FI112491B - 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents

11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen ja menetelmä sen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI112491B
FI112491B FI952424A FI952424A FI112491B FI 112491 B FI112491 B FI 112491B FI 952424 A FI952424 A FI 952424A FI 952424 A FI952424 A FI 952424A FI 112491 B FI112491 B FI 112491B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
bisphenyl
alkyl
phenyl
derivative
hydroxy
Prior art date
Application number
FI952424A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI952424A0 (fi
FI952424A (fi
Inventor
Ronald Gebhard
Der Voort Hendrikus Adrian Van
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of FI952424A0 publication Critical patent/FI952424A0/fi
Publication of FI952424A publication Critical patent/FI952424A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112491B publication Critical patent/FI112491B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

112491 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen ja menetelmä sen valmistamiseksi
Keksintö koskee 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaani-5 johdannaista, menetelmää sen valmistamiseksi, sitä sisältävää farmaseuttista koostumusta, kuin myös mainitun johdannaisen käyttöä lääkkeen valmistuksessa.
Tunnetaan erilaisia 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaa-nijohdannaisia. Esimerkiksi US-patentissa 4 447 424 tuo-10 daan esille 11β-[4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)fenyyli]-21-fenyy-li-19-norpregnaanijohdannainen. Tässä patentissa kuvattujen steroidien luokkaan kuuluvissa steroideissa voi olla erilaisia substituentteja sekä 11- että 17-asemissa. Yhdisteillä ilmenee antiglukokortikoidivaikutusta. Samanai-15 kaisesti niillä ilmenee antiprogesteronivaikutusta, joka on ominaista myös 11-(alkynyylisubstituoiduille) fenyyli-21-fenyyli-19-norpregnaanijohdannaisille, jotka on tuotu esille EP 245 170:ssä. Tämä on vakava haittapuoli, sillä antiprogestiivinen ominaisuus (kuten kiinnittymistä estävä 20 ja keskenmenoa aiheuttava vaikutus) rajoittavat terapeuttista potentiaalia hoidettaessa glukokortikoidiriippuvai-sia sairauksia, kuten Cushingin syndroomaa, sokeritautia, *'‘ . glaukoomaa, masennusta, valtimon haurauskovetustautia, • ’ rasvoittumistautia, verenpainetautia, unihäiriöitä ja os- *· 25 teoporoosia. Siten tällä alueella tehdään tällä hetkellä : tutkimuksia, joiden avulla voitaisiin saada uusia yhdisti teitä, joilla on selektiivistä antiglukokortikoidivaiku- : : ; tusta. Tähän mennessä tällaisten yhdisteiden etsintä on kuitenkin vain osittain onnistunut. Vaikka on valmistettu 30 yhdisteitä, joilla on selektiivisempi antiglukokortikoidi-.·· . vaikutus-kuvaaja in vitro, näillä yhdisteillä ei ole anti- • glukokortikoidivaikutusta in vivo (katso D. Philibert et ‘ ai, Agarwal MK (toim.) : Antihormones in Health and
Disease. Front Horm. Res. Basel, Karger, 1991, voi. 19. s. ,V, 3 5 1 - 17) .
112491 2
Nyt on yllättäen havaittu, että 11,21-bis-fenyyli-19-norpregnaanijohdannaisilla, joiden kaava on I
R2 Γ | 5 Rlx 0 Λ (I)
Rs° st? R? 10 jossa Rx on valittu seuraavista: H, halogeeni,
C^-alkoksi ja NR5R6, R2 on vety; tai R-l ja R2 muodostavat yhdessä C1_3-alkyleenidioksiryhmän, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla; R3 15 on metyyli tai etyyli; R4 on valittu seuraavista: C(0)-NR5R6, SOn-Cj^^-alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, SOn-C3_6-sykloalkyyli, jossa n on 1 tai 2, S02-NR5R6, 2-oksipyrroli-dinyyli ja NR5R6; R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety 20 tai C1.6-alkyyli, tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä C3_6-alky-leenin; R7 on H tai C-^g-alkyyli; R8 on H tai karboksi-1-. okso-C1.6-alkyyli; ja X on valittu seuraavista: (H, OH), O
ja NOH; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävällä suo-’· ’· lalla on sekä in vitro selektiivisyyttä että in vivo anti- ··! 25 glukokortikoidivaikutusta, tai ne metaboloituvat elimis- :.' ί tössä yhdisteiksi, joilla on näitä ominaisuuksia. Näillä ·,* uuteen yhdisteluokkaan kuuluvilla 11,21-bisfenyyli-19-nor- : : : pregnaanijohdannaisilla on selektiivistä affiniteettia glukokortikoidireseptoreihin ja in vivo antiglukokortikoi-30 divaikutusta.
Edullisia yhdisteitä tämän keksinnön mukaisesti ovat 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannaiset, joissa V ‘ R3 on metyyli ja R4 on valittu seuraavista: S02-C1.6-alkyyli, '...· joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla . 35 fluoriatomilla, S02-C3.6-sykloalkyyli ja NR5R6. Erityisesti 3 112491 mainittavia yhdisteitä ovat johdannaiset, joissa R4 on N (CH3) 2 tai SO2CH3. Erityisesti käyttökelpoisia ovat johdannaiset, joissa R4 on SO2CH3.
Muita edullisia yhdisteitä ovat 11,21-bisfenyyli-5 19-norpregnaanijohdannaiset, joissa Ri on NRsRg ja R2 on vety; tai R4 ja R2 muodostavat yhdessä Ci-3-alkyleenidioksi-ryhmän. Edullisempia yhdisteitä ovat johdannaiset, joissa Ri on N(CH3)2 ja R2 on vety; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmän.
10 Edullisin yhdiste on 11,21-bisfenyyli-19-norpreg- naanijohdannainen (11/3,17a) -11- [4- (dimetyyliamino) fenyy- li]-17-hydroksi-21-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-19-nor-pregna-4,9-dien-20-yn-3-oni.
Termillä halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, 15 bromia tai jodia. Fluori on edullinen halogeeni. Termillä Ci^-alkyyli, jota on käytetty määriteltäessä R5:ttä, R6:tta ja R7:ä, tarkoitetaan alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiili-atomia, ja tällaisia ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, 20 pentyyli, neopentyyli ja heksyyli. Termillä Ci_6-alkoksi, jota on käytetty Ri:n määritelmässä, tarkoitetaan alkoksi-h' ryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja alkyyliosa on kuten edellä määriteltiin. Termillä Ci-3-alkyleeni Ri:n ja R2:n määritelmässä tarkoitetaan alkyleeniryhmää, jossa on 1-3 .·. : 25 hiiliatomia, ja tällaisia ovat esimerkiksi metyleeni ja : etyleeni. Termillä C3-6-alkyleeni R5:n ja R6:n määritelmissä tarkoitetaan alkyleeniryhmää, jossa on 3-6 hiiliatomia, 1 * · ' ja tällaisia ovat esimeriksi butyleeni ja pentyleeni.
Edullinen karboksi-l-okso-Ci-6-alkyyliryhmä on 3-karboksi-< <' 3 0 1-oksopropyyli.
Esillä olevan keksinnön 11,21-bisfenyyli-19-nor-. pregnaanijohdannaiset voidaan valmistaa menetelmässä, jossa
,··, yhdiste, jonka kaava on II
112491 4 R4 "iJk R8° (II)
P OH
jossa P on suojattu ketoryhmä, dehydratoidaan ja 10 suoritetaan suojauksen poisto, ja valinnaisesti muutetaan vastaavaksi 3-hydroksi- tai 3-oksiimijohdannaiseksi, minkä jälkeen saatu yhdiste muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan II mukainen johdannainen voidaan valmistaa 15 hyvin tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu ja joita käytetään steroidien valmistukseen.
