PL180481B1

PL180481B1 - Nowe pochodne 11,21-bisfenylo-19-norpregnanu oraz zawierajaca je kompozycja farmaceutyczna o aktywnosci anty-glukokortykoidowej PL PL

Info

Publication number: PL180481B1
Application number: PL95308666A
Authority: PL
Inventors: Ronald Gebhard; Der Voort Hendrikus Adrian Van
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1994-05-19
Filing date: 1995-05-18
Publication date: 2001-02-28
Also published as: EP0683172A1; CA2149496A1; AU2013395A; RU2152952C2; EP0683172B1; ZA953976B; CN1126727A; KR100359474B1; NO951968D0; NO304379B1; FI952424A0; ES2106616T3; DE69500542D1; KR950032267A; GR3025225T3; HU9501461D0; DE69500542T2; NZ272143A; RU95107892A; HU217429B

Abstract

1. Nowe pochodne 11-21-bisfenylo-19 -norpregnanu o wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe N R 5R 6, przy czym R5 i R 6 niezaleznie od siebie oznaczaja ato- my wodoru albo grupy ( 1-6C)-alkilowe, albo R 5 i R6 razem oznaczaja grupe (3-6C)-alkilenowa, R 2 oznacza atom wodoru, albo R1 i R 2 razem ozna- czaja grupe ( 1-3C)-alkilenodioksy, ewentualnie podstawiona przez jeden lub wiecej atomów chlo- rowca, R 3 oznacza grupe metylowa, R 4 oznacza grupe C (O)-N R 5 R 6, grupe SOn - (1- 6C)-alkilow a ewentualnie podstawiona przez jeden lub wiecej atomów chlorowca, grupe SOn -(3-6C)-cykloalki- lowa, grupe SO2-NR 5 R6, grupe 2 -oksypirolidyny- lowa lub grupe N R 5 R 6, n oznacza 1 albo 2, R 7 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, R8 oznacza atom wodoru, a X oznacza (H, OH), O lub NOH. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 11,21-bisfenylo-19-norpregnanu oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna o aktywności anty-glukokortykoidowej.

Znane są różne pochodne 11,21-bisfenylo-19-norpregnanu.

180 481

Na przykład w opisie patentowym USA nr 4 447 424 ujawnione sąpochodne (11 p-[4-(N,N-dimetyloamino)-fenylo]-21-fenylo-19-nor-pregnanu. Klasa steroidów opisanych w tym opisie może zawierać różne podstawniki odpowiednio w pozycja 11 i 17. Związki te wykazują działanie anty-glukokortykoidowe. Wykazują one także działanie anty-progesteronowe, które jest również właściwością 11-(alkinylo-podstawionych) pochodnych fenylo-21-fenylo-19-norpregnanu opisanych w europejskim opisie patentowym EP 245 170. Stanowi to poważną wadę, ponieważ właściwości anty-progesteronowe (takie jak działanie przeciw zagnieżdżeniu się jaja i działanie poranne) ograniczaaą potencjał leczniczy w leczeniu schorzeń zależnych od glukokortykoidów, takichjak zespół Cushinga, cukrzyca,jaskra, depresja, stwardnienie tętnic, otyłość, nadciśnienie, zaburzenia snu i osteoporoza. Tak więc w tej dziedzinie wciąż prowadzi się poszukiwania, które mogłyby prowadzić do nowych związków wykazujących selektywne działanie anty-glukokortykoidowe. Dotychczas jednakże poszukiwania takich związków tylko częściowo zakończyły się sukcesem. Chociaż otrzymywano związki o większej selektywności działania anty-glukokortykoidowego w próbach in vitro, to związki te nie wykazywały działania antyglukokortykoidowego in vivo (patrz D. Philibert i inni, A-garwal MK (ed): Antihormones in Health and Disease. Front Horm. Res. Bazylea, Karger, 1991, tom 19, str. 1-17).

Nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne 11,21-bis-fenylo-19-norpregnanu o wzorze 1, w którym R, oznacza tom wodoru, chlorowca lub grupę NR₅5R, przy czym R₅ i R₆ niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy (1-6C)-alkilowe, albo R5 i R6 razem oznaczają grupę (3-6C)-alkilenową, R₂ oznacza atom wodoru, albo Rj i R₂ razem oznaczają grupę (1-3C)-alkilenodioksy, ewentualnie podstawi onąprzezjeden lub więcej atomów chlorowca, R₃ oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę C(O)-NR₅R6, grupę SO_n-(1-6C)-alkilowąewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów chlorowca, grupę SOn-(3-6C)-cykloalkilową, przy czym n oznacza 1 albo 2, grupę SCU-NRJR,, grupę 2-oksypirolidynylową lub grupę NR₅R6, R7 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R₈ oznacza atom wodoru, a X oznacza (H, OH), O i NOH, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują zarówno selektywność in vitro i działanie antyglukokortykoidowe in vivo albo ulegają metabolizacji w organizmie do związków wykazujących takie właściwości. Te pochodne 11,21-bisfenylo-19-norpregnanu tworzą nową klasę związków wykazujących selektywne powinowactwo do receptorów glukokortykoidowych oraz działanie anty-glukokortykoidowe in vivo.

Korzystnymi związkami według wynalazku sąpochodne 11,21-bisfenylo-19-norpregnanu, w których R4 oznacza grupę SO₂-(1-6C)-alkilową ewentualnie podstawionąprzez jeden lub więcej atomów fluoru, grupę SO₂-(3-6C)-cykloaaldiowąlub NR₅5R. W szczególności wymienić należy pochodne, w których R4 oznacza grupę N(CH₃)₂ albo SO₂CH₃. Szczególnie korzystne są pochodne, w którym R4 oznacza grupę SO₂CH_3.

Innymi korzystnymi związkami sąpochodne 11,21 -bis-fenylo-19-norpregnanu, w których R1 oznacza grupę NR₅R6, a R2 oznacza atom wodoru, albo i IR tworzą.razem grupę* (1-3C)-alkilenodioksy. Bardziej korzystne sąpochodne, w których R1 oznacza grupę N(CH3)2, a R2 oznacza atom wodoru, albo R[ i R2 razem tworzą grupę metylenodioksy albo etylenodioksy.

Najbardziej korzystnym związkiem jest (11β, 17a)-11-[4-(dimetyloamino)-fenylo]-17-hydroksy-21 -[4-(metylosulfonylo)-fenylo]-19 norpregna-4,9-dien-20-yn-3 -on.

