JPH06157587A

JPH06157587A - １７−スピロメチレンステロイド

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Publication number: JPH06157587A
Application number: JP5188460A
Authority: JP
Inventors: Johannes A M Hamersma; ヨハンネス・アントニウス・マリア・ハメルスマ; Everardus Otto Maria Orlemans; エフエラルドス・オツト・マリア・オルレマンス; Johannes Bernardus M Rewinkel; ヨハンネス・ベルナルドス・マリア・レウインケル
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1992-07-29
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 1994-06-03
Anticipated expiration: 2018-06-23
Also published as: DK0582338T3; US5712264A; AU665430B2; NO303338B1; KR940005663A; FI933363A; CN1084857A; EP0582338B1; ES2140436T3; NO932723D0; DE69326805T2; EP0582338A2; ATE185812T1; GR3032257T3; US5854235A; AU4203793A; CA2100514A1; MX9304541A; JP3418428B2; KR100341169B1

Abstract

(57)【要約】【構成】ステロイド骨格が、式【化１】［式中、Ｒ_a及びＲ_bは、水素、メチル及びハロゲンか
ら成るグループから独立に選択され、ｍは１又は２であ
って、星印はステロイドの炭素原子17（又はホモステロ
イド骨格の炭素原子17α）であるスピロメチレン環の炭
素原子２を示す］のスピロメチレン環に炭素原子17で結
合されているステロイド誘導体。【効果】このステロイドは黄体ホルモン又は抗黄体ホ
ルモン活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は17−スピロメチレンステ
ロイド、その製造、それを含有する医薬組成物、避妊の
ためのその使用及び医薬の製造のためのその使用に関す
る。

【０００２】

【詳細な説明】多くの黄体ホルモン性及び抗黄体ホルモ
ン性のステロイドが公知である。これらのステロイドの
活性を新規17−置換基の導入により劇的に改良できるこ
とがここに見出された。この原理はたとえば古典的17β
−ヒドロキシ−17α−エチニル置換基を有するステロイ
ドと比較して黄体ホルモン性化合物と抗黄体ホルモン性
化合物の両方ともに当てはまることが判明した。

【０００３】本発明は炭素原子17（又はホモステロイド
骨格の炭素原子17α）が、式

【０００４】

【化５】

【０００５】［式中、Ｒ_a及びＲ_bは水素、メチレン及
びハロゲンから成るグループから独立に選択され、ｍは
１又は２であって、星印はステロイドの炭素原子17（又
はホモステロイド骨格の炭素原子17α）であるスピロメ
チレン環の炭素原子２を示す。］のスピロメチレン環の
炭素原子２であるステロイド誘導体に関する。

【０００６】更に具体的には、ステロイド骨格が式

【０００７】

【化６】

【０００８】［式中、ｎは０又は１であり、ＸはＣＨＲ
₁又は価標（bond）であり、Ｒ₁はＨ、ＣＨ₃、ＣＮ、
ＯＨ、Ｏアシル、Ｆ、スピロシクロプロピルであるか、
又はＲ₂もしくはＲ₁₀と一緒にＣＨ₂、ＣＦ₂もしくは
ＯＣ（ＣＨ₃）₂Ｏになるか、又はＲ₁₁と一緒にＣＨ₂
Ｏになり、Ｒ₂はＨ、アルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＮ、Ｏ
Ｈ、Ｏアシル、Ｆ、スピロシクロプロピルであるか、又
はＲ₁もしくはＲ₃と一緒に、それぞれＲ₁とＲ₃の定
義に示される基か、Ｒ₁₀と一緒にＣＨ₂か、Ｒ₂′と一
緒に＝ＣＨ−Ｒ（ここにＲはＨ、ＯＨ、Ｏアルキル又は
Ｏアシルである。］になり、Ｒ₂′はＨ、アルキルもし
くはＣＮであるか、又はＲ₂と一緒にＲ₂の定義に示さ
れる基になり、Ｒ₃はＨ₂、Ｏ、ＮＯＨ、ＮＯアルキ
ル、ＮＯアシル、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、Ｏアシル）、
（Ｏ、Ｏアルキル）、（Ｈ、Ｏシクロアルキル）もしく
は１−ピロリジニルであるか、又はＸが価標である場合
（Ｏ、アルキニル）であり、又はＲ₂とＲ₃は一緒にス
テロイド骨格のＣ２及びＣ３と共にオキサゾール

【０００９】

【化７】

【００１０】又はジアゾール

【００１１】

【化８】

【００１２】を形成し、Ｒ₄はＨ、アルキル、ハロゲ
ン、ＣＮ、Ｎ₃、ＯＨ、フェニルメチル、フェニルチオ
メチル、メチルチオ又はアルキルカルボニルチオであ
り、Ｒ₅はＨ又はＯＨであり、Ｒ₆及びＲ₇の１つは
Ｈ、アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ
Ｎ、Ｏアルキル、Ｏアシル、Ｓアシル、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ
Ｏ₂、ＣＯＯアルキル、ＯＳＯ₂アルキル、又はスピロ
シクロプロピルであって、他の１つはＨであるか、又は
Ｒ₆はＲ₇と一緒にＣＨ₂、ＣＦ₂、Ｏ、ＣＨＣｌＣＨ
Ｃｌになるか、又はＲ₇がＨである場合Ｒ₆はＲ₆′と
一緒にＣＨ₂になり、Ｒ₆がＨである場合Ｒ₇はＲ₇′
と一緒にＣＨ₂又はＣＦ₂になり、Ｒ₆′はＨか、Ｒ₆
がアルキルである場合Ｈもしくはアルキルであるか、又
はＲ₆がハロゲンである場合Ｈもしくはハロゲンであ
り、又はＲ₆と一緒にＲ₆の定義に示される基になり、
又はＲ₆とＲ₇が一緒にＣＦ₂になる場合Ｈ又はＦであ
り、Ｒ₇′はＨか、Ｒ₇がアルキルである場合Ｈ又はア
ルキルであり、Ｒ₇がハロゲンである場合Ｈ又はハロゲ
ンであるか、又はＲ₇と一緒にＲ₇の定義に示される基
になり、Ｒ₈はＨ又はＣＨ₃であり、Ｒ₉はＨ、ハロゲ
ン、ＯＨもしくはメチルであるか、又はＲ₁₀と一緒にＣ
Ｈ₂もしくはＯになり、Ｒ₁₀はＨ、アルキル、ハロゲン
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、Ｏ
Ｈ、ＯＯＨ、ＯＯアシル、Ｏアルキル、Ｏアルキニル、
アミノ、アルキル置換アミノ、ＮＨアシル、アミノメチ
ル、アルキル置換アミノメチル、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯアルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂Ｏアシル、ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＯＨであるか、又はＲ₁、Ｒ₉もしくはＲ₁₁と一緒
にそれぞれＲ₁、Ｒ₉及びＲ₁₁の定義に示される基にな
るか、又はステロイド骨格のＣ10、Ｃ９、Ｃ11及びＲ₁₁
と一緒にＲ₁₁がアリール又はヘテロアリールである場
合、６員環となり、Ｒ₁₁はＨ、アルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニルエチル、アリー
ルエチニル、ヘテロアリールエチニル、ハロゲン置換ア
ルキル、アルキル置換アミノアルキル、ハロゲン、ＣＨ
₂ＯＣＨ₃、ＯＨ、ＯＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、Ｓ
Ｈ、Ｓアルキル、Ｎ₃、Ｓｉ（ＣＨ₃）₂、アリール、
もしくはヘテロアリールであるか、又はＲ₁₁はＲ_11′と
一緒にＣＨ₂、ＣＦ₂もしくはＣＨＦか、Ｒ₁₀と一緒に
ＯＣ＝ＯもしくはＯＣＨＦか、Ｒ₁と一緒にＯＣＨ
₂か、Ｒ₁₃と一緒にＯＣＨ₂もしくはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ
₂になり、Ｒ₁₁′はＨ、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、フェニルエチル、アリールエチ
ニル、ヘテロアリールエチニル、ハロゲン置換アルキ
ル、アルキル置換アミノアルキル、ハロゲン、ＣＨ₂Ｏ
ＣＨ₃、ＯＨ、ＯＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、ＳＨ、
Ｓアルキル、Ｎ₃、Ｓｉ（ＣＨ₃）₂、アリール又はヘ
テロアリールであるか、又はＲ₁₁′はＲ₁₁と一緒にＲ₁₁
の定義に示される基か、Ｒ₁₃と一緒にＲ₁₁がＨである場
合ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂になり、Ｒ₁₃は、Ｈ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、弗素置換アルキル、フェニル
もしくはシクロアルキルであるか、又はＲ₁₃はＲ₁₁、Ｒ
₁₁′もしくはＲ₁₆と一緒にＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂になり、
Ｒ₁₅及びＲ₁₆の１つはＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシ
ル、ハロゲン、アルキル、又はスピロシクロプロピルで
あって、他の１つはＨであるか、さもなければＲ₁₅はＲ
₁₆と一緒にＣＨ₂又はＣＣｌＦになり、Ｒ₁₅′はＨであ
るか、又はＲ₁₅と一緒にＣＨ₂もしくはＲ₁₆がＨである
場合Ｆ₂になり、Ｒ₁₆′はＨであるか、又はＲ₁₆と一緒
にＣＨ₂もしくはＲ₁₅がＨである場合Ｆ₂になり、波線
はα又はβ結合を表わし、点線は４個までの任意的非隣
接価標を示す。］を有するステロイド誘導体、又はその
薬学的に許容し得る塩である。

【００１３】本発明の好ましいステロイド誘導体は、そ
の構造中、ｎが０であり、ＸがＣＨＲ₁であり、Ｒ₁、
Ｒ₂、Ｒ₂′、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆′、Ｒ₇′、Ｒ₈、Ｒ
₉、Ｒ₁₅′及びＲ₁₆′がＨであり、Ｒ₃がＨ₂、Ｏ、
（Ｈ、ＯＨ）、ＮＯＨであり、Ｒ₆及びＲ₇がＨである
か、又はＲ₆及びＲ₇の１つがＨであって他の１つがＣ
Ｈ₃であり、さもなけれはＲ₆がＲ₇と一緒にＣＨ₂に
なり、Ｒ₁₀がＨもしくはＣＨ₃であるか、又はＲ₁と一
緒にＣＨ₂になり、Ｒ₁₁がＨ、アルキル、ビニル、エチ
ニル、フェニルエチニル、あるいは、フェニルの４位が
ＣＮ、アシル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、ア
ミノもしくはアルキル置換アミノ、又はそのアミノもし
くはアルキル置換アミノのＮ−オキシドにより置換され
たフェニルであるか、さもなければＲ₁₁がＲ₁₁′と一緒
にＣＨ₂、ＣＦ₂又はＣＨＦになり、Ｒ₁₁′がＨ、アル
キル、ビニル、エチニル、フェニルエチニル、あるい
は、フェニルの４位がＣＮ、アシル、アルコキシアルキ
ル、アミノもしくはアルキル置換アミノ、又はそれらア
ミノのＮ−オキシドにより置換されたフェニルである
か、さもなければＲ₁₁′がＲ₁₁と一緒にＣＨ₂、ＣＦ₂
又はＣＨＦになり、Ｒ₁₃がアルキルであり、Ｒ₁₅及びＲ
₁₆がＨか又は一緒にＣＨ₂であり、13結合はβであって
14結合はαであり、ステロイド骨格の位置４−５；４−
５、８−９；４−５、９−10；４−５、15−16；５−1
0；３−４；又は４−５、６−７は追加の価標を有し得
る、前記構造を有する。

【００１４】更に好ましいものは、その構造中、ｎが０
であり、ＸがＣＨＲ₁であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₂′、Ｒ
₄、Ｒ₅、Ｒ₆′、Ｒ₇′、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、
Ｒ₁₃′、Ｒ₁₅、Ｒ₁₅′、Ｒ₁₆及びＲ₁₆′がＨであり、Ｒ
₃がＨ₂、Ｏ、（Ｈ、ＯＨ）又はＮＯＨであり、Ｒ₆及
びＲ₇がＨであるか、又はＲ₆及びＲ₇の１つがＨであ
って他の１つがＣＨ₃であり、さもなければＲ₆がＲ₇
と一緒にＣＨ₂になり、Ｒ₁₁がＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂＝Ｃ
Ｈ、又はフェニルの４位がジメチルアミノ、ビニル、ア
セチル、メトキシ、メチルチオ、オキサゾール、ＣＮ、
ＣＨＯ、ＣＨＮＯＨもしくはＣＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及び
Ｒ″は独立にＨ、アルキル又はヒドロキシ置換アルキル
である。）により置換されるフェニルであるか、又はＲ
₁₁がＲ₁₁′と一緒にＣＨ₂、ＣＨＦもしくはＣＦ₂にな
り、Ｒ₁₁′がＨであるか、又はＲ₁₁と一緒にＣＨ₂、Ｃ
ＨＦもしくはＣＦ₂になり、Ｒ₁₃がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅又
はＣ₃Ｈ₇であり、13結合はβであって、14結合はαで
あり、ステロイド骨格の位置４−５；４−５、８−９；
４−５、９−10；４−５、15−16；５−10；３−４；又
は４−５、６−７が追加の価標を有し得る、前記ステロ
イド構造を有するステロイド誘導体である。

