JP2721906B2 - １４α―ヒドロキシアンドロスタン―３，６，１７―トリオン - Google Patents
１４α―ヒドロキシアンドロスタン―３，６，１７―トリオンInfo
- Publication number
- JP2721906B2 JP2721906B2 JP4038989A JP4038989A JP2721906B2 JP 2721906 B2 JP2721906 B2 JP 2721906B2 JP 4038989 A JP4038989 A JP 4038989A JP 4038989 A JP4038989 A JP 4038989A JP 2721906 B2 JP2721906 B2 JP 2721906B2
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- Japan
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- trione
- androstene
- hydroxyandrostane
- reaction
- dione
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒト胎盤由来エストロジェン合成酵素（ア
ロマテース）活性阻害作用を有することから、抗癌剤及
びホルモン異常疾患の治療剤としての利用が期待される
新規なアンドロスタン誘導体に関する。
ロマテース）活性阻害作用を有することから、抗癌剤及
びホルモン異常疾患の治療剤としての利用が期待される
新規なアンドロスタン誘導体に関する。
従来の技術 アンドロスタン誘導体については、アンドロステロン
やアンドロスタンジオン等のホルモンが天然において知
られており、又、生理活性を持つ誘導体が多数合成され
ている。
やアンドロスタンジオン等のホルモンが天然において知
られており、又、生理活性を持つ誘導体が多数合成され
ている。
本発明者らは、さきに開発した特開昭63−192794号公
報に開示された14α−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−3,6,17−トリオンを水素化反応に付することにより、
また特開昭63−192796号公報に開示された６β,14α−
ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオンの光
による反応を行うことにより新規なアンドロスタン誘導
体である14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,17−ト
リオンを合成し得ることを見出した。
報に開示された14α−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−3,6,17−トリオンを水素化反応に付することにより、
また特開昭63−192796号公報に開示された６β,14α−
ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオンの光
による反応を行うことにより新規なアンドロスタン誘導
体である14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,17−ト
リオンを合成し得ることを見出した。
発明が解決しようとする課題 したがって、本発明は、ヒト胎盤由来のエストロジェ
ン合成酵素（アロマテース）活性阻害作用を有する新規
な14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,17−トリオン
を提供することを課題とする。
ン合成酵素（アロマテース）活性阻害作用を有する新規
な14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,17−トリオン
を提供することを課題とする。
発明の構成 本発明に係る14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,
17−トリオンは下記の構造及び理化学的性質を有する。
17−トリオンは下記の構造及び理化学的性質を有する。
構造式 分子式：C19H26O4 分子量:318 外観：白色粉末 融点:257〜258℃ 溶解性：エタノール、メタノール、酢酸エチル、クロ
ロホルムに可溶、水、ヘキサンに不溶。
ロホルムに可溶、水、ヘキサンに不溶。
赤外線吸収スペクトル： 図１の通り EIマススペクトル： 図２の通り NMRスペクトル： プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル 図３の通り 13C核磁気共鳴吸収スペクトル 図４の通り 課題を解決するための手段 本発明に係る14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,
17−トリオンは、特開昭63−192794号公報に開示された
14α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,6,17−トリ
オン及び、特開昭63−192796号公報に開示された６β,1
4α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオ
ンより合成し得る。以下その製造方法を説明する。
17−トリオンは、特開昭63−192794号公報に開示された
14α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,6,17−トリ
オン及び、特開昭63−192796号公報に開示された６β,1
4α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオ
ンより合成し得る。以下その製造方法を説明する。
14α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,6,17−ト
リオンよりの合成 本方法は、下記式で示す14α−ヒドロキシ−４−アン
ドロステン−3,6,17−トリオンの４位の２重結合を水素
化することにより、14α−ヒドロキシアンドロスタン−
3,6,17−トリオンを製造することから成る。
リオンよりの合成 本方法は、下記式で示す14α−ヒドロキシ−４−アン
ドロステン−3,6,17−トリオンの４位の２重結合を水素
化することにより、14α−ヒドロキシアンドロスタン−
3,6,17−トリオンを製造することから成る。
４位の２重結合を水素化するためにはどのような方法
でもとり得るが、特に好ましくは４位の２重結合のみを
