BR112022003254B1 - Processo para a preparação de estetrol, e, compostos das fórmulas gerais (iii) e (iv) - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESTETROL, USO DE UM PRODUTO, PRODUTO, E, COMPOSTO. A invenção refere-se à preparação de estetrol da fórmula (I), derivados do mesmo protegidos nas posições 3,15alfa,16alfa,17beta da fórmula geral (III), e derivados 3-hidroxi do mesmo protegidos nas posições 15alfa,16alfa,17beta da fórmula geral (IV), e aos intermediários das fórmulas gerais (III) e (IV) aplicados no processo. Outro aspecto da invenção é o uso de estetrol da fórmula (I) obtido pelo processo da invenção para a preparação de uma composição farmacêutica.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção refere-se à preparação de estetrol (estra-1,3,5(10)- trieno-3,15α,16α,17β-tetrol) da fórmula (I), derivados do mesmo protegidos nas posições 3,15α,16α,17β da fórmula geral (III), e derivados 3-hidroxi do mesmo protegidos nas posições 15α,16α,17β da fórmula geral (IV), e aos intermediários das fórmulas gerais (III) e (IV) aplicados no processo. Outro aspecto da invenção é o uso de estetrol da fórmula (I) obtido pelo processo da invenção para a preparação de uma composição farmacêutica.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[002] Estetrol (estra-1,3,5(10)-trieno-3,15α,16α,17β-tetrol) da fórmula (I) é um composto com atividade estrogênica fraca produzida endogenamente pelo fígado fetal durante a gravidez humana.

[003] Verificou-se que o estetrol é eficaz na terapia de reposição hormonal, um método de tratamento de ressecamento vaginal, um método de tratamento de sintomas da perimenopausa (por exemplo, ondas de calor, suores noturnos), um método de contracepção, um método de aumento da libido, um método de tratamento da pele e de promoção de cicatrização de feridas, um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio autoimune, tumores de mama, câncer de próstata e tumores colorretais e um método de neuroproteção (por exemplo, encefalopatia neonatal) (WO 02/094275 A1, WO 02/094276 A1, WO 02 /094278 A1, WO 02/094279 A1, WO 03/041718 A1, WO 03/103684 A1, WO 03/103685 A1, WO 2004/006936 A1, WO 2004/037269 A1, WO 2007/081206 A1, WO 2008/085038 A2, WO 2013/021025 A1, WO 2013/156329 A1, WO 2018/024912 A1, WO 2018/065076 A1, WO 2019/025031 A1; Estetrol atualizado pela última vez em 14 de maio de 2019 - https://adisinsight.springer.com/drugs/800044874; Gaspard et al., Maturitas 124 (2019) p. 153 Resumo P09; Apter et al. Eur J Contracept Reprod HC (2017) 22(4):260-267; Tskitishvili et ai., J Endocrinol. (2017) 232(1):85-95; Coelingh Bennink et al., Climacteric (2008) 11(Suppl 1):47-58).

[004] A síntese de estetrol descrita no Esquema de Reação 1 foi descrita pela primeira vez por Fishman et al. (Fishman, J e Guzik, H., TETRAHEDRON LETTERS, 1967, 30:2929-2932). A redução do composto 15-eno- 17-ceto de partida com tetrahidroaluminato de lítio deu um composto do tipo álcool alílico a partir do qual se formou o diacetato. A oxidação do diacetato com tetróxido de ósmio em piridina deu o diacetato de estetrol, que foi fervido em metanol com acetato de potássio para dar estetrol. A publicação não inclui dados de rendimento e pureza, ponto de fusão (230 a 235°C), rotação específica ( ) e dados de RMN (60MHz) foram providos como prova de dados de identidade.

Esquema de Reação 1

[005] Na síntese descrita por Suzuki et al. (Suzuki, E., Namba, S., Kuruhara, H., Goto, J., Matsuki, Y., Nambara, T., Steroids, 1995, 60, 277284) representado no Esquema de Reação 2 um composto 15-eno-17-acetoxi foi oxidado em benzeno com um equivalente de tetróxido de ósmio na presença de piridina. Os isômeros de diacetato resultantes foram separados por cromatografia em coluna, para dar 15α,16α,17β-diacetato com 46% de rendimento e o isômero 15β,16β,17β-diacetato com 12% de rendimento.

[006] A razão isomérica calculada a partir das quantidades dadas dos produtos obtidos é de 78,9/21,1 (15α,16α/15β,16β).

[007] A hidrólise alcalina do 15α,16α,17β-diacetato deu estetrol com 67% de rendimento. Os dados de pureza não foram providos, 233 a 235°C foi dado como o ponto de fusão do produto.

Esquema de Reação 2

[008] No pedido de patente WO 2004/041839 A2 (Pantarhei) - Esquema de Reação 3 - a partir de estrona protegida como éter 3-benzil, o Δ15-estradiol-benzil éter 17-acetato é formado por várias etapas conhecidas que é oxidado com tetróxido de ósmio ligado a polímero por tratamento com uma mistura de solventes de acetato de heptano-etila para dar um produto cru que é então cristalizado em uma mistura de solvente ternária (heptano-etila acetato-etanol) para dar éter-17-acetato de estetrol-benzila em 43% de rendimento com uma pureza de 98,7% (pureza isomérica: 99,5 %). A desproteção por hidrogenação catalítica (rendimento de 92%) e hidrólise alcalina (rendimento de 92,5%) originou o composto de estetrol. Os dados sobre a pureza do produto são dados como 99,5%. A mesma solução também é descrita no pedido de patente WO 2013/012328 A1 (Donesta).

[009] De acordo com a descrição, um intermediário puro é dado com uma perda elevada enquanto a cristalização é efetuada a partir de uma mistura ternária de solventes tecnologicamente desvantajosa. Esta solução também levanta uma questão econômica.