【００１５】もっとも好ましいものは、ｎが０であり、
ＸがＣＨＲ₁であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₂′、Ｒ₄、
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₆′、Ｒ₇、Ｒ₇′、Ｒ₈、Ｒ₉、
Ｒ₁₀、Ｒ₁₁′、Ｒ₁₃′、Ｒ₁₅、Ｒ₁₅′、Ｒ₁₆及びＲ₁₆′
がＨであり、Ｒ₃がＯであり、Ｒ₁₁がｐ−ジメチルアミ
ノ、ｐ−アセチル又はｐ−メチルチオ置換フェニルであ
り、13結合はβであって14結合はαであり、ステロイド
骨格の位置４−５；４−５、15−16；又は４−５、９−
10は追加の価標を有する、ステロイド誘導体である。

【００１６】用語アルキルとは１〜８個の炭素原子を有
する分枝又は非分枝のアルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。好ましいアル
キル基は１〜４個の炭素原子を有し、もっとも好ましい
ものはメチル基である。

【００１７】用語アシルとは、アルキルカルボン酸から
誘導されるアシル基を意味し、そのアルキル部分は前記
の意味を有する。

【００１８】用語アルケニルとは、２〜６個の炭素原子
を有する分枝又は非分枝のアルケニル基を意味する。好
ましいものは、ビニルのような２〜４個の炭素原子を有
するアルケニル基である。

【００１９】用語アルキニルとは、２〜６個の炭素原子
を有する分枝又は非分枝のアルキニル基を意味する。好
ましいのは、エチニル及び１−プロピニルのような２〜
４個の炭素原子を有するアルキニル基である。

【００２０】用語シクロアルキルとは、シクロプロピ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

【００２１】用語ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又は
沃素を意味する。塩素は好ましいハロゲンである。

【００２２】用語アリールとはフェニルとナフチルのよ
うなアリール基を意味する。ヘテロアリール基は、ピリ
ジニル、ピリミジニル、チエニル、又はヘテロ芳香族基
と縮合した非ヘテロ芳香族のようなヘテロ芳香族基であ
る。本発明のステロイドの定義に使用されるアリール、
ヘテロアリール及びフェニル基は、アルキル、Ｏアルキ
ル、ハロゲン、アシル及びＯＨにより、前記定義のよう
に置換され得る。11−フェニル基もアミノ、アルキル置
換アミノ（好ましくはジメチルアミノ）、又はアミノも
しくはアルキル置換アミノ基のＮ−オキシド、ビニル、
メチルチオ、オキサゾール、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨＮＯ
Ｈ、ＣＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は独立にＨ、アルキ
ル又はヒドロキシ置換アルキルである）により置換し得
る。オキサゾールはアルキル置換オキサゾールでもあり
得る。

【００２３】最初の経口活性プロゲスタゲンはノルエチ
ステロンとその誘導体である（米国特許第2,744,122
号）。これらの第１世代プロゲスタゲンは17α−エチニ
ル置換基を有し、３−ケト−Δ^4,5を別にして、それ以
上置換基を有しない。これらの化合物は低い黄体ホルモ
ン活性と低い男性ホルモン活性、及び低い選択性を有す
る。ノルエチステロンアセタート及びノルエチノドレル
のような誘導体は非常に低いエストロゲン活性と低いＳ
ＨＢＧ結合親和性を示す。

【００２４】第２世代プロゲスタゲンは18−メチル置換
基を追加して有することが見出された。この系統のもっ
とも適切な代表物は（レボ）ノルゲストレル（ベルギー
特許第623,844 号）であって、更に良好な黄体ホルモン
活性を示すが、男性ホルモン活性をも増大する。従っ
て、その選択性は第１世代プロゲスタゲンと比べてみて
も実は改良されていない。第２世代プロスタゲンはエス
トロゲン活性を示さず、わずかなグルココルチコイド活
性を有し、ＳＨＢＧ結合親和性を増加する。

【００２５】第３世代化合物は２個の追加置換基を有す
る。もっとも目立つ代表物は11−メチレン基を有するデ
ソゲストレル（米国特許第3,927,046 号）とΔ^15,16二
重結合を有するゲストデン（米国特許第4,081,537 号）
である。これらの化合物は、その男性ホルモン活性がレ
ボノルゲストレルと比べて同様か又は減少しているの
に、その黄体ホルモン活性は増大するため、更に良好な
選択性を有する。この黄体ホルモン活性の他に、これら
の化合物は、グルココルチコイド、抗ミネラロコルチコ
イド又はエストロゲン活性のような少くとも１つの他の
ホルモン活性を有する。

【００２６】本発明の黄体ホルモン性化合物はプロゲス
タゲンの第４世代であって、純粋なプロスタゲン特性を
有し、有意な男性ホルモン又は他のホルモン活性をもた
ない。大抵の化合物にはグルココルチコイド活性がない
が、ｍが２である化合物には弱いグルココルチコイド活
性を示すものもある。本発明化合物はプロゲステロンレ
セプターに対し極度に強い結合親和性を示す。

【００２７】第１世代抗プロゲスタゲンは、ＲＭＩ12,9
36（オランダ特許第7302540 号）とＲ−2323（ゲストリ
ノン、米国特許第3,478,067 号）のような弱活性化合物
である。高い抗黄体ホルモン活性が第２世代化合物につ
いて見出されていて、その主導化合物はＲＵ486 （ミフ
ェプリストン、米国特許第4,386,085 号）である。これ
らの化合物は、11−アリール基、普通ｐ−ジメチルアミ
ノ基で置換されたフェニルと17α−１−プロピニル基と
を有するのが典型的である。

【００２８】第３世代抗黄体ホルモン性化合物は、追加
の置換基、大抵は６−又は７−メチル基を有し、時には
17−スピロ−エーテル基を有する。例としてはＯｒｇ31
710（米国特許第4,871,724 号）とＯｒｇ31806 （米国
特許第4,921,845 号）がある。これらは抗グルココルチ
コイド活性を減少している。

【００２９】本発明の抗黄体ホルモン化合物は、第４世
代の抗プロゲスタゲンであって、純粋な抗黄体ホルモン
特性を有し、他の有意なホルモン活性を伴わない。これ
らの化合物はプロゲステロンレセプターに対し極度に強
い結合親和性を示す。

【００３０】本発明ステロイドは、黄体ホルモン性及び
抗黄体ホルモン性ステロイドの新世代であり、プロゲス
テロンレセプターに対し改良された親和性を有し、及び
／又は改良された選択性を有する。これらの改良された
性質により、本化合物の患者への投与の場合更に良好な
治療効果をもたらす。

【００３１】本発明の黄体ホルモン性及び抗黄体ホルモ
ン性ステロイドは、避妊薬として使用することができ
る。それらは更に、月経異常及びホルモン依存性腫瘍の
治療のようにプロゲスタゲン及び抗プロスタゲンに関し
知られている通常の活性を示す。

【００３２】ｍが１である本発明のステロイドは、17−
ケトステロイド（その反応性置換基は、反応性基の保護
のため常法により保護する）をアルキルＯＣＬｉ＝Ｃ＝
ＣＨ₂［式中、アルキルは低級アルキル、好ましくはメ
チルである。］を用いて、たとえばD. Gange及びPh. Ma
gnus, J. Am. Chem. Soc. 100(1978) 7747〜7748の方法
を使用し処理することにより製造し得る。得られる17−
アレニル誘導体を適当な溶媒（たとえばｔｅｒｔ−ブタ
ノール）中で塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブト
キシドを用い、又は硝酸銀を用いて処理し、その炭素原
子２がステロイド骨格の炭素原子17（又はホモステロイ
ドについては炭素原子17α）であるフラン環のアルキル
エノールエーテルを得る。この化合物の酸処理により、
その炭素原子２がステロイド骨格の炭素原子17（又はホ
モステロイドについては炭素原子17α）であるフラン−
３−オン環を得る。必要な場合反応中に開裂した基を再
び保護した後、ウィッティッヒ、ウィッティッヒ−ホル
ナー又は同様の反応（たとえばピーターソン反応）を、
Ｗ−ＣＨＲ_aＲ_b［式中、Ｒ_a及びＲ_bは前記の意味を
有し、Ｗはウィッティッヒ（類似）又はピーターソン反
応に適する基、たとえばトリメチル−又はトリフェニル
−ホスホラン基（即ち、たとえば（Ｃ₆Ｈ₅）₃（ハロ
ゲン）ＰＣＨＲ_aＲ_b又はピーターソン試薬（ＣＨ₃）
₃Ｓｉ（ハロゲン化Ｍｇ）ＣＨＲ_aＲ_bを生じる）であ
る。］を用いて行い、その後で残存する保護基が存在す
る場合、除去して、得られる化合物を場合により薬学的
に許容し得る塩に変える。

【００３３】ｍが２である本発明のステロイドは、17−
ケトステロイド（他の反応性置換基は反応性基の保護の
ため常法により保護する）を、ペンテノール誘導体であ
るＲ_aＲ_bＣ＝ＣＬｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＳ
ｉ（アルキル）₃［式中、Ｒ_a、Ｒ_b及びアルキルは前
記の意味を有し、たとえばM. Mori ら、J. Org. Chem.
48, 4058 (1983) の方法により製造される対応する２−
ブロモ−５−ヒドロキシ−１−ペンテン誘導体から技術
上公知の方法により製造できる。］を用いて処理し、続
いて酸加水分解により17，24−ジヒドロキシ−ステロイ
ドを得た後、24−ヒドロキシ基を離脱基に、たとえばメ
タンスルホニルクロリドを用いる処理によりメシラート
に変換し、次いでたとえばＳ−コリジンのような塩基を
用いてトルエン中で加熱することにより、17−スピロエ
ーテルに閉環し、その後残存する保護基が存在する場合
除去して、得られる化合物を場合により薬学的に許容し
得る塩に変換する。

【００３４】新規化合物は、薬学的に許容し得る塩の形
態で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容し得る塩
は、有機酸又は無機酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ
Ｉ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
及びアスコルビン酸を用いて遊離塩基を処理することに
よっても入手し得る。

【００３５】本発明化合物は、経腸又は非経口的に投与
し得、ヒトに対しては体重１kg当り0.00025 〜10mgの日
用量の投与が好ましい。たとえば標準的参考書であるGe
nnaro ら、Remington ′s Pharmaceutical Sciences,
（第18版、Mack Publishing Company, 1990 年、特に８
部：医薬製剤及びそれらの製造参照）に記載のように、
薬学的に適当な佐剤と混合して、本化合物を丸薬、錠剤
のような固体投与単位に圧縮し、又はカプセル剤又は坐
薬に加工し得る。薬学的に適当な液体により、本化合物
は、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射製剤として、又
は噴霧剤、たとえば鼻用噴霧剤としても適用し得る。投
与単位、たとえば錠剤を製造するには、賦形剤、着色
剤、高分子結合剤等のような慣用添加剤の使用が考えら
れる。一般に活性化合物の機能を妨害しない薬学的に許
容し得る添加剤を使用することができる。

【００３６】組成物と共に投与することができる適当な
担体には適量で使用する乳糖、澱粉、セルロース誘導体
等又はそれらの混合物が挙げられる。

【００３７】

【実施例】本発明を以下の実施例により更に説明する。

【００３８】実施例１（17α）−17，23−エポキシ−24−ノルコラ−４，20−
ジエン−３−オンを、公知の（17β）−４′，５′−ジ
ヒドロスピロ［アンドロステ−４−エン−17，２′
（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオン（D. Gange及
びPh. Magnus, J. Am. Chem. Soc. 100, 7747 〜7748
(1978) 参照）から以下のようにして製造した。

【００３９】（ｉ）6.64ｇの上記ジオンを窒素雰囲気下
に13.5mlの無水エタノールに溶解した。反応混合物を氷
浴で冷却して、７mlのオルトギ酸トリエチルと70mgとｐ
−トルエンスルホン酸を添加した後、反応混合物を０℃
で５時間撹拌した。２mlのトリエチルアミンの添加によ
り反応を停止して、４mlの水を添加した。生じた沈澱を
濾別し、 6.7ｇ（93％）の結晶性（17β）−３−エトキ
シ−４′，５′−ジヒドロスピロ［アンドロスタ−３，
５−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３′−オ
ンを得た。