Sopivassa menetelmässä kaavan II mukaisten johdannaisten valmistamiseksi lähdetään estra-4,9-dieeni-3,17-dionista tai sen 18-metyylijohdannaisesta. Pelkistämällä 20 17-ketoryhmän selektiivisesti 17B-0H:ksi tai 17a-H:ksi, esim. natriumboorihydridillä, sen jälkeen suojaamalla . 3-ketoryhmä, esim. muodostamalla ketaali etyleeniglykolin, trietyyliortoformaatin ja p-tolueenisulfonihapon kanssa, • * * ' ja hapettamalla uudelleen 17-hydroksiryhmä, esim. pyridi- 25 niumkloorikromaatilla, saadaan 3-suojattu estra-5( 10),- Ί 9(11)-dieeni-3,17-dioni tai sen 18-metyylianalogi. Etyny- i loimalla 17-asemasta (jolloin saadaan 17a-etynyyli-17B- · OH-johdannainen), sen jälkeen muodostamalla epoksidi 5(10)-kaksoissidoksessa, esim. vetyperoksidilla, trifluo-: : 30 riasetofenonilla ja pyridiinillä dikloorimetaanissa, EP- ; ; patenttihakemuksessa 0 298 020 esille tuodulla menetel- mällä, saadaan 3-suojattu 5a, 10a-epoksi-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estr-9(11)-eeni-3-oni tai sen 18-metyylianalogi.
’Tämän jälkeen epoksidi voidaan substituoida sen 11-asemas-; ; ; 35 ta RxR2C6H3-ryhmällä, jossa Rx ja R2 ovat kuten aikaisemmin 112491 5 määriteltiin, esimerkiksi Cu-katalysoidulla Grignardin reaktiolla. Syntyneen yhdisteen21-asemaan voidaan liittää R4R7C6H4-ryhmä, jossa R4 ja R7 ovat kuten aikaisemmin määriteltiin, esimerkiksi Pd/Cu-katalysoidulla Heck-reaktiol-5 la (katso R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, 1985) sopivassa sekondaarisessa tai tertiaarisessa amiinissa, jolloin saadaan kaavan II mukaisia yhdisteitä.
Sopivia suojaryhmiä sekä menetelmiä näiden ryhmien 10 poistamiseksi tunnetaan kemiassa, esimerkiksi teoksesta: T. W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981). Erityisesti sopivia suojaryhmiä keto-ryhmien suojaamiseksi ovat asetaalit, esim. 1,2-etyleeni-ketaali.
15 Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan myös saada käsittelemällä kaavan I mukaista vapaata emästä orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, kuten HCl:lla, 20 HBr:lla, HI :11a, H2S04:llä, H3P04:llä, etikkahapolla, pro-pionihapolla, glykolihapolla, maleiinihapolla, maloniha-polla, metaanisulfonihapolla, fumaarihapolla, meripihkaha-*;· _ polla, viinihapolla, sitruunahapolla, bentsoehapolla ja ’· : askorbiinihapolla.
...: 25 Keksinnön yhdisteet voidaan annostella suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, ja ihmisille edulli-·, | sesti päivittäisenä annostuksena, joka on 0,001 - 100 mg : : : kiloa ruumiinpainoa kohden, edullisesti 0,01 - 10 mg kiloa ruumiinpainoa kohden. Kun yhdisteet sekoitetaan farmaseut-30 tisesti sopivien apuaineiden, esim. apuaineiden, jotka on , kuvattu perushakuteoksessa Gennaro et ai., Remington's
Pharmaceutical Sciences (18. painos., Mack Publishing ‘ Company, 1990, katso erityisesti Osa 8: Pharmaceutical ·,,,· Preparations and Their Manufacture), ne voidaan puristaa 35 kiinteiksi yksikkölääkemuodoiksi, kuten pillereiksi, tab- 112491 6 leteiksi, tai niistä voidaan valmistaa kapseleita tai peräpuikkoja. Farmaseuttisesti hyväksyttävien nestemäisten aineiden avulla yhdisteitä voidaan valmistaa myös liuos-, suspensio-, emulsiomuotoon, esim. käytettäväksi injektio-5 valmisteeseen tai silmätipoiksi, tai suihkeena, esim. käytettäväksi nenäsuihkeena.
Yksikkölääkemuotojen, esim. tablettien, valmistamiseksi on tarkoituksenmukaista käyttää tunnettuja apuaineita, kuten täyteaineita, väriaineita, polymeerisiä sideai-10 neita ja vastaavia apuaineita. Yleisesti kaikkia farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, jotka eivät reagoi vaikuttavien yhdisteiden kanssa, voidaan käyttää.
Sopivia kantaja-aineita, joiden kanssa koostumukset voidaan annostella, ovat laktoosi, tärkkelys, selluloosa-15 johdannaiset ja vastaavat aineet tai näiden seokset, sopivina määrinä käytettyinä.
Taulukoissa I ja II esitetään keksinnön yhdisteiden reseptoriaffiniteetti glukokortikoidireseptoreihin (GR) suhteessa progesteronireseptoreihin (PR), verrattuna 20 GR/PR-suhteeseeni11β,17α)-11-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17-hydroksi-21-fenyyli-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onil-le, joka tuodaan esille USP 4 447 424:ssä.
·*·: Yhdisteiden glukokortikoidiaf f ini teetti mitattiin glukokortikoidireseptoreille, jotka olivat koskemattomissa 25 ihmisen monilukuisissa luuydinkasvainsoluissa, ja sitä verrattiin deksametasonin affiniteettiin (noudattaen mene-: : : telmää, jonka on kuvannut H. J. Kloosterboer et ai., J.
Steroid Biochem., Voi. 31, 567 - 571 (1988)). Yhdisteiden progestoroniaffiniteetti mitattiin soluliman progesteroni-30 reseptoreille, joita oli ihmisen rintasyöpäsoluissa, ja sitä verrattiin (16a)-16-etyyli-21-hydroksi-19-norpreg-4-‘ eeni-3,20-dionin affiniteettiin (noudattaen menetelmää, v ' jonka on kuvannut E. W. Bergink et ai., J. Steroid Bio- chem., Voi. 19, 1563 - 1570 (1983)).
7 112491
Taulukko I
Yhdisteitä, joiden kaava on I, jossa R3 on metyyli ja X on 0: I 1 1 " r~----~
5 _Rj__R2_|_R4__GR/PR
N(CH3)2 I H H 6 sinänsä tunnettu ___!_ !___ 10 N(CH3)2 I H I N(CH3)2_36 N(CH3)2 h 64 15 N(CH3)2 H O 43 ___Gt__ N(CH3)2 ;_H_ C(0)-NH2__12_ N(CH3)2 H_C (O) -N(CH3) 2 I_19_ 20 N(CH3)2 H C(0)-N^J 28 , H (CH3) 2 __H_S0CH3 _11_ N(CH3) 2 _H_ S02CH3 53_ '* / N(CH3)2 H_S02N(CH3)2 _26_ 25 · N (CH3) 2 H S02-N^J 49 V : _0-CH2-0_ N(CH3) 2_Il_ _0-CH2 -O_ S02CH3_255_ f·’.' 30 _H__H N(CH3)2_23_ . ^: H_H_ SQ2CH3 _45_ β 112491
Taulukko II
Yhdisteitä, joiden kaava on I, jossa R3 on metyyli ja X on NOH:
5 _Rl__R2__R4__GR/PR
N(CH3)2 H N(CH3)2 15 E-isomeeri N(CH3)2 h N(CH3)2 24 Z-isomeeri 10 Näistä taulukoista voidaan päätellä, että keksinnön 11.21- bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannaiset on selektii-visempiä glukokortikoidireseptorien suhteen kuin tunnettu 11.21- bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen, (llö,17a)- 15 ll-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17-hydroksi-21-fenyyli-19- norpregna-4,9-dien-20-yn-3-oni.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein. Lähtöaineet: Esimerkit I - IV Esimerkki I
20 4-[(trifluorimetyyli)sulfonyyli]oksi-2-metyyli- (metyy1i sulfonyy1i)bentseeni a) Liuos, jossa oli 90 g oksonia, joka oli liuotet- ...! tu 1 800 ml: aan vettä, lisättiin voimakkaasti sekoitettuun * * •, ·: liuokseen, jossa oli 15,43 g 4-(metyylitio)-m-kresolia.