Esquema de Reação 3

[0010] O pedido de patente WO 2013/050553 A1 (Estetra) - Esquema de Reação 4 - também descreve o permanganato de potássio como agente oxidante, mas não dá dados de razão isomérica, pureza e rendimento.

Esquema de Reação 4

[0011] Nos exemplos do pedido de patente WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) - Esquema de Reação 5 - o tetróxido de ósmio ligado a poli(4-vinilpiridina) (PVP) é usado como agente oxidante para a cis- hidroxilação a 55-60°C de temperatura. No caso de oxidação de tetróxido de ósmio do derivado Δ15-17-acetoxi 15α,16α/15β,16β, a razão isomérica de 80/20 foi medida na mistura de reação, o produto foi obtido com 88% de rendimento, mas dados de pureza não são dados.

Esquema de Reação 5

[0012] No caso do composto Δ15-17β-hidroxi, foi provido um rendimento de 62% e razão isomérica de 15α,16α/15β,16β de 90/10, mas nenhum dado de pureza foi reportado:

Esquema de Reação 6

[0013] No caso do éter benzílico, uma mistura isomérica 15α,16α/15β,16β com uma razão de 90/10 é obtida com 99% de rendimento, mas dados de pureza não são dados:

Esquema de Reação 7

[0014] No caso do composto de 3-benzoíla, uma mistura isomérica 15α,16α/15β,16β com uma razão de 90/10 é obtida com 92% de rendimento, mas dados de pureza não são dados:

Esquema de Reação 8

[0015] No caso do composto de éter de t-butil-dimetil-silila, obtém-se uma mistura isomérica 15α,16α/15β,16β com uma proporção de 90/10 em 101% de rendimento, mas dados de pureza não são dados:

Esquema de Reação 9

[0016] No caso do composto de (1-butoxietil)-éter, uma mistura isomérica de 15α,16α/15β,16β com uma proporção de 90/10 é obtida em 96,5% de rendimento, mas dados de pureza não são dados:

Esquema de Reação 10

[0017] WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) não provê informações sobre a pureza dos derivados de estetrol 3-OH protegidos da fórmula (I) descritos aqui, não descreve a preparação de estetrol a partir dos mesmos, e seu preceito não permite que a preparação de estetrol em pureza de substância ativa seja realizada.

[0018] O pedido de patente WO 2015/040051 A1 (Crystal Pharma) demonstra a cis-hidroxilação através de derivados de Δ15-3,17β-di-hidroxi com grupos protetores idênticos ou diferentes. É descrita uma conversão extremamente baixa (1-9%) com agentes oxidantes de permanganato de potássio. Usando o agente oxidante tetróxido de ósmio-PVP, obtêm-se derivados de estetrol protegidos em grupos hidroxila nas posições 3 e 17 com boa conversão. A desproteção rende individualmente estetrol como uma mistura isomérica 15α,16α/15β,16β com uma razão de 98/2-99/1. Os dados de pureza não são dados na descrição. Além disso, a descrição não contém nenhuma informação sobre como preparar estetrol na pureza da substância ativa a partir dos intermediários obtidos.

[0019] De tudo isso, pode-se concluir que ou o método de preparação do estetrol em pureza de grau de fármaco não é resolvido, ou a produção da substância ativa pura pode ser resolvida com rendimento desfavorável e baixa economia.

[0020] Os requisitos farmacopeicos do estado da técnica agora prescrevem vários métodos de teste, como métodos de teste de pureza cromatográfica líquida de alto desempenho, bem como ditam e limitam o número e a quantidade de contaminantes. No caso de substâncias ativas esteroidais, o requisito geral é aplicar um limite de 0,5% de impurezas totais e um limite de impureza individual de 0,10%. A fim de cumprir os requisitos com a qualidade do produto alvo, é conveniente preparar o(s) intermediário(s) chave com a pureza apropriada, o que é especialmente verdadeiro para um composto com propriedades de cristalização e purificação desfavoráveis, tais como, por exemplo, estetrol.

[0021] Diante do exposto, ainda persiste uma necessidade não atendida de prover um processo industrial alternativo para a produção de estetrol que permita sua produção em alta pureza e possa ser efetuado via intermediários com propriedades vantajosas (por exemplo, cristalização, purificação, isolabilidade, rendimento).

SUMARIO DA INVENÇÃO

[0022] A invenção refere-se ao processo de preparação de estetrol da fórmula (I), derivados do mesmo protegidos nas posições 3,15α,16α,17β da fórmula geral (III), e derivados 3-hidroxi do mesmo protegidos nas posições 15α,16α,17β da fórmula geral (IV), e aos intermediários das fórmulas gerais (III) e (IV) aplicados no processo.

[0023] O processo industrial da invenção é a preparação de estetrol da fórmula (I) iniciando a partir do composto da fórmula (II).

[0024] Os derivados de triol protegidos na posição 3 da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o método descrito no pedido de patente WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) - Esquema de reação 7 - iniciando a partir de 3-benziloxi-estra-1,3,5 (10),15-tetraeno-17-ol.

[0025] Os compostos da fórmula geral (III) são obtidos por acilação do composto da fórmula (II) e sua purificação.

[0026] Os compostos da fórmula geral (IV) são obtidos por desbenzilação de compostos da fórmula geral (III).

[0027] O estetrol da fórmula (I) é preparado por hidrólise básica de compostos da fórmula geral (IV).

[0028] A invenção também se refere a intermediários das fórmulas gerais (III) e (IV) do processo descrito acima.

[0029] A invenção refere-se adicionalmente ao uso de estetrol da fórmula (I) obtido pelo processo descrito pela invenção para a preparação de uma composição farmacêutica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0030] A invenção refere-se ao processo de preparação de estetrol da fórmula (I), derivados do mesmo protegidos nas posições 3,15α,16α,17β da fórmula geral (III), e derivados 3-hidroxi do mesmo protegidos nas posições 15α,16α,17β da fórmula geral (IV), e aos intermediários das fórmulas gerais (III) e (IV) aplicados no processo.