Określenie „chlorowiec” oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu. Korzystnym chlorowcemjest fluor. Określenie ,,(1-6C)-alkil” stosowane w definicjach R5, R oznacza grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, na przykład grupę metylową etylową, propylową, izopropylową, butylową Π-rz-butylową I.I.I-rz.butylową, pentylową. neopentylową i heksylową. Określenie ,,(1-3)-alkilen” w definicjach IR i R2 oznacza grupę alkilenową zawierającą 1-3 atomów węgla np. grupę metylenową i etylenową. Określenie ,,(3-6C)-alkilen” w definicjach R5i R6 oznacza grupę alkilenowązawieraaącą3-6 atomów węgla, na przykład grupę butylenowąi pentylenową.

Pochodne 11,21 -bisfenylo-19-nor-pregnanu można wytwarzać w ten sposób, że związek o wzorze 2, w którym P oznacza chronioną grupę ketonową, a pozostałe symbole mają znaczenie wyżej podane, poddaje się odwodnieniu i usuwa grupy ochronne i ewentualnie przeprowadza w

180 481 odpowiedniąpochodną 3-hydroksylowąlub 3-oksymową, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Pochodne o wzorze 2 można wytwarzać znanymi metodami opisanymi i stosowanymi przy wytwarzaniu steroidów.

W odpowiednim sposobie wytwarzania pochodnych o wzorze 2 wychodzi się z estra-4,9-dieno-3,17-dionu lub jego 18-metylowej pochodnej. W wyniku selektywnej redukcji grupy 17-keto do 17β-ΟΗ, 17a-H, np. za pomocąborowodorku sodowego, i następnie drogąochrony grupy 3-keto, np. za pomocąketolizacji przy użyciu glikolu etylenowego, ortomrówczanu trietylowego i kwasu p-toluenosulfonowego i ponownego utleniania grupy 17-hydroksylowej, np. za pomocąchlorochromianu pirydyniowego, otrzymuje się 3-chroniony estra-5(10), 9(11)-dieno-3,17-dion albo jego 18-metylowy analog. W wyniku etynylowania pozycji 17 (otrzymując pochodna 17a-etynylo, 17β-ΟΗ), i następnie epoksydowania podwójnego wiązania 5(10), np. za pomocą nadtlenku wodoru, trifluoroacetofenonu i pirydyny w dichlorometanie zgodnie z metodąopisanąw europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 298 020, otrzymuj e się 3-chroniony 5α, 10a-epoksy-17a-etynylo-17 β-hydroksyestr-9(11)-en-3-on albo jego 18-metylowy analog. Następnie epoksyd można podstawić w pozycji 11 grupąRJRC^ 3, w której Rj i R2mają znaczenie wyżej podane, na przykład drogą katalizowanej za pomocą Cu reakcji Grignarda. Do otrzymanego związku można wprowadzać wjego pozycję 21 grupę R4R₇C₆H4, w której R4 i R₇ mają znaczenie wyżej podane, na przykład za pomocą katalizowanej Pd/Cu reakcji Hecka (patrz R.R. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, 1985) w drugorzędowej lub trzeciorzędowej aminie, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 2.

Odpowiednie grupy ochronne oraz sposoby ich usuwania sąznane, na przykład z T.W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, NY, 1981). Szczególnie korzystnymi grupami ochronnymi dla ochrony grup ketonowych są acetale, np. ketal 1,2-etylenowy.

Nowe związki o wzorze 1 można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole można również otrzymywać przez traktowanie wolnej zasady o wzorze 1 organicznym lub nieorganicznym kwasem, takim jak HCl, HBr, HJ, H2SO4, H₃PO4, kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas metanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy i kwas askorbinowy.

W zakres wynalzaku wchodzi też kompozycja farmaceutyczna o aktywności anty-glukokortykoidowej zawierająca związek o wzorze 1, w którym R, R2, R3, R4, R₅, R_(l i R7 mają wyżej określone znaczenia oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

Związki według wynalazku można podawać dojelitowo lub pozajelitowo, przy czym dla ludzi korzystnie w dawce dziennej 0,001-100 mg na kg wagi ciała, korzystnie 0,01-10 mg na kg wagi ciała, Zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, np. jak opisano w standardowej literaturze, Gennaro i inni, Remington's Pharmaceutical Sciences (18 wydanie, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) związki można prasować na stałe postacie użytkowe, takie jak pigułki, tabletki, albo też można je przetwarzać na kapsułki lub czopki. Przy użyciu farmaceutycznie dopuszczalnych cieczy związki te można również stosować w postaci roztworów, zawiesin, emulsji, np. do stosowania w postaci preparatów iniekcyjnych albo kropli do oczu, albo w postaci preparatów do rozpylania, np. do stosowania jako spray do nosa.

W przypadku wytwarzania postaci użytkowych, takich jak tabletki, stosuje się konwencjonalne dodatki, takie jak wypełniacze, barwniki, polimeryczne środki wiążące i tym podobne. Na ogół można stosować dowolny farmaceutycznie dopuszczalny dodatek, który nie koliduje z funkcją substancji czynnej.

Odpowiednie nośniki, które można stosować w kompozycjach, obejmują laktozę, skrobię, pochodne celulozy i tym podobne, albo ich mieszaniny, przy czym stosuje się je w odpowiedniej ilości

W tabelach 1 i 2 powinowactwo związków według wynalazku do receptorów glukokortykoidowych (GR) w odniesieniu do receptorów preogesteronowych (PR) przedstawia się w porównaniu

180 481 ze stosunkiem GR/PR dla (11 p,17a)-11-[4-(dimetyloamino)-fenylo]-17-hydroksy-21-fenylo 19-noqpregna-4,9-dien-20-yn-3-onu, który jest opisany w opisie patentowym USA nr 4 447 424. Powinowactwo glukokortykoidowe związków mierzy się dla receptorów glukokortykoidowych obecnych w nieuszkodzonych komórkach ludzkich szpiczaka mnogiego i porównuje z powinowactwem deksametasonu (zgodnie z postępowaniem opisanym przez H.J.Kloosterboer i innych.

J. Steroid Biochem. tom 31567-571 (1988)). Powinowactwo progesteronowe związków mierzy się dla cytoplazmatycznych receptorów preogesteronowych obecnych w ludzkich komórkach nowotworu sutka i porównuj e się z powinowactwem (16a)-16-etylo-21 -hydroksy-19-norpregn-4-eno-3,20-dionu (zgodnie z postępowaniem opisanym przez E.W. Bergink i innych, J. Steroid Biochem. tom 19, 1563-1570 (1983)).

