de (15a,16a,17p)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo
Se disolvieron 5,0 g de triformiato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo (Ejemplo 3) en 150 ml de acetato de etilo a 20-25°C en atmósfera de N2. Se suspendieron 380 mg de catalizador Pd/C al 10% en 5 ml de acetato de etilo ultracongelado y se añadieron a la solución.
La atmósfera de N2 se cambió a atmósfera de H2 y la mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 4 horas a presión atmosférica.
Tratamiento: El catalizador se separó por filtración y la mezcla de reacción se concentró a una cuarta parte (38 ml) a presión reducida, luego se añadieron 52 ml de n-heptano. Después de agitar a 0-5°C durante 1 hora, se filtró y se lavó sobre el filtro dos veces con 16 ml de n-heptano, se secó hasta peso constante, así se obtuvieron 3,51 g (94%) de producto cristalino blanco.
Pureza (HPLC): 99,42% de isómero aap, 0,04% de isómero ppp (área).
P.f.: 234-235°C
MS: M-H=387 (ESI)
RMN 1H (499,9 MHz, DMSO-de) 5 = 8,17 (1H, s, 17-formil-H), 8,09 (1H, s, 15-formil-H), 8,04 (1H, s, 16-formil-H) , 5,52 (1H, t, J = 7,4 Hz, H-16), 5,24 (1H, dd, J = 10,1 Hz, J = 8,6 Hz, H-15), 5,11 (1H, d, J = 6,5 Hz, H -17), 0,99 (3H, s, H-18) RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-de) 5 = 159,5 (C 17-formilo), 159,3 (C 15-formilo), 158,8 (C 16-formilo), 82,4 (C-17), 71,7 (C-16), 69,2 (C-15), 51,3 (C-14), 39,6 (C-13), 13,5 (C-18)
Ejemplo 5
Estetrol ((15a,16a,17p)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol)
Método A
Se suspendieron 19,88 g (46,18 mmol) de triacetato de (15a, 16a, 17p)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo (Ejemplo 2) en 596 ml de metanol a 20-25°C en atmósfera de N2 , luego se añadieron en porciones 19,88 g de carbonato de potasio y se agitó durante 3 horas. La reacción se vigiló por TLC (n-heptano:acetona 1:1).
Tratamiento: Se añadieron 14,91 ml de ácido acético cc. a la mezcla y se agitó durante 30 minutos, después de añadir 298 ml de agua se eliminó el metanol por destilación, luego los cristales precipitados se mantuvieron a 0-5°C durante 1 hora, se filtraron y se lavaron con agua en el filtro. Luego se secaron a 40°C a vacío hasta peso constante. Así, se obtuvieron 13,66 g (97,22%) de producto cristalino blanco.
Pureza (HPLC): 99,67% de isómero aap, 0,04% de isómero ppp (área), todos los contaminantes < 0,10% Método B
Se suspendieron 5 g (12,87 mmol) de triformiato de (15a,16a,17p)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo (Ejemplo 4) en 150 ml de metanol a 20-25°C en atmósfera de N2 , luego se añadieron en porciones 5,34 g (38,6 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante 3 horas. La reacción se vigiló por TLC (n-heptano:acetona 1:1).
Tratamiento: Se añadieron 4 ml de ácido acético a la mezcla y se agitó durante 30 minutos, después de añadir 75 ml de agua se eliminó el metanol de la mezcla por destilación, los cristales precipitados se mantuvieron a 0-5°C durante 1 hora, luego se filtraron y se lavaron en el filtro dos veces con 5 ml de agua a 0-5°C. Luego se secaron a 40°C a vacío hasta peso constante. Así, se obtuvieron 3,80 g (97%) de un producto cristalino blanco.
Pureza (HPLC): 99,67% de isómero aap, 0,04% de isómero ppp (área), todos los contaminantes < 0,10%
P.f.: 240-243°C
EI-HRMS: Calculado para C18H24O4 [M+]: 304,16691; encontrado: 304,16716; delta = 0,82 ppm.
RMN 1H (499,9 MHz, DMSO-ds) 5 = 4,86 (1H, d, J=4,8 Hz, OH (17)), 4,61 (1H, s ancho, OH (16)), 4,26 (1H, d ancho, J=3,3 Hz, OH (15)), 3,55 - 3,78 (2H, m, H-16, 15), 3,25 (1H, dd, J = 5,7, 4,7 Hz, H-17), 1,05 (1H, dd, J = 10,9 Hz, J = 9,4 Hz, H-14), 0,67 (3H, s, H-18)
RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-ds) 5 = 86,3 (C-17), 75,0 (C-16), 69,2 (C-15), 55,5 (C-14), 39,5 (C-13), 14,0 (C-18)

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación del estetrol de formula (I),
Figure imgf000012_0001
a partir del compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000012_0002
caracterizado por que
(a) un compuesto de fórmula (II) se acila en un disolvente adecuado usando un reaccionante adecuado para dar un compuesto de fórmula general (III)
Figure imgf000012_0003
en donde R = grupo metilo o hidrógeno
(b) eliminación del grupo protector bencilo en la posición 3 por hidrogenación por transferencia o catalítica para dar un compuesto de fórmula general (IV)
Figure imgf000012_0004
en donde R = grupo metilo o hidrógeno
(c) desprotección en un medio alcalino con un carbonato de metal alcalino, hidrogenocarbonato de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalino en un disolvente adecuado.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el disolvente usado en la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos alifáticos y aromáticos, hidrocarburos halogenados, ásteres y éteres.
3. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el reaccionante utilizado en la etapa (a) es anhídrido acético, cloruro o bromuro de acetilo.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el reaccionante utilizado en la etapa (a) es anhídrido mixto de ácido acético-ácido fórmico.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de una base de amina terciaria.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la etapa (a) comprende además cristalizar el compuesto resultante de fórmula general (III) en alcoholes C1-3.
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la etapa (a) se lleva a cabo sin la purificación y/o aislamiento de los compuestos de fórmula (II).
8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica, con hidrógeno gaseoso, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste en paladio o paladio sobre un soporte.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en donde el disolvente usado para la hidrogenación catalítica se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, ásteres y cetonas.
10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación por transferencia utilizando un reactivo de ciclohexeno.
11. El procedimiento según la reivindicación 10, en donde el disolvente utilizado para la hidrogenación por transferencia es un alcohol.
12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la etapa (b) comprende además cristalizar el compuesto resultante de fórmula general (IV) en ásteres, hidrocarburos, alcoholes o mezclas de los mismos.
13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el disolvente utilizado en la etapa (c) se selecciona del grupo que consiste en agua, un disolvente alcohólico o una mezcla de los mismos.
14. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de un carbonato de metal alcalino o un hidrogenocarbonato de metal alcalino.
15. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de un alcoholato de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalino.
16. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R es grupo metilo.
17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R es hidrógeno.
18. Un compuesto de fórmula general (III), en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en triacetato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo y triformiato de (15a,16a,17p)-3-(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo.
19. Un compuesto de fórmula general (IV), en donde el compuesto es triformiato de (15a,16a,17p)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triilo.
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