(([·’ 25 Lämpötila pidettiin alle 15 °C:ssa ja sekoittamista jat- : kettiin kolmen tunnin ajan. Seos uutettiin dikloorimetaa- ; nilla, sen jälkeen orgaaninen kerros pestiin natriumtio- I · « i ; sulfaatilla ja kyläisellä suolaliuoksella. Haihduttamalla saatiin 18,4 g 4-hydroksi-2-metyyli-(metyylisulfonyyli)-30 bentseeniä; sp. 105 °C.
b) 7 g 4-hydroksi-2-metyyli-(metyylisulfonyyli)- "·' bentseeniä liuotettiin 210 ml: aan dikloorimetaania ja • < \ V ' 14 ml:aan pyridiiniä. Kun seos oli jäähdytetty 0 - 5 °C:seen, lisättiin liuos, jossa oli 7,1 ml trifliinihap- , , , 35 poanhydridiä 70 ml:ssa dikloorimetaania, 30 minuutin aika- 112491 9 na. Sekoittamista jatkettiin tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jää-veteen ja se uutettiin dikloo-rimetaanilla. Haihduttamalla ja puhdistamalla pylväskroma-tografoimalla (heptaani/etyyliasetaatti 6/4) saatiin 9,9 g 5 4- [ (trif luorimetyyli )sulfonyyli] oksi-2-metyyli - (metyyli- sulfonyyli)bentseeniä; sp. 51 °C.
Esimerkki II
A 4-bromi-(etyylisulfonyyli)bentseeni 26,25 ml 2 N NaOHra (52,5 ml) lisättiin sekoitet-10 tuun suspensioon, jossa oli 9,95 g (50 mmol) 4-bromitiofe-nolia 50 ml:ssa vettä. Sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten lisättiin 4,5 ml (56 mmol) etyylijodidia kahden minuutin aikana. 16 tunnin kuluttua seos kaadettiin veteen ja uutettiin dietyylieet-15 terillä, sen jälkeen orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella. Kuivaamalla MgS04:lla ja haihduttamalla saatiin 11 g 4-bromifenyylitioetyylieetteriä.
Esimerkissä Ia) kuvatun menetelmän mukaisesti 10 g aikaisemmin saatua yhdistettä muutettiin 12,4 g:ksi 4-bro-20 mi-(etyylisulfonyyli)bentseeniä; sp. 53 °C.
Seuraavat reagenssit on valmistettu samalla tavoin 4-bromi-tiofenolista saattamalla reagoimaan sopivan alkyy-*!”. lihalogenidin kanssa: • '1 i ‘ B 4-bromi-(isopropyylisulfonyyli)bentseeni; sp.
25 63 °C.
i > » *· ' C 4-bromi-(syklopentyylisulfonyyli)bentseeni; sp.
ί 76 °C; *H NMR, 200 MHz, CDC13: 3,347 ppm, m, 1H).
V ’ Esimerkki III
N-(4-bromifenyyli)-2-pyrrolidinoni ; 30 8,06 g N-fenyylipyrrolidinonia liuotettiin 33 ;ml:aan jääetikkahappoa; seos jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,65 ml bromia 12 ml:ssa jääetikkahappoa. Sekoittamista jatkettiin '···’ 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin 1 35 litraan vettä ja se neutraloitiin K0H:lla. Kiinteä aine 112491 10 suodatettiin ja liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin natriumtiosulfaattiliuoksella, kunnes ruskea väri katosi; pesemällä suolaliuoksella ja kuivaamalla MgS04:lla saatiin 8,5 g valkoista kiteistä massaa, joka voitiin uudelleenko-5 teyttää eetteristä; sp. 102 °C.
Esimerkki IV
4-bromi-N,N-dimetyylisulfonamidi
Julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 45, 2697 (1923) kuvatun yleisen menetelmän mukaan seuraavat reagenssit valmis-10 tettiin 4-bromifenyylisulfonyylikloridista: A 4-bromifenyylisulfonamidi; sp. 167 °C.
B 4-bromifenyyli-N-metyylisulfonamidi; sp. 77 °C.
C 4-bromifenyyli-N,N-dimetyylisulfonamidi; sp.
93 °C.
15 D N-(4-bromifenyylisulfonyyli)pyrrolidiini; sp.
95 °C.
Lähtien 4-bromifenyylibentsoyylikloridista, seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: E 4-bromibentsamidi; sp. 190 °C.
20 F 4-bromi-N-metyylibentsamidi; sp. 169 °C.
G 4-bromi-N,N-dimetyylibentsamidi; sp. 72 °C.
H 4-bromi-pyrrolidinyylikarbonyylibentseeni; sp.
80 °C.
Esimerkki 1 25 (11B, 17a-ll, 21-bis[4-(dimetyyliamino) fenyyli]-17- hydroksi-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-oni : a) 27 g (100 mmol) estra-4,9-dieeni-3,17-dionia, ·,· : joka oli liuotettu 270 ml:aan tetrahydrofuraania (THF) ja 270 ml:aan metanolia, jäähdytettiin -10 °C:seen ja käsi-30 teltiin 2,27 g:11a (60 mmol) natriumboorihydridiä. Liuosta sekoitettiin 30 min -10 °C:ssa. Seosta käsiteltiin lisäämällä tipoittain 8 ml 50 % etikkahappoa. Seos uutettiin ’ ' etyyliasetaatilla, orgaaniset kerrokset pestiin suola- liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 112491 11 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 27,2 g 178-hydroksi-estr-4,9-dieeni-3-onia.
b) 25 g aikaisemmin saatua ainetta liuotettiin 375 ml:aan dikloorimetaania; 125 ml etyleeniglykolia, 5 75 ml trimetyyliortoformaattia ja 250 mg p-tolueenisulfo- nihappoa lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa 20 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 200 ml kylläistä natriumvetykarbonaattiliuosta ja syntynyt seos uutettiin dikloorimetaanilla. Haihduttamalla 10 tyhjössä, sen jälkeen puhdistamalla syntynyt öljy pylväs-kromatografoimalla, käyttäen silikageeliä, saatiin 19,9 g 17a-hydroksi-estra-5(10),9(10)-dieeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)a öljynä.
c) 19,9 g (62,9 mmol) 17a-hydroksi-estra-5(10),- 15 9(11)-dieeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali) liuotettiin 400 ml:aan dikloorimetaania. Lisättiin 27,6 g (336 mmol) natriumasetaattia, sen jälkeen 36,2 (168 mmol) pyridiniumkloorikromaattia ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa. Kahden tunnin kuluttua lisättiin 43,5 ml 20 2-propanolia ja sekoittamista jatkettiin tunti. Seos suodatettiin seliitin läpi, se haihdutettiin ja jaettiin etyyliasetaatin (1 350 ml) ja veden (675 ml) kesken. Or-gaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kui-* / vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin.