Tabela 1

Związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę metylową, a X oznacza 0:

R.	r₂	R4	GR/PR	R	R2	R4	GR/PR
N(CH3)2	H	H	6	N(CH3)2	H	SOCH3	11
znany stan techniki				N(CH3)2	H	SO2CH3	53
N(CHa)₂	H	N(CH3)2	36	N(CH3)2	H	SCO N(CH3>2	26
N(CHs)2	H	wzór 3	64	N(CH3)2	H	wzór 6	49
N(CH3)2	H	wzór 4	43	O-CH2-O	N(CH3)2	11
N(CH3)2	H	C(O)-NH2	12	O-CH2-O	SO₂CH 3	25
N(CH3)2	H	C(O)-N(CH3)2	19	H	H	N(CH3)2	23
N(CH3)2	H	wzór 5	28	H	H	SO2CH3	45

Tabela 2

Związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę metylową, a X oznacza NOH:

R	R2	R4	GR/PR
N(CH3)2	H	N(CH₃)2	15
E-izomer
N(CH3)2	H	N(CH₃)2	24
Z-izomer

Z powyższych tabel wynika, że pochodne 11,21 -bisfenylo-19-norpregnanu według wynalazku wykazują większą selektywność wobec receptorów glukokortykoidowych w porównaniu ze znaną pochodną 11,21-bisfenylo-19-norpregnanu (11p,17a)-11-[4-(dimetyloamino)-fenylo] - 17-hydroksy-21 -fenylo-19-rK)ipregria-4,9-dien-20-yn-3-onem.

Wynalazek jest poniżej zilustrowany za pomocą następujących przykładów.

W przykładach I - IV opisuje się wytwarzanie substancji wyjściowych.

Przykładl . 4-[(tnfluorom.etylo)-sulfonylo]-oksy-2-metylo-(metylosul.fonylo)-benzen

a) roztwór 90 g oksonu w 1800 ml wody wprowadza się do energicznie mieszanego roztworu 15,43 g 4-(metylotio)-m-krezolu. Temperaturę utrzymuje się poniżej 15°C i miesza się dalej w ciągu 3 godzin. Obróbkę prowadzi się drogą ekstrakcji dichlorometanem, po czym warstwę organiczną przemywa się tiosiarczanem sodu i nasyconym roztworem solanki. Po odparowaniu otrzymuje się 18,4 g 4-hydroksy-2-metylo-(metylosulfonylo)-benzenu o temperaturze 105°C.

b) 7 g 4-hydroksy-2-metylo-(metylosulfonylo)-benzenu rozpuszcza się w 210 ml dichlorometanu i 14 ml pirydyny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0-5°C, po czym w ciągu 30 minut dodaje roztwór 7,1 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego o 70 ml dichlorometanu. Następnie miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Obróbkę

180 481 prowadzi się wprowadzając mieszaninę do wody z lodem i ekstrahuje dichlorometanem. Po odparowaniu i oczyszczeniu za pomocąchromatografii kolumnowej (heptan/octan etylu 6:4) otrzymuje się 9,9 g 4-[(trifluorometylo)-sulfonylo]-oksy-2-metylo-(metylosulfonylo)-benzenu o temperaturze topnienia 51°C.

Przykład II.

A 4-bromo-(etylosulfonylo)-benzen

26,25 ml 2N NaOH (52,5 mmoli) wprowadza się do mieszanej zawiesiny 9,95 g (50 mmoli) 4-bromotiofenolu w 50 ml wody. Miesza się dalej w ciągu 3 0 minut w temperaturze pokojowej i następnie dodaje 4,5 ml (56 mmoli) jodku etylu w ciągu 2 minut. Po upływie 16 godzin mieszaninę wprowadza się do wody i ekstrahuje eterem dietylowym, a następnie warstwę organiczną przemywa się solanką. Po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu otrzymuje się 11 g eteru 4-bromofenylotioetylowego.

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie la) 10 g uprzednio otrzymanego związku przeprowadza się w 12,4 g 4-bromo-(etylosulfonylo)-benzenu w temperaturze topnienia 53°C.

W analogiczny sposób z 4-bromo-tiofenolu przez reakcję z odpowiednim halogenkiem alkilowym otrzymuje się następujące reagenty:

B. 4-b_romo-(izopropylosulfonylo)-benzcn o temperaturze.topnienia 63°C;

C. 4-bromO((cyklopentytosulronyto)-benzen o temperaturze ^πΐοι^ι 76°C;

(H-NMR, 200 Mhz, CDCl₃: 3,47 ppm, m, 1H).

Przykład III. N-(4-bromofenylo)-2-pirolidynon

8,06 g N-fenylopirolidynonu rozpuszcza się w 33 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0-5°C i następnie wkrapla roztwór 2,65 ml bromu w 12 ml lodowatego kwasu octowego. Miesza się dalej w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Obróbkę prowadzi się wprowadzając mieszaninę do 1 litra wody i mieszaninę zobojętnia się za pomocąKOH. Osad odsącza się, rozpuszcza w octanie etylu i przemywa roztworem tiosiarczanu sodu aż do zaniku brązowego zabarwienia. Następnie przemywa się solanką i suszy nad MgSO₄, otrzymując 8,5 g białej krystalicznej masy, którą można przekrystalizować z eteru, temperatura topnienia wynosi 102°C.

Przykład IV. 4-bromo-N,N-dimetylosulfonamid

Zgodnie z ogólną metodą opisaną w J. Am. Chem. Soc. 45,2697 (1923) z chlorku 4-bromofenylosulfonylu otrzymuje się następujące reagenty:

A. 4-b3n^n^ofei^;lb)ujfft^i^i^nikI o ^^n^]3entbrr^e topmcma 167°C;

B. 4-bromofenyto-N-metytotuffonamid o ΐπηροΓΗίυΓζε topmema 77°C;

C. 4-bromofenylo-N,N-dimftylosulfonamid o temperaturze topnienia 93°C;

D. N-(4-bromoffnylosulfonylo)-pirolidyna o temperaturze topnienia 95°C.

Wychodząc z chlorku 4-bromofenylobenzoilu, podobnie wytwarza się następujące związki:

E. 4-bromobenzamid o ΐοιηροπηυΓζε topmema 190°C;

F. 4-bromo-N-metyto-benzamid o temperaturze o^j^n^^nm 169°C;

G. 4-bromo-N,N-dimetytobenzamid o tomperabrrze topmema 72°C:

H. 4-bromo-piroiidynytokebronytobenfen o femperaturze topmema 80°C.

Przykład V. (11β,17α.)-11,21-bis-[4-(dimetyloamino)-fenylo]-17-hydeoksy-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on

a) 27 g (100 mmoli) estra^^-dieno^n-dionu rozpuszcza się w 270 ml tetrahydrofuranu (THF) i 270 ml metanolu, chłodzi do temperatury -10°C i fraktuje2,27 g (60 mmoli) borowodorku sodowego. Roztwór miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -10°C. Obróbkę prowadzi się przez wkraplanie 8 ml 50% kwasu octowego. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do sucha, otrzymując 27,2 g 17p-hydroksy-estra-4,9-dieno-3-onu.

