PT1989217E

PT1989217E - Derivados esteróides de 11-fósforo úteis como moduladores de receptor de progesterona

Info

Publication number: PT1989217E
Application number: PT07757084T
Authority: PT
Inventors: Zhihua Sui; Weiqin Jiang
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-02-17
Filing date: 2007-02-16
Publication date: 2012-08-30
Also published as: WO2007098381A2; AU2007217094A1; EP1989217B1; DK1989217T5; SI1989217T1; PL1989217T3; ES2388752T3; CN101415720A; JP2009527489A; US20070232570A1; US7678781B2; WO2007098381A3; HK1131396A1; PL1989217T4; CN101415720B; DK1989217T3; EP1989217A2; JP5230449B2; CA2642829A1; CY1113146T1

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS ESTERÓIDES DE 11-FÓSFORO ÚTEIS COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE PROGESTERONA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção dirige-se a derivados esteróides de 11-fósforo, composições farmacêuticas que contêm os mesmos e sua utilização no tratamento de distúrbios e condições moduladas por uma progesterona ou receptor de glucocorticóide. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de distúrbios incluindo, mas não limitados a, amenorreia secundária; sangramento disfuncional; liomioma uterino; endometriose; sindrome do ovário policístico; carcinomas e adenocarcinomas do endométrio, ovário, mama, cólon e/ou próstata, diabetes mellittus Tipo II, tolerância a glicose oral deficiente, níveis de glicose no sangue elevados e Sindrome X. Os compostos da presente invenção são ainda úteis como contraceptivos e para a minimização de efeitos secundários de sangramento menstrual cíclico (por exemplo, para o tratamento de sindrome pré-menstrual) e para contracepção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os receptores intracelulares são uma classe de proteínas estruturalmente relacionadas envolvidas na regulação de proteínas génicas. Receptores esteróides são um subconjunto destes receptores, incluindo o receptor de progesteronas (PR), receptores de androgénio (AR), receptores de estrogénio (ER), receptores de glucocorticóide (GR) e receptores de mineralocorticóide (MR) . A regulação de um gene por tais factores requer o receptor intracelular e um correspondente ligando que tem a capacidade de se ligar selectivamente ao receptor numa maneira que afecta a transcrição do gene. 2

Moduladores de receptor de progesterona (progestagénios) são conhecidos por desempenhar um importante papel em desenvolvimento e homeostase de mamíferos. Progesterona é conhecida por ser requerida para glândula mamária desenvolvimento, ovulação e a manutenção de gravidez. Actualmente, agonistas e antagonistas de progestina esteroidal são clinicamente aprovados para contracepção, terapêutica de substituição hormonal (HRT) e absorção terapêutica. Além disso, existem boa evidência pré-clínica e clínica para o valor de antagonistas de progestina no tratamento de endometriose, liomioma uterino (fibróides), sangramento uterino disfuncional e cancro de mama.

Os actuais progestagénios esteróides têm provado ser bastante seguros e são bem tolerados. Algumas vezes, no entanto, efeitos secundários (por exemplo, sensibilidade na mama, dores de cabeça, depressão e ganho de peso) têm sido notificados que são atribuídos a estes progestagénios esteróides, sozinhos ou em combinação com compostos estrogénicos.

Ligandos esteróides para um receptor com frequência mostram reactividade cruzada com outros receptores esteróides. Como um exemplo, muitos progestagénios também se ligam a receptor de glucocorticóide. Esteróides não progestagénios não têm similaridade molecular com esteróides e portanto um pode também espetar diferenças em propriedades físico-químicas, parâmetros de farmacocinética (PK), distribuição de tecido (por exemplo, SNC versus periférico) e, de maneira mais importante, progestagénios não esteróides pode não mostrar/ mostrar menos reactividade cruzada a outros receptores esteróides. Portanto, progestagénios não esteróides provavelmente emergirão como principais jogadores em farmacologia reprodutiva no futuro próximo. 3

Conhece-se que o receptor de progesterona existe como duas isoformas, isoforma receptor de progesterona de comprimento comprimentos completo (PR-B) e sua contraparte mais curta (PR-A). Recentemente, extensivos estudos foram implementados no ratinho silenciado para receptor de progesterona (PRKO, que não possui ambas as formas A e B dos receptores), o ratinho silenciado especificamente para a isoforma PR-A (PRAKO) e a isoforma PR-B (PRBKO). Diferentes fenótipos foram descobertos para PRKO, PRAKO e PRBKO em estudos de fisiologia em termos de fertilidade, receptividade uterina à ovulação, proliferação uterina, proliferação de glândula mamária, receptividade sexual em ratinhos fêmea, actividade sexual em ratinhos macho e tendências a infanticídio em male ratinhos. Estes achados proporcionaram conhecimentos para químicos sintéticos construir não somente modulador selectivo de receptor de progesterona (SPRM), mas também PR-Um ou PR-B modulador selectivo de receptor de progesterona.

Progesterona desempenha um papel principal no funcionamento e saúde reprodutiva. Seus efeitos sobre, por exemplo, o útero, mama, colo do útero e unidade hipotalâmica-pituitária são bem estabelecidos. As acções de progesterona bem como antagonistas de progesterona são mediadas pelo receptor de progesterona (PR) . Na célula alvo, progesterona produz uma mudança dramática em confirmação da PR que está associada com transformação da PR de uma forma de não ligação de ADN a uma se ligará a ADN. Esta transformação é acompanhada por uma perda de associada proteínas de choque térmico e dimerização. 0 dímero de PR activado então se liga a sequências ADN específicas de dentro da região de promotor de genes responsivos a progesterona. Acredita-se que o PR ligado a agonista activa a transcrição pela associação com coactivadores, que agem como factores de ponte entre o 4 receptor e a maquinaria de transcrição geral. Isto é seguido por aumentos na taxa de transcrição produzindo efeitos agonistas nos niveis celular e de tecido. Estes ligandos de receptor de progesterona exibem um espectro de actividade que varia desde antagonistas puros até agonistas/antagonistas mistos.

Em 1982, A descoberta de compostos que se ligam ao receptor de progesterona, antagonizam os efeitos de receptor de progesterona e antagonizam os efeitos de progesterona foi anunciado. Embora compostos tais como estrógenos e certos inibidores de enzima podem prevenir os efeitos fisiológicos de progesterona endógena, o termo "antiprogestina" é confinada a aqueles compostos que se ligam ao receptor de progestina. Um relatório do Instituto de Medicina (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinicai Applicações of Mifepristone (RU 486) e Other antiprogestins, Committee on antiprogestins: Assessing the Science, Institute de medicine, Naçãoal Academy Press, 1993) resumiu um número de condições médicas relacionadas com o efeito de antiprogestinas. Em vista do papel essencial que a progesterona desempenha em reprodução, não é surpreendente que antiprogestinas poderiam desempenhar uma parte em controlo de fertilidade, incluindo contracepção, indução de menstruação e terminação médica de gravidez, mas existem muitos outros usos potenciais que têm sido suportados por pequenos estudos clínicos ou pré-clínicos, tal como trabalho de parto e parto; tratamento de leiomiomas uterinos (fibróides), tratamento de endometriose; HRT; cancros de mama; contracepção masculina, etc.

Os efeitos e usos de agonistas de progesterona têm sido bem estabelecidos. Além disso, foi recentemente mostrado que certos compostos estruturalmente relacionados às antiprogestinas conhecidas têm actividade agonista em certos sistemas biológicos (por exemplo, the classical 5 progestin effects I the estrogen-primed immature rabbit uterus; cf. C. E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Tais compostos são agonistas parciais em sistemas de receptor derivados célula humanas, onde se ligam a local distinto de tanto os locais de progestina como de antiprogestina (Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 93, 8739-8744 (1996)). Assim a classe geral de antiprogestinas pode ter subclasses, que pode variar em seus perfis clínicos.

Compostos que imitam alguns dos efeitos de progesterona (agonistas), antagonizam estes efeitos (antagonistas, antiprogestinas) ou exibem efeitos mistos (agonistas parciais ou agonista/antagonista mistos), conhecidos como moduladores de receptor de progesterona (PRMs) podem ser úteis no tratamento de uma variedade de estados e condições patológicas. Agonistas de PR têm sido usados em contraceptivos femininos e em terapêutica hormonal pós-menopausa. Estudos recentes em mulheres e primatas não humanos mostram que antagonistas de PR pode também ter potencial como agentes contraceptivos e para o tratamento de diversas doenças ginecológicas e obstétricas, incluindo fibróides, endometriose e, possivelmente, cancros dependentes de hormona. Os agonistas e antagonistas de PR clinicamente disponíveis são compostos esteróides e com frequência causa vários efeitos secundários devido a sua interaeção funcional com outros receptores esteróides. Recentemente, numerosos agonistas e antagonistas de PR não esteróides selectivos de receptor tem emergido. Os antagonistas de PR não esteróides, sendo estruturalmente distintos da classe esteróide, podem ter maior potencial para selectividade contra outros receptores esteróides. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção dirige-se a compostos de fórmula (I) 6

em que n é um número inteiro desde 0 até 3; R° é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, halogénio, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, nitro, amino, (alquilamino Ci_4) e di(alquil C1-4) amino; X é seleccionado do grupo que consiste em 0 e S; R1 e R2 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, alquilo C1-4, -C(-0-alquil Ci_4)2/ alcoxi C1-4, alquilo Ci_4 halogenado, alcoxi Ci_4 halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo e NR5R6; em que o fenilo, seja sozinho ou como parte de um grupo substituinte, é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, halogénio, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, nitro, amino, (Ci_4 alquilamino) e di(alquil Ci_4) amino; em que R5 e R6 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo Ci_4; alternativamente, R5 e R6 são tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 5 a 7 membros que contém azoto saturado ou parcialmente insaturado; em que o anel heterociclilo que contém azoto é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, alquilo Ci_4, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, (alquilamino Ci-4) e di(alquil Ci_4) amino; alternativamente, R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar um anel 7 heterociclilo de 5 a 7 membros que contém fósforo saturado; em que o anel heterociclilo que contém fósforo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, alquilo Ci_4, alcoxi C4_4, nitro, ciano, amino, (Ci_4 alquilamino) e di(alquil Ci_4) amino; R3 é seleccionado do grupo que consiste em -OH e -0-C(0)-alquilo C4_4, - O-alquilo C4_4 e -O-benzilo; R4 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo Ci_4, alcenilo C2-4, alcinilo C2-4, -alquil Ci_4-CN, alquilo C4_4 halogenado, -alquil Ci_4-fenilo, -C2_4 alcenil-fenilo e -Ci_4alcinil-fenilo; alternativamente, R3 e R4 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(=0) ou um estrutura de anel saturado ou parcialmente insaturado que contém oxigénio de 5 a 7 membros; em que a estrutura de anel que contém oxigénio é ainda opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxi, alquilo Ci—4, alcoxi C4-4, =CH2, nitro, ciano, amino, (alquilamino C4_4) e di (alquil Ci_4) amino; e sais farmaceuticamente aceitáveis e éster dos mesmos. A presente invenção é ainda dirigida a compostos de fórmula (II)

R11 em que m é um número inteiro desde 0 até 3; (II) R10 é seleccionado do grupo que consiste em de hidroxi, halogénio, alquilo C1-3, alcoxi C4-3, ciano, nitro, amino, (alquilamino Ci_4) e di(alquil Ci_4) amino; Y é seleccionado do grupo que consiste em 0 e S; R11 e R12 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, alquilo Ci_4, -C(-0-alquil Ci-4) 2r alcoxi C1-4, alquilo Ci_4 halogenado, alcoxi Ci_4 halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo, 2-isoxazolidin-3-one e NR15R16; em que o fenilo, seja sozinho ou como parte de um grupo substituinte, é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, halogénio, alquilo Ci_3, alcoxi C1-3, ciano, nitro, amino, (Ci_4 alquilamino) e di(alquil Ci_4) amino; em que R15 e R16 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo Ci_4; alternativamente, R15 e R16 são tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 5 a 7 membros que contém azoto saturado ou parcialmente insaturado; em que o anel heterociclilo que contém azoto é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, nitro, ciano, amino, (alquilamino Ci_4) e di(Ci_4 alquil) amino; alternativamente, R11 e R12 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 5 a 7 membros que contém fósforo saturado; em que o anel heterociclilo que contém fósforo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, alquilo C i-4, alcoxi Ci_4, nitro, ciano, amino, (Ci_4 alquilamino) e di (alquil C4-4) amino; R13 é seleccionado do grupo que consiste em-NR17R18; -0-R19 e - S(O)0-2-R2°; em que R17 e R18 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo C4_4; 9 alternativamente, R17 e R18 são tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 5 a 7 membros que contém azoto saturado; em que o anel heterociclilo que contém azoto é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do qrupo que consiste em hidroxi, carboxi, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, nitro, ciano, amino, (alquilamino Ci_4) e di(Ci_4 alquil) amino; R19 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo Ci_4, -C(0)-alquilo Ci_4 e -C (0)-fenilo; R20 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo Ci_4; e sais f armaceuticamente aceitáveis e éster dos mesmos. A presente invenção é ainda dirigida ao composto de fórmula (III)

e sais farmaceuticamente aceitáveis e éster dos mesmos.

Ilustrativo da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um portador farmaceuticamente aceitável e o produto preparado de acordo com o processo descrito no presente documento. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica feita pela mistura de o produto preparado de acordo com o processo descrito no presente documento e um portador farmaceuticamente aceitável. Ilustrando a invenção é um processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar o produto 10 preparado de acordo com o processo descrito no presente documento e um portador farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção são usados em métodos de tratamento de um distúrbio mediado por pelo menos um receptor de progesterona que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descrito anteriormente.

Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios mediado por pelo menos um receptor de glucocorticóide que compreende administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descrito anteriormente.

Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de um distúrbio seleccionado do grupo que consiste em amenorreia secundária; sangramento disfuncional; liomioma uterino; endometriose; sindrome do ovário policístico; carcinoma do endométrio, carcinoma do ovário, carcinoma da mama, carcinoma do cólon, carcinoma da próstata, adenocarcinomas do ovário, adenocarcinomas da mama, adenocarcinomas do cólon, adenocarcinomas da próstata, efeitos secundários de sangramento menstrual cíclico ou para contracepção; que compreende administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descrito anteriormente.

Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de um distúrbio seleccionado do grupo que consiste em Diabetes mellitus tipo II, tolerância a glicose oral deficiente, níveis de glicose no sangue elevados e Sindrome X; que compreende administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma 11 quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos 11 compostos ou composiçoes farmacêuticas descrito anteriormente.

Outro exemplo da invenção é a utilização de qualquer dos compostos descritos no presente documento em a preparação de um medicamento para tratar de uma distúrbio mediado por progesterona ou receptor de glucocorticóide, (tratamento de um distúrbio seleccionado de (a) amenorreia secundária; (b) sangramento disfuncional; (c) liomioma uterino; (d) endometriose; (e) sindrome do ovário policístico; (f) carcinoma do endométrio, (g) carcinoma do ovário, (h) carcinoma da mama, (i) carcinoma do cólon, (j) carcinoma da próstata, (k) adenocarcinomas do ovário, (I) adenocarcinomas da mama, (m) adenocarcinomas do cólon, (n) adenocarcinomas da próstata, (o) efeitos secundários de sangramento menstrual ciclico, (p) Diabetes mellitus tipo II, (q) tolerância a glicose oral deficiente, (r) níveis de glicose no sangue elevados, (s) Sindrome X ou (t) for contracepção, num sujeito em necessidade dos mesmos) num sujeito em necessidade dos mesmos. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção dirige-se a compostos de fórmula (I) e fórmula (II)

x ff j e 12

-Ρ—Rka (II) ,10 ,11 ,12 ,13 sao como no presente documento definidos e em que as etiquetas "A", "B", "C" e "D" representaram a designação aceite das quatro estruturas de anel do núcleo esteróide. Os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) da presente invenção são úteis como moduladores de receptor de progesterona e / ou receptor de glucocorticóide moduladores, úteis no tratamento de distúrbios incluindo, mas não limitados a, amenorreia secundária; sangramento disfuncional; liomioma uterino; endometriose; sindrome do ovário policístico; carcinoma do endométrio, carcinoma do ovário, carcinoma da mama, carcinoma do cólon, carcinoma da próstata, adenocarcinomas do ovário, adenocarcinomas da mama, adenocarcinomas do cólon, adenocarcinomas da próstata, efeitos secundários de sangramento menstrual cíclico, Diabetes mellitus tipo II, tolerância a glicose oral deficiente, níveis de glicose no sangue elevados e Sindrome X ou for contracepção.

