FI113371B - 17-spirometyleenisteroideja - Google Patents

Description

113371 17-spirometyleenisteroideja

Keksintö koskee 17-spirometyleenisteroideja, jotka ovat käyttökelpoisia kontraseptiivisinä aineina.

5 Tunnetaan monia progestiini- ja antiprogestiiniste- roideja. Nyt on havaittu, että näiden steroidien vaikutusta voidaan parantaa merkittävästi lisäämällä uusi 17-substitu-entti. On havaittu, että tämä sääntö pätee sekä progestiini- että antiprogestiiniyhdisteille, esimerkiksi verratta-10 essa steroideihin, joissa on klassiset 17h-hydroksi-17a-etynyylisubstituentit.

Esillä oleva keksintö koskee steroidijohdannaista, jossa steroidirunko on liittynyt 17-hiiliatomin kautta spi-rometyleenirenkaaseen, jonka kaava on 15 >vjni O /

* V

y-Ra

Rb jossa Ra ja Rb on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä I *,· vety, metyyli ja halogeeni; m on 1 tai 2; ja tähti kuvaa : : : spirometyleenirenkaan 2-hiiliatomia, joka on steroidin 17- 20 hiiliatomi tai homosteroidin 17a-hiiliatomi, jolloin ste- • » • V. roidirungon kaava on • · : r2 r2’ jT II R9I H r15' ·:· 7

Rs < rsA \ ·...· R4 r'6 r6' > » ,···, jossa • » n on 0 tai 1; 25 X on CHRi;

Ri on H; 113371 2 R2 on H; R.2' on H; R3 on (H,H), 0, NOH, (Η,ΟΗ) tai (H, 0-C2-6-alkano- yyii); 5 R4 on H;

Rs on H; toinen Reistä ja R?:stä on H tai alkyyli, ja toinen on H; Rö’ on H tai Ci-6-alkyyli; 10 Rv on H tai Ci-6-alkyyli;

Ra on H tai CH3;

Rg on H tai OH;

Rio on H tai Ci-6-alkyyli;

Rn on H, Ci-6-alkyyli, halogeeni tai fenyyli, joka 15 voi olla substituoitu substituentilla, joka on valittu ryhmästä OH, Ci-6-alkyyli-OH, formyyli, CH=N-OH, C2-5-alkano-yyli, Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkyylitio, di-Ci-6-alkyyli-amino, C2-e-alkenyyli, fenyyli, CN ja pyridyyli;

Rn· on H tai Rn> muodostaa yhdessä Rn:n kanssa 20 metyleeniryhmän; R13 on H tai Ci-6-alkyyli; R15 ja Ri6 ovat H; ; Ris· on H;

Ri6· on H; • · 25 jolloin aaltoviivat kuvaavat a- tai β-sidosta; ja • · I katkoviivat kuvaavat korkeintaan neljää valinnais-ta ei-vierekkäistä sidosta; tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- • ♦ · *** * tävä suola; sillä edellytyksellä, että steroidijohdannainen ei ole yh-30 diste, jonka kaava on t * t H»c °^>

O

!-: "SS* 3 113371 jossa

Ra ja Rb molemmat tarkoittavat vetyä, tai toinen on vety ja toinen on Ci-6-alkyyli;

Rg, R16 ja R7 kaikki tarkoittavat vetyä, tai yksi on Ci-6-al-5 kyyli ja muut tarkoittavat vetyä;

Rx on amino, mono- tai di-Ci-e-alkyyliamino, C2-6_asyyli? metyylitio tai Ci-6-alkyylioksi; ja (a) R3 on 0 tai H, H; R5 ei ole läsnä ja C4-C5 on kaksois-sidos; tai 10 (b) R3 on H, H; R5 on OH ja C4-C5 on yksinkertainen sidos.

Edullisilla keksinnön mukaisilla steroidijohdannai-silla on edellä mainittu rakenne, jossa: n on 0 ; X on CHRi; 15 Ri, R2, R21, R4, Rs, Re', R7', Rs, R9, R151 ja Ri6' ovat H; R3 on H2, O, (H, OH), NOH; Rö ja R7 ovat H, toinen Rg:sta ja R7:stä on H ja toinen on CH3; 20 Rio on H tai CH3; R11 on H, Ci-6-alkyyli tai fenyyli, joka on substitu-*: oitu sen 4-asemasta CNrllä, C2-5~alkanoyylillä, Ci-6-alkyy- • litiolla, di-Ci-6-alkyyliaminolla tai ryhmällä CH=N-OH, tai ;V. R11 on yhdessä Rn-:n kanssa CH2; 25 Rh' on H, tai Rn· on yhdessä Rn:n kanssa CH2; i. i R13 on Ci-6-alkyyli; • · R15 ja Ri6 ovat kumpikin H; • · · • * 13-sidos on β ja 14-sidos on a; ja steroidirungon asemissa 4-5; 4-5, 8-9; 4-5, 9-10; 4-30 5, 15-16; 5-10; 3-4 tai 4-5, 6-7 voi olla lisäsidos.

Vielä edullisempia ovat steroidijohdannaiset, joilla on edellä mainittu steroidirunko ja joissa

Ra ja Rb valitaan toisistaan riippumatta ryhmästä, joka koostuu vedystä, metyylistä ja halogeenista (edulli-; 35 sesti kloori); n on 0; 4 113371 X on CHRi;

Ri/ R21 R2', R4, Rs? Rö’/ Rv, Rst R9/ Rio/ Ri3·/ Ris/ Ri5’/ Ri6 ja R161 ovat H; R3 on (H,H), O, (H,OH) tai NOH; 5 Rg ja R7 ovat H, tai toinen Rg:sta ja R7istä on H ja toinen on CH3; R11 on H, CH3 tai fenyyli, jonka 4-asema on substitu-oitu dimetyyliaminolla, asetyylillä, metyylitiolla, CHOrlla, CHN0H:lla tai hydroksisubstituoitu alkyyli, tai 10 Rh on yhdessä Rir:n kanssa CH2; R11· on H tai yhdessä Rn:n kanssa CH2; R13 on CH3, C2H5 tai C3H7; 13-sidos on β ja 14-sidos on a; ja steroidirungon asemissa 4-5; 4-5, 9-10; 4-5, 15-16; 15 5-10; 3-4 tai 4-5, 6-7 voi olla lisäsidos.

Edullisimipia ovat steroidijohdannaiset, joissa n on 0; X on CHRi;

Rl, R2, R2' I R4/ R5/ R6f Rö' , R7/ R7', Re, R9/ Rio/ Rn·/ 20 R131, R15, Ri6 ja R16' ovat H; R3 on O; ; ' R11 on p-dimetyyliamino-, p-asetyyli- tai p-metyyli- : tiosubstituoitu fenyyli; 13-sidos on β ja 14-sidos on a; ja steroidirungon asemissa 4-5; 4-5, 15-16; tai 4-5, 9-10 voi :v. 25 olla lisäsidos.

;v. Termillä Ci-6-alkyyli tarkoitetaan haaroittunutta tai haaroittumatonta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, > t · * kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, tert-butyyliä, pentyyliä, heksyyliä ja vastaavia ryhmiä. 30 Edullisissa alkyyliryhmissä on 1 - 4 hiiliatomia ja edullisin ryhmä on metyyliryhmä.

Termillä alkenyyli tarkoitetaan haaroittunutta tai ,·*·, haaroittumatonta alkenyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliato- "·' mia. Edullisissa alkenyyliryhmissä on 2 - 4 hiiliatomia, ’ : 35 kuten vinyylissä.

5 113371

Termillä halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia. Kloori on edullinen halogeeni.

Ensimmäiset suun kautta vaikuttavat progestiinit ovat noretisteroni ja sen johdannaiset (USP 2 744 122) .

5 Näissä ensimmäisen polven progestiineissa on 17a-etynyy-lisubstituentti ja 3-keto-delta4,5: stä poiketen niissä ei ole muita substituentteja. Näillä yhdisteillä on alhainen progestiini- ja alhainen androgeeninen vaikutus sekä alhainen selektiivisyys. Johdannaisilla, kuten noretisteronias-10 etaatilla ja noretynodrelilla on erittäin alhainen estrogeeninen vaikutus ja alhainen SHBG-sitoutumisaffiniteetti.

Toisen polven progestiineissa havaittiin lisäksi olevan 18-metyylisubstituentti. Edullisin esimerkki tästä sarjasta on (levo)norgestreeli BE-patentti 623 844), jolla 15 on parempi progestiinivaikutus mutta myös suurempi androgeeninen vaikutus. Selektiivisyys ei siten ole todella parantunut ensimmäisen polven progestiineihin nähden. Toisen polven progestiineilla ei ilmene lainkaan estrogeeni-vaikutusta, niillä on vähäinen glukokortikoidivaikutus ja 20 parantunut SHBG-sitoutumisaffiniteetti.

Kolmannen polven yhdisteissä on kaksi lisäsubsti-

: **: tuenttia. Merkittävimmät esimerkit ovat desogestreeli (USP

: 3 927 046) , jossa on 11-metyleeniryhmä, ja gestodeeni (USP

» * * :v. 4 081 537), jossa on delta15,16-kaksoissidos. Nämä yhdisteet 25 ovat selektiivisempiä, koska niillä on suurempi progestii- !. ! nivaikutus, kun taas niiden androgeeninen vaikutus on sa- • · manlainen tai suurempi levonorgestreeliin verrattuna. Nii- * · ? **' ‘ den progestiinivaikutusta lukuun ottamatta näillä yhdis teillä on vähintään yksi toinen hormonaalinen vaikutus, , 30 kuten glukokortikoidinen, antimineralokortikoidinen tai estrogeeninen vaikutus.

.Esillä olevan keksinnön progestiiniyhdisteet ovat i .. neljännen polven progestiineja, joilla on puhdas proges- tiininen profiili ilman merkittävää androgeenista tai muuta • 35 hormonaalista vaikutusta. Monilla yhdisteillä ei ole : lainkaan glukokortikoidivaikutusta, mutta joillakin yhdis- 6 113371 teillä, joissa m on 2, on heikko glukokortikoidivaikutus. Esillä olevan keksinnön yhdisteillä ilmenee erittäin voimakas sitoutumisaffiniteetti progestiinireseptoriin.

Ensimmäisen polven antiprogestiinit ovat heikosti 5 vaikuttavia yhdisteitä, kuten RMI 12 936 (NL-patentti 7302540) ja R-2323 (Gestrinoni; USP 3 478 067). Toisen polven yhdisteissä havaittiin erittäin suuri antiprogestii-ninen vaikutus, joista yhdisteistä johtoyhdiste on RU 486 (Mifepristoni; USP 4 386 085) . Tavallisesti näissä yhdis-10 teissä on 11-aryyliryhmä, joka on yleensä fenyylisubsti-tuoitu para-dimetyyliamioryhmällä, ja 17a-l-propynyyli-ryhmä.

Kolmannen polven antiprogestiiniyhdisteissä on lisä-substituentti, useimmiten 6- tai 7-metyyliryhmä, ja joskus 15 niissä on 17-spiroeetteriryhmä. Esimerkkeinä ovat Org 31710 (USP 4 871 724) ja Org 31806 (USP 4 921 845). Näillä yhdisteillä on heikentynyt antiglukokortikoidinen vaikutus.

Esillä olevan keksinnön antiprogestiiniyhdisteet ovat neljännen polven antiprogestiineja, joilla on puhdas 20 antiprogestiininen profiili, ilman merkittäviä hormonaalisia vaikutuksia. Näillä yhdisteillä ilmenee erittäin voi-·’: makas sitoutumisaffiniteetti progesteronireseptoriin.