b) 25 g uprzednio otrzymanej substancji rozpuszcza się w 375 ml dichlorometanu. Dodaje się 125 ml glikolu etylenowego, 75 ml ortomrówczanu trietylowego i 250 mg kwasu -p-toluenosulfonowego i mieszaninę ogrzewa pod chłodnicązwrotnąw ciągu 20 minut. Po ochłodzeniu do180 481 daje się 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się dichlorometanem Następnie odparowuje się w próżni i uzyskany olej oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem żelu krzemionkowego i otrzymuje 19,9 g 3-(cyklicznego 1,2-etanoadiylo-acetalu) 17a-hydroksy-estra-5(10), 9(11)-dien-3-onu w postaci oleju.

c) 19,9 g (62,9 moli) 3-(cyklicznego 1,2-etanodiyloacetalu) 17a-hydroksy-estra-5(10), 9(11)-dien-3-onu rozpuszcza się w 400 ml dichlorometanu. Dodaje się 27,6 g (336 mmoli) octanu sodu, a następnie 36,2 g (168 mmoli) chlorochromianu pirydyniowego i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej. Po upływie 2 godzin dodaje się 43,5 ml 2-propanolu i miesza się dalej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę sączy się przez celit, odparowuje i rozdziela pomiędzy octan etylu (1350 ml) i wodę 675 ml). Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Następnie odparowuje się i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem żelu krzemionkowego i otrzymuje 10,9 g 3-(cyklicznego

I, 2-etanodiyloacetalu) estra-5(10), 9(11)-dieno-3,17-dionu o temperaturze topnienia 152°C.

d) Mieszaninę 13 g (116,2 mmoli) III-rz.butanolanu potasu, 55 ml THF i 18,7 ml III-rz.butanolu chłodzi się w temperaturze 0-5°C w obojętnej atmosferze. Przez mieszaninę przepuszcza się acetylen w ciągu 1 godziny, po czym dodaje 9,43 g (30 mmoli) 3-(cyklicznego 1,2-etanodiylo-acetalu) estra-5(10), 9(11)-dieno-3,17-dionu rozpuszczonego w 50 ml THF. Miesza się dalej w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0-5°C w atmosferze acetylenu. Obróbkę prowadzi się wprowadzając mieszaninę do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, po czym ekstrahuje się octanem etylu Warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje, otrzymując 10,4 g 3-(cyklicznego 1,2-etanodiylo-acetalu) 17a-etynylo--17p-hydroksy-estra-5(10), 9(11)-dieno-3-onu.

e) 10 g (29,4 mmoli) 3-(cyklicznego 1,^^t^t.£^r^ocdi^l<^-^cetalu) 17a-etynylo-17p-hydroksy-estra-5(10, 9(11)-dien-3-onu rozpuszcza się w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się 0,91 ml pirydyny, 2,84 ml trifluoroacetofenonu i 18,3 ml 30% nadtlenku wodoru i uzyskany układ dwufazowy miesza się energicznie w temperaturze pokojowej w ciągu 36 godzin. Mieszaninę wprowadza się do wody i warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie nasyconym roztworem tiosiarczanu sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, odsączeniu i odparowaniu otrzymuje się pól-stałą masę składającą się z mieszaniny związków epoksydowych. Po roztarciu z toluenem otrzymuje się 4,22 g 3-(cyklicznego 1,2-etanodyilo-acetalu) 5α, 10a-epoksy-17a-etynylo-17 J3-hydroksy-estr-9(11 )-en-3-onu.

f) 158 mg CuCl wprowadza się w temperaturze 0-5°C do roztworu bromku p-dimetyloaminofenylomagnezowego w THF, otrzymanego z 1,49 g (61 mmoli) magnezu, 30 ml THF i

II, 8 g (58,9 mmoli) 4-bromo-N,N-dimetyk)aoiliny. Następruemiesza. się wciągu -ο minut w temperaturze 0-5°C, dodają kroplami 4,2 g 3-(c;yklicznągo 1,2-etaekdiylo-acątalu) 5α,10α-epkkęy-17a-etycylo-17βehydrokęyeąstr-0(11) ec-3-onu w 42 ml THF. Mieszaninę miesza ęię w ciągu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór wprowadza do nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwy organiczne przemywa się do odczynu obojętnego, suszy nad bezwodnym - siarczanem magnezu, sączy i odparowuje w próżni, a pozostałość poddaje chroNatkgrafii na żelu krząmiockkwyN. Po krystalizacji z eteru/heptanu otrzymuje się 3,2 g czystego 3e(cykliczcągk 1,2-ątanodiylo-acetalu) 5α, 17 β-dihydroksy-11 β -[4e(N,NediNątye loamico)-fenylk]-17α-etycylo-estr-9-ene3-onu o temperaturze topnienia 198°C.

g) 3,0 g (6,3 NNoli) 3-(cyklicznego 1,:2^e^t^^πc^(^^iyl<^--acąta^u) 5α,17βedihydrokęy -11β[4-(N,N-dimątyloamico)-fącylo]e17a-ątycylk-ąstr-9-ąc-3-onu rozpuszcza ęię w 39 ml pirolidyny. Następnie dodaje się 1,26 g (6,3 mNoli) 4-broNk-N,Nedimetyloanilicy, 33 mg octanu palladu (II), 33 mg jodku miedzi (I) i 99 mg tTifenylofoofmy i Niąszanicu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny w obojętnej atmosferze. Po ochłodzeniu Nieszacinę przenosi się do 50% wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do sucha, otrzymując krystaliczną masę. Po roztarciu z eterem diątylkwym otrzymuje się 2,45 g czystego

3-(cykliczcego 1,2-etaeodiylo-acetalu) 11,21ebis-[(dimetyloamick)-fenylo]-5α,17β-dihydrkksyepregc-9-en-20-yce3eocu o temperaturze tkpciecia 150°C.

180 481

h) 2,45 g (4,0 mmob) m-myklicznego 1_:2-etanodiyi.o-are1alu) il,21-bls<(dlmetyklam'ln2)ifenyln]-5or 17β-dihydroksy-pefgn-9-en-20-in-3-onu rozpuszcza się w 123 ml acetonu (mieszając dodaje 4,9 ml 6N H^O^ Następnie miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę zobojętnia się wodorowęglanem sodu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się do odczynu obojętnego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje w próżni. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,2 g czystego (11β,17α)-11,21-bis-[4-(dimetyioamino)-ffnylo-17-hydekksy-l9-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-knu.