Um perito na especialidade reconhecerá que algumas das variáveis (por exemplo, X, n, R°, R1, R2, R3, R4, m, Y, R10, R11, R12, R13, etc.) aparecem em compostos de fórmula (I) e compostos de fórmula (II). Um perito na especialidade reconhecerá ainda que em que um particular substituinte é seleccionado para uma dada variável para um composto de fórmula (I), dita selecção não é destinada a limitar o âmbito de dita variável para compostos de fórmula (II). De forma similar, a selecção de um substituinte particular 13 para uma dada variável para um composto de fórmula (II), não é destinada a limitar o âmbito de dita variável para compostos de fórmula (I).

Numa forma de realização da presente invenção, X é 0. Em outra forma de realização da presente invenção Y é 0. Em ainda outra forma de realização da presente invenção, Y é seleccionado do grupo que consiste em 0 e S.

Numa forma de realização da presente invenção, n é um número inteiro desde 0 até 2. Numa forma de realização da presente invenção, n é um número inteiro desde 0 até 1. Em outra forma de realização da presente invenção, n é 0.

Numa forma de realização da presente invenção, m é um número inteiro desde 0 até 2. Numa forma de realização da presente invenção, m é um número inteiro desde 0 até 1. Em outra forma de realização da presente invenção, m é 0.

Numa forma de realização da presente invenção, R° é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, halogénio e alquilo C1-3, alcoxi Ci_3.

Numa forma de realização da presente invenção, R10 é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, halogénio e alquilo C1-3, alcoxi C1-3.

Numa forma de realização da presente invenção R1 e R2 são iguais. Em outra forma de realização da presente invenção R11 e R12 são iguais.

Numa forma de realização da presente invenção, R1 e R2 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, alquilo C1-4, -C(-0-alquil C4-4)2r alcoxi C i-4, alquilo C1-4 fluorado , fluorado alcoxi Ci_4, fenilo, -0-fenilo e -0-aralquilo; em que o fenilo é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, halogénio, alquilo C1-3 e alcoxi C1-3. alcoxi C1-3

Em outra forma de realização da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C4—3, alcoxi C1-3 fluorado, fenilo, -0-arilo e 0- 14 benzilo; em que o fenilo, seja sozinho ou como parte de um grupo substituinte, é opcionalmente substituído com um halogénio.

Em outra forma de realização da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, 2,2,2,-trifluoro-etoxi-, fenilo, 4-cloro-fenilo, fenoxi e benziloxi.

Em outra forma de realização da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo, 1-(4-clorofenil) e fenoxi. Em outra forma de realização da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, etoxi, fenilo e fenoxi.

Em outra forma de realização da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo C1-3, alcoxi Ci_3, -C (-O-alquil Ci_3)2<· fluorado C1-3 alcoxi, fenilo, -0-arilo e 0-benzilo; em que o fenilo, seja sozinho ou como parte de um grupo substituinte, é opcionalmente substituído com um halogénio.

Em outra forma de realização da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, metoxi, etoxi, di(etoxi)-metil-, 2,2,2,-trifluoro-etoxi-, fenilo, 4-cloro-fenilo, fenoxi e benziloxi.

Em outra forma de realização da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo, 1-(4-clorofenil) e fenoxi. Em outra forma de realização da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, etoxi, fenilo e fenoxi.

Numa forma de realização da presente invenção, R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 5 a 6 membros que contém fósforo saturado, em que o anel heterociclilo que contém fósforo é opcionalmente substituído com de um a 15 dois substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxi, alquilo C4_4 e alcoxi Ci_4.

Em outra forma de realização da presente invenção, R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 6 membros que contém fósforo saturado, em que o anel heterociclilo que contém fósforo é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo Ci_3. Em outra forma de realização da presente invenção, R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar 2-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxafosfinana) .

Numa forma de realização da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste em-OH, -0-C(0)-alquilo Ci-2 , -0-alquilo C4_2 e -0-benzilo. Em outra forma de realização da presente invenção, R3 é hidroxi. Em outra forma de realização da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, (S)-hidroxi e (R) -hidroxi. Em outra forma de realização da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste em (R)-hidroxi e (S)-hidroxi.

Numa forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo C1-4, alcenilo C2-4, alcinilo C2-4, -alquil C1-4-CN, alquilo Ci_4 fluorado e -alcinil C2-4-fenilo.

Em outra forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo que consiste em -alquil C1-3-CN, fluorado alquilo Ci_3, alcenilo C2_4, alcinilo C2_4 e -alcinil C2_4-f enilo.

Em outra forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo que consiste em-CH2-CN, -CF2-CF3, -CC-CH3, -ch2-ch=ch2, (R) -ch2-ch=ch2, -ch (=ch2)-ch3, -ch2- CH=CH=CH2 e -CC-fenilo.

Em outra forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo que consiste em -CF2-CF3, -CH 16 (=CH2)-CH3, -CH2-CH=CH2 e -CC-fenilo. Em outra forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo que consiste em -CH (=CH2) -CH3, -CH2-CH=CH2, -CC-CH3 e -CC-fenilo .

Numa forma de realização da presente invenção, R3 e R4 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(=0), um estrutura de anel saturado ou parcialmente insaturado que contém oxigénio de 5 a 6 membros; em que a estrutura de anel que contém oxigénio é ainda opcionalmente substituída com de um a dois substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxi, alquilo Ci_4, alcoxi e =CH2.

Em outra forma de realização da presente invenção, R3 e R4 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(0) ou um estrutura de anel que contém oxigénio com membros saturados, em que a estrutura de anel que contém oxigénio é opcionalmente substituída com =ch2.

Em outra forma de realização da presente invenção, R3 e R4 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(0) ou 2-(3-metileno-tetrahidro-furanil).

Numa forma de realização da presente invenção, R11 e R12 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, alquilo Ci-4 fluorado, alcoxi Ci-4 fluorado, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona e NR15R16; em que R15 e R16 são cada um independentemente seleccionado de alquilo Ci_3; em que o fenilo, seja sozinho ou como parte de um grupo substituinte, é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, halogénio, alquilo Ci_3 e alcoxi Ci_3. ~ , _ 15

Numa forma de realizaçao da presente invenção, R e R16 são cada um independentemente seleccionado do grupo que 15

consiste em hidrogénio e alquilo Ci-4; alternativamente, R 17 e R16 são tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 5 a 6 membros que contém azoto saturado; em que o anel heterociclilo que contém azoto é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, alquil Ci_4 e alcoxi Ci_4.

Em outra forma de realização da presente invenção, R11 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo C1-3, alcoxi C1-3, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona e NR15R16; em que R15 e R16 são cada um independentemente seleccionado de alquilo C1-3.

Em outra forma de realização da presente invenção, R11 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, metoxi, etoxi, fenilo, 2-isooxazolidin-3-ona e dimetilamino.

Em outra forma de realização da presente invenção, R11 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, metoxi, etoxi, fenilo e 2-isooxazolidin-3-ona. Em outra forma de realização da presente invenção, R11 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, metoxi, etoxi e fenilo.

Em outra forma de realização da presente invenção, R12 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo C1-3, alcoxi C i-3, fenilo e NR15R16; em que R15 e R16 são cada um independentemente seleccionado de alquilo Ci_3.

Em outra forma de realização da presente invenção, R12 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, metoxi, etoxi, fenilo, 2-isooxazolidin-3-ona e dimetilamino.

Em outra forma de realização da presente invenção, R12 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, metoxi, etoxi, fenilo e 2-isooxazolidin-3-ona. Em outra forma de realização da presente invenção, R12 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, metoxi, etoxi e fenilo.

Numa forma de realização da presente invenção, R13 é seleccionado do grupo que consiste em-NR R , -0-R e -S- R20. Em outra forma de realização da presente invenção, R13 é seleccionado do grupo que consiste em-N(CH3)2, - O-CH3 e - 18 S-CH3. Em outra forma de realização da presente invenção, R13 é seleccionado do grupo que consiste em -N(CH3)2 e -S-CH3. Em outra forma de realização da presente invenção, R13 é seleccionado do grupo que consiste em -N(CH3)2 e -0- CH3.

Numa forma de realização da presente invenção, R17 e R18 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo C1-4; alternativamente, R17 e R18 são tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 5 a 6 membros que contém azoto saturado; em que o anel heterociclilo que contém azoto é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, alquil Ci_ 4andalcoxi Ci_4. Em outra forma de realização da presente invenção, R17 e R18 são cada um independentemente seleccionado de alquilo Ci_3.

Numa forma de realização da presente invenção, R19 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo Ci_4 e -C (0)-alquilo Ci_3. Em outra forma de realização da presente invenção, R19 é seleccionado de alquilo Ci_3.

Numa forma de realizaçao da presente invenção, R e seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo C1-4. Em outra forma de realizaçao da presente invenção, R é seleccionado de alquilo Ci_3.

Formas de realização adicionais da presente invenção, incluem aquelas em que os substituintes seleccionados para um ou mais das variáveis definidas no presente documento (isto é, X, n, R°, R1, R2, R3, R4, m, Y, R10, R11, R12 e R13) são independentemente seleccionados para ser qualquer substituinte individual ou qualquer subconjunto de substituintes seleccionado da lista completa como definidos no presente documento.

Em outra forma de realização da presente invenção é qualquer composto individual ou subconjunto de compostos 19 seleccionado dos compostos representativos listados nos Quadros 1-2 a seguir.

Compostos representativos da presente invenção são como listados em Quadro 1 a 2, a seguir. Um perito na especialidade reconhecerá que na designação de grupo substituintes listados nos Quadros a seguir, (S)- e (R)-são designações da estéreo-configuração do grupo substituinte particular dentro do composto de fórmula (I) ou composto de fórmula (II).

Quadro 1: Compostos representativos de Fórmula (I) 1 o r2 ID No. R1 R2 R3 R4 1 -O-etil -O-etil =0 2 -metil -metil =0 3 -O-etil -O-etil O /··.....CH? 4 -metil -metil 0^\=CH; 5 -metil -metil -OH -cc-ch3 6 -metil -metil -(R)-OH -ch2-cn 7 -metil -metil -(S)-OH — Cf 2 —Cf 3 8 -O-etil -O-etil -(S)-OH — Cf 2 —Cf 3 9 -metil -metil -(R)-OH -CH2-CH=CH2 10 -metil -metil -(R)-OH -CH(=CH2)-CH3 11 -O-metil -O-etil -(R)-OH -CH (=CH2) -CH3 12 -O-etil -CH(O-etil)2 -(R)-OH -(R)-CH2- 20 ch=ch2 13 -O-etil -O-etil -(R)-OH -CH2-CH=CH2 14 -OH -O-etil =0 15 -O-metil -O-metil =0 16 -O-metil -O-metil / \ O 17 -OH -O-metil 7 \Z A Vgs-A U 18 -OH -O-metil =0 19 -metil -O-metil /~\ α >=ch? 20 -OH -metil = 0 21 -metil -O-etil = 0 22 -OH -metil 7 \ Q, 23 Λ— -(R)-OH -CH2-CH=CH2 24 f enil f enil -(R)-OH -ch2-ch=ch2 25 -O-etil -O-etil -(S)-OH -CC-fenil 26 -O-etil -O-etil -(S)-OH -CC-CH3 27 -fenil -fenil -(S)-OH -CC-CH3 28 -fenil -fenil -(R)-OH -ch2-ch=ch=ch2 29 -O-etil -O-etil -(R)-OH -ch2-ch=ch=ch2 30 -fenil -fenil -(S)-OH -CC-fenil 31 -O-metil -O-metil -(S)-OH -CC-fenil 32 -O-CH2-CF3 -O-CH2-CF3 =0 33 -O-fenil -O-fenil =0 34 1— (4 — clorofenil) 1— (4 — clorofenil) =0 21 35 -O-benzil -O-benzil =0 36 -fenil -fenil d Wh2 Vd 37 -0-fenil -0-fenil a >=ch2 38 -O-CH2-CF3 -O-CH2-CF3 Ç 0 X 39 1— (4 — clorofenil) 1— (4 — clorofenil) d \=ch2

Quadro 2: Compostos representativos de Fórmula (II)

ID No. Y RI 1 RI 2 R13 101 0 -0- etil -0- etil -N (CH3)2 102 0 -metil -metil -N (CH3)2 103 0 -fenil -fenil -N (CH3)2 104 0 2- 2- -N isoxazolidin isoxazolidin (CH3)2 -3-ona -3-ona 105 S -0- metil -0- metil -N (CH3)2 106 0 -N (CH3)2 -N (CH3)2 -N 22 (CH3)2 107 0 -0- etil -0- etil -s- ch3 108 0 -0- etil -0- etil -0- ch3

Como é usado no presente documento, "halogénio" deve significar cloro, bromo, flúor e iodo.

Como é usado no presente documento, o termo "alquil" seja usado só ou como parte de um grupo subst ituinte, incluem cadeias lineares ou ramificadas. Por exemplo, radicais alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo e semelhantes. A menos que seja indicado de outra forma, "alquil C1-4" deve significar uma composição de cadeia de carbono de 1-4 átomos de carbono.

Como é usado no presente documento, o termo "alcenil" seja usado só ou como parte de um grupo subst ituinte, incluem cadeias lineares ou ramificadas que compreende pelo menos um ligação dupla insaturada (preferentemente de uma a duas, mais preferentemente uma ligação dupla insaturada). Por exemplo, radicais alcenilo incluem -CH=CH2, 2-propenilo, 3-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, e semelhantes. A menos que seja indicado de outra forma, "alcenil Ci-4" deve significar uma composição de cadeia de carbono de alcenilo de 1-4 átomos de carbono.

Como é usado no presente documento, o termo "alcinil" seja usado só ou como parte de um grupo subst ituinte, incluem cadeias lineares ou ramificadas. Por exemplo, radicais alcenilo incluem -C=CH, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, e semelhantes. A menos que seja indicado de outra forma, "alcinil C1-4" deve significar uma composição de cadeia de carbono de alcinilo de 1-4 átomos de carbono.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo " alquil C1-4 halogenado " deve significar qualquer alquilo Ci_4 grupo como foi definido anteriormente substituído com pelo menos um átomo 23 de halogénio, preferentemente substituído com pelo menos um átomo de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, e semelhantes.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo "alquil C4_4 fluorado" deve significar qualquer grupo alquilo C4_4 como foi definido anteriormente substituído com pelo menos um átomo de flúor, preferentemente substituído com pelo menos um átomo de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a -CF3, -CH2-CF3, -CF2_CF2-CF2-CF3, e semelhantes.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, "alcoxi" deve denotar um radical de oxigénio éter dos grupos alquilo cadeia linear ou ramificada descritos anteriormente. Por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi e semelhantes.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo "alcoxi C4_4 halogenado" deve significar qualquer grupo alcoxi C4_4 como foi definido anteriormente substituído com pelo menos um átomo de halogénio, preferentemente substituído com pelo menos um átomo de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, e semelhantes.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo "alcoxi C4-4 fluorado " deve significar qualquer grupo alquioxi C4_4 como foi definido anteriormente substituído com pelo menos um átomo de flúor, preferentemente substituído com pelo menos um átomo de flúor. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, e semelhantes.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, "aralquil" deve significar qualquer grupo alquilo de cadeia curta substituído com um 24 grupo arilo tal como fenilo, naftilo e semelhantes. Por exemplo, benzilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, e semelhantes, preferentemente benzilo.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo " anel heterociclilo que contém azoto saturado ou parcialmente insaturado" deve significar qualquer estrutura de anel de que compreende o número designado de átomos de anel, que compreende pelo menos um átomo de azoto, opcionalmente que compreende ainda de um a dois adicional heteroátomos (preferentemente um heteroátomo adicional) seleccionado independentemente de N, 0 ou S, (preferentemente N ou 0) ; e em que a estrutura de anel é saturado (isto é, não contém ligações duplas) ou é parcialmente insaturado (isto é, contém pelo menos uma ligação dupla insaturada), mas em que a estrutura de anel é não aromática. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morpholinilo, tiomorfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-piridinilo, e semelhantes.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo " anel heterociclilo que contém fósforo saturado " deve significar qualquer estrutura de anel de que compreende o número designado de átomos de anel, que compreende pelo menos um átomo de fósforo, que compreende ainda de um a três, preferentemente de um a dois heteroátomos adicionais seleccionados independentemente de N, 0 ou S, (preferentemente N ou 0, mais preferentemente 0) e em que a estrutura de anel é saturada (isto é, não contém ligações duplas insaturada). Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a, 2-[1,3,2]dioxafosfinana, e semelhantes,

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo " estrutura de anel que contém oxigénio saturado ou parcialmente insaturado " deve 25 significar qualquer estrutura de anel de que compreende o número designado de átomos de anel, que compreende pelo menos um átomo de oxigénio, opcionalmente que compreende ainda de um a três, preferentemente de um a dois heteroátomos adicionais seleccionados independentemente de N, 0 ou S, (preferentemente N ou 0) ; e em que a estrutura de anel é saturado (isto é, não contém ligações duplas) ou é parcialmente insaturado (isto é, contém pelo menos uma ligação dupla insaturada), mas em que a estrutura de anel não é aromática. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxanilo, 4H-piranilo, 2,3-dihidro-furilo, e semelhantes.