【００４０】（ii）窒素雰囲気下で 290mlのトルエン中
の18.7ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液に70
ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを添加し
た。混合物を45分間還流した後、冷却した。 6.7ｇの前
記ジエノンを添加して、混合物を 2.5時間還流した。次
いで混合物を氷水に注入し、トルエン層を分離し、ブラ
インを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減
圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理して3.53
ｇ（53％）の純粋な（17α）−17，23−エポキシ−３−
エトキシ−24−ノルコラ−３，５，20−トリエンを得
た。

【００４１】（iii ）3.53ｇの前記トリエンを36mlのジ
クロロメタンに溶解した。この溶液に 3.6mlの６Ｎ塩酸
を添加して混合物を 1.5時間激しく撹拌した。それから
反応混合物を 360mlの氷水に注入し、有機層を分離し、
硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮し、2.46ｇ
（75％）の（17α）−17，23−エポキシ−24−ノルコラ
−４，20−ジエン−３−オンを酢酸エチルから再結晶に
より得た。M.p. 127.2℃。［α］_D ²⁰＝＋10.5°（ｃ＝
0.99，クロロホルム）。

【００４２】実施例２実施例１と同様にして下記の化合物の製造を行った。

【００４３】（17β）−４′，５′−ジヒドロスピロ
［エストル−４−エン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］
−３，３′−ジオンから（17α）−17，23−エポキシ−
19，24−ジノルコラ−４，20−ジエン−３−オン。M.p.
130.3℃。［α］_D ²⁰＝−47.4°（ｃ＝0.95，クロロホ
ルム）。

【００４４】（17′β）−13′−エチル−４，５−ジヒ
ドロスピロ［フラン−２（３Ｈ），17′−ゴネ［４］エ
ン］−３，３′−ジオンから（17α）−17，23−エポキ
シ−13−エチル−18，19，24−トリノルコラ−４，20−
ジエン−３−オン。M.p. 135.0℃。［α］_D ²⁰＝−63.9
°（ｃ＝1.04，クロロホルム）。

【００４５】（17β）−４′，５′−ジヒドロ−11−メ
チレンスピロ［エストレ−４−エン−17，２′（３′
Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオンから（17α）−17，
23−エポキシ−11−メチレン−19，24−ジノルコラ−
４，20−ジエン−３−オン。M.p.176.5℃。［α］_D ²⁰
＝＋64.3°（ｃ＝1.0 ，クロロホルム）。

【００４６】（17′β）−13′−エチル−４，５−ジヒ
ドロ−11′−メチレンスピロ［フラン−２（３Ｈ），1
7′−ゴネ［４］エン］−３，３′−ジオンから（17
α）−17，23−エポキシ−13−エチル−11−メチレン−
18，19，24−トリノルコラ−４，20−ジエン−３−オ
ン。M.p. 173.5℃。［α］_D ²⁰＝＋50.7°（ｃ＝1.02，
クロロホルム）。

【００４７】（17β）−４′，５′−ジヒドロスピロ
［エストラ−４，９−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フ
ラン］−３，３′−ジオンから（17α）−17，23−エポ
キシ−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン−３
−オン。得られた無定形固体は136℃で融解して、−280
°（ｃ＝1.0 ，ジオキサン）の［α］_D ²⁰を示した。

【００４８】（17β）−４′，５′−ジヒドロスピロ
［エストラ−４，15−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フ
ラン］−３，３′−ジオンから（17α）−17，23−エポ
キシ−19，24−ジノルコラ−４，15，20−トリエン−３
−オン。M.p. 137℃。［α］_D ²⁰＝−194.8 ℃（ｃ＝1.0
，クロロホルム）。

【００４９】（17′β）−13′−エチル−４，５−ジヒ
ドロスピロ［フラン−２（３Ｈ），17′−ゴナ−４，15
−ジエン］−３，３′−ジオンから（17α）−17，23−
エポキシ−13−エチル−18，19，24−トリノルコラ−
４，15，20−トリエン−３−オン。M.p. 136.4℃。
［α］_D ²⁰＝−194.2 °（ｃ＝0.99，クロロホルム）。

【００５０】（６α，17β）−４′，５′−ジヒドロ−
６−メチルスピロ［エストル−４−エン−17，２′
（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオンから（６α，
17α）−17，23−エポキシ−６−メチル−19，24−ジノ
ルコラ−４，20−ジエン−３−オン。M.p. 105.9℃。
［α］_D ²⁰＝−89.8℃（ｃ＝1.035 ，ジオキサン）。

【００５１】（７α，17β）−４′，５′−ジヒドロ−
７−メチルスピロ［エストレ−５（10）−エン−17，
２′（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオンから（７
α，17α）−17，23−エポキシ−７−メチル−19，24−
ジノルコラ−５（10），20−ジエン−３−オン。中間体
の慎重な加水分解（水中シュウ酸）により所望の生成物
を無定形固体として得た。［α］_D ²⁰＝＋61.4°（ｃ＝
0.975 ，クロロホルム）。

【００５２】（７α，17β）−４′，５′−ジヒドロ−
７−メチルスピロ［エストレ−５（10）−エン−17，
２′（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオンから（７
α，17α）−17，23−エポキシ−７−メチル−19，24−
ジノルコラ−４，20−ジエン−３−オン。中間体の前反
応（アセトン中塩酸）においてよりも更に激しい条件下
の加水分解により所望の生成物を得た。M.p. 127.6℃。
［α］_D ²⁰＝−20.5°（ｃ＝1.0 ，クロロホルム）。

【００５３】（11β，17β）−４′，５′−ジヒドロ−
11−メチルスピロ［エストル−４−エン−17，２′
（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオンから（11β，
17α）−17，23−エポキシ−11−メチル−19，24−ジノ
ルコラ−３，20−ジエン−４−オン。M.p. 181℃。
［α］_D ²⁰＝−14.6°（ｃ＝1.0 ，クロロホルム）。

【００５４】エチルトリフェニルホスホニウムブロミド
を用いる中間体（17β）−３−エトキシ−４′，５′−
ジヒドロスピロ［エストラ−３，５−ジエン−17，２′
（３′Ｈ）−フラン］−３′−オンの処理により、（17
β）−４′，５′−ジヒドロスピロ［エストレ−４−エ
ン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオン
から（３′Ｅ，17β）−３′−エチリデン−４′，５′
−ジヒドロスピロ［エストレ−４−エン−17，２′
（３′Ｈ）−フラン］−３−オン。M.p. 143.6℃。
［α］_D ²⁰＝−32.0℃（ｃ＝1.0 ，クロロホルム）。

【００５５】クロロメチルトリフェニルホスホニウムク
ロリドを用いる中間体（17β）−３−エトキシ−４′，
５′−ジヒドロスピロ［エストラ−３，５−ジエン−1
7，２′（３′Ｈ）−フラン］−３′−オンの処理によ
る（17β）−４′，５′−ジヒドロスピロ［エストレ−
４−エン−17，２′（３′Ｈ）−フラン−３，３′−ジ
オンから（17α，21Ｅ）−21−クロロ−17，23−エポキ
シ−19，24−ジノルコラ−４，20−ジエン−３−オン。
M.p. 156.8℃。［α］_D ²⁰＝−16.8℃（ｃ＝ 0.5，クロ
ロホルム）。

【００５６】（17β）−４′，５′−ジヒドロ−11−メ
チレンスピロ［エストル−４−エン−17，２′（３′
Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオンから（17α）−17，
23−エポキシ−11−メチレン−19，24−ジノルコラ−
４，15，20−トリエン−３−オン。M.p. 183.7℃。
［α］_D ²⁰＝−82.7℃（ｃ＝1.0 ，クロロホルム）。

【００５７】実施例３（17α）−17，23−エポキシ−13−エチル−11−メチレ
ン−18，19，24−トリノルコラ−４，20−ジエンを、実
施例１（ii）に記載したようにメチルトリフェニルホス
ホニウムブロミドとの反応により、直接に（17′β）−
13′−エチル−４，５−ジヒドロ−11′−メチレンスピ
ロ［フラン−２（３Ｈ），17′−ゴン−４−エン］−３
−オンから製造した。M.p. 138.4℃。［α］_D ²⁰＝＋1
0.4°（ｃ＝0.99，クロロホルム）。

【００５８】実施例４実施例３と同様にして、以下の化合物を製造した。

【００５９】（５′α，17′α）−13′−エチル−４，
５−ジヒドロ−11′−メチレンスピロ［フラン−２（３
Ｈ），17′−ゴン−３−エン］−３−オンから（５α，
17α）−17，23−エポキシ−13−エチル−11−メチレン
−18，19，24−トリノルコラ−３，20−ジエン。M.p. 1
36.8℃。［α］_D ²⁰＝＋8.50°（ｃ＝1.02，クロロホル
ム）。

【００６０】（17β）−４′，５′−ジヒドロ−11−メ
チレンスピロ［エストレ−４−エン−17，２′（３′
Ｈ）−フラン］−３′−オンから（17α）−17，23−エ
ポキシ−11−メチレン−19，24−ジノルコラ−４，20−
ジエン。M.p. 106.6℃。［α］_D ²⁰＝＋29.9°（ｃ＝1.
0 ，クロロホルム）。

【００６１】（17β）−４′，５′−ジヒドロ−11−メ
チレンスピロ［エストレ−４−エン−17，２′（３′
Ｈ）−フラン］−３′−オン及びエチルトリメチルホス
ホニウムブロミドから（３′Ｅ，17β）−３′−エチリ
デン−４′，５′−ジヒドロ−11−メチレンスピロ［エ
ストレ−４−エン−１，７，２′（３′Ｈ）−フラ
ン］。M.p. 139.8℃。［α］_D ²⁰＝＋38.8°（ｃ＝1.0
，クロロホルム）。

【００６２】実施例５Ｅ−［（17β）−４′，５′−ジヒドロ−３−オキソス
ピロ［エストレ−４−エン−17，２′（３′Ｈ）−フラ
ン］−３′−イリデン］アセトニトリルを次のようにし
て得た。

【００６３】（ｉ）30mlのトルエン中の 1.2ｇのリチウ
ムジイソプロピルアミドの懸濁液に、0.58mlのアセトニ
トリルを−40℃で添加した。それから混合物を−20℃で
20分間撹拌し、−50℃まで冷却して、 358mgの（17β）
−３−エトキシ−４′，５′−ジヒドロスピロ［エスト
ラ−３，５−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−
３′−オンを添加した。混合物を−10℃まで昇温させ、
20分後に飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。有機層
を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残留物を５mlのアセ
トンと３mlの 0.1Ｎ塩酸の混合物に入れ、室温で２時間
撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残
留物のクロマトグラフィーにより 200mg（54％）の
（３′Ｓ，17β）−４′，５′−ジヒドロ−３′−ヒド
ロキシ−３−オキソスピロ［エストレ−４−エン−17，
２′−（３′Ｈ）−フラン］−３′−アセトニトリルを
得た。

【００６４】（ii） 200mgの前記ニトリルを10mlの乾燥
ピリジンに溶解して、0.07mlのオキシ塩化燐を添加し
た。反応混合物を30分間還流し、冷却した後、氷水に注
入した。混合物を２Ｎ塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。抽出物を水洗し、ブラインを用い
て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃
縮した。残留物をクロマトグラフ処理し、90mg（47％）
のＥ−［（17β）−４′，５′−ジヒドロ−３−オキソ
スピロ［エストレ−４−エン−17，２′（３′Ｈ）−フ
ラン］−３′−イリデン］アセトニトリルを得た。M.p.
193.5℃。

【００６５】実施例６（17α）−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−５
（10），20−ジエン−３−オンを、公知の（17β）−３
−メトキシスピロ［エストラ−１，３，５（10）−トリ
エン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３′−オン（D.
Gange及びPh.Magnus, J. Am. Chem. Soc. 100, 7746
〜7747 (1978) 参照）から次のようにして製造した。

【００６６】（ｉ）前記トリエノンを実施例１について
記載したようにして（17α）−３−メトキシ−17，23−
エポキシ−19，24−ジノルコラ−１，３，５（10），20
−テトラエンに変換した。

【００６７】（ii）それから５ｇのテトラエンを 350ml
のテトラヒドロフランに溶解して、この溶液を、−33℃
に保持された 430mlのアンモニアに溶解した 4.3ｇのリ
チウムの溶液に添加した。この温度で４時間の後、50ml
のエタノールをゆっくりと添加して、アンモニアを蒸発
させた。残留物を水とジクロロメタンの間に分配し、有
機層を水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
て、減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶した後、2.
12ｇの（17α）−３−メトキシ−17，23−エポキシ−1
9，24−ジノルコラ−２，５（10），20−トリエンを得
た。

【００６８】（iii ）2.12ｇの前記トリエンを155ml の
メタノールに懸濁して、その懸濁液に、30mlの水中の2.
33ｇのシュウ酸の溶液を添加した。混合物を周囲温度で
終夜撹拌した後、ジエチルエーテルを添加した。エーテ
ル層を分離して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて
３回及び水を用いて１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥して減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処
理して 0.7ｇの所望のジエノンを無定形固体で得た。
［α］_D ²⁰＝＋84°（ｃ＝0.935 ，クロロホルム）。