[0031] O processo industrial da invenção é a preparação de estetrol da fórmula (I) iniciando a partir do composto da fórmula (II) de acordo com o seguinte esquema de reação, em que R denota grupo metila ou hidrogênio:

[0032] Os derivados de triol protegidos na posição 3 da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o método descrito no pedido de patente WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma), isto é, o composto 7 exemplificado aqui descrito, o 3-benziloxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol é oxidado com um agente oxidante tal como osmato de potássio ou tetróxido de ósmio, opcionalmente na presença de um co-oxidante tal como N-óxido de trialquilamina, tal como N-óxido de trimetil- ou trietilamina, em um solvente miscível em água tal como 2-butanona, acetona, tetra-hidrofurano, terc- butanol, preferivelmente em 2-butanona.

Etapa (a) acilação do derivado de 15,16,17-triol

[0033] Na etapa a) do processo de acordo com a invenção o derivado de estetrol protegido nas posições 3,15α,16α,17β representado pela fórmula geral (III) é obtido pela, com ou sem isolamento, acilação do derivado de 15,16,17-triol protegido na posição 3 da fórmula (II) em um solvente adequado, usando um reagente adequado.

[0034] O solvente usado na acilação é um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, ésteres e éteres, preferivelmente solventes imiscíveis em água, tais como tolueno, diclorometano ou acetato de etila.

[0035] Em uma modalidade, o reagente usado para a acilação quando é R = metila (acetilação), é preferivelmente anidrido acético, cloreto ou brometo de acetila.

[0036] Em outra modalidade, o reagente usado para a acilação quando é R = hidrogênio (formilação), é preferivelmente ácido acético - anidrido misto de ácido fórmico.

[0037] A acilação é efetuada na presença de uma base amina, preferivelmente piridina ou 4-dimetilaminopiridina.

[0038] A acilação é efetuada sob atmosfera inerte, preferivelmente sob atmosfera de N2.

[0039] Em uma modalidade, a etapa de acilação compreende adicionalmente a cristalização do composto resultante da fórmula (III) a partir de álcoois C1-3, preferivelmente metanol.

[0040] Em outra modalidade, a etapa (a) pode ser realizada sequencialmente à di-hidroxilação mencionada acima seguida de acilação sem purificação e/ou isolamento dos intermediários - os compostos da fórmula (II) - enquanto ainda se obtém um produto final de alta pureza com bom rendimento. Isto é particularmente vantajoso em aplicações industriais, em que a redução do número de etapas do processo resulta em uma vantagem econômica e uma simplificação do processo, pois etapas como purificação e/ou isolamento entre as duas etapas não serão mais necessárias.

[0041] A presente invenção provê um composto da fórmula geral (III) em que R é metila ou hidrogênio, isto é, triacetato de (15α,16α,17β)-3- (benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil (Exemplo 1) e triformiato de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil (Exemplo 3).

Etapa (b) desbenzilação de derivado 3,15,16,17-protegido

[0042] Na etapa b) do processo de acordo com a invenção, o derivado 3-hidroxi-estetrol protegido nas posições 15α,16α,17β da fórmula geral (IV) é obtido removendo o grupo protetor benzila na posição 3 do derivado representado pela fórmula geral (III) por transferência ou hidrogenação catalítica.

[0043] Em uma modalidade, a desbenzilação é realizada por hidrogenação catalítica com gás hidrogênio, em que o catalisador é selecionado a partir do grupo que consiste em paládio ou paládio em um suporte (carbono, óxido de alumínio, etc.). O catalisador é preferivelmente Pd/C. O solvente usado para a hidrogenação catalítica é selecionado a partir do grupo que consiste em álcoois, ésteres e cetonas, preferivelmente acetato de etila.

[0044] Em outra modalidade, a desbesilação é realizada por hidrogenação de transferência usando reagente ciclohexeno. O solvente usado para a hidrogenação de transferência é um álcool, preferivelmente etanol.

[0045] A etapa de desbenzilação compreende adicionalmente a cristalização do composto resultante da fórmula geral (IV) a partir de ésteres, hidrocarbonetos, álcoois ou misturas dos mesmos, preferivelmente a partir de uma mistura de acetato de etila/n-heptano.

[0046] A presente invenção provê um composto da fórmula geral (IV) em que R é hidrogênio, isto é, triformiato de (15α,16α,17β)-3-hidroxiestra- 1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil (Exemplo 4).

Etapa (c) desbenzilação de derivado 15,16,17-protegido

[0047] Na etapa c) do processo de acordo com a invenção, o estetrol da fórmula (I) é preparado por desproteção do derivado da fórmula geral (IV) em um meio alcalino com um carbonato alcalino ou hidróxidos alcalinos em um solvente adequado.

[0048] O solvente usado na hidrólise é selecionado a partir do grupo que consiste em água, um solvente do tipo álcool ou uma mistura dos mesmos, preferivelmente álcoois C1-3, mais preferivelmente uma mistura de metanol e água.

[0049] Em uma modalidade, a hidrólise é efetuada na presença de um carbonato alcalino ou um hidrogenocarbonato alcalino, preferivelmente carbonato de potássio.

[0050] Em outra modalidade, a hidrólise é efetuada na presença de um alcoolato alcalino ou um hidróxido alcalino, preferivelmente hidróxido de sódio ou lítio.

[0051] Com base no exposto, o versado na técnica pode selecionar facilmente reagentes, solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação. Os materiais de partida, reagentes e solventes usados no processo da invenção estão comercialmente disponíveis e/ou podem ser facilmente preparados por um versado na técnica. A pureza dos produtos descritos nos exemplos foi determinada por técnicas de separação por cromatografia líquida de alto desempenho conhecidas pelos versados na técnica, usando os géis de sílica mais amplamente usados (por exemplo, Ascentis, Kintex) como fase estacionária e uma mistura multicomponente dos eluentes comumente usados (por exemplo, água, metanol, acetonitrila) com um gradiente linear definido.