選択的に水素化するような方法が望ましい。本発明にお
いては、ラネ−ニッケル反応のように活性化水素による
接触水素添加反応が好ましい。ラネ−ニッケル反応は以
下の通り行えばよい。
でもとり得るが、特に好ましくは４位の２重結合のみを
選択的に水素化するような方法が望ましい。本発明にお
いては、ラネ−ニッケル反応のように活性化水素による
接触水素添加反応が好ましい。ラネ−ニッケル反応は以
下の通り行えばよい。
すなわち、ラネ−ニッケル合金を常法通り、水酸化ナ
トリウム熱水溶液で処理した後、水をアセトンに置換
し、このラネ−ニッケル液中に、出発物質である14α−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,6,17−トリオンを
1ml当り0.5〜1mgの濃度で溶解させる。その後１〜５時
間60〜70℃で加熱還流する。反応終了後、濾過により、
触媒を除去した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー操作によ
り、目的とする14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,
17−トリオンを得ることができる。又、必要に応じて、
アセトン等の溶媒から再結晶することも可能である。
トリウム熱水溶液で処理した後、水をアセトンに置換
し、このラネ−ニッケル液中に、出発物質である14α−
ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,6,17−トリオンを
1ml当り0.5〜1mgの濃度で溶解させる。その後１〜５時
間60〜70℃で加熱還流する。反応終了後、濾過により、
触媒を除去した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー操作によ
り、目的とする14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,
17−トリオンを得ることができる。又、必要に応じて、
アセトン等の溶媒から再結晶することも可能である。
６β,14α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,1
7−ジオンよりの合成 本方法は下記式で示す６β,14α−ジヒドロキシ−４
−アンドロステン−3,17−ジオンを、窒素ガス雰囲気下
で光反応により14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,
17−トリオンを得るものである。
7−ジオンよりの合成 本方法は下記式で示す６β,14α−ジヒドロキシ−４
−アンドロステン−3,17−ジオンを、窒素ガス雰囲気下
で光反応により14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,
17−トリオンを得るものである。
上記反応においては、反応の出発物質である６β,14
α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオン
をクロロホルムもしくはトリクロルメタン、ジクロルエ
タン等の有機塩素系の溶媒に1ml当り0.1〜2mgの濃度に
溶解し、窒素ガスを吹きこんだ後、密栓し、太陽光、白
色蛍光灯、タングステンランプ等の可視光源を常温下で
４〜24時間照射することでほぼ100％反応が進行する。
反応終了後、溶媒を留去し、残渣を回収することで目的
とする14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,17−トリ
オンを得ることができる。又、必要に応じて、アセト
ン、エタノール、メタノール等の有機溶媒より再結晶さ
せることもできる。
α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオン
をクロロホルムもしくはトリクロルメタン、ジクロルエ
タン等の有機塩素系の溶媒に1ml当り0.1〜2mgの濃度に
溶解し、窒素ガスを吹きこんだ後、密栓し、太陽光、白
色蛍光灯、タングステンランプ等の可視光源を常温下で
４〜24時間照射することでほぼ100％反応が進行する。
反応終了後、溶媒を留去し、残渣を回収することで目的
とする14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,17−トリ
オンを得ることができる。又、必要に応じて、アセト
ン、エタノール、メタノール等の有機溶媒より再結晶さ
せることもできる。
発明の利用性 上述のようにして得られる14α−ヒドロキシアンドロ
スタン−3,6,17−トリオンはアロマテース活性阻害作用
を有するので医療分野、特に抗癌剤、としての利用面の
開発が期待される。
スタン−3,6,17−トリオンはアロマテース活性阻害作用
を有するので医療分野、特に抗癌剤、としての利用面の
開発が期待される。
次に、本物質のヒト胎盤由来アロマテース活性阻害作
用を試験した結果を示す。
用を試験した結果を示す。
測定方法： E.A.Thompsonの方法（J.Biol.Chem.249巻、5364〜537
2頁、1974年）に準じ、ヒト胎盤よりアロマテースを抽
出精製し〔１β,2β−3H〕アンドロステンジオンを基質
とした酵素活性測定における本物質の阻害作用を測定し
た。
2頁、1974年）に準じ、ヒト胎盤よりアロマテースを抽
出精製し〔１β,2β−3H〕アンドロステンジオンを基質
とした酵素活性測定における本物質の阻害作用を測定し
た。
上記測定結果は下記の通りである。
添加ステロイド 阻害率 本物質（100μＭ） 45.8％ 以下に実施例を示し、本物質の製造方法を具体的に説
明する。
明する。
実施例１ 14α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,6,17−トリ
オンよりの合成 26gの水酸化ナトリウムを100mlの水に溶解し、これを
75℃に加温した後、ラネ−ニッケル10gを徐々に加え、
その後30分間75℃で保温した。その後徐々に冷却した
後、水酸化ナトリウム液をデカンテーションにより除去
し、残渣を５〜10回水洗した後40mlのアセトンを加えラ
ネ−ニッケル試薬とした。
オンよりの合成 26gの水酸化ナトリウムを100mlの水に溶解し、これを
75℃に加温した後、ラネ−ニッケル10gを徐々に加え、
その後30分間75℃で保温した。その後徐々に冷却した
後、水酸化ナトリウム液をデカンテーションにより除去
し、残渣を５〜10回水洗した後40mlのアセトンを加えラ
ネ−ニッケル試薬とした。