Como é usado no presente documento, a notação deve denotar a presença de um centro estereogénico.

Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, fenilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroaril), esse grupo pode ter um ou mais substituintes, preferentemente desde um até cinco substituintes, mais preferentemente desde um até três substituintes, o mais preferentemente desde um até dois substituintes, independentemente seleccionados da lista de substituintes.

Com referência to substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um de tais substituintes é possível, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes um do outro.

Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas no presente documento não são qualificados com o termo "cerca de". É entendido que se o termo "cerca de" é usado explicitamente ou não, cada quantidade da no presente documento que dizer que se refere ao n valor dado real, e também que dizer que se refere à aproximação de tal valor dado que de maneira razoável seria inferido com base na perícia na especialidade, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medições para tal valor dado. 26

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo "solvente aprótico" deve significar qualquer solvente que não rende um protão. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a DMF, dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno, e semelhantes.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo "grupo abandonante" deve significar um átomo carregado ou descarregado ou grupo que parte durante uma reacção de substituição ou deslocamento. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, e semelhantes.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo "grupo protector de azoto" deve significar um grupo que pode ser unido a um átomo de azoto para proteger dito átomo de azoto de participar numa reacção e que pode ser facilmente removido após a reacção. Os grupos protectores de azoto adequados incluem, mas não são limitados a carbamatos - grupos da fórmula -C(0)0-R em que R é, por exemplo, metilo, etilo, t-butilo, benzilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, e semelhantes; grupos amidas da fórmula -C(0)-R' em que R' é, por exemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo, e semelhantes; grupos derivados de N-sulfonilo - da fórmula -S02-R" em que R" é, por exemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilchroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenzeno, e semelhantes. Outros grupos protectores de azoto adequados podem ser encontrados em textos tal como T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Sob nomenclatura padrão usada por toda esta memória descritiva, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita em primeiro lugar, seguido pela funcionalidade adjacente em direcção ao ponto de ligação. Assim, por 27 exemplo, um substituinte "fenilalquiicq- C6aminocarbonilalquilCi-C6" refere-se a um grupo da fórmula

Abreviações usadas na memória descritiva, particularmente os Esquemas e Exemplos, são como segue: DCM = DIPEA ou DIEA = DMF = DMSO = dppb = dppp = EtOAc = FBS = Hex = HPLC = KOtBu = LHMDS OU LiHMDS mCPBA = MeOH = MTBE = NaOtBu = n-BuLi = RMN = Pd2(OAc)2 = Ph = PPh3 = p-TSA = RT ou rt = t-Bu de tBu =

Diclorometano

Diisopropiletilamina N,N-Dimetilformamida

Dimetilsulfóxido 1,4-Bis(difenilfosfino)butano l,3-Bis(difenilfosfino)propano

Acetato de etilo

Soro bovino fetal

Hexanos

Cromatografia líquida de alta pressão t-butóxido de potássio bis(trumetilsilil)amida lítio ácido 2-(4-Cloro-2-metilfenoxi)

Butírico

Metanol

Metil t-Butil Éter t-Butóxido de sódio n-Butil lítio

Ressonância magnética nuclear acetato de Paládio(II)

Fenil

Trifenil fosfina Ácido para-Tolueno Sulfónico Temperatura ambiente Tert-butilo (-C(CH3)3)

28 TEA

THF

Trietilamina Tetrahidrofurano

THPO

Tf

TLC

Tetrahidro-2-H-piranil-oxi-Triflato (isto é, -0-S02-CF3) Cromatografia de camada fina

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo "distúrbio mediado por pelo menos um receptor de progesterona" devem incluir qualquer distúrbio cujos sintomas e / ou causa fundamental pode ser mediado, tratado ou prevenido pelo agonismo ou antagonismo de pelo menos um receptor de progesterona. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados amenorreia secundária; sangramento disfuncional; liomioma uterino; endometriose; síndrome do ovário policístico; carcinoma do endométrio, carcinoma do ovário, carcinoma da mama, carcinoma do cólon, carcinoma da próstata, adenocarcinomas do ovário, adenocarcinomas da mama, adenocarcinomas do cólon, adenocarcinomas da próstata, efeitos secundários de sangramento menstrual cíclico, e semelhantes. Compostos da presente invenção que modulam pelo menos um receptor de progesterona são ainda úteis como agentes contraceptivos.

Como é usado no presente documento, a menos que seja indicado de outra forma, o termo "distúrbio mediado por pelo menos um receptor de glucocorticóide" deve incluir qualquer distúrbio cujos sintomas e / ou causa fundamental pode ser mediado, tratado ou prevenido pelo agonismo ou antagonismo de pelo menos um receptor de progesterona. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados Diabetes mellitus tipo II, tolerância a glicose oral deficiente, níveis elevados de glicose, Síndrome X, e semelhantes. 0 termo "sujeito" como é usado no presente documento, refere-se a um animal, preferentemente um mamífero, mais preferentemente um ser humano, que tenha sido o objecto de tratamento, observação ou experiência.*** 29 A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", como é usado no presente documento, refere-se à quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecido, animal ou humano que está a ser buscada por um investigador, veterinário, médico ou outro especialista clinico, que inclui alivio dos sintomas da doença ou distúrbio que a ser tratado.

Como é usado no presente documento, o termo "composição" pretende incluir um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

Quando os compostos de acordo com a presente invenção têm pelo menos um centro quiral, podem, em consequência, existir em forma de enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, podem existir adicionalmente em forma de diastereómeros. Deve ser apreciado que todos esses isómeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do âmbito da presente invenção. Preferentemente, em que o composto está presente como um enantiómero, o enantiómero está presente num excesso enantiomérico de mais de ou igual a cerca de 80 %, mais preferentemente, num excesso enantiomérico de mais de ou igual a cerca de 90 %, ainda mais preferentemente, num excesso enantiomérico de mais de ou igual a cerca de 95 %, ainda mais preferentemente, num excesso enantiomérico de mais de ou igual a cerca de 98 %, o mais preferentemente, num excesso enantiomérico de mais de ou igual a cerca de 99 %. De forma similar, quando o composto está presente em forma de um diastereómero, o diastereómero está presente num excesso diastereomérico de mais de ou igual a cerca de 80 %, mais preferentemente, num excesso diastereomérico de mais de ou igual a cerca de 90 %, ainda mais 30 preferentemente, num excesso diastereomérico de mais de ou igual a cerca de 95 %, ainda mais preferentemente, num excesso diastereomérico de mais de ou igual a cerca de 98 %, o mais preferentemente, num excesso diastereomérico de mais de ou igual a cerca de 99 %.

Além disso, algumas das formas cristalinas para alguns dos compostos da presente invenção podem existir como polimorfos e como tais, se pretende gue estejam incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e também se pretende que ditos solvatos estejam incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

Os compostos de fórmula (I), em que R3 e R4 são tomados juntamente com o átomo ao qual estão unidos para formar uma estrutura de anel que contém oxigénio, mais especificamente 3-metileno-tetrahidro-furano, em que o tetrahidrofurano está ligado ao resíduo do composto através da posiçã0 2 pode ser preparado de acordo com o método indicado no Esquema 1.

(XIII) 31

Consequentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (X) , um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com um agente de oxidação adequadamente seleccionado, tal como mCPBA, peróxido de hidrogénio, tBuOOH e similares, num solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, dicloroetano, clorobenzeno e similares, para produzir o composto correspondente de fórmula (XI). 0 composto de fórmula (XI) é feito reagir com um reagente de Grignard adequadamente substituído, um composto 32 de fórmula (XII), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em presença de CuCl, num solvente orgânico, tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XIII). 0 composto de fórmula (XIII) é desprotegido numa quantidade catalítica de ácido, tal como ácido oxálico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido trifluroacético e semelhantes, numa mistura de um solvente orgânico, tal como acetona, 1,4-dioxano, THF e semelhantes, e água, para produzir o composto correspondente de fórmula (XIV). 0 composto de fórmula (XIV) é feito reagir com N-feniltrifluorometanosulfonimida, um composto conhecido, em presença de uma base, tal como NaH, KOtBu, LiHMDS, NaOtBu e semelhantes, num solvente orgânico, tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxi-etano e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XV). 0 composto de fórmula (XV) é feito reagir com um composto adequadamente substituído de fórmula (XVI), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em presença de um ligando de fosfina, tal como dppb, PPh3, dppp e semelhantes, em presença de uma base, tal como TEA, DIPEA, piridina e semelhantes, num solvente orgânico, tal como DMSO, 1,4-dioxano, THF, DMF e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (Ia).

Um perito na especialidade reconhecerá que composto de fórmula (I), em que R3 e R4 são tomados juntamente com o átomo ao que estão unidos para formar uma estrutura de anel que contém oxigénio distinta da ilustrada anteriormente pode ser preparado de forma similar de acordo com o método descrito no Esquema 1 anterior, seleccionando e substituindo um derivado esteróide adequadamente substituído pelo composto de fórmula (X) anterior. 33

Os compostos de fórmula (I), em que R3 é -OH podem ser preparados de acordo com o método indicado no Esquema 2 a seguir.

O (XXVII) 34

Consequentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (XX), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com um agente de oxidação adequadamente seleccionado, tal como mCPBA, peróxido de hidrogénio, tBuOOH e semelhantes, num solvente orgânico, tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XXI). 0 composto de fórmula (XXI) é feito reagir com um reagente de Grignard adequadamente substituído, um composto de fórmula (XXII), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em presença de CuCl, num solvente orgânico, tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XXIII). 0 composto de fórmula (XXIII) é feito reagir com um composto adequadamente substituído de fórmula (XXIV), um reagente de Grignard adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, num solvente orgânico, tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XXV). 0 composto de fórmula (XXV) é feito reagir com ácido oxálico, numa mistura de um solvente orgânico, tal como acetona, THF, éter dietílico e semelhantes, e água, para produzir o composto correspondente de fórmula (XXIV). 35 0 composto de fórmula (XXIV) é feito reagir com N-feniltrifluorometanosulfonimida, um composto conhecido, em presença de uma base, tal como NaH, KotBu, NaOtBu, LiHMDS e semelhantes, num solvente orgânico, tal como THF, DMF, DMSO, 1,4-dioxano e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XXVII). 0 composto de fórmula (XXVII) é feito reagir com um composto adequadamente substituído de fórmula (XVIII), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em presença de um ligando de fosfina, tal como dppb, PPh3, dppp e semelhantes, em presença de uma base, tal como TEA, DIPEA, piridina e semelhantes, num solvente orgânico, tal como DMSO, DMF, THF e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (Ib).

Um perito na especialidade reconhecerá que composto de fórmula (I), em que R3 é distinto de -OH, pode ser preparado em consequência fazendo reagir o composto de fórmula (I), em que R3 é -OH de acordo com métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o método indicado a seguir no Esquema 3. 36

Consequentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (XXX), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos é feito reagir com ácido oxálico, numa mistura de um solvente orgânico, 37 tal como acetona, THF, 1,4-dioxano e semelhantes, e água, para produzir o composto correspondente de fórmula (XXXI). 0 composto de fórmula (XXXI) é feito reagir com um reagente de Grignard adeguadamente substituído, um composto de fórmula (XXXII), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em presença de CuCl, num solvente orgânico, tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XXXIII). 0 composto de fórmula (XXXIII) é feito reagir com um composto adequadamente substituído de fórmula (XXXIV), um reagente de Grignard adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, num solvente orgânico, tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XXXV). 0 composto de fórmula (XXXV) é feito reagir com um composto adequadamente substituído de fórmula (XXXVI), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em presença de uma base, tal como LiHMDS, NaOtBu, KOtBu, NaH; e semelhantes, num solvente orgânico, tal como THF, 1,4-dioxano, DMF, DMSO e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (XXXVII). 0 composto de fórmula (XXXVII) é desprotegido numa quantidade catalítica de um ácido, tal como p-TSA, ácido oxálico, ácido acético e semelhantes, num solvente orgânico, tal como acetona, THF, 1,4-dioxano e semelhantes, para produzir o composto correspondente de fórmula (II).

Um perito na especialidade reconhecerá que quando uma etapa de reacção da presente invenção pode ser realizada numa diversidade de solventes ou sistemas de solventes, dita etapa de reacção também pode ser realizada numa mistura dos solventes ou sistemas de solventes adequados.

Quando os métodos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção originam uma mistura de 38 estereoisómeros, estos isómeros pode ser separados por técnicas convencionais, tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racémica, ou podem ser preparados enantiómeros individuais por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiómeros constituintes por técnicas convencionais, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido opticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico, seguido de cristalização fraccionada e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser resolvidos por formação de ésteres diastereoméricos ou amidas, seguido de separação cromatográfica e retirada do auxiliar de quiralidade. Como alternativa, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral.

Durante qualquer dos métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reagentes em qualquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser conseguido por meio de grupos protectores convencionais, tais como os que são descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protectores podem ser retirados numa etapa posterior conveniente usando métodos conhecidos da técnica.

Para uso em medicina, os sais dos compostos da presente invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicas. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequadas dos compostos incluem sais de adição de ácidos que podem, por exemplo, ser formado misturando uma solução do composto com uma 39 solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disso, quando os compostos da invenção portam uma fracção ácida, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amónio quaternários. Portanto, os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, istolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, gl icolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal amónio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

Os ácidos e bases representativos que podem ser utilizados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácido 4- ácidos, incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroáctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, benzenosulfónico, ácido benzóico, ácido 40 acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(IS)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidrocetanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactarico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido ( + )-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico e ácido undecilénico; e bases, incluindo amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, ΙΗ-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco. A presente invenção compreende adicionalmente composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos de fórmula (I) e/ou um ou mais compostos de fórmula (II) com um portador farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da invenção 41 descrita no presente documento como o princípio activo podem ser preparadas misturando de forma íntima o composto ou compostos com um portador farmacêutico de acordo com técnicas de preparação de compostos farmacêuticos convencionais. 0 portador pode tomar uma ampla diversidade de formas dependendo da via desejada de administração (por exemplo, oral, parentérica). Portanto para preparações orais líquidas tais como suspensões, elixires e soluções, os portadores e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes e semelhantes; para preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, os portadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes. As preparações orais sólidas também podem ser revestidas com substâncias tais como açúcares ou podem ser revestidas de forma entérica para modular o local principal de absorção. Para administração parentérica, o portador consistirá habitualmente em água estéril e podem ser adicionados outros ingredientes para aumentar a solubilidade ou conservação. Também podem ser preparados suspensões ou soluções injectáveis utilizando portadores aquosos junto com aditivos apropriados.

Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, um ou mais compostos da presente invenção como o princípio activo são misturados de forma íntima com um portador farmacêutico de acordo com técnicas de preparação de compostos farmacêuticos convencionais, dito portador podendo tomar uma ampla diversidade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica tal como intramuscular. Na preparação das composições em forma farmacêutica oral, pode ser utilizado qualquer dos meios farmacêuticos habituais. Portanto, para preparações orais líquidas, tais como por 42 exemplo, suspensões, elixires e soluções, os portadores e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e semelhantes; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, comprimidos encapsulados, cápsulas de gelatina e comprimidos, os portadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes. Devido a sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma unitária farmacêutica oral mais vantajosa, em cujo caso evidentemente são utilizados portadores farmacêuticos sólidos. Se for desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou ser revestidos de forma entérica por técnicas convencionais. Para parentéricas, o portador habitualmente compreenderá água estéril, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tais como ajudar à solubilidade ou para conservação. Também podem ser preparadas suspensões injectáveis, em cujo caso podem ser utilizados portadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. As composições farmacêuticas do presente documento conterão, por unidade farmacêutica, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injecção, colherada e semelhantes, uma quantidade do princípio activo necessária para fornecer uma dose eficaz como foi descrito anteriormente. As composições farmacêuticas do presente documento conterão, por unidade farmacêutica unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório, colherada e semelhantes, de aproximadamente 50-100 mg e podem ser proporcionadas a uma dosagem de aproximadamente 0,1-5,0 mg/kg/dia, preferentemente de aproximadamente 0,5-2,5 mg/kg/dia. As dosagens, no entanto, podem ser variadas dependendo dos requisitos dos pacientes, a gravidade da afecção a ser 43 tratada e o composto a ser utilizado. Pode ser utilizado o uso de administração diária ou dosagem pós-periódica.

Preferentemente estas composições estão em formas farmacêuticas unitárias tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, pulverizações de aerossol ou líquidas medidas, gotas, ampolas, dispositivos auto-injectores ou supositórios; para administração oral, parentérica, intranasal, sublingual ou rectal ou para administração por inalação ou insuflação. Como alternativa, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez ao mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptada para proporcionar uma preparação de depósito para injecção intramuscular. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o principal princípio activo é misturado com um portador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de preparação de comprimidos convencionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida que contenha uma mistura homogénea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando se faz referência a estas composições de pré-formulação como homogéneas, entende-se que o princípio activo é disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser subdividida facilmente em formas farmacêuticas igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é subdividida depois em formas farmacêuticas unitárias do tipo descrito anteriormente que contenham de 0,1 a aproximadamente 500 mg do princípio activo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova 44 composição podem ser revestidas ou formar compostos de outro modo para proporcionar uma forma farmacêutica que aporte a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pilula pode compreender um componente de dosagem interior e um de dosagem exterior, estando este último em forma de um envoltório sobre a anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto ao duodeno ou sua libertação seja retardada. Pode ser utilizadas uma diversidade de material para tais revestimentos ou camadas entéricas, incluindo tais materiais vários ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool cetilico e acetato de celulose.

As formas liquidas em que as composições novas da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes com sabores adequados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsiones com sabores com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e portadores farmacêuticos semelhantes. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, goma arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

Os métodos de tratamento usando os compostos da presente invenção também podem ser levados a cabo usando uma composição farmacêutica que compreenda qualquer dos compostos como foi definido no presente documento e um portador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre aproximadamente 0,1 mg e 500 mg, preferentemente de cerca de 50 a 100 mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração seleccionado. Os portadores incluem 45 excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas sem limitação, aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes e revestimentos. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, comprimidos encapsulados, cápsulas (incluindo cada uma formulações de libertação imediata, libertação temporalizada e libertação prolongada), grânulos e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para administração parentérica incluem soluções, emulsiones e suspensões estéreis. vantajosamente, podem ser administrados compostos da presente invenção numa dose diária simples, ou a dosagem diária total pode ser administrada em dose divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, podem ser administrada compostos para a presente invenção em forma intranasal por meio de uso tópico de portadores intranasais adequados, ou por meio de pensos cutâneos transdérmicos bem conhecidos pelos peritos habituais na especialidade. Para ser administrada em forma de um sistema de fornecimento transdérmico, a administração farmacêutica será, obviamente, contínua em lugar de intermitente durante todo o regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral em forma de um comprimido ou cápsula, o componente farmacológico activo pode ser combinado com um portador inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando for desejado ou seja necessário, também podem ser incorporados aglutinantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes colorantes na mistura. Os aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como goma arábica, tragacanto ou 46 oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonita, goma de xantano e semelhantes.

As formas liquidas em agentes de suspensão ou dispersão com sabores adequados tais como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, goma arábica, metilcelulose e semelhantes. Para administração parentérica, se desejam suspensões e soluções estéreis. São utlizadas preparações isotónicas que geralmente contêm conservantes adequados quando se deseja administração intravenosa.

Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um composto de fórmula (I) como o principio activo é misturado de forma intima com um portador farmacêutico de acordo com técnicas de preparação de compostos farmacêuticas convencionais, podendo tomar dito portador uma ampla diversidade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (por exemplo oral ou parentérica). Conhecem-se bem na técnica portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados. Podem ser encontradas descrições de alguns destes portadores farmaceuticamente aceitáveis em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela Associação Farmacêutica Americana e a Sociedade Farmacêutica de Grã Bretanha.

Foram descritos métodos para formular composições farmacêuticas em numerosas publicações tais como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edição, Revisada e Expandida, Volumes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al; e Pharmaceut ical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Mareei Dekker, Inc.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer das composições anteriores e de acordo com os reqimes farmacêuticos estabelecidos na técnica contanto que seja requerido tratamento de distúrbios como são descritos no presente documento. A dosagem diária dos produtos pode ser variada num intervalo de 0,01 a 1.000 mg por adulto humano por dia. Para administração oral, as composições são proporcionadas preferentemente em forma de comprimidos que contêm, 0,01, 0, 05, 0, 1, 0,5, 1, 0, 2,5, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do principio activo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente para tratar. Proporciona-se habitualmente uma quantidade eficaz do fármaco a um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporal por dia. Preferentemente, o intervalo é de cerca de 0,5 a cerca de 5,0 mg/kg de peso corporal por dia, mais preferentemente, de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia.

As dosagens óptimas para administrar podem ser determinadas facilmente pelos peritos na especialidade, e variarão com o composto particular usado, o modo de administração, a concentração da preparação, o modo de administração e o avanço da doença. Além disso, factores associados com o paciente particular a ser tratado, incluindo a idade do paciente, peso, dieta e momento de administração, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens.

Um perito na especialidade reconhecerá que os ensaios tanto in vivo como in vitro que usam modelos celulares e/ou animais conhecidos e geralmente aceitos adequados predizem a capacidade de um composto de ensaio para tratar ou prevenir um distúrbio dado. 48

Um perito na especialidade reconhecerá adicionalmente que ensaios clínicos humanos que incluem ensaios primeiro em seres humanos, de determinação de intervalo de dose e de eficácia, em pacientes saudáveis e/ou os que padecem de um dado distúrbio, podem ser completados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica clínica e médica.

Os seguintes exemplos são expostos para ajudar ao entendimento da invenção, e não deveriam ser interpretados como limitantes de nenhuma maneira da invenção exposta nas reivindicações a seguir.

Nos exemplos a seguir, alguns produtos de síntese são listado como isolados como um resíduo. Será entendido por um perito na especialidade que o termo "resíduo" não limita o estado físico em que o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope e semelhantes.

Exemplo 1 (Veja-se também o método que é descrito em JACS, 1989, Vol. 111, 4392-4398)

Um frasco recém aberto de CeCl3 (5,0 g, 20 mmol) foi transferido num balão de fundo redondo 250 ml. A mistura resultante foi agitada a 140 °C durante 4 h a alto vácuo. Uma atmosfera inerte foi introduzida no balão enquanto o balão estava todavia quente. Depois, o balão foi arrefecido num banho de gelo. Depois, THF (30 ml) foi adicionado todo de uma vez com agitação vigorosa. O banho de gelo foi retirado e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Depois, foi adicionado 49 etilenodeltanona (3,14 g, 10 iranol) em THF (15 ml) à suspensão anterior. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante lhe depois foi arrefecida a 0 °C. Foi adicionado brometo de isopropenil magnésio (15 mmol, 30 ml, 0,5 M em THF) com agitação vigorosa. Depois de 30 min, a mistura de reacção foi tratada com NH4C1 aquoso saturado (60 ml) . O produto foi extraido em EtOAc (3 x 50 ml) . Os extractos combinados foram lavados com salmoura e uma solução aquosa de NaHC03, depois com salmoura. Depois, a mistura resultante foi seca e foi concentrada, produzindo o composto do titulo como um produto bruto em forma de um sólido branco pérola. Este produto foi usado em reacções posteriores sem purificação adicional. RMN (CDC13) δ 5,58 (s, 1H) , 4,92 (s, 1H) , 4,68 (s, 1H), 403 (s, 4H), 2,48 -1,26 (m, 22H), 0,91 (s, 3H). EM: MH+ (357)

Exemplo 2

OH

Foi preparada uma solução de etilenodeltanona (6,28 g, 20,0 mmol) em THF (200 ml) . A esta solução foi adicionado brometo de alilmagnésio (1,0 M em éter etílico, 44 ml, 44 mmol). A solução resultante mudou de amarelo a castanho depois da adição de brometo de alilmagnésio, depois voltou a amarelo. A mistura de reacção foi agitada durante a noite numa atmosfera de azoto a temperatura ambiente. Depois, foi adicionado cloreto de amónio saturado, a reacção foi agitada como uma mistura, depois, foi adicionado acetato de etilo e a mistura de reacção foi agitada. As fases foram 50 separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e foram evaporadas, produzindo um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com éter de 0 a 10 %/diclorometano para produzir o composto do título como um resíduo. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 6,00 (m, 1H), 5,61 (s, 1H) , 5,21-5,13 (m, 2H) , 3,99 (s, 4H), 2,55-2, 48 (s, 1H), 2,33-1,55 (m, 17H), 1,50-1,32 (m, 2H), 1,26-1,16, (m, 1H) , 0,88 (s, 3H) . MH+ = 357, M+Na = 378,9, MH(-água) = 339

Exemplo 3

OH

O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 2 anterior, partindo de etilenodeltanona (5 g, 15,0 mmol). Depois de cromatografia em coluna sobre sílica gel (EtOAc a 10 %/Hexano), o produto do composto do título foi obtido em forma de um sólido branco pérola. RMN ΧΗ (CDC13) δ 6,02 (m, 1H) , 5,60 (s, 1H) , 5,12 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,08 (s, 4H) , 3,46 (s, 1H) , 2,57 - 1,15 (m, 19H), 1,08 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,93 (s, 3H) EM: MH+ (371), MNa+ (393)

Exemplo 4

51 OH

Foi dissolvida etilenodeltanona (A) (7,13 g, 22,7 mmol) em THF (120 ml) e foi adicionado brometo de 1-propinilmagnésio (0,5 M, 100 ml, 50 mmol) seguido de mais quantidade de THF (10 ml). A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de amónio saturado e a mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e foram evaporados produzindo o composto do título em forma de um sólido castanho. O produto foi usado em reacções posteriores sem purificação adicional. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 5,62 (d, J 1—1 II Hz, 1H) , 3, 99 (s, 4H), 2,66 (d, J = 17 ,6 Hz, 1H), 2, 56-2,51 (m, \—1 2,28- OD KD \—1 1 (m, 17H), 1,43-1,20 (m, 3H), 0,82 (s, 3H) MH+ = 355,2, MH(-água) = 337,2

Exemplo 5

Foi preparada uma solução de etilenodeltanona (A) (3,14 g, 10,0 mmol) em THF (60 ml) . A esta solução foi adicionado brometo de feniletinilmagnésio (1,0 M em éter etílico, 25 ml, 25 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente numa atmosfera de azoto. Depois de 2 52 horas, foi adicionado mais quantidade de brometo de fenilmagnésio (5 ml) e a reacção deixou-se transcorrer durante a noite. Depois, foi adicionado cloreto de amónio saturado e a mistura de reacção foi extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram lavadas com água e salmoura, foram secas sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e foram evaporadas para produzir um resíduo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etilo de 10 a 60 %/hexanos), produzindo o composto do título em forma de um sólido branco. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,41-7,39 (m, 2H) , 7,31-7,28 (m, 3H), 5,64 (t, J = 2,57 Hz, 1H), 4,12 (s, 4H) , 2,80-2,72 (d, J =17,7 Hz, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,43-2,36 (m, 1H) , 2, 28-1, 75 (m, 14H), 1,49-1,40 (m, 1H) , 1,31-1,22 (m, 1H) , 0,90 (s, 3H) MH+ = 417,1, M+Na = 439,2, MH(-água) = 399,3

Exemplo 6

A -78 °C, foi condensado 1,1,1,2,2-pentafluoro-2- iodoetano (1,9 ml, 16 mmol). Uma solução de 3,3- etilenodioxi-5a, 17b-dihidroxi-llb-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-19-nor-17a-pregn9-eno-21-pentafluoroetano (1,028 g, 1,87 mmol) em éter dietílico (19 ml) foi adicionado a -78 °C. Depois, foi adicionado lentamente uma solução 1,5 M de complexo CH3Li-LiBr em éter dietílico (8,7 ml, 13 mmol), mantendo a temperatura interna abaixo de -6 °C. A mistura de reacção foi agitada durante lha -78 °C. Depois, a mistura de reacção foi deitada numa solução 53 aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As porções orgânicas foram combinadas, foram lavadas com salmoura, foram secas sobre sulfato de sódio, foram filtradas e foram evaporadas, produzindo um resíduo. A cromatografia do resíduo sobre sílica gel usando hexano/acetato de etilo (1:1) proporcionou o composto do título em forma de um sólido branco. RMN TH (CDC13) δ 7,08 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 5,38 (s largo, 1H), 4,41 - 3,52 (m, 7H), 2,42 - 1,62 (m, 24H), 0,52 (d, 3H, J = 5,1 Hz). EM: 611 (M-l8)H+.