(α)2^θ0 = -12° (C = 1, chloroform).

Przykład VI. Oksym 3E- -i 3Z-( 11 β, 17α(-11,21 -bis-[4-(dmietyloamino)-fenylo]-17-hyi droksy-19-ntrpregna-4,9-difn-29-yn-3-knu

1,0 g (1,9 mmoli) produktu otrzymanego w przykładzie Vh) rozpuszcza się 5 ml pirydyny, dodaje 660 mg (9,5 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę wprowadza się do wody, zobojętnia rozcieńczonym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do sucha. Surowy oksym poddaje się chromatograficznemu rozdzielaniu z zastosowaniem żelu krzemionkowego, przy czym otrzymuje się 550 mg oksymu (3E, 11β,17α(-11,21-bis[4-(dimetyloamink)-fenylo]-l7-hydroksy-19-norprfgna -4,9dien-20-yn-3-onu o skręcalności właściwej (α)2% = -19° (c = 0,5, dioksan) i 230 mg oksymu (3Z, 11 fi, 17a)-11,21 -biS[-4-(dimetytoamino)-fenylo]-17-hy<ek)ksy-19-noηefegnaI 4,9i dfen-20i -yn-e-onu o skręcalności właściwej (a)2⁽⁾0 = -9° (c = 0,5, dioksan).

Przykład VH. 3a- i 3β-(1lβ,17α)-11,21-di-[4-dimetyioamino)-fenylo]-19-nolpregna-4,9-difn-20-ynk-3,17-diol '

Roztwór 1,26 g (5 mmoli) tei-(III-rz.butkksy)-glinowkdkrku litowego w 7 ml bezwodnego THF wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 1,07 g (2 mmole) produktu otrzymanego w przykładzie Vh). Następnie miesza się dalej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę wprowadza się do wody, lekko zakwasza za pomocą 50% kwasu octowego i ekstrahuje dichlorometanem. Po odparowaniu warstw organicznych otrzymuje się 1,35 g mieszaniny 3a- i eβ-hydroksystfroidu. Po rozdzielaniu za pomocą chromatografii kolumnowej z użyciem żelu krzemionkowego otrzymuje się 180 mg czystego (3β,11β,17α)-lΊ,21-bis-[4-(dimetyloamink)fenylo]-19-norpregna-4,9-dien-20-ynk-3,17-diolu o skręcalności właściwej (a)20_D· = -32° (e - 0,5, dioksan) i 110 mg czystego (3α,11 β ,17α)-11,21-bś^ 44-<dnney4oammoffenylo']-1 94x^1 6^3-4,9^6^20-^0-3,17di^ohi o skeęcalnkści właściwej (7)20,--, = 411° (c = 0,5, dioksan).

Przykład VIII. Następujące produkty wytwarza się z e-(cyklicznego 1,2-ftanodiylr-acetalu) 5α, 17f-dihydroksy-11 f-[4-(N,\'-dimetyloamino)-fenylo]-17a-ftynylo-estr-9-em3-onu (patrz przykład Vf)), stosując odpowiedni związek wyjściowy ¹ do reakcji sprzęgania Hecka (zgodnie z przykładem Vg), r czym prowadzi się kwasowe odwadnianie i usuwanie grup ochronnych, jak opisano w przykładzie Vh):

A. stosując 4-bromo-( 1-pirolidynylo)-benzen otrzymuje się (11β,17α)-11-[4-(dimetylkamino)-fenylo] -17-hydrrksy-21 [44-( 1 -piroHdnnylojffenylo]-! 9-rorpregna-4,9-difn-20-yn-3-on o skręcalności właściwej (α)^ = -19° (c = 1, chikrofoem);

B. stosując 4-bromo-(metylosuifonnlo)-benzen otrzymuje się (11β,17α)l11-[4--dimetyioamink)-fenyio]-17-hydroksy-21 - [4-(metylosuffonyto)ffenyto1119-nopefeg na-4,9ldien-20-ye-elOn o skręcalności właściwej (α)^ = -23° (c = 0,5, dioksan);

C. stosując 4-bromo-(metylksuifoeyio)lbenzen otrzymuje się -11β,17α)-1--[4-(dimel tyktamπeo)-Oenylo]-( 7lhydroksy-21 -[4-(metylosulfknyio)-fenylk]-19-norpregna-4,9ldiee-20-nnlelkn o temperaturze topnienia 175°C;

D. stosując 4-bromklfenylosulfkeamid otrzymuje się 4-[( 11 β, 17α)- 1 l--4-(dimetytoI amino)-ft nylo]-(7-hydroksylelOkso-19-ekrpregna-4,9-dien-20-yn-21 -ylo]-benzfeosulfonamid o (α)^ = -26° (c = 0,5, dioksan); 180 481

E stosując 4-bromo-N-metylofenylosulfonamid otrzymuje się 4-[(11β, 17 α) - 11 [4- (dimetyloamino)-fenylo]-1 7-hydroksy-3-okso- 19-norpregna-4,9-dien-20-yn-21-ylo]-N-metylobenzenosulfonamid o (α)^2(,Β = -30° (c = 0,5, dioksan);

F. stosując 4-bromo-N,N-dimetylnfenylosuifonamid otrzymuje się 4-[(11β, 17α)

-11-[49(dimrtyloamino)-fenylo]- 179hydooksy93-okso-19-nnrpregna94,9-dien-20-yn-21-ylo]-N,N-dimetylobenzenosulfonamid (α)²% = -34° (c = 0,5, dioksan);

G. stosując 4-bromo-pirolidynylosulfonylobenzen otrzymuje się [(11β,17α) -11- [4-(dimetylnaminn)9fenylo]9l 7-hydroksy-21-[4-( 9-prnolidyyylotulnonylo9-e9 nyln] 9l99norpregna-4,9-dien-209yn-3-on o (α)2% = -37° (c = 0,5, dioksan);

H. stosując 4-brnmobrnzen otrzymuje się 4-[(11β,17α)-11-[4-(dimetylnaminn)-fenylo] -17-hydrnksy-3-okso-19-norpreena-4,9-dien-209yn-21-ylo]-brnzamid o (a)²°D = 28° -(c = 0,5, dioksan);