25 Haihduttamalla ja sen jälkeen puhdistamalla pylväskromato-’ grafoimalla, käyttäen silikageeliä, saatiin 10,9 g estra- : 5( 10), 9( 11 )-dieeni-3,17-dioni-3-( syklinen 1,2-etaanidiyy- : liasetaali)a. Sulamispiste: 152 °C.
d) Seos, jossa oli 13 g (116,2 mmol) kalium-tert-30 butoksidia, 55 ml THF:a ja 18,7 ml tert-butanolia, jäähdy- .tettiin 0-5 °C:seen inertissä atmosfäärissä. Asetyleenin annettiin kuplia seoksen läpi tunnin ajan; sitten lisättiin 9,43 g (30 mmol) estra-5(10,9(11)-dieeni-3,17-dioni-' ’ 3-(syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)a, joka oli liuotettu 35 50 ml:aan THF:a. Sekoittamista jatkettiin 1,5 tunnin ajan
< I
112491 12 0-5 °C:ssa asetyleeniatmosfäärissä. Seos kaadettiin kylläiseen ammoniumkloridiliuokseen, sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 5 suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 10,4 g 17a-etynyyli-17B-hydroksi-estra-5810, 9( 11)-dieeni-3-oni- 3-(syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)a.
e) 10 g (29,4 mmol) 17a-etynyyli-17B-hydroksi-est-ra-5(10,9811)-dieeni-3-oni-(syklinen 1,2-etaanidiyyliase- 10 taali)a liuotettiin 150 mitään dikloorimetaania. Tämän jälkeen lisättiin 0,91 ml pyridiiniä, 2,84 ml trifluori-asetofenonia ja 18,8 ml 30 % vetyperoksidia ja syntynyttä kaksifaasisysteemiä sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa 36 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja orgaaninen 15 kerros pestiin kaksi kertaa kylläisellä natriumtiosulfaat-tiliuoksella. Kuivaamalla vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla saatiin puolikiinteää massaa, joka koostui epoksidien seoksesta. Jauhamalla kuivaksi tolueenissa saatiin 4,22 g 5a,10a-epoksi-17a-etynyy-20 li-17B-hydroksi-estr-9 (11)-eeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)a.
f) 158 mg CuCl:a lisättiin 0-5 °C:ssa liuokseen, jossa oli p-dimetyyliaminofenyylimagnesiumbromidia THF:ssa • ’ ja joka oli valmistettu 1,49 g:sta magnesiumia (61 mmol), ···- 25 30 ml:sta THF:a ja 11,8 g:sta (58,9 mmol) 4-bromi-N,N- : dimetyylianiliinia. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia 0 - * 5 °C:ssa, lisättiin tipoittain 4,2 g 5a, 10a-epoksi-17a- : : : etynyyli-17B-hydroksi-estr-9(11)-eeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)a 42 ml:ssa THF:a. Kun oli sekoi-•' ‘. 30 tettu 2,5 tuntia ympäristön lämpötilassa, liuos kaadettiin . . kylläiseen ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin etyyli- ; asetaatilla. Orgaanisia kerroksia pestiin, kunnes ne oli- vat neutraaleja, ne kuivattiin vedettömällä magnesiumsul-’...· faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, ja jään- 35 nös kromatografoitiin silikageeliä käyttäen. Näin saatiin 13 11249Ί eetteri/heptaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 3,2 g puhdasta 5a,176-dihydroksi-116-[4-(N,N-dimetyyliamino)fe-nyyli]-17a-etynyyli-estr-9-eeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyli)asetaali)a. Sulamispiste: 198 °C.
5 g) 3,0 g (6,3 mmol) 5a,176-dihydroksi-116-[4-(N,N- dimetyyliamino)fenyyli]-17a-etynyyli-estr-9-eeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyli)asetaali)a liuotettiin 39 ml:aan pyrrolidiinia. Tämän jälkeen lisättiin 1,26 g 4-bromi-N,N-dimetyylianiliinia (6,3 mmol), 33 mg palla-10 dium( II )asetaattia, 33 mg kupari( I) jodidia ja 99 mg tri-fenyylifosfiinia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa yksi tunti inertissä atmosfäärissä. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin 50-%:iseen ammoniumklo-ridin vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaa-15 niset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiteistä massaa. Jauhamalla kuivaksi dietyylieetterissä saatiin 2,45 g puhdasta 11,21-bis[(dimetyyliamino)fenyyli]-5a,176-dihydroksi-pregn-9-20 eeni-20-yn-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)a.
Sulamispiste: 150 °C.
, h) 2,45 g (4,0 mmol) 11,21-bis[(dimetyyliamino)fe- \ nyyli]-5a,176-dihydroksi-pregn-9-eeni-20-yn-3-oni-3-(syk- linen 1,2-etaanidiyyliasetaali)a liuotettiin 123 ml:aan ···: 25 asetonia, ja samalla kun sekoitettiin, lisättiin 4,9 ml ·,·: 6 N H2S04:a. Kun oli sekoitettu 30 min ympäristön lämpöti- · lassa, seos neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla, sen : : : jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanista kerrosta pestiin, kunnes se oli neutraalia, se kuivattiin vedettö-j'.‘; 30 mällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin : · * ·. tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla silikageeliä käyttäen. Näin saatiin 1,2 g puhdasta (116,-‘ 17a)-ll,21-bis[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17-hydroksi-19- ’·,.,· norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia. [a]p° = -12° (C = 1, klo- . ‘. ‘, 35 roformi).
112491 14
Esimerkki 2 3E- ja 3Z-(11β,17α)-11,21-bis[4-(dimetyyliamino)fe-nyyli] -17-hydroksi-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onioksii-mi 5 1,0 g (1,9 mmol) esimerkissä lh saatua tuotetta liuotettiin 5 ml:aan pyridiiniä. Lisättiin 660 mg (9,5 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 min. Seos kaadettiin veteen, se neutraloitiin laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin 10 etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Käsittelemättömälle oksiimille suoritettiin kromatografinen erotus silikageeliä käyttäen, jolloin saatiin 550 mg (3E,11β,17a)-ll,21-bis[4-(dimetyyliamino)fe-15 nyyli] -17-hydroksi-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onioksii- mia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]j;0 = -19° (c = 0,5, dioksaani), ja 230 mg (3Z,11β,17a)-ll,21-bis[4-(dimetyyli-amino)fenyyli]-17-hydroksi-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onioksiimia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]p° = -9° 20 (c = 0,5, dioksaani).
Esimerkki 3 < 3a- ja 3B-(11β-17α)-11,21-di[4-(dimetyyliamino)fe- . nyyli]-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni-3,17-dioli • ‘ Liuos, jossa oli 1,26 g (5 mmol) litiumtri(tertbut- · 25 oksi)aluminiumhydridiä 7 ml:ssa kuivaa THF:a, lisättiin * » *: jääkylmään liuokseen, jossa oli 1,07 g (2 mmol) esimerkis- :; : sä lh saatua tuotetta. Sekoittamista jatkettiin kahden ·,'· · tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen, se tehtiin heikosti happamaksi 50 % etikkahapolla ja uutettiin dikloorimetaa-30 nilla. Haihduttamalla orgaaniset kerrokset saatiin 1,35 g seosta, jossa oli 3a- ja αβ-hydroksisteroidia. Erottamalla pylväskromatografisesti, käyttäen silikageeliä, saatiin ' 180 mg puhdasta (3B, 11B, 17a)-11,21-di[4-(dimetyyliamino)- ' . ’ fenyyli]-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni-3,17-diolia, jonka ; ; ; 35 spesifinen kiertokyky oli [α]^° = -32° (c = 0,5, dioksaa- 112491 15 ni), ja 110 mg puhdasta (3α,11β,17α)-11,21-bis[4-(dimetyy-liamino) fenyyli] -19-norpregna-4,9-dien-20-yyni-3,17-dio-lia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]*0 = -111° (c = 0,5, dioksaani).
5 Esimerkki 4
Seuraavat tuotteet valmistettiin 5,17fi-dihydroksi-11β- [4-(N, N-dimetyyliamino)fenyyli] -17a-etynyyli-estr-9-eeni-3-oni-3-(syklinenl,2-etaanidiyyliasetaali)sta (katso esimerkki lg) käyttäen sopivaa lähtöainetta Heck-liitos-10 reaktioon (esimerkin 1 g menetelmän mukaisesti), sen jäl keen suorittamalla hapan dehydratointi ja suojauksen poisto esimerkissä lh kuvatulla tavalla: Ά käyttäen 4-bromi-l-(1-pyrrolidinyyli)bentseeniä, reaktiosta saatiin (11β,17α)-11-[4-(dimetyyliamino)fenyy-15 li]-17-hydroksi-21-[4-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]-19-norp- regna-4,9-dien-20-yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [α]β° = -19° (c = 1, kloroformi).