Exemplo 7 3,3 - [1,2-Etanodiilbis (oxi) 1-5CC, 10a-oxidoestr-9 (11) -en-17-ona

O

Foi preparada uma solução de etilenodeltanona (4,0 g, 12,74 mmol) em 100 ml de diclorometano e foi adicionado bicarbonato de sódio (6,31 g, 75,17 mmol). A mistura resultante foi arrefecida a menos de -40 °C e foi adicionado em porções mCPBA (75 %, 3,37 g, 14,65 mmol) em DCM (30 ml) por meio de uma seringa. O mCPBA foi enxaguado no balão com DCM (10 ml) e depois, a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos num banho de gelo. Foi adicionada água e a mistura de reacção foi agitada. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram lavadas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foram secas sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e foram 54 evaporadas, produzindo um óleo de amarelo. 0 óleo foi solidificado mais tarde e depois foi dissolvido em diclorometano e foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo a 30-50 %/hexano, em forma de um gradiente, para produzir o composto do titulo em forma de um sólido branco. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 6,06 (s a, 1H) , 3,97-3,88 (m, 4H) , 2,50-2, 45 (m, 2H) , 2,19-1,22 (m, 16H) , 0,88 (s, 3H) MH+ = 331

Exemplo 8

O

Método de trituração a grande escala:

Foi preparada uma solução de etilenodeltanona (30 g, 95,54 mmol) em DCM (600 ml) e foi adicionado bicarbonato de sódio (47,4 g, 563,69 mmol). A mistura resultante foi arrefecida a menos de -40 °C num banho de acetona com um pouco de gelo seco e mCPBA (75 %, 3,37 g, 14,65 mmol) . A temperatura do banho de refrigeração deixou-se aquecer a 0 °C durante 1 hora. Depois, foi adicionada água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram lavadas com água e salmoura, foram secas sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e foram evaporadas a secura. O óleo pegajoso resultante foi dissolvido em éter dietílico (100 ml) e depois foi evaporado para dar um sólido espumoso. Foi adicionado éter dietílico (100 ml) à espuma. A maioria da espuma foi dissolvida, depois o solvente foi evaporado. Outra porção de éter dietílico (100 ml) foi adicionada e 55 foi agitada. Começou a precipitar um sólido branco, a mistura foi agitada vigorosamente e depois foi armazenada na câmara frigorifica a 0 °C durante a noite. 0 sólido branco foi filtrado, foi lavado com éter dietilico frio e foi seco no funil de vácuo durante 3 dias. 0 composto do titulo foi obtido em forma de um resíduo. A análise TLC indicou a presença do composto do título e uma pequena quantidade de subproduto. 0 composto do título foi usado em reacções posteriores sem purificação adicional. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 6,06 (s a, 1H), 3,97-3,88 (m, 4H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,19-1,22 (m, 16H), 0,88 (s, 3H). MH+ = 331 Exemplo 9

Num balão de fundo redondo que continha cloreto de cobre (I) (2,3 g, 23,03 mmol) numa atmosfera de azoto foi adicionado brometo de 4-(2- tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenilmagnésio (0,5 M em THF) (100 ml, 50 mmol). A mistura de reacção foi agitada rapidamente, tornando-se branca, espessa e exotérmica. Depois, à mistura de reacção foi adicionado 3,3-etilenodioxi-5a,10a-epoxiestr-9,ll-en-17-ona (6,34 g, 19,19 mmol) e foi agitada durante 2 horas. Foi adicionado cloreto de amónio saturado e a mistura de reacção foi extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, foram secos sobre sulfato de magnésio, foram filtrados, foram evaporadas, produzindo um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo de 56 20 a 95 %/hexanos para produzir o composto do título em forma de um sólido branco. RMN aH (400 MHz, CDC13) δ 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6, 93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5, 36 -5,31 (m, 1H),4, 37 (d, J = 3,9 Hz , 1H), 4,27 (d, J = 6, 0 Hz, 1H), 4,04-3,89 (m, 5H) , 3,63- 3, 59 (m, 1H), 2,46-2,29 (m, 5H), 2,11-1,98 (m, 5H) , 1, 89- 1, 80 (m, 5H), 1,70-1,51 (m, 7H), 1,29-1,24 (m, 2H) , 0, 88 (s, 3H) . M+Na = 531,2, MH(-água) = 491 Exemplo 10

Foi dissolvida 3,3-etilenodioxi-5a-hidroxi-llb-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-estr-9-en-l7-ona (7,13 g, 14,02 mmol) em acetona (300 ml). Depois, foi adicionado ácido oxálico (3,53 g, 28,03 mmol) em água (65 ml) . A mistura de reacção foi agitada a 60 °C durante 1,5 h. Foram adicionados água e EtOAc (100 ml/100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas e foram concentradas, produzindo um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna em sílica gel (EtOAc), produzindo o composto do título em forma de um sólido branco. RMN XH (400 MHz, CDCI3 ) δ 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6, 76 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 5, 82 (s, 1H), 4,36 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 2 , 76-2, 72 (s , 1H), 2, 65-2,62 1 (m, 2H) , 2,52-2,31 (m, 5H) , 2, 18-1,88 (m, 5H), 1,63 -1,52 (m, 4H), 0,57 (s, 3H) MH + = 363,1, M+Na = 385,1, MH- = 361 ,2

Exemplo 11 57 57

TfO ο

Foi dissolvida 3,3-et ilenodioxi-5CC-hidroxi-l ΐβ-( 4- hidroxi-fenil)-estr-9-en-l7-ona (5,81 g, 16,0 mmol) em THF (280 ml) e foi arrefecida a -78 °C. Foi adicionado numa porção NaH (1,41 g, 35,2 mmol, a 60 % em óleo mineral) . A mistura resultante foi agitada durante 10 min a -78 °C, depois foi adicionado TÍ2N-fenilo (8,59 g, 24 m ml) em THF (20 ml) . 0 banho de gelo seco foi retirado e a mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Depois de deter a reacção com água (100 ml), a mistura de reacção foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas e foram concentradas, produzindo um resíduo que foi purificado por coluna em sílica gel (EtOAc 30-80 %/Hexano), produzindo o composto do título em forma de um sólido branco pérola. RMN (CDC13) δ 7,32-7,14 (m, 4H) , 5,82 (s, 1H) , 4,48 (d, 1H, J = 7,14 Hz), 2,78 ~ 1,93 (m, 12H) , 1,6 (m, 4H) , 0,56 (S, 3H). EM (m/e) : 495 (MH+) , 517 (MNa+) .

Exemplo 12

58

Uma mistura de 3,3-etilenodioxi-5(X-hidroxi-lip-(4-trifluorometanosulfoniloxi)-estr-9-en-l7-ona (500 mg, 1,01 mmol), dietilfosfito (279 mg, 2,02 mmol), Pd(OAc)2 (23 mg, 0,101 mmol), dppb (65 mg, 0,152 mmol), DIPEA (0,7 ml, 4,04 mmol) e 1,4-dioxano (12 ml) num tubo apto para microondas foi posto num aparelho de microondas CEM. A mistura de reacção foi irradiada em microondas a 150 °C durante 30 min. Depois, a mistura de reacção foi dividida entre água/EtOAc (100 ml/100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), foram secas e foram concentradas, produzindo um resíduo que foi purificado por purificação sobre sílica gel (MeOH ao 0-15 %/EtOAc), produzindo o composto do título em forma de um sólido amarelo. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,75 (m, 2H) , 7 INJ CO (m, 2H) , 5,81 (s, 1H) , 4,48 (d, 1H, J = 7, 14 Hz), 4,15 (m, . 4H) , 2,78 ~ 1,93 (m, 16H), 1,33 (m, t, 6H, J = 7,6 Hz), , o, 55 (s, 3H). EM (m/e): 483 (MH+) , 505 (MNa+) , 481 (MH-) .

Exemplo 13

O

O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 12 anterior e foi isolado em forma de um resíduo. RMN λΕ (400 MHz, CDC13) Ô 7 ,69-7,64 (m, 2H) , 7,35-7,33 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 2,76-1,57 (m, 22H), 0,53 (s, 3H) MH+ = 423,1, M+Na = 445 ,2 59

Exemplo 14 Ο

II

0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 12 anterior, e foi isolado em forma de um resíduo.

Exemplo 15 O

II

RMN ΤΗ (CDC13) δ 7, 72 (m, 2H), 7,32 (m, 2H) , 5,78 (s 1H) , 4, 4 7 (d, 1H, J = 7 ,0 Hz) , 3,68 (s, 3H) , 3, 73 (s, 3H) 2, 76 - 1 ,95 (m, 14H), 1, 62 (m, . 4H), 0,51 (s, 3H) . EM (m/e) : 455 (MH+) , 477 (MNa+) , 481 (MH~ ) · 0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 12 anterior e foi isolado em forma de um resíduo.

RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,73 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 5, 81 (s 1H) , 4,48 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 1H) , 3,85 (m, 1H) 2, 78 3H) - 1,93 (m, 19H), 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz) , 0,55 (S EM (m/e) : 475 (MNa+) , 451 (MH). Exemplo 16 60 Ο

Ο composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 12 anterior e foi isolado em forma de um resíduo. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,75 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 5,81 (s, 1H), 4,45 (m, 4H), 3,5 (s, 1H), 2,68 - 1,95 (m, 16H), 0,50 (s, 3H) . EM (m/e) : 591 (MH+) , 613 (MNa+) , 589 (MH-) .

Exemplo 17

O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 12 anterior e foi isolado em forma de um resíduo. RMN ΤΗ (CDCls) δ 7, 8 8 (m, 2H) , 7 ,31 (m, 2H) , 7,30-7,12 (m, 10H) , 5,81 (s, 1H) , 4, 49 (d, 1H, J = 7, 0 Hz; ), 2,72 - 1,49 (m, 16H) , 0,48 (S, 3H) . EM (m/e): 579 (mh+; i , 601 (MNa+) , 577 (MH- ) · 61

Exemplo 18

0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 12 anterior e foi isolado em forma de um resíduo. RMN (CDCls) δ 7, 73 (m, 2H ), 7,38 - 7,21 (m, 12H), 5,81 (s, 1H) f 5, 08 (m, 4H) , 4, 45 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 1H), 3,8 5 (m, 1H) , 2, 78- - 1,93 (m, 14H), 0,52 (s, 3H). EM (m/e ) : 606 (MH+ ) , 629 (MNa+) i, 605 (ΜΒΓ) 1 '

Exemplo 19

0 composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 12 anterior e foi isolado em forma de um resíduo. RMN (CDCls) δ 7, 59 ~ 7 ,24 (m, 12H), 5,79 (s, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , 2,78 (m, 16H) , 0,51 (s, 3H) . EM (m/e ) : 615, 617 (MH+). 62

Exemplo 20

O composto do título foi sintetizado a partir de etalenodeltanona de acordo com o método apresentado em Hamersma, J. A.; Orlemans, E. O. M. ; Rewinkel, J. B. M. Documento EP0582338A2.

Exemplo 21

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método descrito no Exemplo 7 anterior, partindo de 19,24-Dinorcola-5(10),9(11),20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-, 1,2-etanodiil acetal cíclico, (17a)- (9CI) (4, 0 g, 10,85 mmo1). RMN XH ( 400 MHz, CDCls) δ 5 , 96 (s a, 1H), 5, 03 (s, i—1 , 79 (s, 1H), 3,96-3,75 (m, 6H) , 2,64-2,60 (m, 2H) , 2, 43 (m, 1H) , 2,17-1,12 (m, 1 7H) , 0,87 (s, 3H) MH+= 385 Exemplo 22 63

0 composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método descrito no Exemplo 9 anterior, partindo do composto preparado no Exemplo 21 anterior (1,0 g, 2,60 mmol). RMN ΤΗ (40 0 MHz, CDCI3 ) δ 7,07 (d, J = 8 i,6 Hz, 2H ) , 6, 92 (d, J = 8 ,7 Hz, 2H) r 5,34 (m, 1H), 5 , 08 (s, 1H) , - 4, 82 (s, 1H) , 4,35 (s, 1H ) , 4, 15 (s, 1H), 4, 0-3, 89 (m, 5H ) , 3, 81 -3, 76 (m, 2H), 3, 60 (m , 1H), 2,63 (m, 2h; ) , 2,40- -1, 2 4 (m, 2 4H) , 0,53 (s, 3H) • M+Na = 585 , MH(-H20) = 545

Exemplo 23

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método em 10 anterior, partindo do composto preparado no Exemplo 11 anterior (100 mg, 0,178 mmo1). RMN (400 MHz, CDC13) δ 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,73 (dd, J = 1,9 e 6,7 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H) , 5,44 (s, 64 64 1H) , 5, 13 (s, 1H ), 4,84 (s, 1H) 3,87- -3, 80 (m, 2H) , 2,69-1,24 (m M+Na = 439, MH+ = 417 4,23 18H) , Exemplo 24 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 0,59 (s, 3H)

O

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com 0 método no Exemplo 11 anterior, partindo do composto preparado no Exemplo 23 anterior, (100 mg, 0,178 mmo1). RMN 1 H (400 MHz, CDC13) δ 7 ,26-7,18 (m, 4H ), 5,79 (s, 1H), 5,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H ) , 4, .32 (d, J = 7,1, 1H), 3,87-3,77 (m, 2H), 2, 72-2,56 (m, 5H) , 2,48-1 ,24 (m, 13H), 0,54 (s, 3H) M+Na = 571, MH+ = 549

Exemplo 25 O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 24, anterior. 65 65 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,72 (dd, J = 8,2 e 12,0 Hz, 2H) , 7,28-7,26 (m, 2H) , 5,78 (s, 1H) , 5, 14 (s, 1H) , co (s, 1H), 4,34 (d, J = 7, 3 Hz, 1H), 4, 17 -4, 05 (m, 4H) , 3,85- 3, 79 (m, 2H), 2,70- -2,58 (m, 5H), 2,49- 1,24 (m, 19H) , . 0,53 (s, 3H) M+Na = 559, MH+ = 536

II

Exemplo 26

O

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo de 19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-ll-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)-, (1ΐβ, 17α)- (9CI), o composto preparado como no Exemplo 24, anterior RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 67 -7, 61 (dd, c, II co 5 e 11, 4 Hz, 2H) , 7,31- -7,26 (dd, J = 2, 0 e 8,3 Hz, 2H) , 5, 78 (s, 1H) , 5, 15 (t, J = 1,8 Hz, 1H) f 4, 86 (s, 1H) , 4,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3 ,85-3,79 (m, 2H) r 3, 49 (m, 1H) , 2,73- -2,53 (m, 5H) , 2, 49-0,80 (m, 18H), 0, 55 (s f 3H) M+Na = 477, MH+ = 500 Exemplo 27 66

0 composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo de 19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-ll-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)-, (11β, 17CC) - (9CI), o composto preparado como no Exemplo 24, anterior RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,71 (m, 2H), 7,21 (m, 2H) , 5,71 (s, 1H), 5,12 (s, 1H) , 4,81 (s, 1H) , 4,31 (d, 1H) , 3,75 (m, 8H) , 3,5 (s, 1H) , 2,68 - 1,38 (m, 17H) , 0,52 (s, 3H) M+Na = 531, MH+ = 509, 2MH+ (1017).

Exemplo 28

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo de 19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-ll-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil) -, (11β, 17α)- (9CI), o composto preparado como no Exemplo 24, anterior 67 RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,72 (m, 2H), 7,29 (m, 2H) , 5, 79 (s, 1H ), 5,18 (s , 1H) , 4, 86(s, 1H) , 4,36 (d, 1H) , 4, 08 (m, 2H) , 3, 82 (m, 2H) , 3,4 (s, 1H) , 2, 71 - 1,22 (m, 23H) , 0,52 (s, 3h; ) M+Na = 507, MH+ = 529. Exemplo 29

OH

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método descrito em Exemplo 7 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 2, anterior.

MH+ =373 RMN ΤΗ (400 MHz, cdci3: ) δ 6,08-6,06 (m, 1H) , 6,00-5,94 (m, 1H) , 5,21-5 ,13 (m, 2H; ), 3,96-3,87 (m, 4H) , 2,51-2,46 (s, 1H) , 2,30-1, 11 (m, 2 0H) , 0,89 (s, 3H )

Exemplo 30 Método A: (CuCl, Gringnard; cadeia lateral C17 já instalada, cadeia lateral Cll instalada em segundo lugar) O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método descrito no Exemplo 9 68 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 29 anterior. Método B: (Adição de alil MgBr; cadeia lateral Cll instalada em primeiro lugar; cadeia lateral C17 instalada em segundo lugar)

Uma solução do composto preparado como no Exemplo 9 anterior, (0,65 g, 1,28 inmol) em THF (20 ml). A esta solução foi adicionado brometo de alilmagnésio (1,0 M em éter etílico, 5,11 ml, 5,11 mmol) e a reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, foi adicionado cloreto de amónio saturado e a mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e foram evaporadas, produzindo o composto do título em forma de um sólido branco. Este produto foi usado em reacções posteriores sem purificação adicional. RMN XH (400 MHz, CDC13) δ 7, Ί3 0 t—1 J = = 8,6 Hz , 2H) , 6, 92 (dd, J = 1, 4 e 8,6 Hz, 2H) , 6,03-5 ,93 (m, 1H) , 5,36- 5, 32 (m, 1H) , 5,20-5, 10 (m, 2H) , 4,38 (d , J = 4,5 Hz , 1H), 4, 27 (d, J = = 5,6 Hz, 1H) , 4, 05-3, 88 (m, 4H) , 3,63- -3, 58 (m, 1H ) , 2,48 -i, 24 (m, 28H), 0,5( D (s, 3H) . M+Na = 573,5, MH(-água) = 533,4 Exemplo 31

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método descrito no Exemplo 10 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 30 anterior. 69 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,00 (d, J = co ΟΊ 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,04-5,93 (m, 1H) , 5, 79 Hz 5,24-5,16 (m, 2H) , 2, 75-2,69 (m, 1H) , 2,60-2,57 2,52-1,33 (m, 18H), 0,57 (s, 3H) (s,(m, 2H) , 1H) , 2H) ,

MH+ = 405 Exemplo 32 O

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método descrito no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 31 (216 mg, 0,53 mmol) . O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (d, J = 7 , 7 Hz ; 2H) 7, 19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,03- 5,93 (m, 1H) , 5, 80 (s, 1H) 5, 25- -5,17 (m,2H), 4,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 2, 77- -2, 70 (m 1H) , 2,62 -2,58 (m, 2H) , 2,52-2 ,20 (m, 7H) , 2, 11- -1, 95 (m 3H) , 1, 71- -1,32 (m , 6H), 0,52 (s, 3H) φ MH+ = 536,8, M+Na = 558,8 Exemplo 33

70 O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 12, anterior partindo do composto preparado como no Exemplo 31 anterior (47 mg, 0,0868 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 525,3, M+Na = 547. RMN 1R (400 MHz, CDC13) δ 7,72 (dd, J = 8,2 e 12,9 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 3,6 e 8,2 Hz, 2H), 6,03-5,91 (m, 1H) , 5,79 (s, 1H), 5,28-5,17 (m, 2H), 4,46 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17-4,07 (m, 4H) , 2, 74-2,68 (m, 1H), 2, 70-1,25 (m, 24H), 0,52 (s, 3H) .