: Tämän keksinnön steroideilla, jotka ovat uuden su- kupolven progestiini- ja antiprogestiinisteroideja, on pa-25 rantunut affiniteetti progesteronireseptoriin ja/tai niillä !. ! on parantunut selektiivisyys. Näillä parantuneilla ominai- •f>; suuksilla päästään parempiin terapeuttisiin vaikutuksiin, ’·’ * kun yhdisteitä annetaan potilaille.

Tämän keksinnön progestiini- ja antiprogestiiniste-. g* 30 roideja voidaan käyttää ehkäisyyn. Niillä ilmenee edelleen ; : progestiineille ja antiprogestiineille normaaleja vaikutuk- ‘ . siä, kuten kuukautishäiriöiden hoito ja hormoneista riippu vaisten kasvainten hoito.

Keksinnön mukaiset steroidit, joissa m on 1, voidaan : ’ : 35 valmistaa siten, että käsitellään mitä tahansa 17-ketoste- ; roidia (jonka reaktiiviset substituentit suojataan tavalla, 7 113371 jota yleensä käytetään reaktiivisia ryhmiä suojattaessa) alkyyli-0CLi=C=CH2:11a, jossa alkyyli on alempi alkyyli, edullisesti metyyli, käyttäen esimerkiksi D-menetelmää. Gange ja Ph. Magnus, J. Am. Chem. Soc. 100 (1978), 7747 -5 7748. Saatua 17-allenyylijohdannaista käsitellään emäk sellä, edullisesti kalium-tert-butoksidilla, sopivassa liu-ottimessa (esimerkiksi tert-butanolissa), tai hopeanitraa-tilla, jolloin saadaan furaanirenkaan alkyylienolieetteri, jonka 2-hiiliatomi on steroidirungon 17-hiiliatomi (tai 10 homosteroidin 17oi-hiiliatomi) . Käsittelemällä tätä yhdistettä hapolla, saadaan furan-3-onirengas, jonka 2-hiiliatomi on steroidirungon 17-hiiliatomi (tai homosteroidin 17a-hiiliatomi). Tarvittaessa reaktion aikana lohjenneet ryhmät suojataan uudelleen, minkä jälkeen suoritetaan Wittig-, 15 Wittig-Horner- tai vastaava reaktio (esimerkiksi Petersonin reaktio) W-CHRaRRb: llä, jossa Ra ja Rb ovat kuten aikaisemmin määritettiin, ja W on ryhmä, joka on sopiva Wittigin (kaltaiseen) tai Petersonin reaktioon, esimerkiksi tri-metyyli- tai trifenyylifosforaaniryhmä (i.e. siitä saadaan 20 esimerkiksi (06¾) 3 (halogeeni) PCHRaRb- tai Petersonin reagenssi, (CH3) 3S1 (Mg-halogenidi) CHRaRb) , minkä jälkeen : ‘ : jäljelle jäävät suojaryhmät, mikäli niitä on mukana, pois- :tetaan ja saatu yhdiste muutetaan valinnaisesti farmaseut- I t 1 ·*.*. tisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

• » 25 Keksinnön steroidit, joissa m on 2, voidaan valmis- • · taa siten, että käsitellään mitä tahansa 17-ketosteroidia (muita reaktiivisia substituentte j a, jotka suojataan ta- » » * » I 1 ' valla, jota yleensä käytetään reaktiivisten ryhmien suojaamiseksi) pentenoli j ohdannaisella, RaRbC=Li-CH2-CH2-CH2- 1 ; » 30 OSi (alkyyli) 3, jossa Ra, Rb ja alkyyli ovat kuten aikaisem-min määritettiin, ja joka voidaan valmistaa kemiassa tun-netuilla menetelmillä vastaavasta 2-bromi-5-hydroksi-l-pen-teeni j ohdannaisesta, joka valmistetaan esimerkiksi mene-7 telmällä, jonka on kuvannut M. Mori et ai., J. Org. Chem.

* 35 4_8, 4058 (1983), ja sen jälkeen suoritetaan happohydro- / lyysi, jolloin saadaan 17,24-dihydroksisteroidi, minkä 8 113371 jälkeen 24-hydroksiryhmä muutetaan lähteväksi ryhmäksi, esimerkiksi mesylaatiksi, käsittelemällä metaanisulfonyy-likloridilla, ja sen jälkeen suoritetaan renkaansulkemisre-aktio 17-spiroeetterijohdannaiseksi kuumentamalla esi-5 merkiksi tolueenissa emäksen, kuten s-kollidiinin, kanssa, minkä jälkeen jäljelle jääneet suojaryhmät, mikäli niitä on, poistetaan ja saatu yhdiste muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Uudet yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta 10 farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Farmaseut tisesti hyväksyttävät suolat voidaan saada myös siten, että käsitellään vapaata emästä orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, kuten HCl:lla, HBr:lla, HI:lla, H2S04:lla, H3P04:lla, etikkahapolla, propionihapolla, glykolihapolla, 15 maleiinihapolla, malonihapolla, metaanisulfonihapolla, fu- maarihapolla, meripihkahapolla, viinihapolla, sitruunahapolla, bentsoehapolla ja askorbiinihapolla.

Keksinnön yhdisteet voidaan antaa sisäisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, ja ihmisille edullisesti 20 päivittäisenä annostuksena, joka on 0, 00025 - 10 mg kiloa ruumiinpainoa kohden. Sekoitettuina farmaseuttisesti sopi-·': vien apuaineiden, esim. sellaisten, jotka on kuvattu perus- ; hakuteoksessa, Gennaro et ai., Remington's Pharmaceutical ;·.*. Sciences, (18. painos, Mack Publishing Company, 1990, katso 25 erityisesti osa 8: Pharmaceutical Preparations and Their • · !. ! Manufacture), yhdisteet voidaan puristaa kiinteiksi lääke- ',.1 muodoiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi, tai niistä voi- • * daan tehdä kapseleita tai peräpuikkoja. Farmaseuttisesti sopivien nesteiden avulla niitä voidaan käyttää myös injek-:* 30 tiovalmisteena liuoksen, suspension, emulsion tai suihkeen, ,· esim. nenäsuihkeen, muodossa. Valmistettaessa lääkemuotoja, t ; esim. tabletteja, voidaan käyttää tunnettuja apuaineita, kuten täyteaineita, väriaineita, polymeerisiä sideaineita ja vastaavia aineita. Yleisesti kaikkia farmaseuttisesti ; 35 hyväksyttäviä apuaineita, jotka eivät häiritse vaikuttavien : yhdisteiden vaikutusta, voidaan käyttää.

9 113371

Sopivia kantaja-aineita, joiden kanssa koostumukset voidaan antaa, ovat laktoosi, tärkkelys, selluloosajohdan-naiset ja vastaavat aineet tai näiden seokset, sopivina määrinä käytettyinä.

5 Esimerkki 1 (17a)-17,2 3-epoksi-24-norkola-4,20-dien-3-oni val mistettiin tunnetusta (17h)-4',5'-dihydrospiro[androst-4-eeni-17,2'(3'H)-furan]-3,3'-dionista [katso D. Gange ja Ph. Magnus, J. Amer. Soc. 100, 7747 - 7748 (1978)] seuraavasti: 10 (i) 6,64 g edellä mainittua dionia liuotettiin 13,5 ml:aan absoluuttista etanolia typpiatmosfäärissä. Reaktio-seos jäähdytettiin jäähauteessa ja 7 ml trietyyliortofor-maattia ja 70 mg p-tolueenisulfonihappoa lisättiin, minkä jälkeen reaktiota sekoitettiin 0 °C:ssa viisi tuntia. Reak-15 tio päätettiin lisäämällä 2 ml trietyyliamiinia, ja lisättiin 4 ml vettä. Syntynyt saostuma suodatettiin pois, jolloin saatiin 6,7 g (93 %) kiteistä (17β)-3-etoksi-4',5'- dihydrospiro[androsta-3,4-dieeni-17,2'(3'H)-furan]-3'-onia.

(ii) Suspensioon, jossa oli 18,7 g kalium-tert-bu- 20 toksidia 290 ml:ssa tolueenia, typpiatmosfäärissä, lisät tiin 70 g metyylitrifenyylifosfoniumbromidia. Seosta kuu- : mennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 45 minuuttia ja sitten se jäähdytettiin. 6,7 g edellä mainittua dienonia lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö- 25 tilassa 2,5 tuntia. Seos kaadettiin tämän jälkeen jääve- ;'f·. teen, tolueenikerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, « kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa ’ paineessa. Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 3,53 g (53 %) puhdasta (17a)-17,23-epoksi-3-etoksi-24-nor-; 30 kola-3,5,20-trieeniä.

(iii) 3,53 g edellä mainittua trieeniä liuotettiin 36 ml:aan dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisättiin 3,6 ml 6 N suolahappoa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 360 ml:aan jäävettä, orgaa- l 35 ninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja • väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,46 g 112371 10 (75 %) (17α)-17,23-epoksi-24-norkola-4,20-dien-3-onia etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen. S.p. 127,7 °C. [a] d20 = +10,5° (c = 0,99, kloroformi).

Esimerkki 2 5 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 valmistettiin: (17a)-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,20-dien-3-oni (17β)-4',5'-dihydrospiro[estr-4-eeni-17,2'(3'H)-furaani]~ 3,3'-dionista. S.p. 130,3 °C. [a]D20 = -47,4° (c = 0,95, kloroformi).

10 (17a)-17,23-epoksi-13-etyyli-18,19,24-trinorkola- 4,20-dien-3-oni (17'β)-13'-etyyli-4,5-dihydrospiro[furan-2-(3H) , 17 '-gon [ 4 ] eeni]-3,3 '-dionista . S.p. 135,0 °C. [a]o20 = -63,9° (c = 1,04, kloroformi).

(17a)-17,23-epoksi-ll-metyleeni-19,24-dinorkola-15 4,20-dien-3-oni (17β)-4',5'-dihydro-ll-metyleenispiro[estr- 4-eeni-17,2'(3'H)-furaani]-3,3'-dionista. S.p. 176,5 °C.

[ oi ] d20 = +64,3° (c = 1,0, kloroformi).

(17a)-17,23-epoksi-13-etyyli-ll-metyleeni-18,19,24-trinorkola-4,20-dien-3-oni (17'β)-13'-etyyli-4,5-dihydro-20 11'-metyleenispiro[furan-2(3H),17'-gon[4]eeni]-3,3'-dionista. S.p. 173,5 °C. [a]o2° = +50,7° (c = 1,02, kloroformi).

\· (17a)-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,9-20-trien-3- f: oni (17β)-4',5'-dihydrospiro[estra-4,9-dieeni-17,2' (3'H)- ·*; furaani]-3,3'-dionista. Saatu amorfinen kiinteä aine suli 25 136 °C:ssa ja sen [a]D20 oli -280° (c = 1,0, dioksaani) .

(17a)-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,15.20-trien-3-.! oni (17β)-4',51-dihydrospiro[estra-4,15-dieeni-17,2' (3'H)- furaani] -3,3' -dionista. S.p. 137 °C. [a]D20 = -194,8 °C (c = 1,0, kloroformi).

30 (17a)-17,23-epoksi-13-etyyli-18,19,24-trinorkola- .· 4,15,20-trien-3-oni (17'β)-13'-etyyli-4,5-dihydrospiro[fu- raani-2 (3H) , 17 ' -gona-4,15-dieeni] -3, 3 ' -dionista. S.p.