B käyttäen 4-bromi-(metyylisulfonyyli)bentseeniä, reaktiosta saatiin (11β,17α)-11-[4-(dimetyyliamino)fenyy-20 li]-17-hydroksi-21-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-19-nor- pregna-4,9-dien-20-yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]p° = -23° (c = 0,5, dioksaani).
; C käyttäen 4-bromi-(metyylisulfinyyli)bentseeniä, reaktiosta saatiin (11β,17α)-11-[4-(dimetyyliamino)fenyy-25 li] -17-hydroksi-21-[4-(metyylisulfinyyli)fenyyli] -19-nor- pregna-4,9-dien-20-yn-3-onia; sulamispiste: 175 °C.
t I
| j | D käyttäen 4-bromifenyylisulfonamidia, reaktiosta : saatiin 4-[(11β,17a)-ll-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17- hydroksi-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni-21-yyli]-:v. 30 bentseenisulfonamidia; [a]p° = -26° (c = 0,5, dioksaani).
E käyttäen 4-bromi-N-metyylifeny6ylisulfonamidia, reaktiosta saatiin 4-[(11β,17α)-11-[4-(dimetyyliamino)fe-: nyyli]-17-hydroksi-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni- 21-yyli]-N-metyylibentseenisulfonamidia; [a]j;0 = -30° (c = ·, 35 0,5, dioksaani).
1β 112491 ΙΟ F käyttäen 4-bromi-N,N-dimetyyliaminosulfonamidia, reaktiosta saatiin 4-[(118,17a)-11-[4-(dimetyyliamino)fe-nyyli] -17-hydroksi-3-okso-19-norpregna-4, 9-dien-20-yyni-21-yyli]-N,N-dimetyylibentseenisulfonamidia; [a]^0 = -34° 5 (c = 0,5, dioksaani).
G käyttäen 4-bromi-pyrrolidinyylisulfonyylibentsee-niä, reaktiosta saatiin [(116,17a)-11-[4-(dimetyyliamino)-fenyyli] -17-hydroksi-21-[4-( 1-pyrrolidinyylisulfonyyli )fe-nyyli]-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni-3-onia; [a]*0 = -37° 10 (c = 0,5, dioksaani).
H käyttäen 4-bromibentsamidia, reaktiosta saatiin 4- [ (116,17a)-11- [4-(dimetyyliamino ) fenyyli] -17-hydroksi- 3-okso-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni-21-yyli]bentsamidia; [a]p° = -28° (c = 0,5, dioksaani).
15 I käyttäen 4-bromi-pyrrolidinyylikarbonyylibentsee- niä, reaktiosta saatiin (116,17a)-11-[4-(dimetyyliamino)-fenyyli] -17-hydroksi-21-[4-( 1-pyrrolidinyylikarbonyyli )fe-nyyli]-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni-3-onia; [a]j;0 = -30° (c = 0,5, dioksaani).
20 J käyttäen 4-bromi-N,N-dimetyylibentsamidia, reak tiosta saatiin 4-[(116,17a)-ll-[4-(dimetyyliamino)fenyyli] -17-hydroksi-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni-21-·; yyli]-N, N-dimetyylibentsamidia; [a]^0 = -26° (c = 0,5, di- ’· · oksaani).
25 K käyttäen 4-bromi-N-metyylibentsamidia, reaktiosta · saatiin 4-[(116,17a)-ll-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17- ; | hydroksi-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni-21-yyli]-N- : : : metyylibentsamidia; [α]ρ° = -30° (c = 0,5, dioksaani).
L käyttäen N-[(4-bromi)fenyyli]-2-pyrrolidinonia, 30 reaktiosta saatiin l-[4-[(116,17a)-11-[4-(dimetyyliamino)- , * , fenyyli] -17-hydroksi-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-20-yyni- 21-yyli]fenyyli]-2-pyrrolidinonia; [a]p° = -32° (c = 0,5, ’ ·* * dioksaani ).
M käyttäen 4-[ (trifluorimetyyli )sulfonyyli]oksi-2-35 metyyli( metyylisulfonyyli )bentseeniä, reaktiosta saatiin 17 112491 (11β, 17α)-11-[4-(dimetyyliamino)fenyyli] -17-hydroksi-21-[3-metyyli-4-(metyylisulfonyyli ) fenyyli] -19-norpregna-4, 9-dien-20-yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]^0 = -30° (c = 0,5, dioksaani).
5 N käyttäen 4-bromi-(etyylisulfonyyli)bentseeniä (Esimerkki II), reaktiosta saatiin (11β,17a)-ll-[4-(dime-tyyliamino) fenyyli] - 21- [4 - ( etyylisulfonyyli ) fenyyli] -17-hydroksi-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]p° = -28,6° (c = 0,5, dioksaani). 10 0 käyttäen 4-bromi-(isopropyylisulfonyyli)bentsee- niä (Esimerkki II), reaktiosta saatiin (11B,17a)-11-[4-(dimetyyliamino)fenyyli] -17-hydroksi-21- [4-( isopropyylisulfonyyli )fenyyli]-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]p° = -30,8° (c = 0,5, 15 dioksaani).
P käyttäen 4-bromi-(syklopentyylisulfonyyli)bent-seeniä (Esimerkki II), reaktiosta saatiin (11β,17α)-21-[4-( sykiopentyy1i sulfonyy1i)fenyy1i]-ll-[4-(dimetyyliami-no )fenyyli]-17-hydroksi-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-20 onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [α]^° = -31,8° (c = 0,5, dioksaani).
Q käyttäen 4-bromi-(fluorimetyylisulfonyyli)bent- • · · seeniä [valmistettu menetelmällä, joka on kuvattu julkai-i sussa J. Org. Chem. 58, 2791 (1993); *H NMR (200 MHz,
25 CDC13: 51,3 ppm, dupletti 2H, 1JH^ F = 4,7 Hz; 19F NMR
:/*· (188 MHz, CDC13: 211,7 ppm)], reaktiosta saatiin (11β,17α)- : , : 11-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-21-[4-(fluorimetyylisulfo- nyyli)fenyyli]-17-hydroksi-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]j;0 = -20,8° (c = . 30 0,5, dioksaani).
R käyttäen 4-bromi-(difluorimetyylisulfonyyli )bent-1 seeniä (C.A. 80, 70488r, 1974), reaktiosta saatiin (11β,- ·, ’ 17α)-11-[4-(dimetyyliamino) fenyyli]-17-hydroksi-19-norp- regna-4,9-dien-20-yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky 35 oli [a]p° = -29,8° (c = 0,5, dioksaani).
112491 18 S käyttäen 4-bromi-(trifluorimetyylisulfonyyli)-bentseeniä [J.Org. Chem. 25, 60 (I960)], reaktiosta saatiin ( 1 IB, 17a)-11-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17-hydroksi-21- [4— (trifluorimetyylisulfonyyli ) fenyyli] -19-norpregna-5 4,9-dien-20-yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [α]β° = -32° (c = 0,5, dioksaani).
Esimerkki 5
Esimerkin lf menetelmän mukaisesti Cu-katalysoidus-ta Grignardin reaktiosta, jossa fenyylimagnesiumbromidi 10 saatettiin reagoimaan 5a,10a-epoksi-17a-etynyyli-17B-hyd- roksi-estra-9(11)-eeni-3-oni-3-(syklinenl,2-etaanidiyyli-asetaali)n kanssa, saatiin 5a,17B-dihydroksi-17a-etynyyli-llö-fenyyli-estr-9-eeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyy-liasetaali)a. Sulamispiste: 187 °C.