[0052] Embora o composto da fórmula (I) e os 15α,16α,17β-tri0is protegidos na posição 3 da fórmula (II) descritos na literatura tenham propriedades de cristalização desfavoráveis, inesperadamente os compostos das fórmulas gerais (III) e (IV) cristalizam bem, podem ser purificados em altos rendimentos e podem ser separados do subproduto isomérico com alta seletividade.

[0053] Em termos de efetuar a invenção, as etapas (a) a (c) são mais preferidas quando R denota grupo metila.

[0054] Outra modalidade da invenção é o uso de estetrol da fórmula (I) obtido pelo processo descrito acima para a preparação de uma composição farmacêutica.

[0055] O termo “composição farmacêutica” (ou “composição”) refere-se a uma mistura ou solução compreendendo um ingrediente ativo, tal como um composto da fórmula (I), a ser administrado a um paciente, tal como um humano em necessidade do mesmo, preferivelmente uma mulher na pré- menopausa ou pós-menopausa, em uma quantidade terapeuticamente eficaz em conjunto com excipientes farmaceuticamente aceitáveis (WO 2016/203006 A1, WO 2016/203009 A1, WO 2016/203044 A1).

[0056] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em uma variedade de formas de dosagem, tais como formas de dosagem sólidas ou líquidas. Preferivelmente, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral sólida, tal como comprimidos (por exemplo, bucal, sublingual, efervescente, mastigável, orodispersível).

[0057] O composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser coadministrado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis em doses únicas ou múltiplas.

[0058] A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I) em combinação com um ou mais, preferivelmente um outro ingrediente ativo. A composição combinacional compreende o composto da fórmula (I) em conjunto com um ou mais outros ingredientes ativos em uma única forma de dosagem juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Outro ingrediente ativo é preferivelmente um composto progestogênico, tal como, mas não limitado a, progesterona, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxi-desogestrel, etonogestrel, 17- desacetil-norgestimato, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, di-hidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flugestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol, medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretinodrel, norgestrel (incluindo um d-norgestrel e d1-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, quingestanol, (17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna- 4,15-dieno-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, algestona acetofenida, nestorona, promegestona, ésteres de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-17- hidroxiprogesterona, 17-alfa-etinil-testosterona, 17-alfa-etinil-19-nor- testosterona, d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17-alfa-etinil-gon-4-en-3-ona-oxim. Mais preferivelmente, o agente progestogênico é drospirenona. Outro ingrediente ativo também pode ser cálcio ou vitaminas, preferivelmente, por exemplo e vitamina D.

[0059] A dosagem necessária para atingir o efeito terapêutico desejado pode variar dentro de amplos limites e será adaptada às necessidades individuais de cada caso, levando em consideração a gravidade da doença, a condição e o peso do paciente a ser tratado, a sensibilidade ao ingrediente ativo, a via de administração e o número de tratamentos diários. As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo da fórmula (I) de acordo com a invenção compreendem geralmente de 0,01 a 20 mg, preferivelmente de 1,5 mg a 15 mg, mais preferivelmente 15 mg de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Quando a composição também contém drospirenona como o outro ingrediente ativo, a composição conterá geralmente de 0,01 a 10 mg, preferivelmente de 1,5 mg a 5 mg, mais preferivelmente 3 mg de drospirenona por unidade de dosagem. A composição de combinação também pode conter vitamina D.

[0060] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por métodos conhecidos per se, por exemplo por granulação (úmida ou seca) ou por compressão. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais excipientes fisiologicamente (ou farmaceuticamente) aceitáveis. Qualquer técnica e excipiente bem conhecidos na técnica podem ser usados, tais excipientes sendo selecionados a partir das seguintes categorias, tais como, mas não se limitando a, excipientes de comprimidos, aglutinantes de comprimidos, agentes modificadores de liberação, desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, aromatizantes ou materiais de revestimento. Exemplos de excipientes farmacêuticos adequados são amido, celulose microcristalina, talco, glicose, lactose, gelatina, sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, derivados de celulose, cloreto de sódio, glicerol, propilenoglicol, água, etanol e semelhantes. Os excipientes descritos acima e os vários métodos de preparação são apenas exemplos representativos. Outros materiais e técnicas de processo conhecidos na técnica também podem ser usados.

[0061] Uma modalidade da invenção é o uso de estetrol da fórmula (I) obtido pelo processo descrito acima para a fabricação de um medicamento para terapia de reposição hormonal, um método de tratamento de ressecamento vaginal, um método de tratamento de sintomas da perimenopausa (por exemplo, ondas de calor, suores noturnos), um método de contracepção, um método para aumentar a libido, um método para tratar a pele e promover a cicatrização de feridas, um método para tratar ou prevenir um distúrbio autoimune, tumores de mama, câncer de próstata e tumores colorretais, ou para uso em neuroproteção.

[0062] Outra modalidade da invenção é preferivelmente o uso de estetrol da fórmula (I) obtido pelo processo descrito acima para a fabricação de um medicamento para uso em contracepção, mais preferivelmente em combinação com drospirenona (WO 2019/154899 A1).

[0063] Uma modalidade adicional da invenção é preferivelmente o uso de estetrol da fórmula (I) obtido pelo processo descrito acima para a fabricação de um medicamento para uso em terapia de substituição hormonal.

[0064] Outra modalidade da invenção é preferivelmente o uso de estetrol da fórmula (I) obtido pelo processo descrito acima para a fabricação de um medicamento para uso em neuroproteção (por exemplo, encefalopatia neonatal).