136,4 °C. [a]D20 = -194,2° (c = 0,99, kloroformi).

·' (6a,17a)-17,23-epoksi-6-metyyli-19,24-dinorkola- : 35 4,20-dien-3-oni (6a,17β)-4',5'-dihydro-6-metyylispiro[estr- 4-eeni-17,2 ' (3 Ή)-furaani]-3,3' -dionista. S.p. 105,9 °C.

11 113371 fa]D20 = -89, 8° (c = 1,035, dioksaani) .

(7a,17a)-17,23-epoksi-7-metyyli-19,24-dinorkola-5(10),20-dien-3-oni (7α,17β)—4',4'-dihydro-7-metyylispiro-[estr-5(10)-eeni-17,2'(3Ή)-furaani]-3,3'-dionista. Hydro-5 lysoimalla välituote varovasti (oksaalihappo vedessä), saatiin haluttu tuote amorfisena kiinteänä aineena. [a]D = +61,4° (c = 0,975, kloroformi).

(7a,17a)-17,23-epoksi-7-metyyli-19,24-dinorkola- 4.20- dien-3-oni (7α,17β)-4',5'-dihydro-7-metyylispiro[estr io 5 (10)-eeni-17,2' (3'H)-furaani]-3,3'-dionista. Hydrolysoimalla välituote voimakkaammissa olosuhteissa kuin aikaisemmassa reaktiossa (suolahappo asetonissa) saatiin haluttu tuote. S.p. 127,6 °C. [a]D20 = -20,5° (c = 1,0, kloroformi).

(11β,17α)-17,23-epoksi-ll-metyyli-19,24-dinorkola-15 3,20-dien-4-oni (11β,17β)-4',5'-dihydro-ll-metyylispiro- [estr-4-eeni-17,2' (3 Ή)-furaani]-3,3'-dionista. S.p.

181 °C. [ a ] d20 = -14,6° (c = 1,0, kloroformi).

(3 Έ,17β)-3'-etylideeni-4',5'-dihydrospiro[estr-4-eeni-17,2'(3'H)-furaani]-3-oni (17β)-4',5'-dihydrospiro- 20 [estr-4-eeni-17,2' (3Ή)-furaani]-3,3'-dionista käsittelemällä välituotetta, (17β)-3-etoksi-4',5'-dihydrospiro-v [estra-3,5-dieeni)-17,2 ' (3 Ή)-furaani] -3 ' -onia etyylitri- ; fenyylifosfoniumbromidilla. S.p. 143,6 °C. [a]D20 = -32,0° (c = 1,0, kloroformi).

IV. 25 (17a,21E)-21-kloroformi-17,23-epoksi-19,24-dinorko- la-4,20-dien-3-oni (17β) -4 ', 5 ' -dihydrospiro [estr-4-eeni- 17,2 ' (3 Ή)-furaani] -3, 3' -dionista käsittelemällä välituotetta, (17β)-3-etoksi-4',5'-dihydrospiro[estra-3,4'-dieeni-17,2' (3'H)-furaani]-3'-onia kloorimetyylitrifenyylifos- 30 foniumkloridilla. S.p. 156,8 °C. [a]D20 = -16,8° (c = 0,5, v kloroformi).

V (17a)-17,23-epoksi-ll-metyleeni-19,24-dinorkola- 4.15.20- trien-3-oni (17β)-4',5'-dihydro-ll-metyleenispiro- [estr-4-eeni-17,2'(3'H)-furaani]-3,3'-dionista. S.p.

: 35 183, 7 °C. [a]o20 = -82,7° (c = 1,0, kloroformi).

12 113371

Esimerkki 3 (17α)-17,23-epoksi-ll-etyyli-ll-metyleeni-18,19,24-trinorkola-4,20-dieeni valmistettiin suoraan (17'β)-13'-etyyli-4,5-dihydro-ll'-metyleenispiro[furaani-2(3H),17'-5 gon-4-eeni]-3-onista reaktiolla metyylitrifenyylifosfo- niumbromidin kanssa esimerkissä l(ii) kuvatulla tavalla.

S.p. 138,4 °C. [a]D20 = +10,4° (c = 0,99, kloroformi).

Esimerkki 4

Samalla tavoin kuin esimerkissä 3 valmistettiin 10 seuraavat yhdisteet: (5a,17a)-17,23-epoksi-13-etyyli-ll-metyleeni-18,-19,24-trinorkola-3,20-dieeni (5'α,17'β)-13'-etyyli-4,5-di-hydro-11'-metyleenispiro[furaani-2(3H) , 17'-gon-3-eeni]-3-onista. S.p. 136,8 °C. [a]D20 = +8,50° (c = 1,02, klorofor- 15 mi) .

(17a)-17,23-epoksi-ll-metyleeni-19,24-dinorkola- 4,20-dieeni (17β)-4',5'-dihydro-ll-metyleenispiro[estr-4-eeni-17,2 ' (3 Ή)-furan]-3 ' -onista. S.p. 106,6 °C. [a]D20 = +29,9° (c = 1,0, kloroformi).

20 (31 E,17β)-3'-etylideeni-4',5'-dihydro-ll-metyleeni- spiro[estr-4-eeni-17,2'(3Ή)-furaani] (17β)-4',5'-dihydro-11-metyleenispiro [estr-4-eeni-17,2 ' (3 ' H) -furaani] -3' -onista ; : ja etyylitrimetyylifosfoniumbromidista. S.p. 139,8 °C.

[o:]d20 = +38,8° (c = 1,0, kloroformi).

25 Esimerkki 5 Ε[(17β)-4',5' -dihydro-3-oksospiro [estr-4-eeni-;.t 17,2 ' (3 Ή)-furaani]-3 '-ylideeni] asetonitriili saatiin seu raavasti: (i) Suspensioon, jossa oli 1,2 g litiumdi-isopro-: 30 pyyliamidia 30 ml:ssa tolueenia, lisättiin 0,58 ml aseto- nitriiliä -40 °C:ssa. Seosta sekoitettiin -20 °C:ssa 20 ;··· minuuttia, se jäähdytettiin -50 °C:seen ja 358 mg (17β)-3- etoksi-4',5'-dihydrospiro[estra-3,5-dieeni-17,2'-(3 Ή)-fu-* j ran]-3'-onia lisättiin. Seoksen annettiin lämmetä -10 °C:n ; 35 lämpötilaan ja 20 minuutin kuluttua se kaadettiin kylläi- seen ammoniumkloridiliuokseen. Orgaaninen kerros erotet- 13 113371 tiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen seokseen, jossa oli 5 ml asetonia ja 3 ml 01 N suolahappoa, sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi 5 tuntia ja sitten se jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Kromatografoimalla jäännös saatiin 200 mg (54 %) (3'S,17β)-4',5'-dihydro-3'- hydroksi-3-oksospiro[estr-4-eeni-17,2'(3'H)-furaani]-3'-10 asetonitriiliä.

(ii) 200 mg edellä mainittua nitriiliä liuotettiin 10 mlraan kuivaa pyridiiniä, ja 0,7 ml fosfori(3)oksiklo-ridia lisättiin. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa 30 minuuttia, se jäähdytettiin ja sitten 15 se kaadettiin jääveteen. Seos tehtiin happamaksi 2 N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatogra-foitiin, jolloin saatiin 90 mg (47 %) E—[ (17β)—4',5* — 20 dihydro-3-oksospiro[estr-4-eeni-17,2'(3'H)-furan]-3'-yli-deeni]asetonitriiliä. S.p. 193,5 °C.

Esimerkki 6 (17a) -17,23-epoksi-19,24-dinorkola-5 (10) , 20-dien-3-oni valmistettiin tunnetusta (17β)-3-metoksispiro[estra-V. 25 1,3,5(10)-trieeni-17,2' (3Ή)-furan]-3'-onista [katso D.

Gange ja Ph. Magnus, J. Am. Chem. soc. 100, 7746 - 7747 * · * (1978)] seuraavasti: (i) Edellä mainittu trienoni muutettiin (17a)-3-metoksi-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-l, 3,5(10),20-tetraee- • 30 niksi esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (ii) 5 g tetraeeniä liuotettiin 350 ml: aan tetra-hydrofuraania, ja tämä liuos lisättiin liuokseen, jossa oli . \ 4,3 g litiumia, joka oli liuotettu 430 ml:aan ammoniakkia, - ja se pidettiin -33 °C:ssa. Oltuaan neljä tuntia tässä I t : 35 lämpötilassa, reaktioon lisättiin 50 ml etanolia hitaasti, ’ ja ammoniakin annettiin haihtua. Jäännös jaettiin veden ja 14 113371 dikloorimetaanin kesken, orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin etanolista uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen 2,12 g (17a)-3-metoksi-17,23-epoksi-19,24-di-5 norkola-2,5(10),20-trieeniä.

(iii) 2,12 g edellä mainittua trieeniä suspendoitiin 155 ml:aan metanolia, johon suspensioon lisättiin liuos, jossa oli 2,33 g oksaalihappoa 30 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen 10 lisättiin dietyylieetteriä. Eetterikerros erotettiin ja pestiin kolme kertaa kylläisellä natriumbikarbonaatti-liuoksella ja kerran vedellä, se kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 0,7 g haluttua dienonia 15 amorfisena kiinteänä aineena. [a]D20 = +84° (c = 0, 935, kloroformi).

Esimerkki 7 (17a)-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,20-dien-3-oni-oksiimi valmistettiin (17a)-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-20 4,20-dien-3-onista seuraavasti: seosta, jossa oli 0,7 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 0,56 g kaliumhydroksidia ja * · ',· 0,44 g lähtöaineketonia 50 ml:ssa etanolia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen liuo-tin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin •V. 25 veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros kuivat- ;V, tiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa painees- sa, jolloin saatiin di-isopropyylieetteristä uudelleenki-teyttämisen jälkeen 0,23 g 3:1 seosta, jossa oli E-ja Z-oksiimia. S.p. 269, 5 °C. [α]ο2° = +43,6° (c = 0,975, 30 kloroformi).

Esimerkki 8 • (35,17a)-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,20-dien-3- , oli valmistettiin (17a)-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,20- dien-3-onista seuraavasti: 0,65 g ketonia liuotettiin 10 : 35 ml:aan metanolia typpiatmosfäärissä. 80 mg natriumboori- hydridiä lisättiin ja seosta sekoitettiin ympäristön läm- 15 113371 pötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos jaettiin sitten veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros pestiin 0,1 N suolahapolla ja suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsul-faatilla. Poistamalla liuotin alennetussa paineessa, saa-5 tiin 0,62 g käsittelemätöntä ainetta, josta edellä oleva alkoholi voitaisiin saada kiteyttämällä etyyliasetaatista, s.p. 132,2 °C. [a]D20 = -58,9° (c = 1,36, kloroformi). Pyl- väskromatografoimalla edellä olevan reaktion emäliuos saatiin (3a,17a)-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,20-dien-3-olia 10 amorfisena kiinteänä aineena. [a]D20 = +11,0° (c = 1,14, kloroformi).

Esimerkki 9 (3β,17α)-17,23-epoksi-19,24-dien-3-oliasetaatti (esteri) valmistettiin (3β,17α)-17,23-epoksi-19,24-dinor-15 kola-4,20-dien-3-olista, joka mainittiin edellä, seuraa vasti: 0,81 g alkoholia liuotettiin 4 ml:aan pyridiiniä ja lisättiin 1 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitettiin yön yli typpiatmosfäärissä ja sitten haihdutettiin kolme kertaa yhdessä tolueenin kanssa; jäännös jaettiin veden ja 20 dikloorimetaanin kesken; viimeksi mainittu kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,55 g esteriä. S.p. 177,7 °C. [a]D20 = -96, 6° (c = ^ 1,02, kloroformi).

