JP2010533152A - 選択的に活性なエストロゲンとしての8β−置換エストラトリエン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般式I:
ラジカルR3、R8、R13、R16、並びにR17及びR17’は、互いに独立して、下記の意味を有する:
R3は、水素原子又は基R18を意味し、ここで、
R18は、
直鎖若しくは分岐鎖の飽和又は不飽和C1−C6アルキルラジカル、トリフルオロメチル基;
置換基として、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1−C8アルキル)、又は両方のアルキル基が同一又は異なっているジ(C1−C8)アルキルアミノ、両方のアラルキル基が同一又は異なっているジ(アラルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシアルコキシ、C1−C20アシル又はC1−C20アシルオキシから独立して選択される少なくとも1つのラジカルで場合により置換されるアリール、ヘテロアリール又はアラルキルラジカル;
R19が、最大3箇所置換されるか又は置換されず、部分的に又は完全にハロゲン化されているC1−C10アルキルラジカル原子の直鎖又は分岐鎖である、アシルラジカル−(C=O)R19
を意味し、あるいは
R20は、R21R22N基であり、ここで、R21及びR22は、互いに独立して、水素原子;C1−C5アルキルラジカル;基−C(=O)R23、ここで、R23は、飽和又は最大3箇所の不飽和であり、部分的又は完全にハロゲン化されている、不飽和若しくは飽和の直鎖又は分岐鎖C1−C10アルキルラジカル;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基;シクロアルキル部分で3〜7個の炭素原子を有し、最大8個の炭素原子のアルキル部分、又は、置換基として、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1−C8アルキル)、又は両方のアルキル基が同一又は異なっているジ(C1−C8)アルキルアミノ、両方のアラルキル基が同一又は異なっているジ(アラルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシアルコキシ、C1−C20アシル又はC1−C20アシルオキシ基から独立して選択される少なくとも1つのラジカルで場合により置換されるアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基;あるいは、N原子と一緒になって、4〜6個のC原子又はモルホリノラジカルを含むポリメチレンイミノラジカルを意味する;
R8は、場合により部分的又は完全にフッ素化され得る、2〜6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル又はアルキニルラジカルであり;
R13は、メチル基又はエチル基であり;
R16は、α位のフッ素原子であり;
R17及びR17’は、いずれの場合も互いに独立して、水素原子及びヒドロキシ基;又は
水素原子、及びR18、R20及びR23基がいずれの場合でもR3の下に指示されている意味である基R18O−、R20SO2−又はOC(=O)R23である)
で表される新規な8β−置換エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体に関する。
ホルモン欠乏によって誘導される症状、例えば一過性熱感、エストロゲン標的臓器の萎縮及び失禁の治療におけるエストロゲンの効果、並びに閉経期及び閉経後の女性における骨量の喪失を予防するためのエストロゲン治療の成功した使用は、十分に証明されていて、一般に受容されている(Grady et al.1992,Ann Intern Med 117:1016−1037)。また、閉経後の女性、及び他のある方法において引き起こされる卵巣機能不全の女性におけるエストロゲン補充療法により、エストロゲンを用いて治療されていない女性と比較して、心臓血管疾患の危険性を減少させることも十分に証明されている(Grady et al.,loc.cit.)。
数年前、エストロゲン受容体β(ERβ)は、エストロゲン受容体の第2タイプとして発見された(Kuiper et al.(1996),Proc.Natl.Acad.Sci.93:5925−5930;Mosselman,Dijkema(1996)Febs Letters 392:49−53;Tremblay et al.(1997),Molecular Endocrinology 11:353−365)。ERβの発現パターンは、ERαとは異なっている(Kuiper et al.(1996),Endocrinology 138:863−870)。このようにして、ERβは、ラットの前立腺においてERαより優位であり、ラットの子宮では、ERαはERβよりも優位である。ERβ及びmRNAの最大濃度は卵巣において見出された(Couse et al.Endocrinology 138,1997,pp.4612−4613)。
したがって、本発明の目的は、インビトロにおいて、ラット前立腺及びラット子宮からのエストロゲン受容体調製物への結合に関する高い解離を有する化合物を調製することである。この化合物は、ラット子宮からのエストロゲン受容体調製物に対するよりも高いラット前立腺からのエストロゲン受容体調製物への親和性を示すことである。
ラジカルR3、R8、R13、R16、並びにR17及びR17’は、互いに独立して、下記の意味を有する:
R3は、水素原子又は基R18を意味し、ここで、
R18は、
直鎖若しくは分岐鎖の飽和又は不飽和C1−C6アルキルラジカル、トリフルオロメチル基;