[0065] Outra modalidade da invenção é o uso de estetrol da fórmula (I) obtido pelo processo descrito acima para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de sintomas da perimenopausa, mais preferivelmente em combinação com drospirenona e vitamina D.

Exemplo de referência Preparação de mistura isomérica de estetrol de ((15ξ,16ξ,17β)-estra- 1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol) de acordo com WO 2013/034780 A2 (Crystal Pharma) a) Cis-hidroxilação (15α,16α,17β)- e (15β,16β,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17- triol

[0066] 20,0 g (55,5 mmol) de 3-benziloxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno- 17-ol (WO 2004/041839 (Pantarhei), Exemplo 7) foi dissolvido em 1400 mL de tetra-hidrofurano a 20-25°C sob atmosfera de N2, então uma solução de 14 mL de 2 p/v% de tetróxido de ósmio (OsO4) em terc-butanol (teor de 280 mg de OsO4) e 11 g de N-óxido de N-metilmorfolina e 150 mL de água foram para a mistura de reação e agitada durante 24 horas sob atmosfera de N2 a 2025°C. A reação foi monitorada por TLC (n-heptano:acetona 1:1).

[0067] Processamento: 140 ml de solução de Na2S2θ5 a 5% foram adicionados gota a gota à solução e 100 mg de carvão ativado foram adicionados à mesma, a mistura foi agitada durante 30 minutos, a mistura é filtrada através de uma almofada de celite. Os solventes orgânicos foram removidos por destilação do filtrado e foram adicionados 400 mL de diclorometano. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 200 mL de ácido clorídrico a 10% e com uma solução de 200 mL de cloreto de sódio saturado, depois seca e concentrada. O resíduo concentrado foi dissolvido em 200 mL de metanol e adicionado gota a gota a 2 L de água a 0-5°C, agitado durante 1 hora, filtrado e os cristais foram lavados com 20 mL de água no filtro. O material foi seco sob vácuo a 40°C até peso constante. Obtiveram-se 19,68g (89,86%) de cristais brancos amarelados.

[0068] Pureza (HPLC): 85,18% aae-isômero, 5,43% eee-isômero (área) (razão 94,0: 6,0).

[0069] (15^,16^,17β)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol cimentado (os cristais grudam entre si, evitando que o material seja filtrado e recuperado e assim seja purificado) durante a recristalização em solventes orgânicos, tipicamente em hidrocarbonetos, éteres, ésteres, álcoois ou misturas dos mesmos. Tipicamente, o composto só pode ser cristalizado a partir de água ou uma mistura de um solvente miscível em água (tipicamente álcoois), mas neste caso nenhuma mudança significativa pode ser alcançada em relação à melhoria da razão de isômeros.

b) Hidrogenação (15α,16α,17β)-, e (15β,16β,17β)-estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol

[0070] 19,5 g de (15^16^,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno- 15,16,17-triol foi dissolvido em 400 mL de metanol a 20-25°C sob atmosfera de N2. 2,0 g de catalisador Pd/C a 10% foram suspensos em 100 mL de metanol ultracongelado, depois adicionados à solução. A atmosfera de N2 foi alterada para atmosfera de H2 e a mistura de reação foi agitada a 20-25°C durante 6 horas sob pressão atmosférica.

[0071] Processamento: O catalisador foi removido por filtração e a mistura de reação foi concentrada para 45 mL sob pressão reduzida, 45 mL de água foram adicionados e a mistura foi agitada a 0-5°C durante 1 hora, depois filtrada e lavada duas vezes com 20 mL de água em o filtro, seco até peso constante, obteve-se assim 14,5 g (96,67%) de produto cristalino branco.

[0072] Pureza (HPLC): Isômero a 87,53% ααβ, isômero βββ a 5,46% (área). (razão 94,13: 5,87).

[0073] A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos. A partir da descrição e dos exemplos acima, um especialista na técnica pode verificar as características essenciais da invenção e, sem se afastar do espírito e escopo da mesma, fazer certas alterações e modificações para adaptar a invenção a várias aplicações e circunstâncias. Como resultado, a invenção não está limitada aos exemplos ilustrativos descritos abaixo, mas sim ao escopo das reivindicações anexas.

Exemplos Exemplo 1 Triacetato de (15A,16α,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17- triil MÉTODO A (isolado) a.) Cis-hidroxilação (15α,16α,17β)- e (15β,16β,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17- triol

[0074] 40 mg de di-hidrato de osmato de potássio (K2OsO4.2H2O) foi suspenso em 100 mL de 2-butanona (metil etil cetona) a 20-25°C sob atmosfera de N2 e 7,7 mL de água purificada e 1,1 g de di-hidrato de N-óxido de trietilamina foi adicionado ao mesmo. 2,0 g (5,5 mmol) de 3-benziloxi- estra-1,3,5(10),15-tetraeno-17-ol (WO 2004/041839 (Pantarhei), Exemplo 7) foi dissolvido em 40 mL de 2-butanona e adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura de reação foi então agitada a 20-25°C durante 28 horas sob atmosfera de N2. A reação foi monitorada por TPLC (n-heptano:acetona 1:1).

[0075] Processamento: 25 mL de solução de NaiSiOs a 10% foram adicionados à mistura seguidos pela adição de 100 mg de carvão ativado, depois agitados por 1 hora. Filtrado através de uma almofada de celite, então EtOAc e 10% de solução de HCl foram adicionados. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com soluções saturadas de NaCl e 10% de Na2S2O5. Secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se. Assim, obteve-se 1,8 g (81,8%) de produto.

[0076] Pureza (HPLC): 85,0% ααβ-is0mero, 9,9% βββ-is0mero (área) (razão 89,6: 10,4).

b) Acilação Triacetato de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol

[0077] 1,0 g (2,53 mmol) de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra- 1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol foi dissolvido em 15 mL de diclorometano sob atmosfera de N2. Adicionaram-se 1,5 mL de trietilamina, 6,0 mL de ácido acético e 72 mg de 4-dimetilaminopiridina e agitou-se durante 2 horas. A reação foi monitorada por TLC (tolueno:acetona 4:1).