Exemplo 34

O composto foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 31 anterior, (50 mg, 0,093 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco, como uma mistura de rotâmeros. MH+ = 465,3, M+Na = 487,2. RMN 2H (400 MHz, CDCI3) δ 7,66-7,60 (m, 2H) , 7,34-7,27 (m, 2H), 6,03-5,93 (m, 0,7H), 5,79 (s, 1H), 5,65 (m, 0,3H), 5,24-5,16 (m, 2H), 4,46 (d, J = 6,8 Hz, 0,7H), 4,39 (d, J = 7,1 Hz, 0,3H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,50- 1,24 (m, 22 H), 0,53 (s, 3H).

Exemplo 35 71

0 composto foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 31 anterior, (100 mg, 0,186 mmol). O composto do titulo foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 588,9. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,67-7,61 (m, 4H) , 7,58-7,43 (m, 8H), 7,31-7,28 (m, 2H) , 6,03-5,93 (m, 1H) , 5,77 (s, 1H) , 5,25-5,16 (m, 2H) , 4,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 2,76-2,70 (m, 1H), 2,58-1,33 (m, 18H), 0,54 (s, 3H) 1 .

Exemplo 36

O composto foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 31 anterior, (100 mg, 0,186 mmol). O composto do titulo foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 536,8. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,76 (dd, J = 8,1 e 13,2 Hz, 2H) , 7,32 (dd, J = 3,6 e 7,6 Hz, 2H) , 5,78 (s 1H) , 5,69-5,58 (m, 2H), 4,40-4,27 (m, 3H), 3,88-3,79 (m, 2H), 2,74- 72 2,66 (m, 1H), 2, 60-2,58 (m, 2H) , 2, 47-1,20 (m, 17H) 1,17 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,52 (s, 3H).

Exemplo 37

O composto foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 31 anterior (200 mg, 0,373 mmol). O composto do titulo foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 497,2, M+Na = 519,3 RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 74-7,67 (m, 2H) , 7,33-7,28 (m, 2H) , 6,03-5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,28-5,17 (m, 2H) , 3, 77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,75-2,69 (m, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,53-1,25 (m, 17H), 0,52 (s, 3H).

Exemplo 38

O composto foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 31 anterior (200 mg, 0,373 mmol). O composto do 73 título foi obtido em forma de um sólido branco, como uma mistura de rotâmeros. MH+ = 657,2, MH- = 655,0, M+Na = 679,0 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 59-7, 44 (m, 10H), 7,33-7,29 (m, 2H), 6,01-5,94 (m, 0,4H), 5,78 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5, 64-5,58 (m, 0,6H), 5,25-5,17 (m, 1H) , 4,47 (d, J = 7,1

Hz, 0,4H), 4,40 (d, J = 7,2 Hz, 0,6H), 2, 76-2,68 (m, 1H) , 2,56 (m, 2H), 2,48-1,34 (m, 17H), 0,53 (s, 3H).

Exemplo 39

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 7 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 3, (1,95 g, 5,26 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco, como uma mistura de rotâmeros

Exemplo 40

O composto foi preparado de acordo com o método no Exemplo 9, partindo do composto preparado como no Exemplo 39 anterior, (1,27 g, 3,29 mmol). O composto do título foi obtido como um sólido branco pérola, como uma mistura de rotâmeros. M+Na = 587. 74 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,91 (dd, J = 1,5 e 8,7 Hz, 2H), 6,08-6,00 (m, 0,5H), 5,95-5,86 (m, 0,5H), 5,35-5,32 (m, 0,5H), 5,15-5,08 (m, 2,5H), 4,37 (d, J = 3,9 Hz, 0,5H), 4,24 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 4,04-3,84 (m, 4H), 3,62-3,58 (m, 0,5H), 3,45 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 2,53-0,91 (m, 31H), 0,50 (d, J = 1,9 Hz, 3H). Exemplo 41

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 10 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 40 anterior, (585 mg, 1,04 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH + = 419 • RMN ΤΗ (400 MHz, ( 3DC13) δ 7, 02- -7,00 (d, J : 8,4 Hz, 2H) , , 6, 74 -6 , 71 (d , J = 8,6 Hz, 2H) , € 5,08-5, , 98 (m t 1H) , 5, 77 (s, 1H) , 5, 43 (s, 1H) , 5,17-5,13 (m, 2H) , 4,34 (d. , J = 6,9 Hz, 1H) , 2, r 75- -2,69 (m, 1H), 2,59 -2, 0 0 (m, , 11H) f 1, 76 (s, 1H) , , 1,68 -1 , 56 (m , 3H) , 1,46-1,33 (m, 2H) , 1, 16 (d , J = 6,8 Hz, 3H) , 0, 58 (s, 3H) .

Exemplo 42

O

75 0 composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 11 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 41 anterior, (119 mg, 0,284 mmol) . O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 551,1 RMN ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,29 (d, J = 8, r 0 Hz, 2H) 7, 18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6, , Οδ -5,97 (m, 1H) , 5, 79 (s, 1H) 5, 17 -5,14 (m , 2H), 4: 43 (d, ό = = 6,0 Hz, 1H) , 2, 76- -2, 70 (m 1H :), 2,60-2, 02 (m, i: 1H), 1, 71- -1,36 (m, 6H) , 1, 16 (d, J : 6, 8 Hz, 3H), 0,52 (s, 3H) .

Exemplo 43

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como em exemplo 42 anterior (30 mg, 0,054 mmol). O produto do composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 603,2 RMN 1H (400 MHz, CDC13) δ 7, 74-7, 45 (m, 12H) , 7,30-7,28 (m, 2H), 6,06-5, 97 (s, 1H) , 5,76 (s, 1H) , 5,17-5,13 (m, 2H), 4,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,58-1,15 (m, 2 0H), 0,54 (s, 3H) .

Exemplo 44 76

0 composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 42 anterior (30 mg, 0,054 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 539,2, M+Na = 561,2. RMN : XH (400 MHz, CDC13) δ 7,73-7,68 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H) , 6, 07-5, 98 (m, 1H) , 5,79 (s, 1H) , 5,17-5,14 (m, 2H) , 4,44 (d, J = 6, 8 Hz, 1H) , 4,16-4,03 (m, 4H), 2,74-2,68 (m, 1H) , 2,61-2,56 (m, 2H) , 2,52-2,23 (m, 7H), 2,10-2,03 (m, 2H) , 1, 73-1,55 (m, 4H) , 1,48-1,36 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 6H) , 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,52 (s, 3H) .

Exemplo 45

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 10 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 6 anterior (236 mg, 0,37 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 483,1 77 77 RMN ΤΗ (40 0 MHz 6,74 (d, J = 8,6 Hz, (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,84-1,76 (m, 3H), 1, Exemplo 46 , CDC13) δ 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 2H), 5,88 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,37 2,77-2,24 (m, 10H), 2,09-2,01 (m, 2H), 56-1,40 (m, 2H), 0,62 (s, 3H).

O

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 11 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 45 anterior (105 mg, 0,218 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco.

Exemplo 47 O

MH+ = 615,2, M+Na = 637,0 RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,29-7, 26 (m, 2H), 7, 21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,47 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 2, 77- -2, 70 (m, 1H ), 2,61-2,23 (m, 10H) , 2,10-2,02 (m, 1H) , 1, 83- -1, 75 (m, 3H) , 1,55-1,43 (m, 2H) , 0,57 (s, 3H) φ O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto 78 preparado como no Exemplo 46 anterior (50 mg, 0,08 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 543,2, M+Na = 565,2 RMN + (400 MHz, CDC13 ) δ 7,68-7,63 (m, 2H) , 7,39 (dd, J = 1,8 Hz e 8,0 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 2, 82-2, 72 (m, 1H) , 2,64-2,20 (m, 10H) , 1,85- 1,43 (m, 10H) , 1,58-1,40 (m, 2H) , 0,60 (s, 3H).

Exemplo 48

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 46 anterior (23 mg, 0,0374 mmol). 0 composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 603,2 r M+Na — 625, 2 RMN + (400 MHz, CDC13) δ 7,73 (dd, J = 8,1 e 12 ,9 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 3,5 e 7,7 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H) , 4,49 (d, J = 6, 8 Hz, 1H), 4,16-4,02 (m , 4H), 2, 76-1 , 26 (m, 23 H) , 0,58 (s, 3H) .

Exemplo 49

79

Num balão de fundo redondo foi adicionado THF (12 ml) e foi arrefecido usando um banho de gelo seco-acetona, numa atmosfera de azoto. A continuação, foi adicionado n-butillítio (2,5 M, 1,6 ml, 4 mmol) seguido de acetonitrilo (0,35 ml, 6,7 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos, tempo durante o qual a mistura de reacção se tornou laranja. Uma solução do composto preparado como no Exemplo 9 (3,3-etilenodioxi-5a-hidroxi- 11b-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-estr-9-en-l7-ona) (700 mg, 1,376 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado e a mistura de reacção se tornou espessa e difícil de agitar. A mistura de reacção foi agitada num banho de gelo seco-acetona durante 15 minutos e depois foi aquecida a temperatura ambiente. Foram adicionados cloreto de amónio saturado e água e a mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e foram evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo de 10 a 40 %/hexanos e depois com acetato de etilo para garantir de que todos os produtos fossem eluídos. O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. M+Na = 572,3, MH(-água) = 532,3. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,93 (dd, J = 1,3 e 8,7 Hz, 2H) , 5,36-5, 32 (m, 1H) , 4,40 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 4,04-3,90

(m, 6H), 3,62-3,59 (m, 1H), 2,64-1,24 (m, 26H), 0,52 (d, J = 1,3 Hz, 3H). 80

Exemplo 50

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 10 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 49 (440 mg, 0,80 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 404,2 RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5, 73 (s, 1H) , 4,42 (d, J = 7, 4 Hz, 1H), 2,81-1,29 (m, 2 0H), 0,59 (s, 3H) φ

Exemplo 51

O

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 11 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 50 anterior, (78 mg, 0,193 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 536,2, M+Na = 558,2. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,28-7,20 (m, 4H), 5,81 (s, 1H) , 4, 48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,75-2,30 (m, 10H), 2,12- 2, 05 (m, 2H) , 1, 95-1, 77 (m, 4H) , 1, 47-1, 42 (m, 3H) , 0,55 (s, 3H) . 81

Exemplo 52

0 composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 51, 3,3-etilenodioxi-5a-l7b-dihidroxi-llb-[4-(trifluorometanosulfoniloxi)fenil] -19-nor-17a-pregn-9-eno-21-carbonitrilo (66 mg, 0,123 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 464,2 RMN XH (400 MH: z, CDC13) 6 7, 65 (dd, J = 8, 3 Hz e 11,: Hz, 2H) , 7,32 (dd, J = 2,0 Hz e 8,1 Hz, 2H) , 5, 81 (s, 1H) 4, 49 (d, J = 7,1 Hz , 1H), 2,75 -2, ,21 (m, 12H) , 2, .13-2,05 (m 2H) , 1,9 5-1,87 (m, 2H), 1,74 (s, - 3H) , 1, 71 (s, 3H), 1,50 1, 40 (m, 3H), 0,56 (s, 3H). Exemplo 53

Este composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 47 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 1 anterior (2,8 g, 7,85 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 373,2, MH(-água) = 355,2 82 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 6,01 (m, 1H), 4,97 (s, 1H) , 4,69 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 4H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,17- 1, 10 (m, 21H), 0,90 (s, 3H) .

Exemplo 54

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 9 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 53 anterior, (1,0 g, 2,68 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH(-água) = 533,3. Exemplo 55

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 10 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 54 anterior (148 mg, 2,68 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco, como uma mistura de rotâmeros. MH+ = 405, 3 RMN (400 MHz, CDC13) δ 7, 01 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 6, 74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,75 (s, 0,4H), 5, 65 (m, 0, 6H) 5, 12 (s, 0, 4H), 5 , 09 (s, 0,6H), 4, 96 (S, 1H), 4,97 (s, 1H) 83 4,27 (d, 0,4Η) , 4,20 (s, Ο,βΗ), 2, 72-1,25 (m, 20Η) , 0,87 (S, 1,8Η), 0,62 (s, 1,2Η) .

Exemplo 56

Ο composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 11 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 54 anterior, (380 mg, 0,94 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH + = 537, 2, , M+Na = 559 ,2 RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) 6 7 , 28-7 ,26 (m, 2H) , 7, 20-7, 18 (m, 2H) , 5,78 (s, , 1H), 5,10 (s, 1H) , 4,73 (s , 1H) , 4,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,98-3,90 (m, , 1H) , 2,75- 1,43 (m, 19H), 0,57 (s, 3H) .

Exemplo 57

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 33 anterior, (50 mg, 0,093 mmol). 0 composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 465,3, M+Na = 487,2. 84 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 2H) , 7,33-7,25 (m, 2Η), 5,78 (s, 1Η), 4,37 (d, J = 7,3 Hz, (s, 3H) . 7,64 (dd, J = 8,1 e 11,3 Hz, (s, 1H) , 5, 10 (s, 1H) , 4,73 1H) , 2, 70- -i, 24 (m, 26H), 0,57

Exemplo 58

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 33 anterior (100 mg, 0,186 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco.

MH+ = 525,3, M+Na = 547,2 RMN ΤΗ (400 MHz, r CDC13 ) Ô 7, 72 (dd, J = 8,2 e 13,0 Hz, 2H) , 7,30-7,27 (m, 2H), 5,78 (s, 1H) , 5, 09 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,37 (d J = 6,9 Hz, 1H) , 4, 17- -4, 05 (m, 4H) , 2,70- 11, 25 (m, 26H), 0,56 (s, 3H).

Exemplo 59 O método composto do título foi preparado de acordo com o no Exemplo 7 anterior, partindo do composto 85 preparado como no Exemplo 4 anterior (8,05 g, 22,7 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 371,2. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 6,08 (m, 1H) , 3,96-3,87 (m, 4H) , 2,65-2,60 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H) , 2,23-1,20 (m, 2 OH), 0,82 (s, 3H) . Exemplo 60

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 9 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 11 (3,3-etilenodioxi-CC-hidroxi-liP-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil)-estr-9-en-17-ona) (2,7 g, 7,29 mmol) . O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. M+Na = 571,2, MH(-água) = 531,2 RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7, 10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6, 92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5, 35-5,30 (m, 1H) , 4, 43-4, 42 (m, 1H) , 4,28 (d estreito, 1H) , 4,02-3, 91 (m, 4H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2, 49-1,26 (m, 29H), 0,46 (s, 3H ) ·

Exemplo 61

86 0 composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 10 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 60 anterior (290 mg, 5,29 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um resíduo usado em etapas posteriores sem purificação adicional. MH+ = 403,1 RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H) , 4,35 d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 2,60-1,30 (m, 19H), 0,52 (s, 3H).