【００６９】実施例７（17α）−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−
４，20−ジエン−３−オンオキシムを（17α）−17，23
−エポキシ−19，24−ジノルコラ−４，20−ジエン−３
−オンから次のようにして製造した。50mlのエタノール
中の 0.7ｇの塩酸ヒドロキシルアミン、0.56ｇの水酸化
カリウム及び0.44ｇの出発ケトンの混合物を終夜還流し
た。続いて、溶媒を減圧下に除去して、残留物を水とジ
クロロメタンの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥して、減圧下に濃縮し、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶した後0.23ｇのＥ及びＺオキシムの３：１
混合物を得た。M.p. 269.5℃。［α］_D ²⁰＝＋43.6°
（ｃ＝0.975 ，クロロホルム）。

【００７０】実施例８（３β，17α）−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコ
ラ−４，20−ジエン−３−オールを、（17α）−17，23
−エポキシ−19，24−ジノルコラ−４，20−ジエン−３
−オンから次のようにして製造した。0.65ｇのケトンを
窒素雰囲気下に10mlのメタノールに溶解した。80mgの硼
水素化ナトリウムを添加して周囲温度で1.5時間撹拌し
た。それから反応混合物を水とジクロロメタンの間に分
配した。有機層を 0.1Ｎ塩酸を用いてかつブラインを用
いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下の溶
媒の除去により0.62ｇの粗物質を得、これから前記アル
コールを酢酸エチルからの晶出により得ることができ
た。M.p.132.3 ℃。［α］_D ²⁰＝−58.9°（ｃ＝1.36，
クロロホルム）。前記反応の母液のカラムクロマトグラ
フィーにより（３α，17α）−17，23−エポキシ−19，
24−ジノルコラ−４，20−ジエン−３−オンを無定形固
体として得た。［α］_D ²⁰＝＋11.0°（ｃ＝1.14，クロ
ロホルム）。

【００７１】実施例９（３β，17α）−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコ
ラ−４，20−ジエン−３−オールアセタート（エステ
ル）を、前記の（３β，17α）−17，23−エポキシ−1
9，24−ジノルコラ−４，20−ジエン−３−オールから
次のようにして製造した。0.81ｇのアルコールを４mlの
ピリジンに溶解して、１mlの無水酢酸を添加した。混合
物を窒素雰囲気下に終夜撹拌した後、トルエンを用いて
３回共蒸発（coevaporate ）させた。残留物を水とジク
ロロメタンの間に分配して、後者を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルから再
結晶して、0.55ｇのエステルを得た。M.p. 177.7℃。
［α］_D ²⁰＝−96.6°（ｃ＝1.02，クロロホルム）。

【００７２】実施例10 別法として、実施例１〜９に記載の化合物を次のように
して製造することができる。たとえば（17β）−３−エ
トキシ−４′，５′−ジヒドロスピロ［アンドロスタ−
３，５−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３′
−オンの（17α）−17，23−エポキシ−24−ノルコラ−
４，20−ジエン−３−オンへの変換は、前者をトリメチ
ルシリルメチルマグネシウムクロリドを用いて処理し、
続いて酸処理により実施することができ、それにより所
望のオレフィンを生成するばかりでなく、酸に不安定な
保護基の加水分解をも行う。３′−カルボニル基の選択
的変換には、ステロイド環のＣ−３のケトンが、存在す
る場合、技術上公知の他の保護基、たとえばアセタール
又はチオケタールを用いて保護することもできる。その
上、（17α）−17，23−エポキシ−３−エトキシ−24−
ノルコラ−３，５−20−トリエンを４−クロロ−２−リ
チオ−１−ブテンを用いて３−エトキシアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オンを処理することにより直接製
造することができた（たとえばE. Piers及びV. Karunar
atne, Tetrahedron 45, 1089〜1104 (1989) 参照）。最
後に、コラン系への20−21二重結合の導入は、20−又は
21−位のどちらかに適当な離脱基を有する（17α，20
ξ）−17，23−エポキシ−24−ノルコラン前駆体の脱離
反応によって行うこともできた。

【００７３】実施例11 ａ． 200mlのエタノールと 200mlのトルエン中の、25.6
ｇの（17β）−４′，５′−ジヒドロ−３−メトキシス
ピロ［エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17，
２′（３′Ｈ）−フラン］−３′−オン（D. Gange及び
Ph. Magnus, J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), 7746 〜
7747参照）の溶液に、2.85ｇの硼水素化ナトリウムを添
加して、混合物を室温で16時間撹拌した。pH７まで酢酸
を添加し、続いて水を添加して、混合物をトルエンを用
いて抽出した。減圧下溶媒を除去して粗アルコールを
得、これをメタノールから晶出して24ｇの（17β，３′
Ｓ）−４′，５′−ジヒドロ−３−メトキシスピロ［エ
ストラ−１，３，５（10）−トリエン−17，２′，
（３′Ｈ）−フラン］−３′−オールを得た。M.p. 130
℃。

【００７４】ｂ．（ｉ）９ｇの（17β，３′Ｓ）−
４′，５′−ジヒドロ−３−メトキシスピロ［エストラ
−１，３，５（10）−トリエン−17，２′（３′Ｈ）−
フラン］−３′−オールの 150mlのテトラヒドロフラン
中の溶液を、４ｇのリチウムの−33℃の 450mlの液体ア
ンモニア中の溶液に添加した。この温度で３時間撹拌し
た後、60mlのエタノールを添加して、アンモニアを蒸発
させた。残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機
層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥して減圧下に濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用い
て摩砕した後、 8.9ｇの（17β，３′Ｓ）−４′，５′
−ジヒドロ−３−メトキシスピロ［エストラ−２，５
（10）−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３′
−オールを得た。

【００７５】（ii） 8.9ｇの前記ジエンを65mlのメタノ
ールと65mlのテトラヒドロフランに溶解した。５℃で45
mlの水と22mlのメタノール中の 4.6ｇのシュウ酸の溶液
を添加した。周囲温度で６時間撹拌した後、氷冷した１
％炭酸水素ナトリウム溶液に混合物を注入して、酢酸エ
チルを用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮し、
8.5ｇの粗（17β，３′Ｓ）−４′，５′−ジヒドロ−
３′−ヒドロキシスピロ［エストレ−５（10）−エン−
17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３−オンを得た。

【００７６】（iii ） 8.5ｇのこのケトンを90mlのピリ
ジンに溶解した。この溶液に、０℃で15分の間に10ｇの
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを少しず
つ添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を800ml
の氷水に注入して、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し
た。有機層を２Ｍ塩酸を用い、それからブラインを用い
て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残留物を、
溶媒の蒸発後、クロマトグラフ処理し 4.7ｇの（17β，
３′Ｓ）−４′，５−ジヒドロ−３′−ヒドロキシスピ
ロ［エストラ−４，９−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−
フラン］−３−オンを得た。M.p. 180℃。

【００７７】ｃ．（ｉ） 4.1ｇの（17β，３′Ｓ）−
４′，５′−ジヒドロ−３′−ヒドロキシスピロ［エス
トラ−４，９−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］
−３−オン、30mlのジクロロメタン、30mlのエチレング
リコール、10mlのオルトギ酸トリエチル及び 200mgのｐ
−トルエンスルホン酸の混合物を室温で２時間撹拌し
た。水と炭酸水素ナトリウムの添加により反応を停止
し、層を分離して有機層を水洗した。硫酸マグネシウム
上の乾燥と減圧下の濃縮の後、 5.1ｇの粗（17β，３′
Ｓ）−４′，５′−ジヒドロ−３′−ヒドロキシスピロ
［エストラ−４，９−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フ
ラン］−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタール
を得、これを更に精製しないで次のステップに使用し
た。

【００７８】（ii） 5.1ｇの前記化合物、 200mlのトル
エン、36mlのシクロヘキサノン及び3.6ｇのアルミニウ
ムイソプロポキシドの混合物を３時間還流した。室温ま
で冷却した後、酢酸エチルを添加して、混合物をセニエ
ット（Seignette ）塩の75％ｗ／ｖ溶液を用いて繰返し
洗浄した。有機層を水とブラインを用いて洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。減圧下の溶媒の蒸発に続い
てクロマトグラフィーにより、４ｇの（17β）−４′，
５′−ジヒドロスピロ［エストラ−５（10），９（11）
−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−
ジオン環状３−（１，２−エタンジイルアセタール）を
得た。M.p. 146℃。

【００７９】ｄ．3.09ｇのメチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミドの25mlのトルエン中の懸濁液に0.83ｇのカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。混合物を45分
間還流して、次いで冷却し、その後で1.10ｇのｃ（ii）
のアセタールの２mlのトルエン中の溶液を添加して、混
合物を１時間還流した。続いて、懸濁液を氷水に注入
し、トルエン層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥して減圧下に濃縮した。残留物
をクロマトグラフ処理して、0.95ｇの（17α）−17，23
−エポキシ−19，24−ジノルコラ−５（10），９（1
1），20−トリエン−３−オン環状１，２−エタンジイ
ルアセタールを得た。M.p. 132℃。

【００８０】ｅ．（ｉ）25mlのジクロロメタン中の 3.7
ｇのｄのアセタールの溶液に５ｇの炭酸水素ナトリウム
を添加した。この混合物に、15mlのジクロロメタン中
2.5ｇのｍ−クロロ過安息香酸の溶液を−40℃で添加し
た。０℃で30分間撹拌した後、混合物を氷水に注入し
て、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を炭酸水
素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、水洗して、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をクロ
マトグラフ処理して、 1.8ｇの中間体５α，10α−エポ
キシドを得た。

【００８１】あるいは、中間体５α，10α−エポキシド
は、ドイツ国特許第ＤＥ3722486 号に記載されるよう
に、30％Ｈ₂Ｏ₂／ＰｈＣ（Ｏ）ＣＦ₃を用いて製造す
ることができる。

【００８２】（ii）40mlのテトラヒドロフラン中の［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］マグネシウム
ブロミド（ 4.4ｇの４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リンと 0.6ｇのマグネシウムから製造した）の溶液に
0.5ｇの塩化銅（Ｉ）を室温で添加した。続いて、10ml
のテトラヒドロフラン中のｅ（ｉ）の５α，10α−エポ
キシド 1.8ｇを添加して、30分間撹拌を続けた。混合物
を塩化アンモニウム溶液に注入して、酢酸エチルを用い
て抽出した。水洗後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥して、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処
理し、 1.4ｇの中間体（５α，11β，17α）−11−
［（４−ジメチルアミノ）フェニル］−17，23−エポキ
シ−５−ヒドロキシ−19，24−ジノルコラ−９，20−ジ
エン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタールを
得た。

【００８３】（iii ）15mlの70％酢酸中のｅ（ii）のア
セタール 1.4ｇを50℃で２時間加熱した。室温まで冷却
した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、
酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を蒸発させて、残留物をクロマトグラフ
処理し、 0.9ｇの（11β，17α）−11−［（４−ジメチ
ルアミノ）フェニル］−17，23−エポキシ−19，24−ジ
ノルコラ−４，９，20−トリエン−３−オンを得た。M.
p. 168℃。［α］_D ²⁰＝＋125 °（ｃ＝1.135，ジオキ
サン）。

【００８４】実施例12 実施例11の記載と同様にして下記の化合物の製造を行っ
た。

【００８５】（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
（４−エテニルフェニル）−19，24−ジノルコラ−４，
９，20−トリエン−３−オン。M.p. 191℃；［α］_D ²⁰
＝＋128 °（ｃ＝0.94，ジオキサン）。

【００８６】（11β，17α）−11−（４−アセチルフェ
ニル）−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−４，
９，20−トリエン−３−オン。M.p. 126℃；［α］_D ²⁰
＝＋82°（ｃ＝0.955 ，ジオキサン）。

【００８７】（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
（４−メトキシフェニル）−19，24−ジノルコラ−４，
９，20−トリエン−３−オン。M.p. 185℃。

【００８８】（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
（４−メチルチオフェニル）−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−３−オン。M.p. 186℃；［α］
_D ²⁰＝＋121 °（ｃ＝1.155 ，ジオキサン）。

【００８９】（７β，11β，17α）−11−［（４−ジメ
チルアミノ）フェニル］−17，23−エポキシ−７−メチ
ル−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン−３−
オン。M.p. 100℃；［α］_D ²⁰＝＋368 °（ｃ＝1.02，
ジオキサン）。

【００９０】（６β，11β，17α）−11−［（４−ジメ
チルアミノ）フェニル］−17，23−エポキシ−６−メチ
ル−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン−３−
オン。M.p.89℃；［α］_D ²⁰＝＋128 °（ｃ＝1.03，ジ
オキサン）。

【００９１】４−［（11β，17α）−17，23−エポキシ
−３−オキソ−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリ
エン−11−イル］ベンズアルデヒド。M.p. 187℃。