[0078] Processamento: 3 mL de etanol foram adicionados gota a gota à mistura e agitados por 30 minutos, então solução de NaHCO3 a 10% foi adicionada e agitada por mais 30 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com solução de NaHCO3 a 10%, depois com salmoura saturada. Secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e o solvente foi mudado para MeOH e cristalizado a partir daí. Após filtração e secagem obteve-se 1,2 g de material. Para obter a razão isomérica apropriada, o produto foi recristalizado mais duas vezes a partir de metanol, obtendo-se assim 1,1 g (84,46%) de produto.

[0079] Pureza (HPLC): Isômero a ααβ99,2%, isômero a βββ0,14% (área).

MÉTODO B (sem isolamento) a) Cis-hidroxilação (15α,16α,17β), (15β,16β,17β) mistura isomérica de 3-(benziloxi)estra- 1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triol

[0080] 30,03 g (83,3 mmol) de 3-benziloxi-estra-1,3,5(10),15- tetraeno-17-ol (WO 2004/041839 (Pantarhei), Exemplo 7) foi dissolvido em 480 mL de 2-butanona (metil etil cetona) a 20-25°C sob atmosfera de N2, depois foram adicionados 600 mg de di-hidrato de osmato de potássio (K2OsO4.2H2O), 48,0 mL de água purificada e 16,5 g de di-hidrato de N- óxido de trimetilamina. A mistura de reação foi então agitada a 40-45°C durante 7 horas sob atmosfera de N2. A reação foi monitorada por TLC (n-heptano:acetona 1:1).

[0081] Processamento: 300 mL de solução de metabissulfito de sódio a 10% (p/v) (pirossulfito de sódio) foram adicionados gota a gota à mistura a 40-45°C e agitados durante 1 hora. A pasta foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtro foi lavado com 2-butanona. A 2-butanona foi então removida do filtrado por destilação. Adicionou-se ao resíduo 600,0 mL de acetato de etila e 300 mL de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10% (p/v) (30g de NaHCO3), após agitação vigorosa durante alguns minutos e depois sedimentação, as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com uma mistura de solução salina de EDTA-tetraNa a 1% (p/v) e salmoura saturada. Após separação das fases, a fase orgânica de acetato de etila foi concentrada até um volume final de 450 mL, assim também desidratada. O produto não foi isolado, mas posteriormente transferido para uma reação de acilação.

b) Acilação Triacetato de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil

[0082] 72,0 mL de anidrido acético, 48 mL de trietilamina e 1,8 g de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados à solução de acetato de etila obtida na etapa a), seguido de agitação a 35-40°C durante 3 horas sob atmosfera de N2. A reação foi monitorada por TLC (tolueno:acetona 4:1).

[0083] Processamento: 24 mL de etanol foram adicionados gota a gota à mistura, agitados por 30 minutos, depois resfriados a 20-25°C, seguidos pela adição de 240 mL de água purificada e 60 mL de 10% (p/v, d = 1,047, 17,88 g cc.HCl) de solução de ácido clorídrico e após alguns minutos de agitação vigorosa e depois sedimentação, as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com uma mistura de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10% (p/v) e salmoura saturada, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, clarificada com alumina, gel de sílica e carvão ativado e agitada a 20-25°C por 1 hora. Os clarificantes foram então removidos por filtração e o filtro foi lavado com acetato de etila.

[0084] O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, depois o solvente foi concentrado e destilado para mudar o solvente para metanol e finalmente o material foi cristalizado a partir de metanol puro. O produto cru obtido foi recristalizado sem secagem.

c) Recristalização

[0085] O produto cru obtido na etapa b) foi dissolvido em diclorometano, o metanol foi destilado e finalmente cristalizado a partir de metanol puro. A operação foi repetida mais uma vez. Assim, obteve-se 30,4 g (69,8%) de cristais brancos.

[0086] Pureza (HPLC): 99,2% aae-izômero, 0,14% eee-izômero (área).

[0087] Pf.: 156,5-157,5°C.

[0088] EI-HRMS: Calculado para C31H36O7 [M+]: 520.24555; encontrado: 520.24459; delta = -1,86ppm.

[0089] RMN 1H (499,9 MHz, CDCl3) δ = 5,39 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 6,6 Hz, H-16), 5,16 (1H, dd, J = 10,4 Hz, J = 8,4 Hz, H-15 ), 5,01 (1H, d, J = 6,6 Hz, H-17), 2,08 (3H, s, 17-acetil), 2,06 (3H, s, 15-acetil), 2,04 (3H, s, 16-acetil), 0,94 (3H, s, H-18) RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) δ = 169,8 (17-acetil CO C-20), 169,0 (15-acetil CO), 168,7 (16-acetil CO), 83,1 (C-17), 72,5 (C-16), 69,8 (C15), 51,4 (C-14), 39,2 (C-13), 19,9 (17-acetil-CH3), 19,7 (15-acetil-CH3), 19,6 (16-acetil-CH3), 13,5 (C-18)

Exemplo 2 Triacetato de (15α,16α,17β)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil MÉTODO A

[0090] 25,7 g (49,36 mmol) de triacetato de (15α,16α,17β)-3- (benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil (Exemplo 1) foi dissolvido em 315 mL de acetato de etila a 20-25°C sob atmosfera de N2. 770 mg de catalisador de paládio em carbono a 10% foram suspensos em 19 mL de acetato de etila ultracongelado e depois adicionados à solução. A atmosfera de N2 foi alterada para atmosfera de H2 e a mistura de reação foi agitada a 2025°C durante 3 horas sob pressão atmosférica.