25 Esimerkki 10

Vaihtoehtoisesti esimerkeissä 1-9 kuvatut yhdis-• ·' teet voidaan valmistaa seuraavasti: Esim. (17β)-3-etoksi- V ’ 4',5'-dihydrospiro[androsta-3,5-dieeni-17,2' (3'H)-furan]- 3'-onin muuttaminen (17a)-17,23-epoksi-24-norkola-4,20-30 dien-3-oniksi voidaan suorittaa siten, että käsitellään ensin mainittua trimetyylisilyylimetyylimagnesiumkloridil-la, sen jälkeen hapolla, jolloin ei ainoastaan saada ha-,,, luttua olefiinia vaan myös happolabiili suojaryhmä hydro- lysoituu. 3'-karbonyyliryhmän selektiivisen muutoksen ai-; ' : 35 kaansaamiseksi steroidirenkaan C-3-asemassa oleva ketoni, mikäli sellainen on, voidaan myös suojata muilla kemiassa 16 113371 tunnetuilla suojaryhmillä, esim. asetaalilla tai tioketaa-lilla. Ennen kaikkea (17a)-17,23-epoksi-3-etoksi-24-norko-la-3,5,20-trieeni voidaan valmistaa suoraan käsittelemällä 3-etoksiandrosta-3,5-dien-17-onia 4-kloori-2-litio-l-bu-5 teenilla [katso esim. E. Piers ja V. Karunaratne, Tetrahedron 45, 1089 - 1104 (1989) ] . Lopuksi 20-21-kaksois- sidoksen lisääminen kolaanisysteemiin voidaan myös saada aikaan siten, että suoritetaan eliminointireaktio (17α,20ε)-17,23-epoksi-24-norkolaaniprekursorille, jossa 10 on sopiva lähtevä ryhmä joko 20- tai 21-asemassa.

Esimerkki 11 a. Liuokseen, jossa oli 25,6 g (17β)-4',5'-dihydro-3-metoksispiro [estra-1,3,5(10) -trieeni-17,2 ' (3 Ή) -furan]-3'-onia (katso D. Gange ja Ph. Magnus, J. Am. Chem.

15 Soc., 100 (1978), 7746 - 7747) 200 ml:ssa etanolia ja 200 ml:ssa tolueenia, lisättiin 2,85 g natriumboorihydridiä, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Lisättiin etikkahappoa, kunnes pH oli 7, sen jälkeen lisättiin vettä ja seos uutettiin tolueenilla. Poistamalla 20 liuotin alennetussa paineessa saatiin käsittelemätöntä alkoholia, joka kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 24 g (17β,3'S)-4',5'-dihydro-3-metoksispiro[estra-1,3,5(10)-) trieeni-17,2'(3'H)-furan]-3'-olia. S.p. 130 °C.

b. (i) Liuos, jossa oli 9 g (17β,3'S)-4',5'-dihyd- • ·* 25 ro-3-metoksispiro[estra-1,3,5(10)-trieeni-17,2'(3Ή)-fu- : .* ran]-3'-olia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin • '·* liuokseen, jossa oli 4 g litiumia 450 ml:ssa nestemäistä : : : ammoniakkia -33 °C:ssa. Kun oli sekoitettu kolme tuntia tässä lämpötilassa, lisättiin 60 ml etanolia, ja ammonia-30 kin annettiin haihtua pois. Jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen kerros pestiin suola- ’·' liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin • « · s · ' ' alennetussa paineessa, jolloin saatiin di-isopropyylieet- terissä kuivaksi jauhamisen jälkeen 8,9 g (17β, 3 ' S)-4 ', 5 '-: 35 dihydro-3-metoksispiro[estra-2, 5 (10) -dieeni-17,2 ' (3Ή) -fu- 17 113371 ran]-3'-olia.

(ii) 8,9 g edellä mainittua dieeniä liuotettiin 65 ml:aan metanolia ja 65 ml:aan tetrahydrofuraania.

5 °C:ssa lisättiin liuos, jossa oli 4,6 g oksaalihappoa 45 5 ml:ssa vettä ja 22 mlrssa metanolia. Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa kuusi tuntia, seos kaadettiin jääkylmään l-%:iseen natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke-10 voitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8,5 g käsittelemätöntä (175,3'S)-4',5'-dihydro-3'-hydroksispiro-[estr-5(10)-eeni-17,2' (3 Ή)-furan]-3-onia.

(ii) 8,5 g tätä ketonia liuotettiin 90 ml:aan pyridiiniä. Tähän liuokseen lisättiin vähitellen 10 g 15 fenyylitrimetyyliammoniumtribromidia 15 minuutin aikana 0 °C:ssa. Kun oli sekoitettu kolme tuntia huoneenlämpö-tilassa, seos kaadettiin 800 ml:aan jäävettä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 2 M suolahapolla ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesium-20 sulfaatilla. Jäännös kromatografoitiin liuottimen haihduttamisen jälkeen, jolloin saatiin 4,7 g (175,3'S)-4',5'-.. . dihydro-3'-hydroksispiro[estra-4,9-dieeni-17,2'(3'H)-fu- ( ran]-3-onia. S.p. 180 °C.

y-*’ c. (i) Seosta, jossa oli 4,1 g (175,3' S) -4 ' , 5' -di- : 25 hydro-3'-hydrospiro[estra-4,9-dieeni-17,2'(3Ή)-furan]-3- i V* onia, 30 ml dikloorimetaania, 30 ml etyleeniglykolia, • *_·’ 10 ml trietyyliortoformaattia ja 200 mg para-tolueenisul- : : : fonihappoa, sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa.

Reaktio päätettiin lisäämällä vettä ja natriumvetykarbo-30 naattia, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen ja väke-·’ vöimällä alennetussa paineessa saatiin 5,1 g käsittelemä- ’ ’ töntä (175,3'S)-4',5'-dihydro-3'-hydroksispiro[estra-4,9- ' dieeni-17,2 ' (3 Ή)-furan]-3-onia, syklistä 1,2-etaani-diyy- , ; 35 liasetaalia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa lisä- 18 113371 puhdistamatta.

(ii) Seosta, jossa oli 5,1 g edellä mainittua yhdistettä, 200 ml tolueenia, 36 ml sykloheksanonia ja 3,6 g alumiini-isopropoksidia, kuumennettiin palautusjäähdytys-5 lämpötilassa kolme tuntia. Kun se oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin etyyliasetaattia ja seos pestiin toistaen 75-%:isella w/v liuoksella, jossa oli Seignette-suolaa. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haih-10 duttamalla liuotin alennetussa paineessa, sen jälkeen kro-matografoimalla, saatiin 4 g (175)-4',5'-dihydrospiro[est-ra-5(10),9(ll)-dieeni-17,2'-(3'H)-furan]-3,3'-dionia, syklistä 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalia) . S.p. 146 °C.

d. Suspensioon, jossa oli 3,09 g 15 metyylitrifenyylifosfoniumbromidia 25 ml:ssa tolueenia, lisättiin 0,83 g kalium-tert-butoksidia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 45 minuuttia, sitten se jäähdytettiin, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 1,10 g kohdan c(ii) asetaalia 2 ml:ssa tolueenia, ja 20 seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Suspensio kaadettiin sitten jääveteen, tolueeni-kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ! magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa.

Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 0,95 g (17a)- • ·* 25 17,23-epoksi-19,24-dinorkola-5(10),9(11),20-trien-3-onia, • · · '· .* syklistä 1,2-etaa-nidiyyliasetaalia. S.p. 132 °C.

• ',· e. (i) Liuokseen, jossa oli 3,7 g kohdan d asetaa- ·* lia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 5 g natriumvety- karbonaattia. Tähän seokseen lisättiin -40 °C:ssa liuos, ··· 30 jossa oli 2,5 g meta-klooriperbentsoehappoa 15 ml:ssa di- **. kloorimetaania. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia 0 °C:ssa, • seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin dikloorimetaanilla.

Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ,.· ja vedellä, se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöi- : 35 tiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin, 19 1 13371 jolloin saatiin 1,8 g välituotetta, 5a,ΙΟα-epoksidia. Vaihtoehtoisesti välituote, 5a,10a-epoksidi, voidaan valmistaa siten, että käytetään 30-%:ista H2C>2/PhC (0) CF3: a DE-patentissa 3 722 486 kuvatulla tavalla.

5 (ii) Liuokseen, jossa oli [4-(N,N-dimetyyliamino)- fenyyli]magnesiumbromidia (valmistettu 4,4 g:sta 4-bromi-N,N-dimetyylianiliinia ja 0,6 g:sta magnesiumia) 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,5 g kupari (I)kloridia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 1,8 g kohdan 10 e(i) 5a,ΙΟα-epoksidia, joka oli 10 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia, ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan. Seos kaadettiin ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vedellä pesun jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa 15 paineessa. Jäännös kromatografoltiin, jolloin saatiin 1,4 g välituotetta, (5a,llfi,17a)-11-[(4-dimetyyliamino)fe-nyyli]-17,23-epoksi-5-hydroksi-19,24-dinorkola-9,20-dien-3-onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia.

(iii) 1,4 g:aa kohdan e(i) asetaalia, joka oli 15 20 mlrssa 70-%:ista etikkahappoa, kuumennettiin kaksi tuntia 50 °C:ssa. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyy-liasetaatilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin, jol-*' 25 loin saatiin 0,9 g (11β, 17α)-11-[(4-dimetyyliamino)fenyy- .* li]-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-onia. S.p.

: 168 °C; [a]D20 = +125° (c = 1,135, dioksaani) .

> .* Esimerkki 12

Esimerkissä 11 kuvatulla tavalla valmistettiin: 30 (llh,17a)-17,23-epoksi-ll(4-etenyylifenyyli) - 19,24-dinorkola-4, 9,20-trien-3-oni . S.p. 191 °C; [α]ϋ2° = * ( +128° (c = 0,94, dioksaani).

' ‘ (11β, 17α)-11-(4-asetyylifenyyli)-17,23-epoksi- * 19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oni. S.p. 126 °C; [a]D20 = . , : 35 +82° (c = 0,955, dioksaani).

20 113371 (11β,17α)-17,23-epoksi-ll-(4-metoksifenyyli) - 19.24- dinorkola-4,9,20-trien-3-oni. S.p. 185 °C .

(11β,17α)-17,23-epoksi-ll-(4-metyylitiofenyyli)- 19.24- dinorkola-4,9,20-trien-3-oni. S.p. 186 °C; [a]D20 = 5 +121° (c = 1,555, dioksaani).

(7β,11β,17α)-11-[(4-dimetyyliamino)fenyyli]-17,23-epoksi-7-metyyli-19,24-dinorkola-4,9, 20-trien-3-oni. S.p. 100 °C; [a]D20 = +368° (c = 1,02, dioksaani).

(6β,11β,17α)-11-[(4-dimetyyliamino)fenyyli]-17,23-10 epoksi-6-metyyli-19,24-dinorkola-4,9, 20-trien-3-oni. S.p. 89 °C;[a]D20 = +128° (c = 1,03, dioksaani).

4- [ (11β,17α)-17,23-epoksi-3-okso-19,24-dinorkola- 4.9.20- trien-ll-yyli]bentsaldehydi. S. p. 187 °C.