置換基として、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1−C8アルキル)、又は両方のアルキル基が同一又は異なっているジ(C1−C8)アルキルアミノ、両方のアラルキル基が同一又は異なっているジ(アラルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシアルコキシ、C1−C20アシル又はC1−C20アシルオキシから独立して選択される少なくとも1つのラジカルで場合により置換されるアリール、ヘテロアリール又はアラルキルラジカル;
R19が、最大3箇所置換されるか又は置換されず、部分的に又は完全にハロゲン化されているC1−C10アルキルラジカル原子の直鎖又は分岐鎖である、アシルラジカル−(C=O)R19
を意味し、あるいは
R20は、R21R22N基であり、ここで、R21及びR22は、互いに独立して、水素原子;C1−C5アルキルラジカル;基−C(=O)R23、ここで、R23は、飽和又は最大3箇所の不飽和であり、部分的又は完全にハロゲン化されている、不飽和若しくは飽和の直鎖又は分岐鎖C1−C10アルキルラジカル;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基;シクロアルキル部分で3〜7個の炭素原子を有し、最大8個の炭素原子のアルキル部分、又は、置換基として、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1−C8アルキル)、又は両方のアルキル基が同一又は異なっているジ(C1−C8)アルキルアミノ、両方のアラルキル基が同一又は異なっているジ(アラルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシアルコキシ、C1−C20アシル又はC1−C20アシルオキシ基から独立して選択される少なくとも1つのラジカルで場合により置換されるアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基;あるいは、N原子と一緒になって、4〜6個のC原子又はモルホリノラジカルを含むポリメチレンイミノラジカルを意味する;
R8は、場合により部分的又は完全にフッ素化され得る、2〜6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル又はアルキニルラジカルであり;
R13は、メチル基又はエチル基であり;
R16は、α位のフッ素原子であり;
R17及びR17’は、いずれの場合も互いに独立して、水素原子及びヒドロキシ基;又は
水素原子、及びR18、R20及びR23基がいずれの場合でもR3の下に指示されている意味である基R18O−、R20SO2−又はOC(=O)R23である。
8β−ビニル−16α−フルオロ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオール
8β−ビニル−16α−フルオロ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール
8β−ビニル−16β−フルオロ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール
−モノカルボン酸:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロピオン酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、及びエライジン酸。
酢酸、吉草酸又はピバル酸によるエステル化が好ましい。
安息香酸によるエステル化が好ましい。
エストロゲン受容体結合試験:
新規な選択的エストロゲンの結合親和性は、ラット前立腺及びラット子宮からのエストロゲン受容体調製物に対するリガンドとして、3H−エストラジオールを用いた競合実験において試験された。前立腺細胞質ゾルの調製、及び前立腺細胞質ゾルを用いたエストロゲン受容体試験は、Testasら(1981)(Testas,J.et al.,1981,Endocrinology 109:1287−1289)によって記載されるように実施された。
子宮成長及び排卵に対する作用(下垂体ホルモンの分泌に影響を及ぼすことによる間接的な効果)に関する試験は、成体雌性ラット(体重220〜250g)において行われる。物質は、4日連続で4回、皮下に投与される。1回目の投与は、発情後期に実施される。最終の投与の翌日、剖検を実施する。ファローピウス管における卵母細胞の数(排卵に対する効果)、並びに子宮重量が測定される。
本化合物は、下垂体が摘出された若年ラットについて、インビボで試験される。この操作法の修飾では、GnRHアンタゴニスト(Cetrorelix)を動物に投与される。物質が卵巣の卵胞増殖(成熟)を刺激するかどうかが調べられる。卵巣重量は、測定パラメータである。
本発明に係る一般式Iで表される化合物は、実施例に記載されるように製造される。一般式Iで表される更なる化合物は、実施例に記載される試薬に同種である試薬を用いた類似の手法によって得ることができる。
8β−ビニル−16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン
65mlのTHF中の7.3g(23.5mol)の3−メトキシ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンをアルゴン下で、THF/ヘプタン/エチルベゾール中の2M溶液のリチウム−ジイソプロピルアミド(60.0mmol)の30mlに滴下し、−78℃に冷却し、次に、16ml(115.4mmol)のトリエチルアミン及び7.6ml(59.9mmol)のクロロトリメチルシランを順に添加する。その後、反応混合物を質問まで1.5時間で温め、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、n−ヘキサンで抽出した。回収した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレーションにより濃縮する。得られた(3−メトキシ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10),16−トリエン−17−イロキシ)−トリメチルシラン粗生成物(12gの黄色味を帯びた液体残渣)をさらに精製することなしに次の工程に用いる。Rf=0.54(シクロヘキサン/酢酸エチル=8/2)