I. stosując 4dmlmx9plr^oildynz’lokarbonyl()benrerl otrzymuje się (11 β, 17α) -11- [4-(dimet:ylnamino)-fenylo] - 17-hydroksy-21 -[4-( 1 -pirolidnnylokarnoyylofr9£nylo]-19-nooprrgna94,9-dien-20-yn-39on o (α)^2ί)Γ) = -30° (c = 0,5, dioksan);

J. stosując 4-boomo9N,N-dimetylobrnzamid otrzymuje się 4--(11β,17α)-11--4-(dime9 tylnaminn)-fenylo]-(7-hydooksy-3 -okso-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-21 ylo] -N,N-dimetylobenzamid, (a)^2(>D = -26° (c = 0,5, dioksan);

K. est^^sując dtoromo-N-met.ylobenzamid ο^νηκ^ sśę 4--01 [β 17α)-- l7[4--dimetyloamino)-fmylo]-17-hydroksy-3 -okso-199norpregna-4,9-dirn-20-yn-21 -ylo]-N-metylobenzamid, (α)^ = -30° (c = 0,5, dioksan);

L. stos^ąc ^ί-[[4-bsomo9-rezylo]-2-pisolidynon ttrzmnjys ię- 9-[4-(771β,

S 77x) - ((-[49(dimetyloammo)-fenylo]9( 7-hzdooksy-3-oktn-19-norpreena-4,9-dien

-20-yn-21-yln]-fenylo]92-pirolidynnn, R^d = -32° (c = 0,5, dioksan);

M. stosując 4--(toiflunoometzln)-sulfonylo]-okty-2-mrtylo--mrtylosulfonyln--brnzen otrzymuje się (11 β,17α)-11 -[4-(dimetzloammo)-fenzlo]-(7-hydrnksy-21-[3-mrtylo-4-(metylntulfonyln)-frnyln]-19-norpregna-4l9-dien-20-yn-3-nn o skręcalności właściwej (α)^ = -30° (c = 0,5, dioksan);

N. stosując 4-bsonso(retyloJfflonylo)-benzen (przykład Π- οΟ'ζνπκρϋ ięę ((1 β, 17α)-11 -[4-(dimrtyioaminn)-fcnylo]-2 (-[4-reZlSoJufnonylo)ffenySo]-17-hy · drokty-(9-noorreena-4,9-dien920-zn-39on o skręcalności właściwej (α)^ = -28,6° (c = 0,5, dioksan);

O. stosując 4-boomn-(iropoopylosulfonyln--brnzrn (przykład II) otrzymuje się (11 β, 17α)-71--4-(dimetyloaminn)-frnylo]-17-hydroksy-2 (9[4-(izoprDpylotuffc)nyloj-fenylo] -19-noη:rreenla-4,9-clienl-20-yn-3-on o skręcalności właściwej (α-2°D = -30,8 ° (c - 0,5, dioksan);

P. stosując 49bromn-(cyklopentzlosulfonyln)-brnrrn (przykład II) otrzymuje się (11 β, (7α)-2 1 -[4-(cykloprntylosulfnnylo)fenylo]-1 l-[dimetyloaminof fenylo]9('79hydroksy9(9-norpreena-4,9-dien-209yn-39on o skręcalności właściwej (α)^ = -3(,8° (c = 0,5, dioksan);

Q. stosując 4-brnmo-(flunrometylntuflonyln--benrrn (otrzymany według sposobu opisanego w J. Org.Chem. 58,2791, (7993); ‘H-NMR (200 MHz, CDCly 5,13 ppm, dublet 2H, ‘JH,F = 47 Hz; ^l9F-NMR (188' MHz, CDCR: 271,7 ppm)] otrzymuje się (11 β, 17α)-1 [-[4-(dimet.zioaminn-9fenyln]-2 7 9[4-(fluornmrtzlotulfnnyln)-fenylo]-77-hzdrOkty9l9-norpreena-4,9-dien-20-yn93-nn o skręcalności właściwej (α)^ = -20,8° (c = 0,5, dioksan);

R. sttsstJ£ą: 4-bromo-difluosomerylosutfonyloS-bern;en '(CA. 80,70488 s, S7944 oStrrznuJu się (17 β,17α)-21-[4((dfll·uorometytosullbnylo)fferιylo]-1 l·[4((dlmttJiloamioo)-renylo]-77-hzdroksy-79-nnrpreena-4,9-dirn-20-yn-39nn o skręcalności właściwej R^d = -29,8° (c = 0,5, dioksan);

180 481

S. stosując 4-bromo-(trifluorometylosulfonylo)benzen (J. Org. Chem. 25, 60 (1960)) otrzymuje się (11p,17a)-11-[4-(timetyloamino)-ffnylo]--7-hhyrokky-21- [4-(trinuorometyk)sulfonylo)-ienylo]-19-narprngna-4,9fdiny-20-yy-3-oy o skręcalności właściwej (a)i°_D = -32° (c = 0,5, dioksan).

Przykład IX. Postępując w sposób opisany w przykładzie Vf) prowadzi się Cu-katalizawaną reakcję Grignarda bromku fenylamagyezowega z 3-(cyklicznym 1,2-etanodiylo-acetalem) 5α,10α-npoksy-17αfetynylo-17β-hydraksy-estra-9(11)-enf3-onu i otrzymuje 3-(cykliczyy

1.2- etanodiyla-acetal)5α, 17 P-dihydroksy-17a-etynyla-11 β-feyyla-estr-9-nn-3-oyu o temperaturze topnienia 187°C.

Następujące produkty wytwarza się z 3-(cyklicznegk L2-etaoodiyla-acntalu) 5a,17f.3-dihydroksy-17a-ety^^^o-11 p-fenylo-estr^-enG-onu, stosując odpowiednie substancje wyjściowe do reakcji sprzęgania Hecka (zgodnie z przykładem Vg), po czym prowadzi kwasowe odwodnienie i usuwanie grup ochronnych, jak opisano w przykładzie Vh):

A. stosując 4-bromo-N,N-dimetylaanilinę otrzymuje się (11β,17α)-21-[4-(dimntylaf amioo)-feoyΊojf17fhydroksy-11-feoylo-19-oorpIegoa-4,9-dleo-20-yo-3-oo o skręcałości właściwej (a)^ = -83° (c = 0,5, dioksan);

B. stosując 4-broma-(metylosulfoyyla)-bnoznn otrzymuje się (77β,17α)-77-hydraksy-21 -[4-(metylosulfonyloI-fenylo]-11 -fenylo-19-norpregna-4.9-dten-20-yo^-3-on o skręcalności właściwej (α)2% = -71° (c = 0,5, dioksan).