(11β,17α)-17,23-epoksi-ll-[4-(4,5-dihydro-4,4-15 dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenyyli]-19, 24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oni. S.p. 240 °C.

4-[ (11β,17α)-17,23-epoksi-3-okso-19,24-dinorkola- 4.9.20- trien-ll-yyli]-N-(2-hydroksi-l,1-dimetyylietyyli)-bentsamidi, s.p. 170 °C, saatiin sen jälkeen, kun edellä 20 mainittua 2-oksatsolyylifenyyliyhdiste oli saatettu regoi-maan 70-%:isen etikkahapon kanssa 50 °C:ssa.

E- ja Z-etylideenijohdannaiset valmistettiin vas-^ taavalla tavalla kuin (11β,17α)-11-[(4-dimetyyliamino)fe nyyli] -17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4, 9,20-trien-3-oni 25 käyttäen etyylitrifenyylifosfoniumbromidia. Suorittamalla • · ·' erotus kromatografoimalla saatiin: (3Έ, 11β,17α)-11- [ (4- dimetyyliamino)fenyyli]-31-etylideeni-41,51-dihydrospiro-v‘ · [estra-4,9-dieeni-17,2' (3'H)-furan]-3-onia, s.p. 175 °C; [ oi ] d20 = +128° (c = 0,885, dioksaani), ja (3 ' Z, 11β, 17α) - :· 30 11-[(4-dimetyyliamino)fenyyli]-3'-etylideeni-4',5'-dihyd- rospiro[estra-4,9-dieeni-17,2'(3Ή)-furan]-3-onia, s.p. 172 °C.

t (11β,17α)-17,23-epoksi-ll-etenyyli-19,24-dinorkola-4, 9,20-trien-3-oni valmistettiin (17a)-17,23-5 · 35 epoksi-19,24-dinorkola-5(10),9(11), 20-trien-3-onista, 21 113371 syklisestä 1,2-etaanidiyyliasetaalista. Syntynyt yhdiste oli kumia.

(11β,17α)-17,23-epoksi-ll - [4 - (1-hydroks ie tyyli) fe-nyyli]-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oni. Tuote oli ei-5 erotettavissa oleva 1:1-epimeeriseos. S.p. 200 °C. (11β,17α)-17,23-epoksi-ll-(4- hydroksifenyyli)19,2 4-dinorkola-4,9,20-trien-3-oni. [a] D20 = +58° (c = 0,5, dikloorimetaani).

Esimerkki 13 10 Liuosta, jossa oli 870 mg 4-[ (11β,17a)-17,23-epok- si-3-okso-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-ll-yyli]bentsalde-hydiä (esimerkki 12) ja 142 mg hydroksyyliamiinihydroklo-ridia 20 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jään-15 nös kromatografoitiin, jolloin saatiin 750 mg 4-[(11β,-17α)-17,23-epoksi-3-okso-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-ll-yyli ] bentsaldehydioksiimin E/Z-isomeeriseosta. S.p.

250 °C.

Esimerkki 14 20 300 mg esimerkin 13 oksiimien E/Z-isomeeriseosta kuumennettiin 6 ml:ssa etikkahappoanhydridiä kaksi tuntia. Kun liuotin oli haihdutettu alennetussa paineessa, jään-! nös kromatografoitiin, jolloin saatiin 230 mg 4-[(11β,- ,;'; 17α)-17,23-epoksi-3-okso-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-11- ·_ ·’ 25 yyli] bentsonitriiliä. S.p. 218 °C.

Esimerkki 15 • » » ’,· Seosta, jossa 350 mg (11β, 17α)-11-[ (4-dimetyyli- · amino) fenyyli]-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,9,20-trien- 3-onia (esimerkki 11) ja 57 mg hydroksyyliaminohydroklo-'· 30 ridia 6 ml:ssa pyridiiniä, kuumennettiin 90 °C:ssa 30 mi- nuuttia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos > kaadettiin veteen, se suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 300 mg (3E/Z,11β,17α)-11-[(4-di-metyyliamino)fen-,yyli]-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oniok-: 35 siimin 2/1 seosta. S.p. 148 °C; [a]D20 - +145° (c - 1,22, 22 1 13 3 71 dioksaani).

Esimerkki 16 a. Seosta, jossa oli 520 mg (5α,llfi,17α)-17,23-epoksi-5-hydroksi-ll-[(4-metyylitio)fenyyli]-19,24-dinor- 5 kola-9,20-dien-3-onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia [valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä iie(ii)], 5 ml asteonia ja 0,1 ml 30-%:ista vetyperoksidia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisät-10 tiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumtiosulfaattiliuoksella ja vedellä, se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa.

b. Edellä olevan vaiheen jäännös (515 mg) liuotet-15 tiin 5 ml:aan 70-%:ista etikkahappoa ja sitä kuumennettiin kolme tuntia 50 °C:ssa. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuos suodatettiin silikageelillä, jolloin 20 saatiin 250 mg seosta, jossa oli (llfi,17a)-17,23-11-[4-(metyylisulfinyyli)fenyyli]-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-onin diastereomeerisiä sulfoksideja. Vaikka diastereo-,·, meerien erottaminen on mahdollista kromatografisesti, sitä i · ei suoritettu. S.p. 115 °C.

25 Esimerkki 17 • · 670 mg (llfi,17a)-11-[4-dimetyyliamino)fenyyli]-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-onia (esimerk-V · ki 11) liuotettiin 45 ml:aan etanolia typpiatmosfäärissä.

210 mg natriumboorihydridiä lisättiin ja seosta sekoitet-30 tiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia. Lisättiin vettä ja etikkahappoa, kunnes pH oli 7, ja seos uutettiin etyy-* , liasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsul faatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös *·;' kromatografoitiin, jolloin saatiin (3fi,llfi,17a)-11-[(4-di- 35 metyyliamino) fenyyli] -17,23-epoksi-19, 24-dinorkola-4,9, 20- 23 113371 trien-3-olia. S.p. 95 °C; [a]D20 = +102° (c = 0,525, diok- saani) ja (3α,11β,17a)-11-[(4-dimetyyliamino)fenyyli]-17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-olia. S.p.

110 °C; [α]ϋ20 = +16° (c = 0,5, dioksaani) .

5 Esimerkki 18 a. Liuokseen, jossa oli 520 mg (5α,11β,17α)-17,23-epoksi-5-hydroksi-ll-[4-(metyylisulfinyyli)fenyyli]-19,24-dinorkola-9,20-dien-3-onin, syklisen 1,2-etaanidiyyliase-taalin diastereomeerien seosta (esimerkki 16a) 5 ml:ssa 10 metyylialkoholia, lisättiin 5 °C:ssa liuos, jossa oli 615 mg oksonia 6 ml:ssa vettä. Kun oli sekoitettu kolme tuntia tässä lämpötilassa, seos uutettiin dikloorimetaa-nilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa.

15 b. Vaiheen a) jäännös (520 mg) liuotettiin 5 ml:aan 70-%:ista etikkahappoa ja sitä kuumennettiin kolme tuntia 50 °C:ssa. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaa-20 misen jälkeen liuotin poistettiin ja jäännös kromato-grafoitiin, jolloin saatiin 510 mg (11β,17a)-17,23-epoksi-11-[4-metyylisulfonyyli)fenyyli]-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-onia. S.p. 142 °C.

Esimerkki 19 * 25 138 mg 3L-alkoholia (esimerkki 17) liuotettiin 0,5 ·’ ml:aan pyridiiniä ja lisättiin 0,25 ml etikkahappoanhydri- .* diä. Seosta sekoitettiin yön yli typpiatmosfäärissä, se ·,·’ ·' kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin '* 30 alennetussa paineessa ja kromatografoitiin, jolloin saa- tiin 100 mg (3β,11β,17α)-11-[(4-dimetyyliamino)fenyyli]-* ( 17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oliasetaattia * * * ' t (esteriä). S.p. 148 °C.

• · • » : 35 » > 24 113371

Esimerkki 20 a. Liuos, jossa oli 5 g esimerkin lie epoksidia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0 °C:ssa suspensioon, jossa oli (2-bromi-5-metoksibentsyyli)magnesiumklo- 5 ridia (valmistettu 1,15 g:sta magnesiumia ja 12,4 g:sta 2- bromi-5-metoksibentsyylikloridia) 42 ml:ssa dietyylieet-teriä. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Suorittamalla esimerkissä lie kuvatut toimenpiteet saatiin kromatografoinnin jälkeen 4,3 g (17a)-19-[1-(2-bromi-5-me- 10 toksi)fenyyli]-17,23-epoksi-5-hydroksi-24-norkol-9(11)-en- 3- onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia.

b. Seosta, jossa oli 1 g tätä asetaalia, 0,74 ml tri-n-butyylitinahydridiä, 83 mg 2,2'-atsobis(2-metyyli-propionitriiliä) 83 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palau- 15 tusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 25 ml kylläistä kalium-fluoridiliuosta ja sekoittamista jatkettiin yhden tunnin ajan. Kerrokset erotettiin, vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 20 vedellä ja suolaliuoksella. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kro-matografoitiin, jolloin saatiin 0,71 g välituotetta, « (5α,11α,17α)-17,23-epoksi-9, ll-dihydro-5-hydroksi-6 ' -me-toksi-4 ' H-nafto [3 ' , 2 ', 1' :10,9,11]-19,24-dinorkol-9 (11) ,20-I* 25 dien-3-onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia. S.p.

226 °C.

*.· c. Liuosta, jossa oli 0,7 g tätä asetaalia 50 v mlrssa asetonia ja 2,5 ml:ssa 4 M suolahappoa, sekoitet tiin 40 °C:ssa 45 minuuttia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttä-(* 30 misen jälkeen lisättiin natriumvetykarbonaattia ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin •( magnesiumsulfaatilla, liuotin poistettiin ja jäännös kro- matografoitiin, jolloin saatiin 0,4 g (11a,17a)-17,23-epoksi-9,10-dihydro-6 ' -metoksi-4 ' H-nafto [3',2',1' :10,9,-j 35 11]-19, 24-dinorkola-4,9 (10) , 20-trien-3-onia. S.p. 206 °C.

25 113371

Esimerkki 21

Esimerkin lld välituote voidaan valmistaa myös siten, että käsitellään (17β)-4',5'-dihydrospiro[estra-5(10),9(11)-dieeni-17,2'(3Ή)-furan]-3,3'-dionia, syklistä 5 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalia) trimetyylisilyylimetyylimag- nesiumkloridilla ja suoritetaan sen jälkeen happokäsit-tely.

Esimerkki 22 a. Esimerkissä 20a kuvatulla tavalla valmistettiin 10 1,1 g (17a)-17,23-epoksi-5-hydroksi-19-(3-metoksifenyyli)- 24-norkola-9(11),20-dien-3-onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia. S.p. 164 °C.

b. Liuosta, jossa oli 1,1 g edellä mainittua ase-taalia 50 ml:ssa asetonia, jossa oli 2,5 ml 4 M suolahap- 15 poa, sekoitettiin kaksi tuntia 40 °C:ssa. Suorittamalla esimerkissä 20c kuvatut toimenpiteet saatiin kromatogra-foinnin jälkeen 0,7 g (17a)-17,23-epoksi-19-(3-metoksifenyyli) -24-norkola-4 , 9 (11) , 20-trien-3-onia. S.p. 169 °C.

Esimerkki 23 20 Esimerkin 11c(ii) välituote voidaan valmistaa myös siten, että muutetaan tunnettu estra-5(10),9(11)-dieeni-3,17-dioni, syklinen 3-(1,2-etaanidiyyliasetaali) (A. Belanger, D. Philibert ja G. Teutsch, Steroids 37 (1981), ! 361 - 383) julkaisussa D. Gange ja Ph. Magnus, J. Am.