1.65g(5.0mmol)の3−メトキシ−16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンを150mlのTHFと150mlのメタノールの混合物に溶解し、5℃に冷却し、1.9g(50.2mmol)のホウ化水素ナトリウムに合わせる。1.5時間で室温に加温中に、反応混合物を撹拌する。次に、10mlの酢酸を添加し、この溶液を最終的には真空中で乾燥させる。水に残渣を溶解し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン//メチル−tert−ブチルエーテル=13/1)によって分離する。この手法によれば、0.68g(40%)の3−メトキシ−16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17α−オール及び1.00g(60%)の3−メトキシ−16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17β−オールを無色泡状物の形態で得る。3−メトキシ−16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17α−オール:
690mg(1.87mmol)のテトラブチルアンモニウムヨウ化物をアルゴン下で、9mlの塩化メチレン中の70mg(0.21mmol)の3−メトキシ−16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17β−オールの溶液に添加する。反応混合物を−78℃に冷却し、次に、塩化メチレン中の1Mの三塩化ホウ素の1.9ml(1.9mol)と合わせる。混合物を0.5時間、−78℃で撹拌し、最終的に室温まで加温し、水で反応を停止する。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで数回抽出し、有機相を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=9/1)によって分離する。26mg(39%)の16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールをこの手法に従って得る。16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール:
16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオール
295mg(0.80mmol)のテトラブチルアンモニウムヨウ化物をアルゴン下、4mlの塩化メチレン中の30mg(0.09mmol)の3−メトキシ−16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17α−オールの溶液に添加する。反応混合物を−78℃に冷却し、次に、塩化メチレン中の1M三塩化ホウ素の0.8ml(0.8mmol)と合わせる。混合物を0.5時間、−78℃で撹拌し、最終的に室温まで加温し、水で反応を停止させる。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで数回抽出し、有機相を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=7/3)によって分離する。この手法によれば27mg(94%)である。16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオールが得られる。16α−フルオロ−8−ビニル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオール:
Claims (28)
- 一般式I:
ラジカルR3、R8、R13、R16、並びにR17及びR17’は、互いに独立して、下記の意味を有する:
R3は、水素原子又は基R18を意味し、ここで、
R18は、
直鎖若しくは分岐鎖の飽和又は不飽和C1−C6アルキルラジカル、トリフルオロメチル基;
置換基として、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1−C8アルキル)、又は両方のアルキル基が同一又は異なっているジ(C1−C8)アルキルアミノ、両方のアラルキル基が同一又は異なっているジ(アラルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシアルコキシ、C1−C20アシル又はC1−C20アシルオキシから独立して選択される少なくとも1つのラジカルで場合により置換されるアリール、ヘテロアリール又はアラルキルラジカル;
R19が、最大3箇所置換されるか又は置換されず、部分的に又は完全にハロゲン化されているC1−C10アルキルラジカル原子の直鎖又は分岐鎖である、アシルラジカル−(C=O)R19
を意味し、あるいは
R18は、基R20SO2を意味し、ここで、