【００９２】（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オ
キサゾリル）フェニル］−19，24−ジノルコラ−４，
９，20−トリエン−３−オン。M.p. 240℃。

【００９３】４−［（11β，17α）−17，23−エポキシ
−３−オキソ−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリ
エン−11−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチル）ベンズアミド、m.p. 170℃は前記２−オ
キサゾリルフェニル化合物を70％酢酸で50℃で続いて処
理した後得られた。

【００９４】Ｅ−及びＺ−エチリデン誘導体は、エチル
トリフェニルホスホニウムブロミドを使用することによ
り、（11β，17α）−11−［（４−ジメチルアミノ）フ
ェニル］−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−３−オンの製造と同様にして製
造した。クロマトグラフィーにより分離し、下記の化合
物を得た。

【００９５】（３′Ｅ，11β，17β）−11−［（４−ジ
メチルアミノ）フェニル］−３′−エチリデン−４′，
５′−ジヒドロスピロ［エストラ−４，９−ジエン−1
7，２′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン，M.p. 175
℃；［α］_D ²⁰＝＋128 °（ｃ＝0.885 ，ジオキサ
ン），及び（３′Ｚ，11β，17β）−11−［（４−ジメ
チルアミノ）−フェニル］−３′−エチリデン−４′，
５′−ジヒドロスピロ［エストラ−４，９−ジエン−1
7，２′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン，M.p. 172
℃。

【００９６】（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
エテニル−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン
−３−オンを（17α）−17，23−エポキシ−19，24］ジ
ノルコラ−５（10），９（11），20−トリエン−３−オ
ン環状１，２−エタンジイルアセタールから製造した。
得た化合物はゴム状物であった。

【００９７】（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−19，24−
ジノルコラ−４，９，20−トリエン−３−オン。生成物
は分離不能の１：１エピマー混合物であった。M.p. 200
℃。

【００９８】（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
（４−ヒドロキシフェニル）−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−３−オン。［α］_D ²⁰＝＋58°
（ｃ＝0.5 ，ジクロロメタン）。

【００９９】実施例13 20mlのピリジン中の 870mgの４−［（11β，17α）−1
7，23−エポキシ−３−オキソ−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−11−イル］ベンズアルデヒド
（実施例12）と 142mgの塩酸ヒドロキシルアミンの溶液
を室温で16時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をクロ
マトグラフ処理して、 750mgの４−［（11β，17α）−
17，23−エポキシ−３−オキソ−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−11−イル］ベンズアルデヒドオ
キシムのＥ／Ｚ異性体混合物を得た。

【０１００】実施例14 300mgの実施例13のオキシムのＥ／Ｚ異性体混合物を、
６mlの無水酢酸中で２時間加熱した。減圧下の溶媒の除
去後、残留物をクロマトグラフ処理し、 230mgの４−
［（11β，17α）−17，23−エポキシ−３−オキソ−1
9，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン−11−イ
ル］ベンゾニトリルを得た。M.p. 218℃。

【０１０１】実施例15 ６mlのピリジン中の 350mgの（11β，17α）−11−
［（４−ジメチルアミノ）フェニル］−17，23−エポキ
シ−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン−３−
オン（実施例11）と57mgの塩酸ヒドロキシルアミン混合
物を90℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、混合
物を水に注入し、濾過して乾燥し、 300mgの（３Ｅ／
Ｚ，11β，17α）−11−［（４−ジメチルアミノ）フェ
ニル］−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−４，
９，20−トリエン−３−オンオキシムの２／１混合物を
得た。M.p. 148℃。［α］_D ²⁰＝＋145 °（ｃ＝1.22，
ジオキサン）。

【０１０２】実施例16 ａ． 520mgの（５α，11β，17α）−17，23−エポキシ
−５−ヒドロキシ−11−［（４−メチルチオ）フェニ
ル］−19，24−ジノルコラ−９，20−ジエン−３−オン
環状１，２−エタンジイルアセタール［実施例11ｅ（i
i）と同様にして製造される］、５mlのアセトン及び 0.
1mlの30％過酸化水素の混合物を、２時間還流した。室
温まで冷却した後、水を添加して、混合物を酢酸エチル
を用いて抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液を
用いて洗浄して、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
て、減圧下に濃縮した。

【０１０３】ｂ．前記ステップの残留物（ 515mg）を５
mlの70％酢酸に溶解して、50℃で３時間加熱した。室温
まで冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて
中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、溶液をシリカゲル上で濾過し、（11
β，17α）−17，23−エポキシ−11−［４−（メチルス
ルフィニル）フェニル］−19，24−ジノルコラ−４，
９，20−トリエン−３−オンのジアステレオマースルホ
キシドの混合物 250mgを得た。可能であるけれども、ク
ロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離しなか
った。M.p. 115℃。

【０１０４】実施例17 670mgの（11β，17α）−11−［（４−ジメチルアミ
ノ）フェニル］−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコ
ラ−４，９，20−トリエン−３−オン（実施例11）を、
45mlのエタノールに窒素雰囲気下で溶解した。 210mgの
硼水素化ナトリウムを添加して、混合物を周囲温度で３
時間撹拌した。水を添加して酢酸の添加によりpH７と
し、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残留
物をクロマトグラフ処理し、（３β，11β，17α）−11
−［（４−ジメチルアミノ）フェニル］−17，23−エポ
キシ−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン−３
−オール［m.p.95℃，［α］_D ²⁰＝＋ 102°（ｃ＝0.525
，ジオキサン）］及び（３α，11β，17α）−11−
［（４−ジメチルアミノ）フェニル］−17，23−エポキ
シ−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン−３−
オール［m.p. 110℃，［α］_D ²⁰＝＋16°（ｃ＝ 0.5，
ジオキサン）］を得た。

【０１０５】実施例18 ａ． 520mgの（５α，11β，17α）−17，23−エポキシ
−５−ヒドロキシ−11−［４−メチルスルフィニル）フ
ェニル］−19，24−ジノルコラ−９，20−ジエン−３−
オン環状１，２−エタンジイルアセタールのジアステレ
オマー混合物（実施例16ａ）の５mlのメチルアルコール
中の溶液に、 615mgのオキソンの６mlの水中の溶液を５
℃で添加した。この温度で３時間撹拌した後、混合物を
ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。

【０１０６】ｂ．ステップａ）の残留物を５mlの70％酢
酸に溶解して、50℃で３時間加熱した。室温まで冷却し
た後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、酢
酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、溶媒を除去して、残留物をクロマトグラフ処理
し、 510mgの（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−19，24−ジノ
ルコラ−４，９，20−トリエン−３−オンを得た。M.p.
142℃。

【０１０７】実施例19 138mgの３β−アルコール（実施例17）を 0.5mlのピリ
ジンに溶解して、0.25mlの無水酢酸を添加した。混合物
を窒素雰囲気下に終夜撹拌し、水に注入して酢酸エチル
を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮してクロマトグラフ処理し、 100mgの
（３β，11β，17α）−11−［（４−ジメチルアミノ）
フェニル］−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−３−オールアセタート（エステ
ル）を得た。M.p. 148℃。

【０１０８】実施例20 ａ．５ｇの実施例11ｅのエポキシドの15mlのテトラヒド
ロフラン中の溶液を、（２−ブロモ−５−メトキシベン
ジル）マグネシウムクロリド（1.15ｇのマグネシウムと
12.4ｇの２−ブロモ−５−メトキシベンジルクロリドか
ら製造した）の42mlのジエチルエーテル中の懸濁液に０
℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。実施例11
ｅに記載したように処理し、クロマトグラフィーに付し
た後、 4.3ｇの（17α）−19−［１−（２−ブロモ−５
−メトキシ）フェニル］−17，23−エポキシ−５−ヒド
ロキシ−24−ノルコラ−９（11）−エン−３−オン環状
１，２−エタンジイルアセタールを得た。

【０１０９】ｂ．83mlのトルエン中の１ｇの前記アセタ
ール、0.74mlの水素化トリ−ｎ−ブチル錫、83mgの２，
２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の混合
物を３時間還流した。室温まで冷却した後、25mlの飽和
弗化カリウム溶液を添加して撹拌を１時間継続した。層
を分離し、水層を酢酸エチルを用いて抽出し、まとめた
有機層を水とブラインを用いて洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上の乾燥と溶媒の蒸発の後、残留物をクロマトグラ
フ処理し、0.71ｇの中間体（５α，11α，17α）−17，
23−エポキシ−９，11−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
６′−メトキシ−４′Ｈ−ナフト［３′，２′，１′：
10，９，11］−19，24−シノルコル−９（11），20−ジ
エン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタールを
得た。M.p.226℃。

【０１１０】ｃ． 0.7ｇの前記アセタールの50mlのアセ
トンと 2.5mlの４Ｍ塩酸との中の溶液を40℃で45分間撹
拌した。室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウムを添
加して、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し
て、残留物をクロマトグラフ処理し 0.4ｇの（11α，17
α）−17，23−エポキシ−９，10−ジヒドロ−６′−メ
トキシ−４′Ｈ−ナフト［３′，２′，１′：10，９，
11］−19，24−ジノルコラ−４，９（11），20−トリエ
ン−３−オンを得た。M.p. 206℃。

【０１１１】実施例21 実施例11ｄの中間体は、（17β）−４′，５′−ジヒド
ロスピロ［エストラ−５（10），９（11）−ジエン−1
7，２′（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオン環状
３−（１，２−エタンジイルアセタール）を、トリメチ
ルシリルメチルマグネシウムクロリドを用いて処理し、
続いて酸処理によって製造することもできる。

【０１１２】実施例22 ａ．実施例20ａの記載と同様にして、 1.1ｇの（17α）
−17，23−エポキシ−５−ヒドロキシ−19−（３−メト
キシフェニル）−24−ノルコラ−９（11），20−ジエン
−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタールを製造
した。M.p. 164℃。

【０１１３】ｂ． 2.5mlの４Ｍ塩酸を含有する50mlのア
セトン中の 1.1ｇの前記アセタールの溶液を40℃で２時
間撹拌した。実施例20ｃに記載したように処理して、ク
ロマトグラフィーに付した後、 0.7ｇの（17α）−17，
23−エポキシ−19−（３−メトキシフェニル）−24−ノ
ルコラ−４，９（11），20−トリエン−３−オンを得
た。M.p. 169℃。

【０１１４】実施例23 実施例11ｃ（ii）の中間体は、D. Gange及びPh. Magnu
s, J. Am. Chem. Soc.100 (1978), 7747〜7748により記
載されたのと同様にして、公知のエストラ−５（10），
９（11）−ジエン−３，17−ジオン環状３−（１，２−
エタンジイルアセタール）（A. Belanger, D. Philiber
t 及びG. Teutsch, Steroids 37 (1981), 361 〜383 ）
を変換することにより製造することもできる。

【０１１５】（ｉ）48mlのテトラヒドロフラン中の65ml
のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6Ｍ溶液）に、 9.
3mlの１−メトキシ−１，２−プロパジエンを−78℃で
添加した。この温度で45分間撹拌した後、10.6ｇのエス
トラ−５（10），９（11）−ジエン−３，17−ジオン環
状３−（１，２−エタンジイルアセタール）を添加し
た。続いて、混合物を−40℃で30分間撹拌して、氷冷塩
化アンモニウム溶液に注入した。酢酸エチルを添加し
て、層を分離した。有機層をブラインを用いて洗浄して
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去し
た。

【０１１６】（ii）粗１，２−プロパジエンを、 230ml
のｔｅｒｔ−ブタノール、3.75ｇのカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド及び 0.3ｇのジシクロヘキサノ−18−クラウ
ン−６と混合した。８時間還流した後、混合物を水に注
入して酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をクロマトグ
ラフ処理し、 9.1ｇの（17β）−３′−メトキシスピロ
［エストラ−５（10），９（11）−ジエン−17，２′
（５′Ｈ）−フラン］−３−オン環状１，２−エタンジ
イルアセタールを得た。

【０１１７】（iii ）このエノールエーテルを70mlのア
セトンに溶解して、１Ｍ塩酸溶液をpH２になるまで添加
した。混合物を３時間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注入して、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸
マグネシウム上の乾燥と溶媒の除去の後、残留物をクロ
マトグラフィーに付して、 6.4ｇの（17β）−４′，
５′−ジヒドロスピロ［エストラ−５（10），９（11）
−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−
シオン環状３−（１，２−エタンジイルアセタール）を
得た。

【０１１８】実施例24 ａ．17mlのジクロロメタン中の 1.2ｇの（17α）−19−
［１−（２−ブロモ−５−メトキシ）フェニル］−17，
23−エポキシ−５−ヒドロキシ−24−ノルコラ−９（1
1），20−ジエン−３−オン環状１，２−エタンジイル
アセタール（実施例20ａ）の溶液に、 4.6mlの水と 400
mgのｍ−クロロ過安息香酸中の 123mgの炭酸水素ナトリ
ウムの溶液を添加した。 1.5時間撹拌した後、混合物を
実施例11ｅ（ｉ）に記載したように処理した。クロマト
グラフィーにより 880mgの中間体９α，11α−エポキシ
ドを得た。