15 Seuraavat tuotteet valmistettiin 5a,17S-dihydroksi- 17a-etynyyli-llB-fenyyli-estr-9-eeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali )sta käyttäen sopivia lähtöaineita Heck-liitosreaktioon (esimerkin lg menetelmän mukaisesti), ja sen jälkeen suorittamalla hapan dehydratointi ja suo-20 jauksen poisto esimerkissä lh kuvatulla tavalla: A käyttäen 4-bromi-N,N-dimetyylianiliinia, reaktiosta saatiin (11B,17a)-21-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]- ; 17-hydroksi-ll-fenyyli-19-norpregna-4, 9-dien-20-yn-3-onia, ‘ * # ’· : jonka spesifinen kiertokyky oli [a]^0 = -83° (c = 0,5, di- . -.; 25 oksaani).
·, ! B käyttäen 4-bromi-(metyylisulfonyyli)bentseeniä, reaktiosta saatiin (11B, 17a)-17-hydroksi-21-[4-(metyyli-: ! ; sulfonyyli )fenyyli]-ll-fenyyli-19-norpregna-4,9-dien-20- yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]j;0 = -71° . , 30 (c = 0,5, dioksaani).
Esimerkki 6
Esimerkissä lf kuvatun menetelmän mukaisesti Cu-ka-’ talysoidulla Grignardin reaktiolla, jossa 3,4-metyleenidi- • · oksofenyylimagnesiumbromidi saatettiin reagoimaan 5a,10a- , 35 epoksi-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estr-9(11)-en-3-oni-3- 112491 19 (syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)n kanssa, saatiin 5a,-17B-dihydroksi-17a-etynyyli-llB- (1,3-bentsodioksol-5-yy-li)-estr-9-eeni-3-oni-3-(syklien 1,2-etaanidiyyliasetaali )a. Sulamispiste: 155 °C.
5 Seuraavat tuotteet on valmistettu 5a,17S-dihydrok- si-17a-etynyyli-llB-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-estr-9-ee-ni-3-oni-3-(syklien 1,2-etaanidiyyliasetaali )sta, käyttäen sopivaa lähtöainetta Heck-liitosreaktioon (esimerkin lg menetelmän mukaisesti), ja sen jälkeen suorittamalla hapan 10 dehydratointi ja suojauksen poisto esimerkissä lh kuvatul la tavalla: A käyttäen 4-bromi-N,N-dimetyylianiliinia, reaktiosta saatiin ( HB,17α)-11-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-21- [4- (dimetyyliamino )fenyyli] -17-hydroksi-19-norpregna-15 4,9-dien-20-yn-3-onia, jonka spesifinen kiertokyky oli [a]p° = -63° (c = 1, kloroformi).
B käyttäen 4-bromi-metyylisulfonyylibentseeniä, reaktiosta saatiin (11B,17a)-11-(1,3-bentsodioksol-5-yy-li)-21-[4-(dimetyylisulfonyyli)fenyyli]-17-hydroksi-19-20 norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia; sulamispiste: 228 229 °C.
C käyttäen N-(4-bromifenyyli)-2-pyrrolidinonia ‘! (Esimerkki III), reaktiosta saatiin 1-[4-[ (116,17a)-ll- ’· (l,3-bentsodioksol-5-yyli)-17-hydroksi-19-norpregna-4,9- ·· : 25 dien-20-yn-21-yyli)fenyyli]-2-pyrrolidinonia; [a]p° = -72° : (c = 1, dioksaani).
· D käyttäen 4-bromi-(syklopentyylisulfonyyli )bent- seeniä, reaktiosta saatiin (11B, 17α)-11-( 1,3-bentsodiok-sol-5-yyli ) -21-[4-(syklopentyylisulfonyyli)fenyyli]-17-30 hydroksi-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia; [a]p0=-61,2° .' . (c = 0,5, dioksaani).
Esimerkki 7 ’ Esimerkin lf menetelmän mukaisesti Cu-katalysoidul- la Grignardin reaktiolla, jossa 4-fluorifenyylimagnesium-; 35 bromidi saatettiin reagoimaan 5a, 10a-epoksi-17a-etynyyli- 20 112 4 91 17B-hydroksi-estr-9(11)-en-3-oni-3-(syklinenl,2-etaanidiyyliasetaali )n kanssa, saatiin 5α,17B-dihydroksi-17a-ety-nyyli-llB-( 4-fluorifenyyli )estr-9-eeni-3-oni-3- ( syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)a.
5 Seuraavat tuotteet on valmistettu 5α,17B-dihydrok- si-17a-etynyyli-lIB-(4-fluorifenyyli)estr-9-eeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)sta, käyttäen sopivaa lähtöainetta Heck-liitosreaktioon (esimerkin lg menetelmän mukaisesti), ja sen jälkeen suorittamalla hapan dehydra-10 tointi ja suojauksen poisto esimerkissä lh kuvatulla tavalla: A käyttäen 4-bromi-(metyylisulfonyyli)bentseeniä, reaktiosta saatiin (11B,17a)-ll-(4-fluorifenyyli)-17-hyd-roksi-21-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-19-norpregna-4,9-15 dien-20-yn-3-onia; sulamispiste: 256 °C.
B käyttäen N-(4-bromifenyyli)-2-pyrrolidinonia, reaktiosta saatiin 1-[4-[(11B,17a)-ll-(4-fluorifenyyli)-17-hydroksi-3-okso-19-norpregna-4, 9-dien-20-yn-21-yyli] fe-nyyli]-2-pyrrolidinonia; sulamispiste: 166 °C.
20 C käyttäen 4-bromipyrrolidinyylisulfonyylibentsee- niä, reaktiosta saatiin (11B,17a)-ll-(4-fluorifenyyli)-. 17-hydroksi-21-[4-(1-pyrrolidinyylisulfonyyli)fenyyli]- 19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia; [a]p° = -68° (c = 0,5, • 1 » · dioksaani).
* : 25 D käyttäen 4-bromi-N,N-dimetyylianiliinia, reak- tiosta saatiin (11B, 17a)-ll-(4-fluorifenyyli)-17-hydrok-; si-21-[4— (dimetyyliamino )fenyyli] -19-norpregna-4,9-dien- v · 20-yn-3-onia; [a]p° = -92° (c = 0,5, dioksaani).
Esimerkki 8 30 Esimerkissä lf kuvatun menetelmän mukaisesti Cu-ka- . ' , talysoidulla Grignardin reaktiolla, jossa 3,4-etyleenidi- ; oksofenyylimagnesiumbromidi saatettiin reagoimaan 5a,10a- *’' epoksi-17a-etynyyli-17B-hydroksi-estr-9(11)-eeni-3-oni-3- ' (syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali)n kanssa, saatiin ;';'; 35 5a, -17B-dihydroksi-17a-etynyy 1 i-1 IB-( 2,3-dihydro-l, 4-bent- 112491 21 sodioksin-6-yyli)estr-9-eeni-3-oni-3-(syklinenl,2-etaani-diyyliasetaali)a. Sulamispiste: 253 °C (hajoaa).
Seuraavat tuotteet on valmistettu 5α,176-dihydrok-si-17a-etynyyli-116-(2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-6-yy-5 li)estr-9-eeni-3-oni-3-( syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaa- li)sta, käyttäen sopivaa lähtöainetta Heck-liitosreaktioon (esimerkin lg menetelmän mukaisesti), ja sen jälkeen suorittamalla hapan dehydratointi ja suojauksen poisto esimerkissä lh kuvatulla tavalla: 10 A käyttäen N-(4-bromifenyyli)-2-pyrrolidinonia, reaktiosta saatiin 1-[4-[(118,17a)-11-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-6-yyli )-17-hydroksi-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-21-yyli)fenyyli]-2-pyrrolidinonia; [a]p° = -53° (c = 0,5, dioksaani).
15 B käyttäen 4-bromi-(metyylisulfonyylibentseeniä, reaktiosta saatiin (116,17a)-ll-(2,3-dihydro-l,4-bentso-dioksin-6-yyli )-17-hydroksi-21- [4-(metyylisulfonyyli )fe-nyyli]-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia; [a]p° = -47° (c = 0,5, dioksaani).