[0091] Processamento: O catalisador foi removido por filtração, lavado com acetato de etila e concentrado até um volume final sob pressão reduzida, então n-heptano foi adicionado e a suspensão foi mantida a 0-5°C por 1 hora, depois filtrada e o produto cristalino foi lavado em o filtro com n- heptano e seco a 40°C em vácuo até peso constante. Assim, obteve-se 19,88 g (93,55%) de produto cristalino branco.

[0092] Pureza (HPLC): Isômero a 99,42% ααβ, isômero βββ a 0,04% (área).

MÉTODO B

[0093] 0,5 g de triacetato de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra- 1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil (Exemplo 1) foi suspenso em 14 mL de etanol a 20 -25°C, depois adicionaram-se 0,5 mL de ciclohexeno e 38 mg de catalisador Pd/C a 10%, seguido de agitação à temperatura de refluxo durante 1 hora. A reação foi monitorada por TLC (tolueno:acetona 4:1).

[0094] Processamento: O catalisador foi removido por filtração da mistura de reação e a mistura foi concentrada até o ressecamento. Assim, obteve-se 0,41 g (99,17%) de produto cristalino branco.

[0095] Pureza (HPLC): Isômero a 97,99% ααβ, isômero βββ a 0,14% (área).

[0096] Pf.: 181,5-185,5°C EI-HRMS: Calculado para C24H30O7 [M+]: 430,19860; encontrado: 430,19927; delta = 1,55,86ppm.

[0097] RMN 1H (499,9 MHz, CDCl3) δ = 5,41 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 6,6 Hz, H-16), 5,18 (1H, dd, J = 10,5 Hz, J = 8,4 Hz, H-15 ), 5,03 (1H, d, J = 6,6 Hz, H-17), (3H, s, 17-acetil), 2,10 (3H, s, 15-acetil), 2,07 (3H, s, 16- acetil), 1,77 (1H, t, J = 11,1 Hz, H-14), 0,95 (3H, s, H-18) RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) δ = 170,9 (17-acetil CO), 170,1 (15-acetil CO), 169,8 (16-acetil CO), 84,1 (C-17), 73,5 (C-16), 70,8 ( C-15), 52,4 (C-14), 40,2 (C-13), 20,9 (17-acetil-CH3), 20,7 (15-acetil-CH3), 20,6 (16-acetil-CH3), 14,5 (C- 18)

Exemplo 3 Triformiato de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17- triil

[0098] 5,00 g de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno- 15,16,17-triol (Exemplo 1, Método “A”, etapa a)) foi dissolvido em 73 mL de piridina e resfriado a 0°C, então uma mistura de um anidrido misto feito de 49 mL de ácido fórmico e 18,3 mL de anidrido acético resfriado a 0°C foi adicionada via um funil de adição entre 0-10°C em aprox. 25 minutos. Após agitação durante 1 hora adicionaram-se 305 mL de água à mistura de reação, e o precipitado branco resultante foi removido por filtração e lavado com água. O produto cru seco pesava 5,65 g (93,23%).

[0099] O produto cru - de acordo com o Exemplo 1 Método B etapa c) - foi recristalizado a partir de metanol para dar 3,92 g (69,4%) do produto de título puro como cristal branco.

[00100] Pureza (HPLC): Isômero a 99,2% ααβ, isômero βββ a 0,05% (área).

[00101] Pf.: 153,5-154,3°C EI HRMS: M=478,19866; delta=0,06ppm; C28H30O7 RMN 1H (499,9 MHz, CDCl3) δ = 5,41 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 6,6 Hz, H-16), 5,18 (1H, dd, J = 10,5 Hz, J = 8,4 Hz, H-15 ), 5,03 (1H, d, J = 6,6 Hz, H-17), (3H, s, 17-acetil), 2,10 (3H, s, 15-acetil), 2,07 (3H, s, 16- acetil), 1,77 (1H, t, J = 11,1 Hz, H-14), 0,95 (3H, s, H-18) RMN 13C (125,7 MHz, CDCl3) δ = 170,9 (17-acetil CO), 170,1 (15-acetil CO), 169,8 (16-acetil CO), 84,1 (C-17), 73,5 (C-16), 70,8 ( C-15), 52,4 (C-14), 40,2 (C-13), 20,9 (17-acetil-CH3), 20,7 (15-acetil-CH3), 20,6 (16-acetil-CH3), 14,5 (C- 18)

Exemplo 4 Triformiato de (15α,16α,17β)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17- triil

[00102] 5,0 g de triformiato de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra- 1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil (Exemplo 3) foi dissolvido em 150 mL de acetato de etila a 20-25°C sob atmosfera de N2. 380 mg de catalisador Pd/C a 10% foram suspensos em 5 mL de acetato de etila ultracongelado e adicionados à solução. A atmosfera de N2 foi alterada para atmosfera de H2 e a mistura reacional foi agitada a 20-25°C durante 4 horas sob pressão atmosférica.

[00103] Processamento: O catalisador foi removido por filtração e a mistura de reação foi concentrada a um quarto (38 mL) sob pressão reduzida, depois foram adicionados 52 mL de n-heptano. Após agitação a 0-5°C durante 1 hora, filtrou-se e lavou-se no filtro duas vezes com 16 mL de n- heptano, secou-se até peso constante, obtendo-se assim 3,51 g (94%) de produto cristalino branco.

[00104] Pureza (HPLC): Isômero a 99,42% ααβ, isômero βββ a 0,04% (área).