R20は、R21R22N基であり、ここで、R21及びR22は、互いに独立して、水素原子;C1−C5アルキルラジカル;基−C(=O)R23、ここで、R23は、飽和又は最大3箇所の不飽和であり、部分的又は完全にハロゲン化されている、不飽和若しくは飽和の直鎖又は分岐鎖C1−C10アルキルラジカル;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基;シクロアルキル部分で3〜7個の炭素原子を有し、最大8個の炭素原子のアルキル部分、又は、置換基として、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ−、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1−C8アルキル)、又は両方のアルキル基が同一又は異なっているジ(C1−C8)アルキルアミノ、両方のアラルキル基が同一又は異なっているジ(アラルキル)アミノ、カルボキシル、カルボキシアルコキシ、C1−C20アシル又はC1−C20アシルオキシ基から独立して選択される少なくとも1つのラジカルで場合により置換されるアリール、ヘテロアリール又はアラルキル基;あるいは、N原子と一緒になって、4〜6個のC原子又はモルホリノラジカルを含むポリメチレンイミノラジカルを意味する;
R8は、場合により部分的又は完全にフッ素化され得る、2〜6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルケニル又はアルキニルラジカルであり;
R13は、メチル基又はエチル基であり;
R16は、α位のフッ素原子であり;
R17及びR17’は、いずれの場合も互いに独立して、水素原子及びヒドロキシ基;又は
水素原子、及びR18、R20及びR23基がいずれの場合でもR3の下に指示されている意味である基R18O−、R20SO2−又はOC(=O)R23である)
で表される8β−置換エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体。 - R3が水素原子である、請求項1に記載の一般式Iで表される化合物。
- R8がビニル、エチニル又はプロパ−1−イニル基である、請求項1又は2に記載の一般式Iで表される化合物。
- R17及びR17’が水素原子及びヒドロキシ基原子である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物。
- R8がビニル、エチニル又はプロパ−1−イニル基であり、R16がフッ素原子であり、R17及びR17’が水素原子及びヒドロキシ基原子である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物。
- R17及びR17’が水素原子であり、R18及びR19がいずれの場合でもR3の下に指示されている意味である基R18−O−又はR19SO2−O−である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式Iで表される化合物。
- すなわち、
8β−ビニル−16α−フルオロ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオール;
8β−ビニル−16α−フルオロ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール;
8β−ビニル−16β−フルオロ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオール
である、請求項1又は2に記載の一般式Iで表されるエストラトリエン。 - 少なくとも請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物と医薬として適合可能なビヒクルを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜7のいずれか1項に定義される一般式Iで表される化合物の使用。
- 医薬品を製造するための請求項1〜7のいずれか1項に定義される一般式Iで表される化合物の使用。
- 女性及び男性におけるエストロゲン欠乏によって誘導される疾患及び状態を治療するための請求項10に記載の使用。
- 閉経期障害及び閉経後症状を治療するための請求項10に記載の使用。
- 女性の不妊のインビトロでの治療のための請求項10に記載の使用。
- 女性の不妊のインビボでの治療のための請求項10に記載の使用。
- 外科的処置、投薬などによって引き起こされる卵巣機能不全におけるホルモン欠乏によって誘導される症状の治療のための請求項10に記載の使用。
- ホルモン補充療法(HRT)のための請求項10に記載の使用。
- 選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)、例えばラロキシフェンと組み合わせた請求項10に記載の使用。
- 関節リウマチ、多発性硬化症、及び狼瘡の予防及び治療のための請求項10に記載の使用。
- 炎症性腸疾患、特にクローン病の予防及び治療のための請求項10に記載の使用。
- 皮膚の炎症性疾患、特に乾癬の予防及び治療のための請求項10に記載の使用。
- 心臓血管疾患の予防及び治療のための請求項10に記載の使用。
- 動脈硬化症、高血圧及び高血圧性心疾患の予防及び治療のための請求項10に記載の使用。
- 前立腺過形成の予防及び治療のための請求項10に記載の使用。
- 前立腺過形成の予防及び治療のための抗エストロゲン及び/又は選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)を組み合わせた請求項10に記載の使用。
- 免疫系の疾患を治療するための請求項10に記載の使用。
- 子宮内膜症の治療のための請求項10に記載の使用。
- 結腸及び小腸の癌の治療のための請求項10に記載の使用。
- 毛髪成長の刺激のための請求項10に記載の使用。
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