20 C käyttäen 4-bromi-(metyylisulfinyyli)bentseeniä, reaktiosta saatiin (116,17a)-ll-(2,3-dihydro-l,4-bentso-dioksin-6-yyli )-17-hydroksi-21- [4- (metyylisulfinyyli ) fe-nyyli]-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia; [a]j;0 = -47° * ,· (c = 0,5, dioksaani).
25 Esimerkki 9 '' (116,17a)-ll-(2,2-difluori-l,3-bentsodiokso-5-yy- ; li)-21-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-17-hydroksi-19-norp- ·, · · regna-4,9-dien-20-yn-3-oni
Esimerkissä lf kuvatun menetelmän mukaisesti Cu-ka- 30 talysoidulla Grignardin reaktiolla, jossa 3,4-(difluorime-tyleenidiokso)fenyylimagnesiumbromidi [katso J. Org. Che. 37, 673 (1972)] saatettiin reagoimaan 5a,10a-epoksi-17a-·' ‘ etynyyli-176-hydroksi-estr-9(11)-eeni-3-oni-3-(syklinen '·. * 1,2-etaanidiyyliasetaali )n kanssa, saatiin 116-( 2,2-di- ; 35 fluori-1,3-bentsodioksol-5-yyli)-5a,176-dihydroksi-17a- 22 1 12491 etynyyli-estr-9-eeni-3-oni-3-(syklinen 1,2-etaanidiyyli-asetaali)a. Suorittamalla Heck-liitosreaktio 116-(2,2-di-fluori-1,3-bentsodioksol-5-yyli)-5a,176-dihydroksi-17a-etynyyli-estr-9-eeni-3-oni-3-( syklinen 1,2-etaanidiyyli-5 asetaali)lle 4-bromi-(metyylisulfonyyli)bentseenin kanssa esimerkissä lg kuvatun menetelmän mukaisesti, ja sen jälkeen hapan dehydratointi ja suojauksen poisto esimerkissä lh kuvatulla tavalla, saatiin (116,17a)-ll-(2,2-difluori- 1,3-bentsodioksol-5-yyli)-21-[4-(metyylisulfonyyli)fenyy-10 li]-17-hydroksi-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-onia, joka kiteytettiin etanolista. Sulamispiste: 275 °C.
* ♦ * · » * ·

Claims (9)

  1. 23 112491 1. 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen, jonka kaava on I R’vJ\ Re° Γ li RafX (i) 5 tunnettu siitä, että Ri on valittu seuraavista: H, halogeeni, Ci-6-alkok- si ja NR5R6; ja
    10 R2 on vety; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä Ci-3-alkyleenidioksi-ryhmän, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla; R3 on metyyli tai etyyli; ; 15 R4 on valittu seuraavista: C(0)-NR5R6, SOn-Ci-6-al- kyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai use- ämmällä halogeeniatomilla, SOn-C3-6-sykloalkyyli, S02-NR5R6, ; 2-oksipyrrolidinyyli ja NR5R6; n on 1 tai 2;
  2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 11,21-bisfenyyli- • 19-norpregnaanijohdannainen, tunnettu siitä, että R3 on V.· metyyli ja R4 on valittu seuraavista: S02-Ci-6-alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla fluo-30 riatomilla, S02-C3-6-sykloalkyyli ja NR5R6. 112491 24
    2. R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety tai C1-6- ‘ alkyyli tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä C3-6-alkyleenin; R7 on H tai Ci-6-alkyyli; : ·' Rs on H tai karboksi-l-okso-Ci-6-alkyyli; ja X on valittu seuraavista: (H, OH), O ja NOH; . 25 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen, tunnettu siitä, että R4 on N(CH3)2 tai S02CH3.
  4. 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen 5 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen, tunnettu siitä, että Ri on N(CH3)2 ja R2 on vety tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän.
  5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 11,21-bisfenyyli-norpregnaani johdannainen, tunnettu siitä, että se on 10 (11/3, 17a) -11- [4- (dimetyyliamino) fenyyli] -17-hydroksi-21- [4- (metyylisulfonyyli)fenyyli]-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-oni.
  6. 6. Förfarande för framställning av ett 11,12- bisfenyl-19-norpregnanderivat enligt nägot av patentkraven 1 - 5, kännetecknat av att en förening med formeln II 15 _R4 r2 cy r8o (id : P öh • <1 där P är en skyddad ketogrupp, dehydreras och skyddet av- : lägsnas och den omvandlas valbart tili ett motsvarande 3- 20 hydroxi- eller 3-oximiderivat, varefter den erhällna före-ningen omvandlas valbart tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav.
  7. ·, 7. Farmaceutisk komposition, kännetecknad av att den omfattar ett 11,12-bisfenyl-19-norpregnanderivat . ’ 25 enligt nägot av patentkraven 1-5 och farmaceutiskt god- y tagbara hjälpmedel. V, 8. 11,12-bisfenyl-19-norpregnanderivat enligt nä got av patentkraven 1-5 att användas vid läkemedels-behandling. 112491 28
    6. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannaisen valmis- 15 tamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on II r2 r t R'yk ReO [Il (11) . ’ OH t ( jossa P on suojattu ketoryhmä, dehydratoidaan ja suojaus 20 poistetaan, ja valinnaisesti se muutetaan vastaavaksi 3-hydroksi- tai 3-oksiimijohdannaiseksi, minkä jälkeen saatu .. . yhdiste valinnaisesti muutetaan sen farmaseuttisesti hyväk- 'syttäväksi suolaksi. ;· 7. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, !(I : 25 että se käsittää jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukais- : ’ : ta ll,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannaista ja farma seuttisesti hyväksyttäviä apuaineita. 112491 25
  8. 8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen 11,21-bis f enyy1i-19-norpregnaanij ohdanna inen käyt e11 äväks i lääkehoidossa.
    9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen 5 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannaisen käyttö valmistettaessa lääkettä, jolla hoidetaan glukokortikoidiriippu-vaisia sairauksia. 1 112491 26 1. 11,12-bisfenyl-19-norpregnanderivat med formeln I ^ /R4 r2 XX R,yk R8o R? Γ II 5 kännetecknat av att Ri valts bland följande: H, halogen, Ci-6-alkoxi och NR5R6; och
    10 R2 är väte; eller Ri och R2 tillsammans bildar en Ci-3-alkylen- dioxigrupp som valbart substituerats med en eller flera halogenatomer; R3 är metyl eller etyl; ’· 15 R4 valts bland följande: C(0)-NR5R6, SOn-Ci-6-alkyl, j som valbart substituerats med en eller flera halogenatomer, SOn-C3-6-cykloalkyl, S02-NR5Rs, 2-oxipyrrolidinyl ; och NR5R6 ; n är 1 eller 2; /20 R5 och R6 är oberoende av varandra väte eller Ci-6- ' ‘ alkyl eller R5 och R6 bildar tillsammans C3-6-alkylen; R7 är H eller Ci-6-alkyl; .1 R8 är H eller karboxi-l-oxo- Ci-6-alkyl; och X valts bland följande: (H, OH), O och NOH; 25 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 2. 11,12-bisf enyl-19-norpregnanderivat enligt pa- V tentkrav 1, kännetecknat av att R3 är metyl och R4 valts bland följande: S02-Ci-6-alkyl, som valbart substitu-: / erats med en eller flera fluoratomer, S02-C3-6-cykloalkyl 3. och NR5R6 . 112491 27 3. 11,12-bisfenyl-19-norpregnanderivat enligt pa- tentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att R4 är N (013)2 eller S02CH3. 4. 11,12-bisfenyl-19-norpregnanderivat enligt nä- 5 got av patentkraven 1 - 3, kännetecknat av att Ri är N (CH3) 2 och R2 är väte eller Ri och R2 tillsammans bildar en metylendioxigrupp. 5. 11,12-bisfenyl-19-norpregnanderivat enligt pa- tentkrav 1, kännetecknat av att det är {11β, 11 a)-11- 10 [4-(dimetylamino)fenyl]-17-hydroxi-21-[4-(metylsulfonyl)- fenyl]-19-norpregna-4,9-dien-2 0-yn-3-on.