Przykład X. Postępując w sposób opisany w przykładzie Vf) prowadzi się Cu-katalizawaną reakcję Grignarda bromku 3,4-metyleoodi()ksofnoyIon^agonzawngo z 3-(cyklicznym

1.2- etanodiylo-acetalem)5cc,10α-npaksy-17α-etynylo-17βfhydroksy-nstr-9(11)-en-3-onu i otrzymuje 3-(cykliczyy 1,2-etayodiylofacntal) 5α,17βfdihydroksy-17α-etyyylo-11β-(1,3-beozodioksal-5-ilk)-estr-9-ny-3fOyu o temperaturze topnienia 155°C.

Następujące produkty otrzymuje się z 3f(cykliczyego 1,2fetanodiylo-acetalu) 5α,17βfdihydraksyf17a-etyyylo-11β-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-nstr-9-nn-3-onu, stosując odpowiednie substancje wyjściowe do reakcji sprzęgania Hecka, (zgodnie z przykładem Vg), po czym prowadzi się kwasowe odwadnianie i usuwanie grup ochronnych, jak opisano w przykładzie Vh):

A. stosując 4fbromo-N,N-dimntyloayilinę otrzymuje się (11β,77α)f11f(1,3fbenzodiaksal-5-ilo)-21 -[4-(dimntyloamiyo)fnnyla]-17-hydroksy-19-norpregna-4,9-dien-20-yy-3-on o (α)2% = -63° (c = 1, chloroform);

B. stosując 4-broma-metylksuflonylobenzen otrzymuje się (11β,77α)-11-(1,3-bnozadioksol-5-iIo)-21 -[4-(metylasulfonylo)-fenyla]-17-hydroksy-19 - n orp reg naf4,9-dinn-20-yn-3-on o temperaturze topnienia 228-229°C;

C. stosując N-[4-bromoneny]o--2-ptroiid-ok)n (przykład III) otrzymuje się 1-[4[(11β,77α)-11-(7,3-benzadiaksol-5-ilo)-17-hydraksy-3-oksk-19-norpregna-4,9-diey-20-yyf21-ylo)-fnnyla]-2-pirolidyyon o (a)^ = -72° (c = 1, dioksan);

D. stosując 4-bromo-(cyktopenty]osulaony)o)-beIrzen olzymuje .się (111, 17α)f11-(1,3-bnnzkdioksol-5-iloI-21-[4-(cyklkpentylosulfanylo)-fenylk]-17-hydto^sy-19-natpregyaf4,9-dien-20-yn-3fOn o (a)^ = 61,2° (c = 0,5, dioksan).

Przykład XI. Postępując w sposób opisany w przykładzie Vf) prowadzi się Cu-katalizowaną reakcję Grignarda bromku 4-fluarofenylomagyezawega z 3f(cyklicznym 1,2-ntanodiyla-acntalem) 5α,10α-npoksyf17α-ntyyylk-17βfhydroksy-estr-9(11)-enf3fOnu i otrzymuje 3-(cykłiczny 1,2fntanadiylo-acetal) 5α, 17P-dihydroksy- i7α-e7yny-o- i lP14-fluorofenyto)es]r-9ten-3-onf.

Następujące produkty wytwarza się z 3-(cyklicznega 1,2-etanodiylo-acetalu) 5a,17p-dihydtaksy-17α-etyoyla^11 βf(4-fluorofnoyloI-estt-9feo-3fOou, stosując odpowiednie substancje wyjściowe do reakcji sprzęgania Hecka, (według przykładu Vg), po czym prowadzi się kwasowe odwadnianie i usuwanie grup ochronnych, jak opisano w przykładzie Vh):

A. stosując 4-bromo-(metylasulfonylo)-bnnzno otrzymuje się (71β,17α)-17f(4ffluorofenylk)17-hydraksyf21 -[4-(mety]osulfony)o)fenylo]-19-noηttegna-4,9-dten-20-yn )

3-on o temperaturze topnienia 256°C;

180 481

B. stosując N-(4-bromofenylo)-2-pirolidynon otrzymuje się 1-[4-[(11p,17a)-11-(4-fluorofenylo)-17-hydroksy-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-21 -ylo]-fenylo]-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 166°C;

C. stosując 4-bromopirolidynylosulfonylobenzen otrzymuje się (11 β, 17a)-11-(4-fluorofenylo)- 17-hydroksy-21 -[4-(l-prrolidynylosu-fonylo)-feyylo]ll9nnorpreg na-4,9-dien-20-yn-3-on o (a)2°_D = -68° (c = 0,5, dioksan);

D. stosując 4-bromo-N,N-dimetyloaainilnn otrzymuje sii ( 11β, 17α)-11 -[4-fluorofenylo] -17-hydroksy-21-[4-(dimetyloamino)fenylo]-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on o (a)2°_D = -92° (c = 0,5, dioksan).

Przykład XII. Postępując w sposób opisany w przykładzie Vf) prowadzi się Cu-katalizawanc reakcję Grignarda bromku 3,4-etylenodiaksofenylamagnezowego z 3-(cyklicznym 1R-^(^'^:^anodiylo-acetalem) 5α,10α-epoksy-17α-ety·nylo--7β-hydroksy-estz-9(11)-en-3-onu i otrzymuje 3-1cykllczny -,2-etanodlylo-acetal) 5α,-7β-dlhydroks^--7α-et^^^la---β-(2,3-dihydra--,4-benzodiaktyn-6-yla)-estr-9-en-3-onu o temperaturze topnienia 253°C (rozkład).

Następujące produkty wytwarza się z 3-(cyklicznego -,2-etanadiylo-acetalu) 5α,17β-dihydrokty-17a-etynylo-11β-(2,3-dihydro-1,4-benzodiaksyn-6-yla)-estr-9-en-3-anu, stosując odpowiednie substancje wyjściowe do reakcji sprzęgania Hecka (według przykładu Vg), po czym prowadzi się kwasowe odwadnianie i usuwanie grup ochronnych, jak opisano w przykładzie Vh):

A. stosując N-(4-bromofenyla)-2-pizolldynon otrzymuje się 144-((1^,

17a)i 11 -(2,3-dihydro-1,4-benzadioktyn-6-ylo)- n-hydroksy^-okso-19lnorpregna-4,9-dien-20-yn-2--ylo)-fenylo]-2-pirolidynon o (a^R = -53° (c = 0,5, dioksan)

B. stosując 4-bromo-metylatu-lonylo)-benzen otrzymuje się 1--β,-7α)-11-12,3-dihydro- 1,4-benzΌdlaksyn-6-y lo)-H-hydroksy^ 1 -[4-(metylosuil fonyloReenyla]-19-noI0P'¢gna -4,9-dien-20-yn-3-an o (a)2°D = -47° (c = 0,5, dioksan);

C. stosując 4-bromo-(metylosulfinylo)-benzen otrzymuje się 111β,17a)-11-(2,3-dihydro-1,4-benzodioktyn-6-ylo)-17-hydroksyl 1 -[4-(mety lasulfmylo-fenylo] -19-norpregna -4,9-dien-20-yn-3-on o (a)2°D = -47° (c = 0,5, dioksan).