> > · l 25 Chem. Soc. 100 (1978), 7747 - 7748 kuvatulla tavalla: *' (i) 65 ml: aan n-butyylilitiumia (1,6 M liuos hek- : saanissa), joka oli 48 ml:ssa tetrahydrofuraanissa, lisä- ν’· tään -78 °C:ssa 9,3 ml 1-metoksi-l,2-propadieeniä. Kun oli sekoitettu tässä lämpötilassa 45 minuuttia, lisät- • 30 tiin 10,6 g estra-(5(10),9(11)-dieeni-3,17-dionia, syklis tä 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalia). Tämän jälkeen seosta ‘ , sekoitettiin -40 °C:ssa 30 minuuttia ja se kaadettiin jää kylmään ammoniumkloridiliuokseen. Lisättiin etyyliasetaat-tia ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin : 1 j 35 suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja 26 113371 liuotin poistettiin alennetussa paineessa.

(ii) Käsittelemätön 1,2-propadieeni sekoitettiin 230 ml:n kanssa tert-butanolia, 3,75 g:n kanssa kalium-tert-butoksidia ja 0,3 g: n kanssa disykloheksano-18-huip- 5 pu-6-:ta. Kun oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpöti- lassa 8 tuntia, seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, se haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 9,1 g (17β)-3'-metoksispiro[estra-10 5(10,9(11)-dieeni-17,2'(3'H)-furan]-3-onia, syklistä 1,2- etaanidiyyliasetaalia.

(iii) Tämä enolieetteri liuotettiin 70 ml:aan asetonia ja lisättiin 1 M suolahappoliuosta, kunnes pH oli 2. Seosta sekoitettiin kolme tuntia, tämän jälkeen se 15 kaadettiin natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kromatografoi-tiin, jolloin saatiin 6,4 g (17β)-4',5'-dihydrospiro[est-ra-5 (10,9 (11)-dieeni-17,2' (3'H)-furan]-3,3'-dionia, syk-20 listä 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalia).

Esimerkki 24 ·. a. Liuokseen, jossa oli 1,2 g (17a)-19-[1-(2-bro- mi-5-metoksi) fenyyli] -17,23-epoksi-5-hydroksi-24-norkola-I 9(11),20-dien-3-onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia 25 (esimerkki 20a) 17 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin ·' liuos, jossa oli 123 mg natriumvetykarbonaattia 4,6 ml:ssa : '.· vettä, ja 400 mg m-klooriperbentsoehappoa. Kun oli sekoi- V · tettu 1,5 tuntia, seos käsiteltiin esimerkissä lle(i) ku vatulla tavalla. Kromatografoimalla saatiin 880 mg väli-:* 30 tuotetta, 9a, lla-epoksidia.

b. Seosta, jossa oli 880 mg tätä epoksidia, metyy-limagnesiumjodidia (valmistettu 220 mg:sta magnesiumia ja 0,9 ml:sta metyylijodidia 9 ml:ssa dietyylieetteriä) ja * 17,5 ml n-butyylilitiumia (1,6 M liuos heksaanissa), se- j 35 koitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Suorittamalla 27 113371 esimerkissä lle(ii) kuvatut toimenpiteet saatiin käsittelemätöntä 9-hydroksiasetaalijohdannaista, joka liuotettiin 50 ml:aan asetonia, jossa oli 2,5 ml 4 M suolahappoa. Kun oli sekoitettu 45 minuuttia 40 °C:ssa, seokselle suoritet-5 tiin esimerkissä 20c kuvatut toimenpiteet, jolloin saatiin kromatografisesti puhdistamisen jälkeen 50 mg (9a, Ilot,-17a) -17,23-epoksi-9, ll-dihydro-9-hydroksi-6 ' -metoksi-4 ' Iina fto[3',2',1':10,9,11]-19,24-dinorkola-4,9(11)-trien-3- o n oma. [ot] d = -6° (c = 1,0, dioksaani) .

10 Esimerkki 25

Esimerkin lld välituote voidaan valmistaa myös yhdessä vaiheessa siten, että saatetaan estra-5(10,9 (11)-dien-3,17-dioni, syklinen 3-(1,2-etaanidiyyliasetaali) reagoimaan 4-kloori-2-litio-l-buteenin kanssa.

15 Esimerkki 26 a. Liuokseen, jossa oli 1,5 ml 1-metoksi-l, 2-propadieeniä 21 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 10,2 ml n-butyylilitiumia (1,6 M liuos heksaanissa) -78 °C:ssa. Kun oli sekoitettu 45 minuuttia, lisättiin 2,2 g (llft)-ll- 20 (4-metoksifenyyli)estr-5-en-3,17-dionia, syklistä 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalia) (kuvattu DE-patenttihakemuksessa 4 018 167), ja sekoittamista jatkettiin yhden tunnin ajan ! -78 °C:ssa ja 45 minuuttia -30 °C:ssa. Seos kaadettiin ve- ; teen, lisättiin etyyliasetaattia ja kerrokset erotettiin.

: ·’ 25 Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin : .* magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa • paineessa.

b. Tämä käsittelemätön 1,2-propadieeni sekoitet tiin 75 ml: n kanssa tert-butanolia, 0,65 g:n kanssa ka- d. 30 lium-tert-butoksidia ja 0,3 g: n kanssa disykloheksano-18- huippu-6:ta. Kun oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpöti- » · • i · • lassa 16 tuntia, seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyy- ' ' liasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsul- faatilla, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin, jol-. : 35 loin saatiin 2,5 g (11β,17β)-3'-metoksi-11-(4-metoksife- 28 113371 nyyli)spiro[estr[5]eeni-17,2'(5'H)-furan]-3-onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia.

c. Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 7,5 g sili-kageeliä ja 0,75 ml kylläistä oksaalihapon vesiliuosta 5 15 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 2,5 g edellä mainit tua metyylienolieetteriä. Kun oli sekoitettu yksi tunti huoneenlämpötilassa, seos suodatettiin ja silikageeli pestiin dikloorimetaanilla, jossa oli 5 % metanolia. Suodos pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä ja 10 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kromatografoimalla saatiin 2,1 g (11β,17β)-4',5'-dihydro-11-(4-metoksifenyyli)-spiro[estr[5]eeni-17,2'(3Ή)-furan]-3,3'-dionia, syklistä 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalia). S.p. 175 °C.

d. Suspensioon, jossa oli 1,6 g metyylitrifenyyli-15 fosfoniumbromidia 15 ml:ssa tolueenia, lisättiin 0,43 g kalium-tert-butoksidia. Seosta kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa 45 minuuttia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 1,4 g edellä mainittua asetaalia (esimerkki 26c) 10 ml:ssa 20 tolueenia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa 45 minuuttia. Suspensio kaadettiin jääveteen, to-lueenikerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivat-! tiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa pai neessa. Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 1 g 25 (11β,17α)-17,23-epoksi-ll-(4-metoksifenyyli)-19,24-dinor- kola-5,20-dien-3-onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia.

S.p. 179 °C.

,· : e. Seosta, jossa oli 1 g edellä mainittua asetaa lia, 50 ml asetonia ja 2,5 ml 4 M suolahappoa, sekoitet-·'·· 30 tiin kaksi tuntia 40 °C:ssa. Huoneenlmpötilaan jäähdyttä- misen jälkeen seos neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla • t ja uutettiin etyyliasetaatilla. Magnesiumsulfaatilla kui vaamisen, väkevöinnin ja kromatografoinnin jälkeen saatiin 0,8 g (11β, 17α) -17,23-epoksi-ll- (4-metoksifenyyli) -19,24-j 35 dinorkola-4,20-dien-3-onia. S.p. 185,5 °C.

29 113371

Esimerkki 27

Esimerkissä 26 kuvatulla tavalla valmistettiin: (115,17a)k-ll-[4-(dimetyyliamino)fenyyli] -17,23-epoksi- 19.24- dinorkola-4,20-dien-3-oni (llii) —11— [4 — (dimetyyliami- 5 no)fenyyli]-estr-5-eeni-3,17-dionista, syklisestä 3-(1,2- o n etaanidiyyliasetaalista). [a]D = +25° (c = 1,025, dioksaani).

(1 lii, 17a) -17,2 3-epoksi-ll - (4-met oksi fenyyli) - 19.24- dinorkola-4,15,20-trien-3-oni {1 lii) — 11 — (4-metoksi- 10 fenyyli)-estra-5,15-dieeni-3,17-dionista, syklisestä 3- (1,2-etaanidiyyliasetaalista) (DE 4042004). S.p. 166 °C.

(11β,17β,3Έ)-3' -etylideeni-4 ' , 5 ' -dihydro-11- (4-metoksifenyyli)spiro[estr-4-eeni-17,2' (3 Ή)-furan]-3-oni (s.p. 184 °C) ja (11β,17β,3'Z)-3'-etylideeni-4',5'-dihyd- 15 ro-11-(4-metoksifenyyli)spiro[estr-4-eeni-17,2'(3'H)-fu- ran]-3-oni (s.p. 174 °C) (11β,17β)-4',5'-dihydro-11-(4-me toksifenyyli )spiro[estr-5-eeni-17,2' (3 Ή)-furan]-3,3'-dio-nista, syklisestä 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalista) (esimerkki 26c), käsittelemällä etyylitrifenyylifosfoniumjodi-20 dilla ja sen jälkeen erottamalla kromatografisesti. Esimerkki 28 a. Seosta, jossa oli 1,4 g esimerkin 26c asetaa-! lia, 0,84 g natriumtiometoksidia ja 10 ml N,N-dimetyyli- '! formamidia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 25 kolme tuntia. Suorittamalla esimerkissä lie kuvatut toi-: menpiteet saatiin kromatografoinnin jälkeen 1 g (11β,17α)- : 17,23-epoksi-ll-(4-hydroksifenyyli)-19,24-dinorkola-5,20- V : dien-3-onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia. S.p.

222 °C.

·· 30 b. Liuosta, jossa oli 1 g tätä asetaalia 50 mlrssa asetonia ja 2,5 ml 4 M suolahappoa, sekoitettiin kaksi * m tuntia 40 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin nat- riumvetykarbonaattia ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, se j 35 väkevöitiin ja jäännös kromatografoitiin, jolloin saa- 113271 30 tiin 0,75 g (11β,17α)-17,23-epoksi-ll-(4-hydroksifenyyli)- 19.24- dinorkola-4,20-dien-3-onia. S.p. 149 °C.

Esimerkki 29 a. Liuokseen, jossa oli 5,46 g esimerkin 28a ase-5 taalia ja 2,1 ml trietyyliamiinia 120 ml:ssa dikloorime-taania, lisättiin 2,3 ml trifluorimetaanisulfonihappoan-hydridiä 0 °C:ssa. Kun oli sekoitettu tässä lämpötilassa 30 minuuttia, seos kaadettiin natriumvetykarbonaattiliuok-seen, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 10 vedellä ja suolaliuoksella. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla saatiin 6,8 g 4-[ (11β,17α)-17,23-epoksi-3,3-[1,2-etaanidiyy-libis(oksi)]-19,24-dinorkola-5,20-dien-ll-yyli]fenolitri-fluorimetaanisulfonaattia. S.p. 198 °C.