Exemplo 62

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 11 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 61 anterior (2,1 g, 5,29 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 535,0, M+Na = 557,1 RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (d, J = 8 ,3 Hz, 2H) , 7, 20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5, . 80 (s, 1H) , 4, 45 (d, J = = 7,3 Hz, 1H) , 2, 79-2,73 (m , 1H) , 2, 61-2, . 58 (m, 2H) , 2,47- -1, 30 (m, 17H) , 0, ,4 7 (s, 3H) 87

Exemplo 63

0 composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 62 anterior (200 mg, 0,374 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 523,5, M+Na = 545,5 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,74-7,69 (m, 2H) , 7,31-7, 28 (m, 2H) , 5,79 (s, 1H), 4,46 (d, J = 7, 4 Hz, 1H) , 4,17-4, 05 (m, 4H) , 2, 77-2, 70 (m, 1H) , 2,60-2,55 (m, 2H) , 2,50-1, 40 (m, 23H) , 0,47 (s, 3H).

Exemplo 64

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 62 anterior (200 mg, 0,374 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 586,8. RMN XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,67-7,62 (m, 4H) , 7,57-7,53 (m, 4H) , 7,48-7,43 (m, 4H), 7,31-7,28 (m, 2H) , 5,77 (s, 1H) , 4,47 (d, J = 7,2 Hz, In; ), 2,80—2,70 (m, 1H) , 2,58-2,52 (m, 2H) , 2,48-1,30 (m, 17H), 0,49 (s, 3H) 1

Exemplo 65

0 composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 7, partindo do composto preparado como no Exemplo 5 anterior (2,66 g, 6,39 mmol) . 0 composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. M+Na = 455,2 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 44-7,38 (m, 3H) , 7,32-7,28 (m, 2H), 6,10 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,96-3,88 (m, 4H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,00-1,15 (m, 19H), 0,90 (d, J = 3,3 Hz, 3H).

Exemplo 66

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 9 anterior, partindo do composto 89 preparado como no Exemplo 41 (1,0 g, 2,31 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. Método B: 0 composto do título foi preparado de acordo com os métodos que foram descritos no Exemplo 30, método B, (3,3— etilenodioxi-5a-hidroxi-llb-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-estr-9-en-l7-ona) (2,97 g, 5,84 mmol) e brometo de fenilacetileno magnésio, anteriores. O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. M+Na = 633,3, MH ( -água) = 593, 3 RMN 1 H (400 MHz, CDC13) δ 7, 47 -7 ,44 (m, 2H), 7,35-7,2 (m, 3H) , 7,12 (d, J = = 8,3 Hz, 2H; ) , 6, 93 (d, J = = 7,7 Hz 2H) , 5,37' -5,33 (m, ih; >, 4,34 (d, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,30 (d J = 6,8 Hz, 1H), 4, 04-3,88 (m, 4H ) , 3,62-3,59 (m, 1H) 2, 45 -1,30 (m, 26H) , o, 53 (d, J = 1, 5 Hz, 3H) .

Exemplo 67

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 10 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 66 anterior (213 mg, 0,35 mmol). 0 composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 464,9 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 47-7, 45 (m, 2H) , 7,34-7,32 (m, 3H) , 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,49-1,45 (m, 15H), 0,59 (s, 3H).

Exemplo 68 90

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 11 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 67 anterior (161 mg, 0,347 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 597,2, M+Na = 619,0 RMN TH (400 MHz, CDC13) δ 7,48-7,44 (m, 2H) , 7,38- INJ O (m, 7H) , 5, 80 (s, 1H) , 4,47 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) , 2, 78- -2, 72 (m, 1H) , 2, 60-1, 40 (m , 16H), 0,54 (s, 3H) 1 .

Exemplo 69

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 68 anterior (50 mg, 0,084 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH+ = 585,2, M+Na = 607,2 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 76-7, 70 (m, 2H) , 7,47-7,45 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 5H), 5,79 (s, 1H), 4,50 (d, J = 6,2 91

Hz, 1H), 4,15-4,08 (m,4H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,61-2,25 (m, 9H), 2,10-2,04 (m, 4H) , 1,85-1, 76 (m, 2H) , 1,56-1, 40 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 0,54 (s, 3H).

Exemplo 70

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 68 anterior (50 mg, 0,084 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. MH + = 649, M+Na = 671,1, MH- = 647, 1 RMN ΤΗ (400 MHz, . CDC13) δ 7,67-7,63 (m, 4H) , 7,59-7,53 (m, 4H) , 7,48-7,44 (m, 6H), 7,34-7,30 (m, 5H) , 5,77 (s, 1H) , 4,49 (d, J = 7, 0 Hz, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H) , 2,59-2,24 (m, 9H) , 2,09-2,02 (m, 3H) , 1,85-1,77 (m, 2H) , 1,51-1,40 (m, 2H) , 0,56 (s, 3H ) ·

Exemplo 71

acordo com o do composto método no Exemplo 12 anterior, partindo 92 preparado como no Exemplo 68 anterior (50 mg, 0,084 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. M+Na = 579, MH- = 555,2 RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 75-7, 70 (m, 2H) , 7,48-7,45 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 5H), 5,79 (s, 1H), 4,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3, 98-3, 78 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 2, 77-1,22 (m, 17H), 0,54 (s, 3H).

Um perito na especialidade reconhecerá que, além disso de seguir os métodos descritos em os Esquemas detalhados anteriormente, podem ser preparados compostos adicionais de fórmula (I) de maneira similar de acordo com os métodos descritos em os Exemplos 1-71 anteriores.

Exemplo 72

Foi posto cloreto de cobre (1,24 g, 12,51 mmol, 1,3 equivalentes) num balão de fundo redondo, numa atmosfera de azoto e depois à mistura foi adicionado brometo de 4-(N,N-dimetil) anilinomagnésio (50 ml, 0,5 M em THF, 25 mmol, 2,6 equivalentes). A mistura de reacção foi agitada vigorosamente durante 5 minutos até que todo o cloreto de cobre foi dissolvido. Depois, à mistura de reacção foi adicionado uma solução de 3,3-etilenodioxi-5a-l0a-epoxiestr-9,ll-en-17-ona (3,2 g, 9,62 mmol) em THF (50 ml). A mistura de reacção se tornou turva e branca, foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente e depois foi adicionado uma solução saturada de cloreto de amónio. A 93 solução aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo, foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrado e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo de 10 a 100 %/hexanos para produzir o composto do título em forma de um sólido branco pérola. RMN (CDC13) δ 7,02 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4, 38 - 3,85 (m, 5H), 2,92 (s, 6H) , 2,48 - 1,56 (m, 19 H), 0,51 (s, 3H). EM: MH+ (478)

Exemplo 73

A uma solução de 3,3-etilenodioxi-5a-hidroxi-llb-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-estr-9-en-l7-ona (1,1 g, 2,44 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado etinil MgBr (0,5 M em THF, 11,76 ml, 5,88 mmol). Depois de 16 horas a temperatura ambiente, a mistura de reacção foi dividida entre EtOAc/solução aquosa de NH4C1. A fase orgânica foi separada, foi seca e foi concentrada. O produto bruto foi purificado em coluna sobre sílica gel (3:7 de EtOAc/Hex.) produzindo o composto do título em forma de um sólido branco. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,08 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4, 4 2 - 3, 85 (m, 5H) , 2,91 (s, 6H) , 2,42 - 1,56 (m, 19H), 0,52 (s, 3H). EM: MH+ (478)

Exemplo 74 94

A uma solução de 3,3-etilenodioxi-5a,17b-dihidroxi-11b-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-19-nor-l7a-pregn-9-eno-21-etino (50 mg, 0, 1048 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado LHMDS (0,35 ml, 1,0 M) a temperatura ambiente. Depois de 30 min, foi adicionado cloreto de bis(dimetilamino)fosforilo (59 mg, 0,3459 mmol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. Depois, à mistura de reacção foi adicionado p-TSA-H20 (10 mg) . Depois de agitar a 50 °C durante 1 hora, a mistura de reacção bruto foi dividida entre EtOAc/solução aquosa de NaHCCb. A fase orgânica foi isolada, foi seca e foi concentrada. O resíduo bruto resultante foi purificado em TLC preparativa, produzindo o composto do título em forma de um sólido branco. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7, 08 (m, 2H), 6,62 (m, 2H) , 5,72 (s, 1H), 4,38- 3,62 e 2,98 ~ 1,29 (m, 36H), 0,55 (s, 3H) . EM (m/e) : 550 (MH+) . Exemplo 75

95 0 composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 74 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 73 anterior, (82 mg, 0,133 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. RMN TH (CDC13) δ 7,02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,78 (s, 1H),4,38 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 2,94 - 1,26 (m, 29H), 0,61 (s, 3H). EM (m/e) : 552 (MH+) Exemplo 76

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 74 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 73 anterior (50 mg, 0,10 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. RMN TH (CDCI3) δ 7,02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,78 (s, 1H),4,41 (m, 4H), 4,10 (m, 4H) , 2,94 ~ 1,42 (m, 24H), 0,61 (s, 3H). EM (m/e): 634 (MH+) , 656 (MNa+) . 96

Exemplo 77

0 composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 74 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 73 anterior (0,10 g, 0,21 mmol). 0 composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. RMN XH (CDC13) δ 7,78 (m, 5H) , 7, 48 (m, 5H) , 7,02 (d 2H, J = 9,4 Hz) , 6,62 (d, 2H , J = 9, 4 Hz) , 5, 74 (s, 1H) 4,38 (m, 1H) , 2,94- 1,26 (m, 23H) , 0, 72 (s, 3H) . EM (m/e) : 616 (MH+) . Exemplo 78

0 composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 74 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 73 anterior (108 mg, 0,2264 mmol) . O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. 97 RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,74 (s, 1H), 4,38 (m, 1H) , 2, 94 - 1, 26 (m, 29H), 0,61 (s, 3H). EM (m/e) : 492 (MH+) , 514 (MNa+) .

Exemplo 79

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 74 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 73 anterior (100 mg, 0,21 mmol). 0 composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7, 02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6 ,68 (d, 2H, J = 9,4 Hz) i , 5,74 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,75 (m, 6H, 2- OMe), 2,94 - 1,26 (m, 23H), 0,61 (s, 3H). EM (m/e): 540 (MH+) , 562 (MNa+) . Exemplo 80

Uma solução de brometo de 4-tioanisolmagnésio (0,5 M, 100 ml, 50 mmol) foi adicionada a cloreto de cobre (I) (2,49 g, 25,18 mmol) e foi agitada rapidamente. A mistura de reacção libertou calor e se tornou turva e verde. Quando 98 o calor foi dissipado e foi dissolvida a maior parte do sólido, foi adicionada uma solução de 3,3-etilenodioxi-5a,10a-epoxiestr-9,ll-en-17-ona (6,4 g, 19,37 mmol) em THF (100 ml) . A mistura de reacção se tornou imediatamente castanha e se tornou turva. Depois de agitar durante 2 horas, foi adicionado cloreto de amónio saturado. Depois, a mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, foram secos sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e depois o solvente foi evaporado. O sólido branco pérola resultante foi recolhido em diclorometano e foi filtrado. Isto foi repetido 4 vezes. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo de 20 a 95 %/hexanos para produzir o composto do título em forma de um sólido branco. M+Na = 477,0, MH(-água) = 437,1. RMN XH (400 MHz, CDC13) δ 7,14 (s, 4H), 4,38 (s, 1H),4,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,04-3,91 (m, 4H), 2,46-2,25 (m, 10H), 2,11-1,21 (m, 11H), 0,50 (s, 3H) .

Exemplo 81

Foi preparada uma solução do composto preparado como no Exemplo 80 anterior (1,77 g, 3,89 mmol) em THF (35 ml). Foi adicionada uma solução de brometo de etinilmagnésio (0,5 M, 31 ml, 15,56 mmol) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas numa atmosfera de azoto. Depois, foi adicionada uma solução de cloreto de amónio saturado. A mistura de reacção foi extraída duas vezes com acetato de etilo, foi seca, foi 99 filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etilo de 10 a 60 %/hexanos) para produzir o composto do titulo em forma de um sólido branco. M+Na = 503,2, MH(-água) = 463,2. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,14 (s, 4H) , 4,39 (s, 1H) , 4,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,04-3,88 (m, 4H), 2,60 (s, 1H), 2,47-1,49 (m, 22H), 0,47 (s, 3H).

Exemplo 82

Foi preparada uma solução do composto preparado como no Exemplo 81 anterior (50 mg, 0,104 mmol) em THF (8 ml), num balão de fundo redondo de 50 ml. Foi adicionado uma solução de hexametildisilazida de litio em tolueno (1,0 M, 0,34 ml, 0,343 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Depois, foi adicionado uma solução de clorofosfato de dietilo (0,05 ml, 0,343 mmol) em THF (1 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante a noite a temperatura ambiente numa atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi inactivada com cloreto de amónio aquoso saturado e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e o solvente foi evaporado produzindo produto bruto. O produto bruto foi usado para a seguinte etapa sem purificação.

Foi preparada uma solução do produto bruto preparado anteriormente (64 mg, 0,104 mmol) em acetona (3 ml). Foi 100 adicionado ácido oxálico (29 mg, 0,230 mmol) numa quantidade minima de água e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 2 horas. Depois, foi adicionada água à mistura de reacção. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas, foram filtradas e o solvente foi evaporado, produzindo um resíduo de amarelo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa eluindo com acetato de etilo a 80 %/hexanos para produzir o composto do título MH+ = 555,2, RMN ΤΗ (400 M+Na MHz, = 577, 2. CDC13) δ 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1—1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,16-4,04 (m, 4H), 2,80-1,25 (m, 26H), 0,58 (s, 3H).

Exemplo 83

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 72 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 7 anterior (2,85 g, 8,66 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,14 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,3 (m, 1H) , 4) (m, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 2, 42 - 1,56 (m, 18H) , 0,5 (s, 3H) . EM: (M-l8)+ (421), MNa+ (461)

Exemplo 84 101

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 73 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 83 anterior (1,26 g, 2,88 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco.

Exemplo 85

O composto do título foi preparado de acordo com o método no Exemplo 74 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 84 anterior (85 mg, 0,183 mmol). O composto do título foi obtido em forma de um sólido branco. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,09 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,78 (s, 1H), 4,38 (m, 1H) , 4, 28 - 4, 08 (m, 7H), 2,82 - 1,26 (m, 23H), 0,61 (s, 3H). EM (m/e) : 539 (MH+) .

Exemplo 86 102

A -78 °C, num balão de fundo redondo de 50 ml, foram postos THF (2,5 ml) e CH3PH2-BH3 (0,047 g, 0,75 mmol). Foi adicionado n-BuLi (0,3 ml, 2,5 M em hexanos, 0,75 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h. Depois, foi adicionado o composto preparado como no Exemplo 72 anterior (0,113 g, 0,25 mmol) em THF (2,5 ml). A mistura de reacção foi aquecida lentamente até temperatura ambiente. A mistura de reacção foi inactivada com água. A mistura de reacção foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) , depois foi seca e foi concentrada, produzindo o produto bruto que foi purificado por TLC preparativa (3:7 de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título em forma de um resíduo. MH+ (514) RMN 1H (CDC13) δ 7,08 (m, 2H) , 6,68 (m, 2H) , 4,32 (m, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,50 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 2,41 - 1,3 (m, 29H), 1,21 (s, 3H), 0,52 (d, 3H, J = 4,1 Hz).

Exemplo 87

O

(Z) 3 103 O composto preparado como no Exemplo 86 anterior, 11 (50 mg, 0, 097 mmol) , foi agitada com p-TSA-H20 (5 mg) em acetona (10 ml) a 60 °C durante 1,5 h. Depois, a mistura resultante foi dividida em 50 ml de EtOAc/50 ml de água. A fase orgânica foi seca e foi concentrada, produzindo um óleo castanho. 0 óleo castanho foi purificado em TLC preparativa (EtOAc allO %/Hexano), produzindo o composto do titulo em forma de um sólido branco pérola. MH+ (452), 2MNa+ (925) RMN 1H (CDC13) δ 7,08 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 5,72 (s, 1H) , 5,5 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 3,5 (s, 1H), 2,91 - 1,22 (m, 27 H).0,52 (d, 3H, J = 6,1

Hz) .