  9. 9. Användning av ett 11,12-bisfenyl-19-norpreg-nanderivat enligt nägot av patentkraven 1-5 vid framställ-ning av ett läkemedel för behandling av glukokortikoid-beroende sjukdomar. 5 t t i
FI952424A 1994-05-19 1995-05-18 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen ja menetelmä sen valmistamiseksi FI112491B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94201431 1994-05-19
EP94201431 1994-05-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI952424A0 FI952424A0 (fi) 1995-05-18
FI952424A FI952424A (fi) 1995-11-20
FI112491B true FI112491B (fi) 2003-12-15

Family

ID=8216894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI952424A FI112491B (fi) 1994-05-19 1995-05-18 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen ja menetelmä sen valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5620966A (fi)
EP (1) EP0683172B1 (fi)
JP (1) JP3814312B2 (fi)
KR (1) KR100359474B1 (fi)
CN (1) CN1042539C (fi)
AT (1) ATE156836T1 (fi)
AU (1) AU701616B2 (fi)
BR (1) BR9502085A (fi)
CA (1) CA2149496C (fi)
DE (1) DE69500542T2 (fi)
DK (1) DK0683172T3 (fi)
ES (1) ES2106616T3 (fi)
FI (1) FI112491B (fi)
GR (1) GR3025225T3 (fi)
HU (1) HU217429B (fi)
NO (1) NO304379B1 (fi)
NZ (1) NZ272143A (fi)
PL (1) PL180481B1 (fi)
RU (1) RU2152952C2 (fi)
ZA (1) ZA953976B (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL118974A (en) * 1995-08-17 2001-09-13 Akzo Nobel Nv History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
BR0010138B1 (pt) 1999-04-30 2012-12-11 moduladores de receptores de glicocorticóides.
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
EP1201660B1 (en) 2000-10-30 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
EP1285927A3 (de) 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
WO2003043640A2 (en) 2001-11-23 2003-05-30 Akzo Nobel N.V. Treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists
US7250408B2 (en) 2002-12-16 2007-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility
EP1601363B1 (fr) * 2003-03-11 2012-06-20 Trophos Application a titre de medicaments de derives de cholest-4-en-3- one, compositions pharmaceutiques les renfermant et nouveaux derives
ES2581765T3 (es) 2006-08-24 2016-09-07 University Of Tennessee Research Foundation Acilanilidas sustituidas y métodos de uso de las mismas
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
LT2872482T (lt) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Krūties vėžių gydymo būdas selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
JP6821582B2 (ja) 2015-03-02 2021-01-27 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ分泌腫瘍を処置するための糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよびソマトスタチンアナログの使用
EP3277281B1 (en) 2015-03-30 2022-01-05 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
WO2017027851A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Corcept Therapeutics, Inc. Method for differentially diagnosing acth-dependent cushing's syndrome
CN105254697A (zh) * 2015-11-17 2016-01-20 湖南成大生物科技有限公司 △16甾体类化合物的制备方法
WO2017127448A1 (en) 2016-01-19 2017-07-27 Corcept Therapeutics, Inc. Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
EP3214092A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one
US11213526B2 (en) 2017-06-20 2022-01-04 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
CN114456223B (zh) * 2022-01-24 2023-07-21 湖南科益新生物医药有限公司 3-缩酮的合成方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2639045B2 (fr) * 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE3461090D1 (en) * 1983-02-18 1986-12-04 Schering Ag 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2549067B1 (fr) * 1983-06-14 1985-12-27 Roussel Uclaf Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques
US4780461A (en) * 1983-06-15 1988-10-25 Schering Aktiengesellschaft 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
DE3506785A1 (de) * 1985-02-22 1986-08-28 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4771042A (en) * 1985-11-25 1988-09-13 The Upjohn Company Inhibition of angiogenesis involving the coadministration of steroids with heparin or heparin fragments
FR2598421B1 (fr) 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4774236A (en) * 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
ES2053714T3 (es) * 1987-12-12 1994-08-01 Akzo Nv Proceso para la preparacion de 11-arilesteroides.
BE1004905A4 (fr) * 1987-12-30 1993-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
DE3832303A1 (de) * 1988-09-20 1990-04-12 Schering Ag 11ss-phenyl-14ssh-steroide
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2644789B1 (fr) * 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
ATE105299T1 (de) * 1989-08-04 1994-05-15 Schering Ag 11 beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-methylen- estra-4,9-dien-3-one.
US5276023A (en) * 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2651435A1 (fr) * 1989-09-07 1991-03-08 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques.
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
EP0712311B1 (en) * 1993-08-04 1998-10-07 Akzo Nobel N.V. Antiglucocorticoid steroids for the treatment of anxiety disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP0683172B1 (en) 1997-08-13
ES2106616T3 (es) 1997-11-01
CA2149496A1 (en) 1995-11-20
NO951968L (no) 1995-11-20
FI952424A0 (fi) 1995-05-18
ZA953976B (en) 1996-01-19
HUT71804A (en) 1996-02-28
CN1126727A (zh) 1996-07-17
CA2149496C (en) 2006-12-19
PL308666A1 (en) 1995-11-27
DE69500542D1 (de) 1997-09-18
CN1042539C (zh) 1999-03-17
AU2013395A (en) 1995-11-30
GR3025225T3 (en) 1998-02-27
EP0683172A1 (en) 1995-11-22
KR100359474B1 (ko) 2003-03-12
DK0683172T3 (da) 1998-03-30
JP3814312B2 (ja) 2006-08-30
HU9501461D0 (en) 1995-06-28
DE69500542T2 (de) 1998-01-02
ATE156836T1 (de) 1997-08-15
NO304379B1 (no) 1998-12-07
KR950032267A (ko) 1995-12-20
RU95107892A (ru) 1997-02-10
NO951968D0 (no) 1995-05-18
JPH07316187A (ja) 1995-12-05
NZ272143A (en) 1995-11-27
RU2152952C2 (ru) 2000-07-20
BR9502085A (pt) 1996-03-05
PL180481B1 (pl) 2001-02-28
US5620966A (en) 1997-04-15
HU217429B (hu) 2000-01-28
FI952424A (fi) 1995-11-20
AU701616B2 (en) 1999-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112491B (fi) 11,21-bisfenyyli-19-norpregnaanijohdannainen ja menetelmä sen valmistamiseksi
KR0161975B1 (ko) 11베타-치환 프로게스테론 유사체
CA1289944C (en) 11 .beta.-(4-ISOPREPENYLPHENYL)ESTRA-4,9-DIENES, THEIR PRODUCTION, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME
KR100445376B1 (ko) 11-(치환된페닐)-에스트라-4,9-디엔유도체
FI113371B (fi) 17-spirometyleenisteroideja
KR100287513B1 (ko) 17-스피로푸란-3&#39;-일리덴 스테로이드
US6072068A (en) 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives
SK9442000A3 (en) 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes, method for producing pharmaceutical preparations containing said 11beta-halogen-7alpha-substituted estratrienes and use of the same for producing medicaments
US5843933A (en) 11β-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents
EP0565553B1 (de) 6,7-MODIFIZIERTE 11$g(b)-ARYL-4-ESTRENE
WO2007065726A1 (en) 11β-BENZALDOXIME DERIVATIVES OF D-HOMOOESTRA-4,9-DIEN-3-ONES
MXPA99006625A (en) 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-4,9-diene derivatives
MXPA96003476A (es) Derivados de 11-(fenilo sustituido)-estra-4,9-dieno

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: N.V. ORGANON

Free format text: N.V. ORGANON