15 b. Suspensiota, jossa oli 2,2 g edellä saatua tri- flaattia ja 0,3 g litiumkloridia 28 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidissa, sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 0,22 g tetrakis(trifenyylifos-fiini)palladium(O):ta ja 1,3 ml (1-etoksivinyyli)tributyy-20 litinää ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa kolme tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen suspensio lai-·_·. mennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin seliitin lä- ’ pi, joka pestiin perusteellisesti etyyliasetaatilla. Suo- dosta käsiteltiin suolaliuoksella ja se kuivattiin magne- * ’ 25 siumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 1,4 g käsit- : telemätöntä asetaalia, joka käytettiin seuraavassa vai- * * » • heessa lisäpuhdistamatta.

v : c. Seosta, jossa oli 1,4 g edellä mainittua asetaalia, 70 ml asetonia ja 3,5 ml 4 M suolahappooa, se-J 30 koitettiin kaksi tuntia 40 °C:ssa. Suorittamalla esimer- . kissa lie kuvatut toimenpiteet, saatiin kromatografoinnin • _ jälkeen 1 g (11B,17a)-11-(4-asetyylifenyyli)-17,23-epoksi- 19.24- dinorkola-4,20-dien-3-onia. S.p. 223 °C.

1 ; 35 31 113371

Esimerkki 30 a. Suspensiota, jossa oli 2,2 g esimerkin 29a tri-flaattia ja 0,48 g litiumkloridia 75 ml:ssa dioksaania, sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tämän jäl- 5 keen lisättiin 0,22 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palla-dium(0):ta ja 5,6 ml bis(tributyyli)tinaa, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 6,75 g 4-bromibentso-nitriiliä ja kuumennusta palautusjäähdytyslämpötilassa 10 jatkettiin 24 tuntia. Seos kaadettiin suolaliuokseen ja lisättiin etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla, jolloin saatiin 1,3 g 4'-[(11β,17α)-17,23-epoksi-3,3-[1,2-etaanidiyylibis(ok-15 si)]-19,24-dinorkola-5,20-dien-ll-yyli]-1,1'-bifenyyli-4-karbonitriiliä.

b. Seosta, jossa oli 1,3 g edellä mainittua nit-riiliä 65 ml:ssa asetonia ja 3,25 ml 4 M suolahappoa, sekoitettiin 40 °C:ssa kaksi tuntia. Suorittamalla esimer- 20 kissa lie kuvatut toimenpiteet saatiin kromatografoinnin jälkeen 0,7 g 4' [ (115,17a)-17,23-epoksi-3-okso-19,24-di-·, norkola-4,20-dien-ll-yyli]-1,1'-bifenyyli-4-karbonitrii- liä. S .p. 177 °C.

Esimerkki 31 > · 25 a. Seosta, jossa oli 2,2 g esimerkin 29a triflaat- • · ; ·' tia, 32 ml tolueenia, 15 ml etanolia, 0,59 g dietyyli-(3- .* pyridyyli) boraattia, 0,4 g litiumkloridia, 0,27 g tetra- V : kis(trifenyylifosfiini)palladium(O):ta ja 6 ml 2 M nat riumkarbonaatin vesiliuosta, kuumennettiin palautusjäähdy-30 tyslämpötilassa 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisät- J”. tiin etyyliasetaattia ja suolaliuosta, ja kerrokset ero- • t tettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kui vattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin, jolloin saa-• 35 tiin 2 g (115,17a)-17,23-epoksi-ll-[4-(3-pyridinyyli) fe- 113371 32 nyyli]-19,24-dinorkola-5,20-dien-3-onia, syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia.

b. Seosta, jossa oli 2 g tätä asetaalia, 100 ml asetoania ja 5 ml 4 M suolahappoa, sekoitettiin kaksi tun-5 tia 40 °C:ssa. Käsittelemällä esimerkissä lie kuvatulla tavalla saatiin 1 g (11B,17a)-17,23-epoksi-ll-[4-(3-pyri-dinyyli)fenyyli]-19,24-dinorkola-4,20-dien-3-onia. S.p.

255 °C.

Esimerkki 32 10 a. Seokseen, jossa oli 1,2 g (11β,17α)-17,23-epok si-ll- (4-metoksifenyyli)-19,24-dinorkola-4,20-dien-3-onia (esimerkki 26e), 30 ml tetrahydrofuraania, 0,4 ml trime- tyyliortoformaattia ja 3,3 ml metanolia, lisättiin 0,6 ml booritrifluoridieteraattia 0 °C:ssa. Kun oli sekoitettu 15 kuusi tuntia tässä lämpötilassa, lisättiin pyridiiniä, ja seos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromato-grafoitiin, jolloin saatiin 1 g metyylidienolieetteriä.

b. Liuokseen, jossa oli 1 g metyylidienolieetteriä 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 800 mg palladium(II)-20 asetaattia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja tämän jälkeen se suodatettiin seliitin läpi. Kun seliitti oli pesty etyyliasetaatilla, suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla, jolloin saatiin 350 mg (11β,17α)-17,23-epoksi- ; 25 11-(4-metoksifenyyli)-19,24-dinorkola-4,6,20-trien-3-onia.

S.p. 225 °C.

. 1 Esimerkki 33 V : a. Liuokseen, jossa oli 1 g esimerkin 26 d asetaa lia 10 ml:ssa dikloorimetaania, jossa oli 0,1 ml pyridii-30 niä, lisättiin 0 °C:ssa 0,1 ml heksaklooriasetonia, sen jälkeen 1 ml 30-%:ista vetyperoksidia. Seosta sekoitettiin •, huoneenlämpötilassa 7 päivää. Tämän jälkeen lisättiin vet- ' « 1 · » tä ja dikloorimetaania; kerrokset erotettiin ja orgaaninen i ‘ kerros pestiin natriumtiosulfaattiliuoksella ja vedellä.

35 Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin haihdutet- 33 113371 tiin ja jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 0,53 g välituotetta, 5a,βα-epoksidia. S.p. 223 °C.

b. Liuokseen, jossa oli 0,53 g tätä epoksidia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 4,7 ml metyylimag-5 nesiumkloridiliuosta (3 M tetrahydrofuraanissa) 20 °C:ssa.

Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa, se kaadettiin hitaasti jääkylmään ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja 10 liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Käsittelemätön (5α,6β,11β,17a)-17,23-epoksi-5-hydroksi-ll-(4-metoksife-nyyli)-6-metyyli-19,24-dinorkola-20-en-3-oni, syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali (0,55 g) käytettiin seuraavassa vaiheessa lisäpuhdistamatta.

15 c. Seosta, jossa oli 0,2 g tätä asetaalia, 0,5 ml 4 M suolahappoa ja 10 ml asetonia, sekoitettiin kaksi tuntia 40 °C:ssa. Käsittelemällä esimerkissä 26e kuvatulla tavalla saatiin kromatografoinnin jälkeen 0,12 g (6α,11β,-17α)-17,23-epoksi-ll-(4-metoksifenyyli)-6-metyyli-19,24- 20 dinorkola-4,20-dien-3-onia. S.p. 209 °C.

d. Seosta, jossa oli 0,3 g kohdan b asetaalia, 15 ml asetonia ja 1,5 ml 4 M suolahappoa, sekoitettiin ! kaksi tuntia 0 °C:ssa. Käsittelemällä esimerkissä 26e ku- j vatulla tavalla saatiin kromatografoinnin jälkeen 0,25 g * · 25 (5α,6β,11β,17a)-17,23-epoksi-5-hydroksi-ll-(4-metoksife nyyli) -6-metyyli-19,24-dinorkol-20-en-3-onia.

» # e. Seosta, jossa oli 0,15 g kohdan d 5-hydroksi- V · johdannaista, 6 ml etanolia ja 0,3 ml 0,1 M natriumhy- droksidia, sekoitettiin 4,5 tuntia huoneenlämpötilassa. 1* 30 Tämän jälkeen liuos kaadettiin kylläiseen ammoniumkloridi- liuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen ker-* i ros pestiin suolaliuoksella, se kuivattiin magnesiumsul faatilla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Kromatograf oimalla saatiin 0,08 g ( 6β, 11β, 17α)-17,23-epok-;ΐ 5 35 si-11-(metoksifenyyli)-6-metyyli-19,24-dinorkola-4,20- 34 113371 dien-3-onia. S.p. 201 °C.

Esimerkki 34 (17α)-17,24-epoksi-13-etyyli-18,19-dinorkola-4,20-dien-3-oni valmistettiin 3-etoksi-13-etyyligona-3,5-dien-5 17-onista seuraavasti: a. Liuos, jossa oli 20,2 g 2-bromi-5-trimetyylisi-lyylioksi-l-penteeniä 340 mlrssa kuivaa eetteriä, jäähdytettiin -78 °C:seen, ja 100 ml tert-butyylilitiumliuosta (1,7 M pentaanissa) lisättiin tipoittain. 15 minuutin ku- 10 luttua lisättiin 21,35 g edellä mainittua steroidia; seoksen annettiin sitten lämmetä 0 °C:seen kahden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin kylläiseen ammonium-kloridin vesiliuokseen, joka uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin natriumbikarbo-15 naattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin satiin 28,9 g (88 %) haluttua (17a)-3-etoksi-13-etyyli-24-trimetyylisilyylioksi-18,19-dinorkola-3,5,20-trien-17-olia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuh-20 distusta.

b. 28,9 g edellä kuvattua alkoholia liuotettiin seokseen, jossa oli 1 100 ml asetonia, 11 ml vettä ja 11 ml väkevää suolahappoa, ja seosta sekoitettiin huoneen- ‘! lämpötilassa kaksi tuntia. Sitten lisättiin natriumbikar-

> I

| 25 bonaattiliuosta ja asetoni poistettiin alennetussa pai- j ·* neessa. Jäännös uutettiin kolme kertaa eetterillä; yhdis- : .* tetyt uutteet pestiin bikarbonaattiliuoksella ja suola- v · liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin, jolloin • 30 saatiin 7,86 g (17a)-13-etyyli-17,24-dihydroksi-18,19-di- j norkola-4,20-dien-3-onia.

' . c. Liuokseen, jossa oli 3,27 g edellisessä vaiheessa saatua diolia ja 5,8 ml s-kollidiinia 18 ml:ssa ·* kuivaa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain 1,05 ml ‘: 35 metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin sitten 35 113371 huoneenlämpötilassa 45 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen; tämä uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla; yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (neljä kertaa) ja suolaliuoksella, ja kuivattiin 5 natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös otettiin talteen seokseen, jossa oli 5,8 ml s-kollidiinia ja 40 ml kuivaa tolueenia. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa yksi tunti, minkä jälkeen se kaadettiin veteen. 10 Uuttamalla etyyliasetaatilla, pesemällä yhdistetyt uutteet suolaliuoksella, kuivaamalla natriumsulfaatilla ja haihduttamalla liuotin, saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatografisesti, jolloin saatiin 2,1 g (67 %) (17a)- 17,24-epoksi-13-etyyli-18,19-dinorkola-4,20-dien-3-onia.

15 S.p. 167,1 °C. [a]D20 = -34,8° (c = 1,0, kloroformi).

Esimerkki 35

Esimerkissä 34 kuvatulla tavalla valmistettiin: (17a)-17,24-epoksi-19-norkola-4,20-dien-3-oni 3-etoksiestra-3,5-dien-17-onista. S.p. 170,5 °C. [a]D20 = 20 -31° (c = 1,0, kloroformi).

(17a)-17,24-epoksi-ll-metyleeni-19-norkola-4,20-3-oni ll-metyleeniestra-4-eeni-3,17-dioni-3-syklisestä 1,2-etaanidiyyliasetaalista. S.p. 177 °C. [a]D20 = +86° (c = 1,0, kloroformi).