【０１１９】ｂ． 880mgのこのエポキシド、沃化メチル
マグネシウム（９mlのジエチルエーテル中で 220mgのマ
グネシウムと 0.9mlの沃化メチルから製造した）及び1
7.5mlのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 1.6Ｍ溶液）
の混合物を室温で16時間撹拌した。実施例11ｅ（ii）に
記載の処理により粗９−ヒドロキシ３−アセタール誘導
体が得られ、それを 2.5mlの４Ｍ塩酸を含有する50mlの
アセトンに溶解した。40℃で45分間撹拌した後、混合物
を実施例20ｃに記載したように処理して、クロマトグラ
フィーによる精製後、50mgの（９α，11α，17α）−1
7，23−エポキシ−９，11−ジヒドロ−９−ヒドロキシ
−６′−メトキシ−４′Ｈ−ナフト［３′，２′，
１′：10，９，11］−19，24−ジノルコラ−４，９（1
1），20−トリエン−３−オンを得た。［α］_D ²⁰＝−
６°（ｃ＝1.0 ，ジオキサン）。

【０１２０】実施例25 実施例11ｄの中間体はエストラ−５（10），９（11）−
ジエン−３，17−ジオン環状３−（１，２−エタンジイ
ルアセタール）と４−クロロ−２−リチオ−１−ブテン
の反応により１ステップで製造することもできる。

【０１２１】実施例26 ａ．21mlのテトラヒドロフラン中の 1.5mlの１−メトキ
シ−１，２−プロパジエンの溶液に10.2mlのｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中 1.6Ｍ溶液）を−78℃で添加し
た。45分間撹拌した後、 2.2ｇの（11β）−11−（４−
メトキシフェニル）エストレ−５−エン−３，17−ジオ
ン環状３−（１，２−エタンジイルアセタール）（ドイ
ツ国特許出願ＤＥ4018167 号に記載されている）を添加
して、撹拌を−78℃で１時間、及び−30℃で45分間継続
した。混合物を水に注入し、酢酸エチルを添加して層を
分離した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。

【０１２２】ｂ．この粗１，２−プロパジエンを、75ml
のｔｅｒｔ−ブタノール、0.65ｇのカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド及び 0.3ｇのジシクロヘキサノ−18−クラウ
ン−６と混合した。16時間還流した後、混合物を水に注
入して、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をクロマト
グラフ処理し 2.5ｇの（11β，17β）−３′−メトキシ
−11−（４−メトキシフェニル）スピロ［エストレ
［５］エン−17，２′（５′Ｈ）−フラン］−３−オン
環状１，２−エタンジイルアセタールを得た。

【０１２３】ｃ． 7.5ｇのシリカゲルと0.75mlのシュウ
酸飽和水溶液を15mlのジクロロメタンに懸濁して撹拌
し、それに 2.5ｇの前記メチルエノールエーテルを添加
した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過して、５
％のメタノールを含有するジクロロメタンを用いてシリ
カゲルを洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液を用
いて洗浄し、水洗して硫酸マグネシウム上で乾燥した。

【０１２４】クロマトグラフィーにより 2.1ｇの（11
β，17β）−４′，５′−ジヒドロ−11−（４−メトキ
シフェニル）スピロ［エストレ［５］エン−17，２′
（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオン環状３−
（１，２−エタンジイルアセタール）を得た。M.p. 175
℃。

【０１２５】ｄ．15mlのトルエン中の 1.6ｇのメチルト
リフェニルホスホニウムブロミドの懸濁液に0.43ｇのカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。混合物を45分
間還流し、室温に冷却した後、10mlのトルエン中の 1.4
ｇの前記アセタール（実施例26ｃ）の溶液を添加して混
合物を45分間還流した。、懸濁液を氷水に注入し、トル
エン層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して減圧下に濃縮した。残留物をクロマ
トグラフ処理して１ｇの（11β，17α）−17，23−エポ
キシ−11−（４−メトキシフェニル）−19，24−ジノル
コラ−５，20−ジエン−３−オン環状１，２−エタンジ
イルアセタールを得た。M.p. 179℃。

【０１２６】ｅ．１ｇの前記アセタール、50mlのアセト
ン及び 2.5mlの４Ｍ塩酸の混合物を40℃で２時間撹拌し
た。室温まで冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウム
を用いて中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マ
グネシウム上の乾燥と濃縮の後、クロマトグラフィーに
より 0.8ｇの（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
（４−メトキシフェニル）−19，24−ジノルコラ−４，
20−ジエン−３−オンを得た。M.p. 185.5℃。

【０１２７】実施例27 実施例26の記載と同様にして、次の製造を行った。（11
β）−11−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−エス
トレ−５−エン−３，17−ジオン環状３−（１，２−エ
タンジイルアセタール）から（11β，17α）−11−［４
−（ジメチルアミノ）フェニル］−17，23−エポキシ−
19，24−ジノルコラ−４，20−ジエン−３−オン。
［α］_D ²⁰＝＋25°（ｃ＝1.025 ，ジオキサン）。

【０１２８】（11β）−11−（４−メトキシフェニル）
−エストラ−５，15−ジエン−３，17−ジオン環状３−
（１，２−エタンジイルアセタール）（ＤＥ4042004
号）から（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−（４
−メトキシフェニル）−19，24−ジノルコラ−４，15，
20−トリエン−３−オン。M.p. 166℃。

【０１２９】（11β，17β）−４′，５′−ジヒドロ−
11−（４−メトキシフェニル）スピロ［エストレ−５−
エン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオ
ン環状３−（１，２−エタンジイルアセタール）（実施
例26ｃ）からエチルトリフェニルホスホニウムヨーダイ
ドを用いる処理に続いてクロマトグラフィーによる分離
により、（11β，17β，３′Ｅ）−３′−エチリデン−
４′，５′−ジヒドロ−11−（４−メトキシフェニル）
スピロ［エストレ−４−エン−17，２′（３′Ｈ）−フ
ラン］−３−オン（M.p. 184℃）及び（11β，17β，
３′Ｚ）−３′−エチリデン−４′，５′−ジヒドロ−
11−（４−メトキシフェニル）スピロ［エストレ−４−
エン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン（M.p.
174℃）。

【０１３０】実施例28 ａ． 1.4ｇの実施例26ｄのアセタール、0.84ｇのナトリ
ウムチオメトキシド及び10mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドの混合物を３時間還流した。実施例11ｅに記載し
た処理によりクロマトグラフィーの後、１ｇの（11β，
17α）−17，23−エポキシ−11−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−19，24−ジノルコラ−５，20−ジエン−３−オ
ン環状１，２−エタンジイルアセタールを得た。M.p. 2
22℃。

【０１３１】ｂ．50mlのアセトンと 2.5mlの４Ｍ塩酸中
の１ｇのこのアセタールの溶液を40℃で２時間撹拌し
た。冷却後、炭酸水素ナトリウムを添加して、混合物を
酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して残留物をクロマトグラフ処理
し、0.75ｇの（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
（４−ヒドロキシフェニル）−19，24−ジノルコラ−
４，20−ジエン−３−オンを得た。M.p. 149℃。

【０１３２】実施例29 ａ．5.46ｇの実施例28ａのアセタールと 2.1mlのトリエ
チルアミンの 120mlのジクロロエタン中の溶液に、 2.3
mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０℃で添加
した。この温度で30分撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリ
ウム溶液に注入し、層を分離して有機層を水とブライン
を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムの乾燥、溶媒の蒸
発及びクロマトグラフィーにより 6.8ｇの４−［（11
β，17α）−17，23−エポキシ−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−19，24−ジノルコラ−
５，20−ジエン−11−イル］フェノールトリフルオロメ
タンスルホネートを得た。M.p 198 ℃。

【０１３３】ｂ．前記で得た 2.2ｇのトリフラートと
0.3ｇの塩化リチウムの28mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の懸濁液を室温で15分間撹拌した。続いて、0.
22ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）と 1.3mlの（１−エトキシビニル）トリブチル
錫を添加して、混合物を３時間還流した。冷却後、懸濁
液を酢酸エチルを用いて希釈し、セライト上で濾過し、
酢酸エチルを用いて完全に洗浄した。濾液はブラインを
用いて処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の
除去により 1.4ｇの粗アセタールを得、更に精製しない
で次のステップに使用した。

【０１３４】ｃ． 1.4ｇの前記アセタール、70mlのアセ
トン及び 3.5mlの４Ｍ塩酸の混合物を40℃で２時間撹拌
した。実施例11ｅに記載した処理により、クロマトグラ
フィー後、１ｇの（11β，17α）−11−（４−アセチル
フェニル）−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−
４，20−ジエン−３−オンを得た。M.p. 223℃。

【０１３５】実施例30 ａ．実施例29ａの 2.2ｇのトリフラートと0.48ｇの塩化
リチウムの75mlのジオキサン中の懸濁液を室温で15分間
撹拌した。続いて、0.22ｇのテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）と 5.6mlのビス（トリブ
チル）錫を添加して、混合物を２時間還流した。冷却
後、6.75ｇの４−ブロモベンゾニトリルを添加して、還
流を24時間継続した。混合物をブラインに注入して、酢
酸エチルを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ
−により精製し、1.3 ｇの４′−［（11β，17α）−1
7，23−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビ
ス（オキシ）］−19，24−ジノルコラ−５，20−ジエン
−11−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カルボニト
リルを得た。

【０１３６】ｂ．65mlのアセトンと3.25mlの４Ｍ塩酸中
の1.3 ｇの前記ニトリルの混合物を40℃で２時間撹拌し
た。実施例11ｅに記載された処理により、クロマトグラ
フィーの後、0.7 ｇの４′−［（11β，17α）−17,23
−エポキシ−３−オキソ−19，24−ジノルコラ−４，20
−ジエン−11−イル］−１，１′−ビフェニル−４−カ
ルボニトリルを得た。M.p.177 ℃。

【０１３７】実施例31 ａ．実施例29ａの 2.2ｇのトリフラート、32mlのトルエ
ン、15mlのエタノール、0.59ｇの（３−ピリジル）硼酸
ジエチル、 0.4ｇの塩化リチウム、0.27ｇのテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び６ml
の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物を 2.5時間還流し
た。冷却後、酢酸エチルとブラインを添加して、層を分
離した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。残留物
をクロマトグラフ処理し、２ｇの（11β，17α）−17，
23−エポキシ−11−［４−（３−ピリジニル）フェニ
ル］−19，24−ジノルコラ−５，20−ジエン−３−オン
環状１，２−エタンジイルアセタールを得た。

【０１３８】ｂ．２ｇのこのアセタール、 100mlのアセ
トン及び５mlの４Ｍ塩酸の混合物を40℃で２時間撹拌し
た。実施例11ｅに記載して、処理により１ｇの（11β，
17α）−17，23−エポキシ−11−［４−（３−ピリジニ
ル）フェニル］−19，24−ジノルコラ−４，20−ジエン
−３−オンを得た。M.p. 255℃。

【０１３９】実施例32 ａ． 1.2ｇの（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
（４−メトキシフェニル）−19，24−ジノルコラ−４，
20−ジエン−３−オン（実施例26ｅ）、30mlのテトラヒ
ドロフラン、 0.4mlのオルトギ酸トリメチル、及び 3.3
mlのメタノールの混合物に 0.6mlの三弗化硼素エーテル
錯化合物を添加した。この温度で６時間撹拌した後、ピ
リジンを添加して、混合物を減圧下に蒸発させた。残留
物をクトマトグラフ処理し、１ｇのメチルジエノールエ
ーテルを得た。

【０１４０】ｂ．１ｇのこのメチルジエノールエーテル
の10mlのアセトニトリル中の溶液に800mgの酢酸パラジ
ウム（II）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、
続いてセライト上で濾過した。セライトを酢酸エチルを
用いて洗浄した後、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を
クロマトグラフィーにより精製し、 350mgの（11β，17
α）−17，23−エポキシ−11−（４−メトキシフェニ
ル）−19，24−ジノルコラ−４，６，20−トリエン−３
−オンを得た。M.p. 225℃。

【０１４１】実施例33 ａ． 0.1mlのピリジンを含有する10mlのジクロロメタン
中の１ｇの実施例26ｄのアセタールの溶液に、０℃で
0.1mlのヘキサクロロアセトンに続いて１mlの30％過酸
化水素を添加した。混合物を室温で７日間撹拌した。こ
の期間後、水とジクロロメタンを添加して、層を分離
し、有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液と水を用いて洗浄
した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発
させて残留物をクロマトグラフ処理し、0.53ｇの中間体
５α，６α−エポキシドを得た。M.p.223℃。