[00105] Pf.: 234-235°C MS: M-H=387 (ESI) RMN 1H (499,9 MHz, DMSO-d6) δ = 8,17 (1H, s, 17-formil- H), 8,09 (1H, s, 15-formil-H), 8,04 (1H, s, 16-formil-H), 5,52 (1H, t, J = 7,4 Hz, H-16), 5,24 (1H, dd, J = 10,1 Hz, J = 8,6 Hz, H-15), 5,11 (1H, d, J = 6,5 Hz, H -17), 0,99 (3H, s, H-18) RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) δ = 159,5 (17-formil-C), 159,3 (15-formil-C), 158,8 (16-formil-C), 82,4 (C-17), 71,7 (C- 16), 69,2 (C15), 51,3 (C-14), 39,6 (C-13), 13,5 (C-18)

Exemplo 5 Estetrol ((15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol) MÉTODO A

[00106] 19,88 g (46,18 mmol) de triacetato de (15α,16α,17β)-3- hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil (Exemplo 2) foram suspensos em 596 mL de metanol a 20-25°C sob atmosfera de N2, depois adicionaram-se 19,88 g de carbonato de potássio em porções e agitou-se durante 3 horas. A reação foi monitorada por TLC (n-heptano:acetona 1:1).

[00107] Processamento: 14,91 mL de cc. ácido acético foi adicionado à mistura e agitado por 30 minutos, após adição de 298 mL de água o metanol foi removido por destilação, então os cristais precipitados foram mantidos a 05°C por 1 hora, filtrados e lavados com água no filtro. Foi então seco a 40°C sob vácuo até peso constante. Assim, obteve-se 13,66 g (97,22%) de produto cristalino branco.

[00108] Pureza (HPLC): Isômero a 99,67% ααβ, isômero βββ a 0,04% (área), todos os contaminantes <0,10%.

MÉTODO B

[00109] 5 g (12,87 mmol) de triformiato de (15α,16α,17β)-3- hidroxiestra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil (Exemplo 4) foi suspenso em 150 mL de metanol a 20-25°C sob atmosfera de N2, depois adicionaram-se 5,34 g (38,6 mmol) de carbonato de potássio em porções e agitou-se durante 3 horas. A reação foi monitorada por TLC (n-heptano:acetona 1:1).

[00110] Processamento: 4 mL de ácido acético foram adicionados à mistura e agitados por 30 minutos, após a adição de 75 mL de água o metanol foi removido da mistura por destilação, os cristais precipitados foram mantidos a 0-5°C por 1 hora, então filtrados e lavados no filtro duas vezes com 5 mL de água a 0-5°C. Foi então seco a 40°C sob vácuo até peso constante. Assim, obteve-se 3,80 g (97%) de produto cristalino branco.

[00111] Pureza (HPLC): Isômero a 99,67% ααβ, isômero βββ a 0,04% (área), todos os contaminantes <0,10%.

[00112] Pf.: 240-243°C EI-HRMS: Calculado para C18H24O4 [M+]: 304,16691; encontrado: 304,16716; delta = 0,82,86ppm.

[00113] RMN 1H (499,9 MHz, DMSO-d6) δ = 4,86 (1H, d, J = 4,8 Hz, OH (17)), 4,61 (1H, br s, OH (16)), 4,26 (1H, br d, J =3,3 Hz, OH (15)), 3,55 - 3,78 (2H, m, H-16, 15), 3,25 (1H, dd, J = 5,7, 4,7 Hz, H-17), 1,05 (1H, dd, J = 10,9 Hz, J = 9,4 Hz, H-14), 0,67 (3H, s, H-18) RMN 13C (125,7 MHz, DMSO-d6) δ = 86,3 (C-17), 75,0 (C16), 69,2 (C-15), 55,5 (C-14), 39,5 (C-13), 14,0 (C -18)

Claims (19)

1. Processo para a preparação de estetrol da fórmula (I), iniciando a partir do composto da fórmula (II), caracterizado pelo fato de que (a) um composto da fórmula (II) é acilado em um solvente adequado usando um reagente adequado para dar um composto da fórmula geral (III) em que R = grupo metila ou hidrogênio (b) há remoção do grupo protetor benzila na posição 3 por transferência ou hidrogenação catalítica para dar um composto da fórmula geral (IV) em que R = grupo metila ou hidrogênio (c) há desproteção em um meio alcalino com um carbonato de metal alcalino, hidrogenocarbonato de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino em um solvente adequado.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente usado na etapa (a) é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, hidrocarbonetos halogenados, ésteres e éteres.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o reagente usado na etapa (a) é anidrido acético, cloreto ou brometo de acetila.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o reagente usado na etapa (a) é anidrido misto de ácido acético-ácido fórmico.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é efetuada na presença de uma base amina terciária.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) compreende adicionalmente a cristalização do composto resultante da fórmula geral (III) a partir de álcoois C1-3.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é efetuada sem a purificação e/ou o isolamento dos compostos da fórmula (II).

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é efetuada por hidrogenação catalítica, com hidrogênio gasoso, em que o catalisador é selecionado a partir do grupo que consiste em paládio ou paládio sobre um suporte.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente usado para a hidrogenação catalítica é selecionado a partir do grupo que consiste em álcoois, ésteres e cetonas.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é efetuada por hidrogenação de transferência usando um reagente ciclohexeno.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente usado para a hidrogenação de transferência é um álcool.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) compreende adicionalmente a cristalização do composto resultante da fórmula geral (IV) a partir de ésteres, hidrocarbonetos, álcoois ou misturas dos mesmos.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o solvente usado na etapa (c) é selecionado a partir do grupo que consiste em água, um solvente alcoólico ou uma mistura dos mesmos.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) é efetuada na presença de um carbonato de metal alcalino ou de um hidrogenocarbonato de metal alcalino.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) é efetuada na presença de um alcoolato de metal alcalino ou de um hidróxido de metal alcalino.

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R é um grupo metila.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.

18. Composto da fórmula geral (III), caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em triacetato de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil e triformiato de (15α,16α,17β)-3-(benziloxi)estra-1,3,5(10)-trieno-15,16,17-triil.

19. Composto da fórmula geral (IV), caracterizado pelo fato de que o composto é triformiato de (15α,16α,17β)-3-hidroxiestra-1,3,5(10)- trieno-15,16,17-triil.