25 (17a)-17,24-epoksi-ll-metyleeni-19-norkola- • ·* 4,15,20-trien-3-oni ll-metyleeniestra-4,15-dieeni-3,17-di- * i t : oni-3-syklisestä 1,2-etaanidiyyliasetaalista. S.p.

v : 194,5 °C. [a]D20 = +2,8° (c = 1,0, kloroformi).

(11β, 17a) -17,24-epoksi-ll-metyyli-19-norkola-4,20-30 dien-3-oni (11β)-ll-metyyliestr-4-eeni-3,17-dioni-3-sykli-sestä 1,2-etaanidiyyliasetaalista. S.p. 200 °C. [a] D = ' t +4,4° (c = 1,0, kloroformi).

(11β,17α)-17,24-epoksi-ll-(4-metoksifenyyli)-19-norkola-4,20-dien-3-oni (11β)-11-(4-metoksifenyyli)estr-5-J 35 eeni-3,17-dioni-syklisestä 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalis- 112371 36 ta). S.p. 169 °C.

Esimerkki 36 a. (17a)-17-hydroksi-24-trimetyylisilyylioksi-19-norkola-5(10),9(11),20-trien-3-oni-syklinen 1,2-etaanidi- 5 yyliasetaali valmistettiin 44 g:sta estra-5(10),9 (11)-dien-3,17-dioni-syklistä 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalia) [Belanger et ai. Steroids 37 (1981), 361 - 383] esimerkissä 34a kuvatulla tavalla.

b. Edellisen vaiheen käsittelemätön tuote liuotet-10 tiin 500 ml:aan tetrahydrofuraania ja se lisättiin suspensioon, jossa oli 22 g kaliumfluoridia ja 2,6 g 18-huip-pu-6:ta 250 mlrssa tetrahydrofuraania. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yksi tunti, lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pes- 15 tiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Väkevöimällä tyhjössä ja sen jälkeen kromatografoimalla saatiin 21 g estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dioni-syklistä 3-(1,2-etaanidiyyliasetaalia) ja 25 g (17a)-17,24-dihyd-roksi-19-norkola-5(10),9(11),20-trien-3-oni-3-syklistä 20 1,2-etaanidiyyliasetaalia.

c. Liuokseen, jossa oli 25 g (17a)-17,24-dihydrok- si-19-norkola-5(10)-9,(11),20-trien-3-oni-syklistä 1,2- , etaanidiyyliasetaalia 107 ml:ssa dikloorimetaania ja 54 ml * * pyridiiniä, lisättiin 6,4 ml metaanisulf onyylikloridia > » !, ! 25 0 °C:ssa, ja sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa

* I

; kaksi tuntia. Reaktioseos kaadettiin natriumvetykrbonaat- ’ tiliuokseen, lisättiin etyyliasetaattia ja kerrokset ero- * t tettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alen-30 netussa paineessa, jolloin saatiin 35 g käsittelemätöntä : (17a)-17-hydroksi-24-metaanisulfonyylioksi-19-norkola- 5 (10) , 9 (11) , 20-trien-3-oni-syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia.

d. 35 g tätä käsittelemätöntä mesylaattia liuotet- ! 35 tiin 275 ml:aan tolueenia ja 40 ml:aan kollidiinia, ja 37 113371 liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin natriumvety-karbonaattiliuokseen, lisättiin etyyliasetaattia ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuok-5 sella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Tyhjössä väke-vöimisen jälkeen saatiin kromatografoimalla 15g (17a)- 17,24-epoksi-19-norkola-(5(10),9(11), 20-trien-3-oni-syk-listä 1,2-etaanidiyyliasetaalia.

e. Seosta, jossa oli 3,8 g edellä mainittua 10 asetaalia, 0,3 ml pyridiiniä, 1 ml α,α,α- trifluoriasetofenonia, 57 ml dikloorimetaania ja 13,5 ml 30-%:ista vetyperoksidia, sekoitettiin kolme päivää huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin dikloorimetaania ja vettä, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros 15 pestiin natriumtiosulfaattiliuoksella ja vedellä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 3 g välituotetta, 5a,ΙΟα-epoksidia.

f. Liuokseen, jossa oli [(4-dimetyyliamino)fenyy- 20 li]magnesiumbromidia (valmistettu 1,5 g:sta 4-bromi-N,N- dimetyylianiliinia ja 185 mg:sta magnesiumia) 6 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 21 mg kupari (I)kloridia huo-! neenlämpötilassa. Tämä jälkeen lisättiin 623 mg esimerkin 34e 5a, 10a-epoksidia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja se- * > * ** 25 koittamista jatkettiin tunnin ajan. Seos kaadettiin ammo- : niumkloridiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Ve-

* · I

* ',· dellä pesun jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin magne- .* siumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa.

Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 727 mg välituo- ·'· 30 tetta, (5α,11β,17a)-11-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17,24- epoksi-5-hydroksi-19-norkola-9,20-dien-3-oni-syklistä 1,2- • t etaanidiyyliasetaalia. S.p. 179 °C.

» » · ^ » g. 562 mg:aa kohdan 34f asetaalia, joka oli *...· 5 ml:ssa 70-%:ista etikkahappoa, kuumennettiin yksi tunti h. | 35 50 °C:ssa. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos 38 113371 neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 447 mg (llfi,17a)-11-[4-(dimetyyliamino)fenyy-5 li]-17,24-epoksi-19-norkola-4,9,20-trien-3-onia. S.p.

158 °C.

Esimerkki 37

Esimerkissä 36 kuvatulla tavalla valmistettiin: (11β,17α)-17,24-epoksi-ll-(4-metoksifenyyli)-19-10 norkola-4,9,20-trien-3-oni. S.p. 116 °C.

(11β,17α)-11-(4-asetyylifenyyli).17,24-epoksi-19-norkola-4,9,20-trien-3-oni. S.p. 154 °C.

(11β,17α)-17,24-epoksi-ll-(4- metyylitiofenyyli)-19-norkola-4,9,20-trien-3-onio. S.p.

15 153 °C.

(11β,17α)-17,24-epoksi-ll-[4-(1-metyylietyyli)fe-nyyli]-19-norkola-4,9,20-trien-3-oni. S.p. 130 °C.

i >11 > 1 4 »

Claims (10)

39 113371

1. Steroidijohdannainen, jossa steroidirunko on liittynyt 17-hiiliatomin kautta spirometyleenirenkaaseen, 5 jonka kaava on O J * V /—Ra Rb jossa Ra ja Rb on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä vety, metyyli ja halogeeni; m on 1 tai 2; ja tähti kuvaa spirometyleenirenkaan 2-hiiliatomia, joka on steroidin 17-10 hiiliatomi tai homosteroidin 17a-hiiliatomi, jolloin ste-roidirungon kaava on R11 2 x R2’ H R , n R15' R4 r6 R6· jossa n on 0 tai 1; * 15 X on CHRi; • ,·’ Ri on H; :: : R2 on H; R2 > on H; R3 on (H,H), O, NOH, (H,OH) tai (H, 0-C2-6-alkano- ,·· . 20 yyli) ; • R4 on H; ‘ R5 on H; toinen R6:sta ja R7:stä on H tai alkyyli, ja toinen ,', : on H;

25 R6· on H tai Ci_6_alkyyli; R7. on H tai Ci-6-alkyyli; 40 113371 R8 on H tai CH3; R9 on H tai OH; Rio on H tai Ci-6-alkyyli; Rn on H, Ci-6-alkyyli, halogeeni tai fenyyli, joka 5 voi olla substituoitu substituentilla, joka on valittu ryhmästä OH, Ci-6-alkyyli-OH, formyyli, CH=N-OH, C2.5-alkano-yyli, Ci-6-alkyyli, Ci_6-alkyylitio, di-Ci-6-alkyyli-amino, C2_ 6-alkenyyli, fenyyli, CN ja pyridyyli; Ru' on H tai Rn> muodostaa yhdessä Rn:n kanssa me-10 tyleeniryhmän; Ri3 on H tai Ci_6-alkyyli; Ris ja Ri6 ovat H; Ri5' on H; Ri6· on H; 15 jolloin aaltoviivat kuvaavat a- tai β-sidosta; ja katkoviivat kuvaavat korkeintaan neljää valinnaista ei-vierekkäistä sidosta; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola; sillä edellytyksellä, että steroidijohdannainen ei ole yh-20 diste, jonka kaava on R,Vb> H,C οΛ Rb i '.·· Re * » · , jossa

25 Ra ja Rb molemmat tarkoittavat vetyä, tai toinen on vety ja * · ‘ toinen on Ci_6-alkyyli; ·;*·· R6, R' 6 ja R7 kaikki tarkoittavat vetyä, tai yksi on Ci-6- alkyyli ja muut tarkoittavat vetyä; ,· t Rx on amino, mono- tai di-Ci_6-alkyyliamino, C2_6-asyyli, : 30 metyylitio tai Ci-6-alkyylioksi; ja 41 113371 (a) R3 on 0 tai H, H; R5 ei ole läsnä ja C4-C5 on kaksoissi-dos; tai (b) R3 on H, H; R5 on OH ja C4-C5 on yksinkertainen sidos.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen steroidijohdan-5 nainen, tunnettu siitä, että n on 0 ; R6'/ R7', Rs, Rg, Ri5' ja Ri6- ovat H; R3 on (H,H), O, (H,OH), NOH; R6 ja R7 ovat H tai toinen Röista ja R7:stä on H ja 10 toinen on CH3; Rio on H tai CH3; Rn on H tai fenyyli, joka on substituoitu sen 4-asemasta patenttivaatimuksessa 1 mainituilla ryhmillä; tai R11 ja Rh· muodostavat yhdessä CH2;

15 Rn- on H; R13 on Ci_6-alkyyli; 13-sidos on β-sidos ja 14-sidos on α-sidos; ja steroidirungon asemissa 4-5; 4-5, 8-9; 4-5, 9-10; 4-5, 15-16; 5-10; 3-4 tai 4-5, 6-7 voi olla lisäsidos.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen steroidi- johdannainen, tunnettu siitä, että : n on 0; ; R6', Rv / Rs, R9/ Rio, Ri3'/ R15/ R151 / Ri6 ja Ri6' ovat H; ,·, 25 R6 ja R7 ovat H, tai toinen Rö:sta ja R7:stä on H ja » ;'ι·> toinen on CH3; Rn on H tai fenyyli, jonka 4-asema on substituoitu ' patenttivaatimuksessa 1 mainituilla ryhmillä; tai Rh ja Rn- muodostavat yhdessä ryhmän CH2;

30 Rn. on H; R13 on CH3, C2H5 tai C3H7; ja 13-sidos on β-sidos ja : 14-sidos on α-sidos; ja steroidirungon asemissa 4-5; 4-5, 8-9; 4-5, 9-10; 7' 4-5, 15-16; 5-10; 3-4; tai 4-5, 6-7 voi olla lisäsidos. : : 35 42 113371

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen steroidi j ohdannainen, tunnettu siitä, että n on 0 ; R6i R6'r R7e Rv r Re r R9/ RlOf RllV Rl3V Rl5/ Rl5V R16 5 ja Ri6> ovat H; R3 on O; Rn on p-dimetyyliamino-, p-asetyyli- tai p-metyy-litiosubstituioitu fenyyli; 13-sidos on β ja 14-sidos on a; ja steroidirungon asemissa 4-5 tai 4-5, 9-10 voi olla li- 10 säsidos. 43 113371