Przykład XIII. (11 β, 17α)-11(2.2-dil-luaro-1,3-benzadioksol-5-ilo)21-[4-(metylosulfanyla)-fenylo]--7-hydraksy--9-nozpregna-4,9-dien-20-yn-3-an

W sposób opisany w przykładzie Vf) prowadzi się Cu-katalizowanąreakcję Grignarda bromku 3,4-(difluorametylenodioksa)-fenylamagnezowego (patrz J. Org. Chem. 37, 673 (1972)) z 3-(cyklicznym 1,2-etanodiyla-acetalem) 5α, 1 Οα-epoksy-- 7α-etynylo- ^Rhydroksy--estr-9 (11)-en-3-onu i otrzymuje 3l(cykliczny 1,2-etanodiylt)-acetal) -1βl(2,2ldifluoro--,3-benzadiaksoL·-5-llo)-5α,17β-dlhydrakty--7α-etynylOlestz-9lenl3lanu.

W wyniku reakcji sprzęgania Hecka 3-(cyklicznego 1,2-etanodyilslacetakl) 1^-(2,2-dil'luaro-1,3-benzadiaktal-5-ilo)-5α, 17β-dihydroksy-17aletynylOlettr-9lenl3-anu z 4-bramal (metylotulfonyla)lbenzenem zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie Vg) i następnie kwasowego odwadniania i usuwania grup ochronnych, jak opisano w przykładzie Vh), otrzymuje się ((11β,17α)--1(2,2-difluaro-1,3-benzadiokto-5-llo)-2--[4-(metylasul-anylo)-fenyla] -17 -hydro- ktyl-9-narpregna-4,9ldien-20-yn-3-an, który krystalizuje się z etanolu. Temperatura topnienia otrzymanego produktu wynosi 275°C.

Przykład XIV

Stosując standardowy sposób wytworzono kapsułki zawierające kompozycje farmaceutyczne A i B, w których substancję czynną stanowi związek według przykładu VIIIB, (Πβ,17α)-11-[4-dll metyloaminofenylo]- 17-hydroksy-21l[4-(metylasu-fonylo)-fenylo]-19 -ngna^R-decm 2 0lynl3lan.

180 481

Kompozycja	A	B
składnik czynny	1,0 mg	1,0 mg
hydrokęypropyloceluloza	9,5 mg	-
pkliwinylopirolidkn	-	9,5 mg
skrobia kukurydziana	157,5 mg	157,7
(środek ułatwiający rozpadanie)
stearynian magnezu	1,6 mg	1,6 mg
laktoza (rozcieńczalnik)	315,0 mg	315,0
w uzupełnieniu do całkowitego ciężaru

180 481

Wzór 2

180 481

Wzór 3

Wzór 4

C(0)-N

Wzór 5 so₂-n I

Wzór 6

DąpartaNąnt Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne 11-21-bisfenylo-19-norpregnanu o wzorze 1, w którym R, oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę NR₅R₆, przy cz.ymR i R niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy (1-6C)-alkilowe, albo R5 i R razem oznaczają grupę (3-6C)-alkilenową, R₂ oznacza atom wodoru, albo R i R₂ razem oznaczają grupę (1-3C)-alkilenodioksy, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów chlorowca, R3 oznacza grupę metylową, R₄ oznacza grupę C(O)-NR₅R, grupę SO_n-(1-6C)-alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów chlorowca, grupę SOn-(3-6C)-cykloalkilową, grupę SO₂-NR₅R, grupę 2-oksypirolidynylowąlub grupę NR₅R, n oznacza 1 albo 2, R₇ oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R₈ oznacza atom wodoru, a X oznacza (H, OH), O lub NOH.

2. Pochodne według zastrz. 1, w których R4 oznacza grupę SO₂-( 1 -6CRal kilową^ ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów fluoru, grupę SO₂-(3-'6C)-cykloalkilową lub grupę NR₅R₆.

3. Pochodne według zastrz. 2, w których R oznacza grupę N(CH₈^ albo SO2CH3.

4. Pochodne według zastrz. 1, w których R oznacza grupę N(CH3)₂ oznacza atom wodoru, albo R i R2 tworzą razem grupę metylenodioksy.

5. Pochodna według zastrz. 1, którą jest (11β, 17a)-11-[4-(dimetyloamino)-fenylo] -17-hydroksy-21 -[4-(metylosulfonylo)-fenylo]-19 norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on.

6. Kompozycja farmaceutyczna o aktywności glukokortykoidowej, znamienna tym, że zawiera pochodną 11,21 -bisfenylo-19-norpregnanu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupę NR₅R.6, przy czym R₅ i R, niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy (1-6C)-alkilowe, albo R5 i R razem oznaczają grupę· (3-6C)-alkilenową, R2 oznacza atom wodoru, albo Rj i R2 razem oznaczają grupę (1-3C)-alkilenodioksy, ewentualnie podstawionąprzezjeden lub więcej atomów chlorowca, R3 oznacza grupę metylową, R₄ oznacza grupę C(O)-NR₅R, grupę SO_n(1-6C)-alkilową ewentualnie podstawionąprzez jeden lub więcej atomów chlorowca, grupę SOn-(3-6C)-cykloalkilową, grupę SO2-NR₅R₆, grupę 2-oksypirolidynylową lub grupę NR₅R6, n oznacza 1 albo 2, R7 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R₈ oznacza atom wodoru, a X oznacza (H, OH), O lub NOH oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera pochodną o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę SO2-(1-6C)-alkilową ewentualnie podstawionąprzez jeden lub więcej atomów fluoru, grupę SO2-(3-6C)-cykloalkilową lub grupę NR₅R.

8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera pochodną o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę N(CH3)₂ albo SOtCIR

9. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera pochodną o wzorze 1, w którym R, oznacza grupę NlCH^, a R2 oznacza atom wodoru, albo IR i R₂ tworzą razem grupę metylenodioksy.

10. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera (11 β ,17a)-11-[4-(dimetyloamino)-fenylo]-17-hydroksy-21 -[4-(metylosulfonylo)-fenylo]-19-norpregna-4,9-dien-20-yn-3-on.