又、14α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−3,6,17
−トリオンは特開昭63−192794号公報に開示された方法
に従って合成したものを用いた。
−トリオンは特開昭63−192794号公報に開示された方法
に従って合成したものを用いた。
上記ラネ−ニッケル試薬に30mgの14α−ヒドロキシ−
４−アンドロステン−3,6,17−トリオンを加え溶解さ
せ、還流冷却器をつけたフラスコに全量を移し、３時間
半、約70℃で加温反応させた。反応終了後、冷却し、ラ
ネ−ニッケル触媒を濾過により除去した後、溶媒をロー
タリーエバポレーターで濃縮し、さらに、少量の酢酸エ
チルに溶解させた。
４−アンドロステン−3,6,17−トリオンを加え溶解さ
せ、還流冷却器をつけたフラスコに全量を移し、３時間
半、約70℃で加温反応させた。反応終了後、冷却し、ラ
ネ−ニッケル触媒を濾過により除去した後、溶媒をロー
タリーエバポレーターで濃縮し、さらに、少量の酢酸エ
チルに溶解させた。
このようにして得た粗画分をシリカゲルカラム（直径
20mm×30mm）を用い、溶出溶媒として、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（2:1）を使用し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,
17−トリオンを溶出分取した。
20mm×30mm）を用い、溶出溶媒として、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（2:1）を使用し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで14α−ヒドロキシアンドロスタン−3,6,
17−トリオンを溶出分取した。
収量は26.1mgであつた。
実施例２ ６β,14α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17
−ジオンよりの合成 本実施例において出発物質として使用した６β,14α
−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオンは
特開昭63−192796号公報に開示された、４−アンドロス
テン−3,17−ジオンを基質とした微生物変換により製造
したものを用いた。
−ジオンよりの合成 本実施例において出発物質として使用した６β,14α
−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,17−ジオンは
特開昭63−192796号公報に開示された、４−アンドロス
テン−3,17−ジオンを基質とした微生物変換により製造
したものを用いた。
６β,14α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−3,1
7−ジオン1gをクロロホルム100mlに溶解して300mlネジ
口ガラス製フラスコに入れ、窒素ガスを吹きこんだ後、
密栓した。このフラスコを室温で白色蛍光灯下に12時間
曝し、ステロイドの変換反応を行わせた。反応終了後、
ロータリーエバポレーターによりクロロホルムを除去し
た。残渣を50℃に加温したメタノール3mlに溶解し、そ
の後室温下に保持して再結晶させた。
7−ジオン1gをクロロホルム100mlに溶解して300mlネジ
口ガラス製フラスコに入れ、窒素ガスを吹きこんだ後、
密栓した。このフラスコを室温で白色蛍光灯下に12時間
曝し、ステロイドの変換反応を行わせた。反応終了後、
ロータリーエバポレーターによりクロロホルムを除去し
た。残渣を50℃に加温したメタノール3mlに溶解し、そ
の後室温下に保持して再結晶させた。
濾過により結晶を回収し、14α−ヒドロキシアンドロ
スタン−3,6,17−トリオンを得た。
スタン−3,6,17−トリオンを得た。
収量270mg。
図１は本発明に係る物質の赤外線吸収スペクトルを、図
２はEIマススペクトルを、図３はプロトンNMRスペクト
ルを、図４は13CNMRスペクトルをそれぞれ表わす。
２はEIマススペクトルを、図３はプロトンNMRスペクト
ルを、図４は13CNMRスペクトルをそれぞれ表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮田 信夫 栃木県宇都宮市平松本町428―５
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）を有する14α−ヒドロキ
シアンドロスタン−3,6,17−トリオン
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4038989A JP2721906B2 (ja) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | １４α―ヒドロキシアンドロスタン―３，６，１７―トリオン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4038989A JP2721906B2 (ja) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | １４α―ヒドロキシアンドロスタン―３，６，１７―トリオン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02221293A JPH02221293A (ja) | 1990-09-04 |
| JP2721906B2 true JP2721906B2 (ja) | 1998-03-04 |
Family
ID=12579302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4038989A Expired - Lifetime JP2721906B2 (ja) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | １４α―ヒドロキシアンドロスタン―３，６，１７―トリオン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2721906B2 (ja) |
-
1989
- 1989-02-22 JP JP4038989A patent/JP2721906B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02221293A (ja) | 1990-09-04 |
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