【０１４２】ｂ．0.53ｇのこのエポキシドの３mlのテト
ラヒドロフラン中の溶液に 4.7mlの塩化メチルマグネシ
ウム溶液（テトラヒドロフラン中３Ｍ）を−20℃で添加
した。混合物を室温で16時間撹拌し、氷冷塩化アンモニ
ウム溶液にゆっくり注入して、酢酸エチルを用いて抽出
した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して溶媒を減圧下に除去した。粗（５α，
６β，11β，17α）−17，23−エポキシ−５−ヒドロキ
シ−11−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−19，
24−ジノルコラ−20−エン−３−オン環状１，２−エタ
ンジイルアセタール（0.55ｇ）を更に精製しないで次の
ステップに使用した。

【０１４３】ｃ． 0.2ｇのこのアセタール、 0.5mlの４
Ｍ塩酸及び10mlのアセトンの混合物を40℃で２日間撹拌
した。実施例26ｅに記載された処理によりクロマトグラ
フィーの後、0.12ｇの（６α，11β，17α）−17，23−
エポキシ−11−（４−メトキシフェニル）−６−メチル
−19，24−ジノルコラ−４，20−ジエン−３−オンを得
た。M.p. 209℃。

【０１４４】ｄ． 0.3ｇのｂのアセタール、15mlのアセ
トン及び 1.5mlの４Ｍ塩酸の混合物を０℃で２時間撹拌
した。実施例26ｅに記載された処理により、クロマトグ
ラフィーの後、0.25ｇの（５α，６β，11β，17α）−
17，23−エポキシ−５−ヒドロキシ−11−（４−メトキ
シフェニル）−６−メチル−19，24−ジノルコレ−20−
エン−３−オンを得た。

【０１４５】ｅ．0.15ｇのｄの５−ヒドロキシ誘導体、
６mlのエタノール及び 0.3mlの 0.1Ｍ水酸化ナトリウム
の混合物を室温で 4.5時間撹拌した。続いて溶液を飽和
塩化アンモニウム溶液に注入して酢酸エチルを用いて抽
出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。クロマ
トグラフィーにより0.08ｇの（６β，11β，17α）−1
7，23−エポキシ−11−（メトキシフェニル）−６−メ
チル−19，24−ジノルコラ−４，20−ジエン−３−オン
を得た。M.p. 201℃。

【０１４６】実施例34 （17α）−17，24−エポキシ−13−エチル−18，19−ジ
ノルコラ−４，20−ジエン−３−オンを３−エトキシ−
13−エチルゴナ−３，５−ジエン−17−オンから次のよ
うにして製造した。

【０１４７】ａ． 340mlの乾燥エーテル中の20.2ｇの２
−ブロモ−５−トリメチルシリルオキシ−１−ペンテン
の溶液を−78℃まで冷却して、 100mlのｔｅｒｔ−ブチ
ルリチウム（ペンタン中 1.7Ｍ）を滴下して添加した。
15分後、 21.35ｇの前記ステロイドを添加し、次いで混
合物を２時間の時間かかって０℃まで昇温させた。続い
て、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注入
し、それを酢酸エチルを用いて３回抽出した。まとめた
抽出物を重炭酸ナトリウムの溶液を用い、それからブラ
インを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減
圧下に濃縮して、28.9ｇ（88％）の所望の（17α）−３
−エトキシ−13−エチル−24−トリメチルシリルオキシ
−18，19−ジノルコラ−３，５，20−トリエン−17−オ
ールを得、さらに精製しないで次のステップに使用し
た。

【０１４８】ｂ．28.9ｇの前記アルコールを1100mlのア
セトン、11mlの水及び11mlの濃塩酸の混合物に溶解し
て、混合物を室温で２時間撹拌した。それから重炭酸ナ
トリウム溶液を添加して、アセトンを減圧下に除去し
た。残留物をエーテルを用いて３回抽出し、まとめた抽
出物を重炭酸塩溶液を用い、それからブラインを用いて
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮し
た。残留物をクロマトグラフ処理して、7.86ｇ（33％）
の（17α）−13−エチル−17，24−ジヒドロキシ−18，
19−ジノルコラ−４，20−ジエン−３−オンを得た。

【０１４９】ｃ．前記ステップで得られた3.27ｇのジオ
ールと 5.8mlのＳ−コリジンの18mlの乾燥ジクロロメタ
ン中の溶液に、1.05mlのメタンスルホニルクロリドを滴
下して添加した。それから混合物を室温で45分間撹拌
し、その後で反応混合物を水に注入した。それを酢酸エ
チルを用いて３回抽出し、まとめた抽出物を水洗（４
回）してブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発により除去して、残留物
を 5.8mlのＳ−コリジンと40mlの乾燥トルエンの混合物
に入れた。溶液を１時間還流した後、水に注入した。酢
酸エチルを用いて抽出し、まとめた抽出物をブラインを
用いて洗浄し、溶媒を蒸発させて、残った残留物をクロ
マトグラフィーにより精製して 2.1ｇ（67％）の（17
α）−17，24−エポキシ−13−エチル−18，19−ジノル
コラ−４，20−ジエン−３−オンを得た。M.p. 167.1
℃。［α］_D ²⁰＝−34.8℃（ｃ＝1.0 ，クロロホル
ム）。

【０１５０】実施例35 実施例34と同様にして次の製造を行った。

【０１５１】３−エトキシエストラ−３，５−ジエン−
17−オンから（17α）−17，24−エポキシ−19−ノルコ
ラ−４，20−ジエン−３−オン。M.p. 170.5℃。［α］
_D ²⁰＝−31°（ｃ＝1.0 ，クロロホルム）。

【０１５２】11−メチレンエストレ−４−エン−３，17
−ジオン３−環状１，２−エタンジイルアセタールか
ら（17α）−17，24−エポキシ−11−メチレン−19−ノ
ルコラ−４，20−ジエン−３−オン。M.p. 177℃。
［α］_D ²⁰＝＋86°（ｃ＝1.0 ，クロロホルム）。

【０１５３】11−メチレンエストラ−４，15−ジエン−
３，17−ジオン３−環状１，２−エタンジイルアセタ
ールから（17α）−17，24−エポキシ−11−メチレン−
19−ノルコラ−４，15，20−トリエン−３−オン。M.p.
194.5℃。［α］_D ²⁰＝＋ 2.8°（ｃ＝1.0 ，クロロホ
ルム）。

【０１５４】（11β）−11−メチルエストレ−４−エン
−３，17−ジオン３−環状１，２−エタンジイルアセ
タールから（11β，17α）−17，24−エポキシ−11−メ
チル−19−ノルコラ−４，20−ジエン−３−オン。M.p.
200℃。［α］_D ²⁰＝＋ 4.4°（ｃ＝1.0 ，クロロホル
ム）。

【０１５５】（11β）−11−（４−メトキシフェニル）
エストレ−５−エン−３，17−ジオン環状３−（１，
２−エタンジイルアセタール）から（11β，17α）−1
7，24−エポキシ−11−（４−メトキシフェニル）−19
−ノルコラ−４，20−ジエン−３−オン。M.p. 169℃。

【０１５６】実施例36 ａ．（17α）−17−ヒドロキシ−24−トリメチルシリル
オキシ−19−ノルコラ−５（10），９（11），20−トリ
エン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタール
を、実施例34ａの記載のようにして、44ｇのエストラ−
５（10），９（11）−ジエン−３，17−ジオン環状３−
（１，２−エタンジイルアセタール）［A.Belanger
ら、Steroids 37 (1981), 361 〜383 ］から製造した。

【０１５７】ｂ．前のステップの粗生成物を 500mlのテ
トラヒドロフランに溶解して、 250mlのテトラヒドロフ
ラン中の22ｇの弗化カリウムと 2.6ｇの18−クラウン−
６の懸濁液に添加した。室温で１時間撹拌した後、水と
酢酸エチルを添加し、層を分離して、有機層をブライン
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空
濃縮に続いてクロマトグラフィーにより21ｇのエストラ
−５（10），９（11）−ジエン−３，17−ジオン環状３
−（１，２−エタンジイルアセタール）及び25ｇの（17
α）−17，24−ジヒドロキシ−19−ノルコラ−５（1
0），９（11），20−トリエン−３−オン３−環状１，
２−エタンジイルアセタールを得た。

【０１５８】ｃ． 107mlのジクロロメタンと54mlのピリ
ジン中の25ｇの（17α）−17，24−ジヒドロキシ−19−
ノルコラ−５（10），９（11），20−トリエン−３−オ
ン環状１，２−エタンジイルアセタールの溶液に、 6.4
mlのメタンスルホニルクロリドを０℃で添加して、撹拌
を室温で２時間続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注入し、酢酸エチルを添加して、層を分離し
た。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去して、35ｇの粗
（17α）−17−ヒドロキシ−24−メタンスルホニルオキ
シ−19−ノルコラ−５（10），９（11），20−トリエン
−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタールを得
た。

【０１５９】ｄ．35ｇの粗メシラートを 275mlのトルエ
ンと40mlのコリジンに溶解して、溶液を２時間還流し
た。続いて反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注入
し、酢酸エチルを添加して、層を分離した。有機層をブ
ラインを用いて洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。真空濃縮後、クロマトグラフィーにより15ｇの（17
α）−17，24−エポキシ−19−ノルコラ−５（10），９
（11），20−トリエン−３−オン環状１，２−エタンジ
イルアセタールを得た。

【０１６０】ｅ． 3.8ｇの前記アセタール、 0.3mlのピ
リジン、１mlのα，α，α−トリフルオロアセトフェノ
ン、57mlのジクロロメタン及び13.5mlの30％過酸化水素
の混合物を室温で３日間撹拌した。続いて、ジクロロメ
タンと水を添加し、層を分離して、有機層をチオ硫酸ナ
トリウム溶液及び水を用いて洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上の乾燥と溶媒の蒸発の後、残留物をクロマトグラフ
処理して３ｇの中間体５α，10α−エポキシドを得た。

【０１６１】ｆ．６mlのテトラヒドロフラン中の臭化
［（４−ジメチルアミノ）フェニル］マグネシウム（1.
5 ｇの４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと185mg
のマグネシウムから製造した）の溶液に、21mgの塩化銅
（Ｉ）を室温で添加した。続いて５mlのテトラヒドロフ
ラン中の623mg の実施例34ｅの５α，10α−エポキシド
を添加して、１時間撹拌を継続した。混合物を塩化アン
モニウム溶液に注入して酢酸エチルを用いて抽出した。
水洗後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧
下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理し、727mg
の中間体（５α，11β，17α）−11−［４−（ジメチル
アミノ）フェニル］−17，24−エポキシ−５−ヒドロキ
シ−19−ノルコラ−９，20−ジエン−３−オン環状１，
２−エタンジイルアセタールを得た。M.p. 179℃。

【０１６２】ｇ．５mlの70％酢酸中の562mg の実施例34
ｆのアセタールを50℃に１時間加熱した。室温まで冷却
した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、
酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を蒸発させて、残留物をクロマトグラフ
処理し、447mg の（11β，17α）−11−［４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル］−17，24−エポキシ−19−ノルコ
ラ−４，９，20−トリエン−３−オンを得た。M.p.158
℃実施例37 実施例36の記載と同様にして次の化合物の製造を行っ
た。

【０１６３】（11β，17α）−17，24−エポキシ−11−
（４−メトキシフェニル）−19−ノルコラ−４，９，20
−トリエン−３−オン。M.p. 116℃。

【０１６４】（11β，17α）−11−（４−アセチルフェ
ニル）−17，24−エポキシ−19−ノルコラ−４，９，20
−トリエン−３−オン。M.P.154 ℃（11β，17α）−1
7，24−エポキシ−11−（４−メチルチオフェニル）−1
9−ノルコラ−４，９，20−トリエン−３−オン。M.p.
153℃。

【０１６５】（11β，17α）−17，24−エポキシ−11−
［４−（１−メチルエチル）フェニル］−19−ノルコラ
−４，９，20−トリエン−３−オン。M.p. 130℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エフエラルドス・オツト・マリア・オルレマンスオランダ国、5343・イツクス・エム・オツス、ウオルフエスプール・12 (72)発明者ヨハンネス・ベルナルドス・マリア・レウインケルオランダ国、5348・イエー・テー・オツス、ブラム・フアン・デ・ベルフストラート・23

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ステロイド骨格が、式【化１】［式中、Ｒ_a及びＲ_bは、水素、メチル及びハロゲンか
ら成るグループから独立に選択され、ｍは１又は２であ
って、星印はステロイドの炭素原子17又はホモステロイ
ドの炭素原子17αであるスピロメチレン環の炭素原子２
を示す。］のスピロメチレン環に炭素原子17で結合され
ているステロイド誘導体。
【請求項２】ステロイド骨格が、式【化２】［式中、ｎは０又は１であり、ＸはＣＨＲ₁又は価標であり、Ｒ₁はＨ、ＣＨ₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｏアシル、Ｆ、スピロ
シクロプロピルであるか、又はＲ₂もしくはＲ₁₀と一緒
にＣＨ₂、ＣＦ₂もしくはＯＣ（ＣＨ₃）₂Ｏになる
か、もしくはＲ₁₁と一緒にＣＨ₂Ｏになり、Ｒ₂はＨ、アルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏアシ
ル、Ｆ、スピロシクロプロピルであるか、又はＲ₁もし
くはＲ₃と一緒に、それぞれＲ₁とＲ₃の定義に示され
る基か、Ｒ₁₀と一緒にＣＨ₂か、Ｒ₂′と一緒に＝ＣＨ
−Ｒ（ここにＲはＨ、ＯＨ、Ｏアルキル又はＯアシルで
ある。）になり、Ｒ₂′はＨ、アルキルもしくはＣＮであるか、又はＲ₂
と一緒にＲ₂の定義に示される基になり、Ｒ₃はＨ₂、Ｏ、ＮＯＨ、ＮＯアルキル、ＮＯアシル、
（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、Ｏアシル）、（Ｏ、Ｏアルキ
ル）、（Ｈ、Ｏシクロアルキル）もしくは１−ピロリジ
ニルであるか、又はＸが価標である場合（Ｏ、アルキニ
ル）であり、又はＲ₂とＲ₃は一緒にステロイド骨格の
Ｃ₂及びＣ₃と共にオキサゾール【化３】又はジアゾール【化４】を形成し、Ｒ₄はＨ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＯＨ、フ
ェニルメチル、フェニルチオメチル、メチルチオ又はア
ルキルカルボニルチオであり、Ｒ₅はＨ又はＯＨであり、Ｒ₆及びＲ₇の１つはＨ、アルキル、ＣＦ₃、ＣＨ
₂Ｆ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏアルキル、Ｏアシル、
Ｓアシル、ＣＨ₂ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＯＯアルキル、ＯＳ
Ｏ₂アルキル、又はスピロシクロプロピルであって、他
の１つはＨであるか、又はＲ₆はＲ₇と一緒にＣＨ₂、
ＣＦ₂、Ｏ、ＣＨＣｌＣＨＣｌになるか、又はＲ₇がＨ
である場合Ｒ₆はＲ₆′と一緒にＣＨ₂になり、Ｒ₆が
Ｈである場合Ｒ₇はＲ₇′と一緒にＣＨ₂又はＣＦ₂に
なり、Ｒ₆′はＨか、Ｒ₆がアルキルである場合Ｈもしくはア
ルキルであるか、又はＲ₆がハロゲンである場合Ｈもし
くはハロゲンであり、又はＲ₆と一緒にＲ₆の定義に示
される基になり、又はＲ₆とＲ₇が一緒にＣＦ₂になる
場合Ｈ又はＦであり、Ｒ₇′はＨか、Ｒ₇がアルキルである場合Ｈ又はアルキ
ルであり、Ｒ₇がハロゲンである場合Ｈ又はハロゲンで
あるか、又はＲ₇と一緒にＲ₇の定義に示される基にな
り、Ｒ₈はＨ又はＣＨ₃であり、Ｒ₉はＨ、ハロゲン、ＯＨもしくはメチルであるか、又
はＲ₁₀と一緒にＣＨ₂もしくはＯになり、Ｒ₁₀はＨ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＯＨ、ＯＯアシ
ル、Ｏアルキル、Ｏアルキニル、アミノ、アルキル置換
アミノ、ＮＨアシル、アミノメチル、アルキル置換アミ
ノメチル、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＨ₂
ＯＨ、ＣＨ₂Ｏアシル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであるか、又
はＲ₁、Ｒ₉もしくはＲ₁₁と一緒にそれぞれＲ₁、Ｒ₉
及びＲ₁₁の定義に示される基になるか、又はステロイド
骨格のＣ10、Ｃ９、Ｃ11及びＲ₁₁と一緒にＲ₁₁がアリー
ル又はヘテロアリールである場合、６員環となり、Ｒ₁₁はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、フェニルエチル、アリールエチニル、ヘテロ
アリールエチニル、ハロゲン置換アルキル、アルキル置
換アミノアルキル、ハロゲン、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＯＨ、
ＯＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、ＳＨ、Ｓアルキル、Ｎ
₃、Ｓｉ（ＣＨ₃）₂、アリールもしくはヘテロアリー
ルであるか、又はＲ₁₁はＲ₁₁′と一緒にＣＨ₂、ＣＦ₂
もしくはＣＨＦか、Ｒ₁₀と一緒にＯＣ＝ＯもしくはＯＣ
ＨＦか、Ｒ₁と一緒にＯＣＨ₂か、Ｒ₁₃と一緒にＯＣＨ
₂もしくはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂になり、Ｒ₁₁′はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、フェニルエチル、アリールエチニル、ヘテ
ロアリールエチニル、ハロゲン置換アルキル、アルキル
置換アミノアルキル、ハロゲン、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｏ
Ｈ、ＯＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシル、ＳＨ、Ｓアルキ
ル、Ｎ₃、Ｓｉ（ＣＨ₃）₂、アリール又はヘテロアリ
ールであるか、又はＲ₁₁′はＲ₁₁と一緒にＲ₁₁の定義に
示される基か、Ｒ₁₃と一緒にＲ₁₁がＨである場合ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＨ₂になり、Ｒ₁₃は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、弗素
置換アルキル、フェニルもしくはシクロアルキルである
か、又はＲ₁₃はＲ₁₁、Ｒ₁₁′もしくはＲ₁₆と一緒にＣＨ
₂ＣＨ₂ＣＨ₂になり、Ｒ₁₅及びＲ₁₆の１つはＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアシ
ル、ハロゲン、アルキル、又はスピロシクロプロピルで
あって、他の１つはＨであるか、さもなければＲ₁₅はＲ
₁₆と一緒にＣＨ₂又はＣＣｌＦになり、Ｒ₁₅′はＨであるか、又はＲ₁₅と一緒にＣＨ₂もしくは
Ｒ₁₆がＨである場合Ｆ₂になり、Ｒ₁₆′はＨであるか、又はＲ₁₆と一緒にＣＨ₂もしく
は、Ｒ₁₅がＨである場合Ｆ₂になり、波線はα又はβ結合を表わし、点線は４個までの任意的
非隣接価標を示す。］を有するステロイド誘導体、又は
その薬学的に許容し得る塩である請求項１記載のステロ
イド誘導体。
【請求項３】前記式中、ｎが０であり、ＸがＣＨＲ₁であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₂′、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆′、Ｒ₇′、Ｒ
₈、Ｒ₉、Ｒ₁₅′及びＲ₁₆′がＨであり、Ｒ₃がＨ₂、Ｏ、（Ｈ、ＯＨ）、ＮＯＨであり、Ｒ₆及びＲ₇がＨであるか、又はＲ₆及びＲ₇の１つが
Ｈであって他の１つがＣＨ₃であり、又はＲ₆がＲ₇と
一緒にＣＨ₂になり、Ｒ₁₀がＨもしくはＣＨ₃であるか、又はＲ₁と一緒にＣ
Ｈ₂になり、Ｒ₁₁がＨ、アルキル、ビニル、エチニル、フェニルエチ
ニル、あるいは、フェニルの４位がＣＮ、アシル、アル
キルチオ、アルコキシアルキル、アミノもしくはアルキ
ル置換アミノ、又はそのアミノもしくはアルキル置換ア
ミノのＮ−オキシドにより置換されたフェニルである
か、あるいは、Ｒ₁₁がＲ₁₁′と一緒にＣＨ₂、ＣＦ₂又
はＣＨＦになり、Ｒ₁₁′がＨ、アルキル、ビニル、エチニル、フェニルエ
チニル、あるいは、フェニルの４位がＣＮ、アシル、ア
ルコキシアルキル、アミノもしくはアルキル置換アミ
ノ、又はそれらアミノのＮ−オキシドにより置換された
フェニルであるか、あるいは、Ｒ₁₁′がＲ₁₁と一緒にＣ
Ｈ₂、ＣＦ₂又はＣＨＦになり、Ｒ₁₃がアルキルであり、Ｒ₁₅及びＲ₁₆がＨか又は一緒にＣＨ₂であり、 13結合はβであって14結合はαであり、ステロイド骨格の位置４−５；４−５、８−９；４−
５、９−10；４−５、15−16；５−10；３−４；又は４
−５、６−７は追加の価標を有し得る、請求項１又は２記載のステロイド誘導体。
【請求項４】前記式中、ｎが０であり、ＸがＣＨＲ₁であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₂′、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆′、Ｒ₇′、Ｒ
₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₃′、Ｒ₁₅、Ｒ₁₅′、Ｒ₁₆及び
Ｒ₁₆′がＨであり、Ｒ₃がＨ₂、Ｏ、（Ｈ、ＯＨ）又はＮＯＨであり、Ｒ₆及びＲ₇がＨであるか、又はＲ₆及びＲ₇の１つが
Ｈであって他の１つがＣＨ₃であり、又はＲ₆がＲ₇と
一緒にＣＨ₂になり、Ｒ₁₁がＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂＝ＣＨ、又は４位がジメチル
アミノ、ビニル、アセチル、メトキシ、メチルチオ、オ
キサゾール、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨＮＯＨもしくはＣＯＮ
Ｒ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は独立にＨ、アルキル又はヒド
ロキシ置換アルキルである。）により置換されるフェニ
ルであるか、又はＲ₁₁がＲ₁₁′と一緒にＣＨ₂、ＣＨＦ
もしくはＣＦ₂になり、Ｒ₁₁′がＨであるか、又はＲ₁₁と一緒にＣＨ₂、ＣＨＦ
もしくはＣＦ₂になり、Ｒ₁₃がＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅又はＣ₃Ｈ₇であり、13結合は
βであって、14結合はαであり、ステロイド骨格の位置４−５；４−５、８−９；４−
５、９−10；４−５、15−16；５−10；３−４；又は４
−５、６−７が追加の価標を有し得る、請求項１〜３のいずれか一項に記載のステロイド誘導
体。
【請求項５】前記式中、ｎが０であり、ＸがＣＨＲ₁であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₂′、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₆′、
Ｒ₇、Ｒ₇′、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁′、Ｒ₁₃′、Ｒ
₁₅、Ｒ₁₅′、Ｒ₁₆及びＲ₁₆′はＨであり、Ｒ₁₃はＯであり、Ｒ₁₁はｐ−ジメチルアミノ、ｐ−アセチル又はｐ−メチ
ルチオ置換フェニルであり、13結合はβであって14結合
はαであり、ステロイド骨格の位置４−５又は４−５、
９−10は追加の価標を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のステロイド誘導
体。
【請求項６】医療に使用するための、請求項１〜５の
いずれか一項に記載のステロイド誘導体。
【請求項７】 17−ケトステロイド（その反応性置換基
は、反応性基の保護のため常法により保護される）を
ａ）アルキルＯＣＬｉ＝Ｃ＝ＣＨ₂［式中、アルキルは
低級アルキルである］を用いて処理した後、得られる17
−アレニル誘導体を適当な溶媒中で塩基又は硝酸銀で処
理して、フラン環［その炭素原子２はステロイド骨格の
炭素原子17（又はホモステロイドの炭素原子17α）であ
る］のアルキルエノールエーテルを得、これを酸処理し
てフラン−３−オン［その炭素原子２はステロイド骨格
の炭素原子17（又はホモステロイドの炭素原子17α）で
ある］とし、必要により続いて開裂基の再保護の後、Ｗ
ＣＨＲ_aＲ_b［式中、Ｒ_a及びＲ_bは前記の意味を有
し、Ｗはウィッティッヒ（類似）又はピーターソン反応
に適する基である。］を用いてウィッティッヒ、ウィッ
ティッヒ−ホルナー又は同様の反応を行うか又はｂ）Ｒ
_aＲ_bＣ＝ＣＬｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＳｉ
（アルキル）₃［式中、Ｒ_a、Ｒ_b及びアルキルは前記
の意味を有する］を用いて処理し、続いて酸性加水分解
により17，24−ジヒドロキシ−ステロイドを得た後、24
−ヒドロキシ基を離脱基に変換し、続いて17−スピロエ
ーテル誘導体に閉環を行い、その後、存在する場合残存する保護基を除去して、場合
により薬学的に許容し得る塩に変換する、ことによる請求項１〜５のいずれか一項に記載のステロ
イド誘導体の製造方法。
【請求項８】請求項１〜５のいずれか一項に記載のス
テロイド誘導体と薬学的に許容し得る佐剤から成る医薬
製剤。
【請求項９】黄体ホルモン又は抗黄体ホルモン活性を
有する医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一
項に記載のステロイド誘導体の使用。
【請求項１０】避妊のための、請求項１〜５のいずれ
か一項に記載のステロイド誘導体の使用。