Exemplo 88 19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona,17,23-epoxi-l1-(4-(hidroxi-metoxi-fosforilfenil)-, (1ΐβ,17α)-(90Ι)_(Composto N° 17)

Uma mistura de 19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-ll-(4-(dimetoxi-fosforilfenil)-, (1ΐβ,17a)-(9C1) preparada como no Exemplo 27 anterior (80 mg, 0,157 mmol) em tBuOH (2,4 ml), água (1,2 ml) e LiOH (8 mg, 0,314 mmol) foi agitada a 80 °C durante 2,5 horas. A solução resultante foi dividida entre EtOAc/água (50 ml/50 ml) . A fase orgânica foi seca e foi concentrada. O material bruto resultante foi purificado por TLC preparativa (MeOH a 30 %/diclorometano) , produzindo o composto do titulo em forma de um residuo. 104 RMN ΤΗ δ (MeOD) δ 7,70 (m, 2Η), 7,21 (m, 2Η), 5,70 (s, 1Η), 5,18 (s, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 3,80 (m, 3H), 3,42 (m, 4H), 2, 78 - 1,08 (m, 17H), 0,58 (s, 3H) . EM: MH+ (495), MNa+ (517).2MH+ (989), 2MNa+ (1011). Exemplo 89 19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona,17,23-epoxi-ll-[4-(hidroxi-metil-fosfinoil)fenil]-,(Ιΐβ,17a)-(9CI) (Composto N° 22)

Foi misturada 19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-ll-[4-(etoxi-metil-fosfinoil)fenil]-, (1ΐβ,17α)- (9C1), o composto preparado como no Exemplo 28 (14,8 mg, 0,0327 mmol) e LiOH (3,3 mg, 0,137 mmol), com tBuOH (0,3 g) e água (50 μΐ). Depois de agitar a mistura de reacção a 90 °C durante 30 min, a mistura de reacção foi dividida entre EtOAc/água (50 ml/50 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCC>3 (ac.) e depois salmoura. A solução resultante foi seca, foi concentrada e o óleo bruto resultante foi purificado por TLC preparativa (MeOH a 30 %/diclorometano) , proporcionando o composto do titulo em forma de um resíduo. RMN λΕ (MeOD) δ 7,68 (m, 2H) , 7,21 (m, 2H) , 5,72 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,80 (m, 2H) , 2,78 - 1,29 (m, 22H) , 0,56 (s, 3H) . C29H35O4P EM: MNa+ (501), MH” (477). 105

Exemplo 90 19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona,17,23-epoxi-ll-[4-[Bis-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fosforil]-fenil]-,(Ιΐβ,17α)-(9C1) (Composto N° 38)

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 24 anterior. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,72 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,83 (s, 1H) , 4,45 (m, 5H) , 3,81 (m,

2H), 2,71 - 1,34 (m, 18H), 0,52 (s, 3H) . C32H35F605P MH+ = 645, M+Na = 667.

Exemplo 91 19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-ll-[4-(difenil-fosfinoil)-fenil]-, (1ΐβ,17α)~ (9C1) (Composto N° 36)

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método no Exemplo 12 106 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 24 anterior. RMN 2Η (CDC13) δ 8,02 (m, 2H) , 7, 62 - 7, 42 (m, 12H) 5,72 (s, 1H), 5,12 (s , 1H) , 4, 82 (s, 1H) , 4,33 (d, 1H, 5,9 Hz) , 3,81 (m, 2H), 2, 71 - 1,42 (m, 18H) , 0,52 (s, 3H) . MH + = 601, M+Na = 623 .

Exemplo 92 19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-ll-[4-[Bis-(4-clorofenil)-fosfinoil]-fenil]-, (1ΐβ,17α)~ (9CI) (Composto N° 39)

O composto do titulo foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 24 anterior. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,62 ~ 7,28 (m, 12H) , 5,72 (s, 1H) , 5,13 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 3,53 (m, 2H), 2,68 - 1,38 (m, 18H), 0,52 (s, 3H) . MH+ = 669, M+Na = 691.

Exemplo 93 19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-ll-(4-(difenoxi-fosforilfenil)-, (1ΐβ,17α)~ (9CI) (Composto N° 37) 107

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 24 anterior. RMN ΤΗ (CDC13) δ 7,82 (m, 2H) , 7,28 - 7, 08 (m, 12H) , 5,72 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 3,82 (m, 2H), 2,71 - 1,41 (m, 18H), 0,51 (s, 3H). MH+ = 633, M+Na = 655.

Exemplo 94 19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-ll-[4-(5, 5-Dimetil-2-oxo-2X5-[1,3,2] dioxafosfinan-2-il)-fenil]-, (1ΐβ,17α)~ (9CI) (Composto N° 23)

O composto do título foi preparado em forma de um sólido branco de acordo com o método no Exemplo 12 anterior, partindo do composto preparado como no Exemplo 24, anterior. RMN (CDC13) δ 7,78 (m, 2H) ; 7,28 (m, 2H) , 5,78 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,82 (s, 1H) , 4,32 (m, 3H) , 3,85 (m, 108 5Η), 2,72 - 1,35 (m, 17H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,55 (s, 3H) . MH+ = 549,3, M+Na = 571,3.

Um perito na especialidade reconhecerá que além disso de seguir os métodos descritos em os Esquemas detalhados anteriormente, os compostos adicionais de fórmula (II) podem ser preparado de maneira similar de acordo com os métodos descritos em os Exemplos 72-94 anteriores.

Exemplo 95-97

Exemplo 95: ensaio de fosfatase alcalina em linha celular de cancro de mama humano T47D:

Foram cultivadas células de cancro de mama humano T47D em meio RPMI sem vermelho fenol (Invitrogen) que continha soro bovino fetal inactivado por calor a 10 % (v/v) (FBS; Hyclone), penicilina-estreptomicina a 1 % (v/v) (Invitrogen), glutamina a 1 % (p/v) (Invitrogen) e insulina 10 mg/ml (Sigma). As condições de incubação foram 37 °C num ambiente de dióxido de carbono a 5 % (v/v) humidificado.

As células foram semeadas em placas de cultivo de tecido de 96 poços a 1 0, 000 células por poço em meio de ensaio [meio RPMI sem vermelho fenol (Invitrogen) que continha FBS tratado com carvão a 5 % (v/v) FBS (Hyclone) e penicilina-estreptomicina a 1 % (v/v) (Invitrogen)]. Dois dias depois, o meio foi decantado e o composto de ensaio ou controlo foi adicionado a uma concentração final de dimetilsulfóxido de 0,1 % (v/v) em meio de ensaio novo.

Vinte e quatro horas depois, foi realizado um ensaio de fosfatase alcalina usando um kit SEAP (BD Biosciences Clontech, Paio Alto, CA) . Brevemente, o meio foi decantado e as células foram fixas durante 30 minutos a temperatura ambiente com formalina a 5 % (v/v) (Sigma) . As células foram lavadas uma vez com solução salina tamponada de Hank a temperatura ambiente (Invitrogen). Foram adicionados depois volumes iguais (0,05 ml) de Tampão de Diluição 1 X, Tampão de Ensaio e mistura de substrato/potenciador 1:20. 109

Depois de 1 hora de incubação a temperatura ambiente em escuridão, o lisado foi transferido a uma placa de 96 poços branca (Dynex) e foi lida a luminescência usando um aparelho LuminoSkan Ascent (Thermo Electron, Woburn, MA).

Exemplo 96: Ensaio de C3:

Foi realizado o ensaio de complemento C3 como segue (Lundeen SG, Zhang Z, Zhu E, Carver JM, Winneker RC. 2001 .

Rat uterine complement C3 expression as a model for progesterone receptor modulators: characterization of the new progestin trimegistone. J Steroid Biochem Molec Biol 78 :137-143) .

Foram obtidos ratos Sprague Dawley de dois meses de idade ovariectomizadas de Harlan (Indianápolis, IN). De cinco a sete dias depois da cirurgia, proporcionou-se aos ratos dose uma vez de composto de ensaio ou controlo. Cerca de 24 horas depois, os ratos foram sacrificados por asfixia com dióxido de carbono. Foram retirados os úteros completos, recortou-se a gordura e congelou-se em gelo seco antes de armazenamento a -80 °C. Os úteros foram homogeneizados em de 1 a 2 ml cada um de TRIzol (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA); e os homogeneizados foram processados para preparação de ARN de acordo com as instruções do fabricante.

Foi realizado PCR quantitativa usando iniciadores de complemento C3 de rato e sonda TaqMan de Applied Biosystems (Foster City, CA) e um Sistema de Detecção de Sequência ABI PRISM 7000 (Applied Biosystems). Foi determinado o nivel de ARN ribossomal 28S em cada amostra para normalização e foi usada uma série de diluições de uma das amostra tratadas com estrógenos para geral uma curva padrão.

Exemplo 97: Transfecção transitória e ensaio de luciferase Steady Glo:

Foram cultivadas células de carcinoma de pulmão humano A549 em Mistura de Nutrientes F-12K que continha soro 110 bovino fetal a 10 % (v/v) (FBS; Invitrogen), glutamina a 2 mM e carbonato de sódio a 0,15 % (Invitrogen).

Foram divididas as células A549 1 a 3 em balão de cultivo de tecido de 175 cm. As células foram incubadas a 37 °C em incubador de C02 até que as células eram confluentes ao 95 % (tipicamente 24-30 horas).

As seguintes soluções forma preparadas em tubos estéreis: (a) Solução A: ADN 1,5 μρ/ιηΐ em 8,5 ml de Meio de Soro Reduzido OPTI-MEM I (GIBCO cat N° 31985) e (b) Solução B: Reagente DMRIE-C 6 μΐ/ml em 8,5 μΐ de OPTI-MEM I. As duas soluções foram combinadas e misturadas suavemente, depois foram incubadas a temperatura ambiente durante 40 minutos.

As células A549 preparadas anteriormente foram lavadas com 100 μΐ de OPTI-MEM I. O meio foi retirado e as células foram cobertas com 17 ml da solução de complexo de lípido-ADN. As células foram incubadas depois durante 16 horas a 37 °C em incubador de C02. O meio que continha ADN foi retirado e foram adicionados 30 ml de meio de crescimento (FBS tratado com carvão a 5 %). Depois de 5-6 h, as células foram semeadas numa placa de 96 poços e as células foram incubadas durante a noite a 37 °C em incubador de C02. A cada poço foram adicionados depois 5 μΐ de compostos de ensaio e as células foram incubadas a 37 °C durante 10 minutos. Foram adicionados depois 5 μΐ de dexametasona (CAS [50-02-2]), um agonista de glucocorticóides, a cada poço para presentação e as células foram incubadas a 37 °C em incubador de C02 durante 24 h. Foram adicionados depois 100 μΐ de tampao de ensaio Luc a cada poço celular e as células foram incubadas durante 30 minutos a temperatura ambiente. Foi transferido depois uma amostra de 150 μΐ de cada poço a uma placa DYNEX Microlitel e foi lida em Top-counter.

Os compostos representativos da presente invenção foram ensaiados de acordo com os métodos descritos nos 111

Exemplos 95-97 anteriores, com resultados como sao listados no Quadro 3 a seguir.

Quadro 3 H U o CI50 (nM) de T47D CI50 (nM) de A549 1 > 1,000 254, 4 2 > 1,000 > 710 3 12 237, 7 4 3 66, 15 5 101,5 ND 6 > 1000 > 3000 7 8,4 623,6 8 170 168,26 9 205 > 1000 10 18,3 > 3000 11 51,3 66,3 12 > 3,000 13 170 30,2 14 15 8,8 > 3000 16 8,3 230 17 > 1,000 > 3,000 112 (Continuação) Η ϋ ο CI50 (nM) de T47D CI50 (nM) de A549 18 > 1000 > 3,000 19 4,2 271 20 > 1,000 > 3,000 21 >3000 22 > 1,000 > 3,000 23 28, 7 64,3 24 762 48,2 25 38,2 83, 79 26 125 41,5 27 381 16,58 28 660 129 29 160 225 30 275 93,01 31 7, 47 130,41 32 >1000 217,25 33 > 1000 217,25 34 890 817,53 35 980 947,5 36 45 163,45 37 3,3 34,33 38 29,5 140,81 39 20 143,11 101 1,3 > 100 102 7,3 70, 42 103 1,57 41,61 104 7,25 64, 05 105 1, 44 55, 78 106 7,53 120,94 107 4, 75 453,78 108 6,9 72, 18 Fórmula (III) 69,38 113

Exemplo 93

Como uma forma de realização específica de uma composição oral, são formulados 100 mg do composto N° 4 com suficiente lactose finamente dividida para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gel dura de tamanho 0.

Exemplo 94

Como uma forma de realização específica de uma composição oral, são formulados 100 mg do composto N° 101 com suficiente lactose finamente dividida para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gel dura de tamanho O. 114

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • EP 0582338 A2, Hamersma, J. A.; Orlemans, E. O. M. ;

Rewinkel, J.B.M. [0209]

Non-patent literature cited in the description • Clinicai Applications of Mifepristone (RU 486) [0008] • Other antiprogestins. Committee on antiprogestins: Assessing the Science. National Academy Press, 1993 [0008] • C. E. Cook et al. Life Sciences, 1993, vol. 52, 155-162 [0009] • Wagner et al. Proc. Natl. Acad. Sei., 1996, vol. 93, 8739-8744 [0009] • T.W. Greene ; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic

Synthesis. John Wiley & Sons, 1991 [0079] [0112] • Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0112] • The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Pharmaceutical Association [0123] • Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded. vol. 1-3 [0124] • Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. vol. 1-2 [0124] • Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Mareei Dekker, Inc, vol. 1-2 [0124] • JACS, 1989, vol. 111, 4392-4398 [0132] 115 • Lundeen SG ; Zhang Z ; Zhu Y ; Carver JM ; Winneker RC.

Rat uterine complement C3 expression as a model for progesterone receptor modulators: characterization of the new progestin trimegestone. J Steroid Biochem Molec Biol, 2001, vol. 78, 137-143 [0507]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I)

em que n é um número inteiro desde 0 até 3; R° é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, halogénio, alquilo Ci_3, alcoxi Ci_3, ciano, nitro, amino, (alquilamino C1-4) e di(alquil C1-4) amino; X é seleccionado do grupo que consiste em 0 e S; R1 e R2 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, alquilo Ci_4, -C(-0-alquil Ci_4)2, alcoxi C1-4, alquilo Ci_4 halogenado, alcoxi Ci_4 halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo e NR5R6; em que o fenilo, seja sozinho ou como parte de um grupo substituinte, é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, halogénio, alquilo Ci_3, alcoxi Ci_3, ciano, nitro, amino, (Ci-4 alquilamino) e di(alquil Ci_4) amino; em que R5 e R6 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo Ci_4; alternativamente, R5 e R6 são tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo que contém azoto saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros; em que o anel heterociclilo que contém azoto é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, 2 carboxi, alquilo C^, alcoxi Ci_4, nitro, ciano, amino, (alquilamino Ci_4) e di(alquil Ci_4) amino; alternativamente, R1 e R1 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo que contém fósforo saturado de 5 a 7 membros; em que o anel heterociclilo que contém fósforo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, nitro, ciano, amino, (Ci_4 alquilamino) e di(alquil Ci_4) amino; R2 é seleccionado do grupo que consiste em -OH e -0-C(0)-alquilo C]_4, - O-alquilo Ci_4 e -O-benzilo; R3 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo C i-4, alcenilo C2-4, alcinilo C2_4, -alquil Ci_4-CN, alquilo Ci_4 halogenado, -alquil Ci_4-fenilo, - alcenil C2_4-fenilo e - alcinil C2-4-fenilo; alternativamente, R2 e R3 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(=0) ou um estrutura de anel saturado ou parcialmente insaturado que contém oxigénio de 5 a 7 membros; em que a estrutura de anel que contém oxigénio é ainda opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxi, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, =CH2, nitro, ciano, amino, (alquilamino Ci_4) e di (alquil Ci_4) amino; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster dos mesmos. 1 Um composto como na Reivindicação 1, em que n é um número inteiro desde 0 até 1; 2 R° é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, halogénio e alquilo C1-3, alcoxi Ci_3,· 3 R1 e R1 são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, alquilo C2-4, -C(-0-alquil Ci_4)2, alcoxi Ci-4, alquilo Ci_4 fluorado, alcoxi Ci_4 fluorado, fenilo, -O-fenilo e -O-aralquilo; em que o fenilo é 3 opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados de hidroxi, carboxi, halogénio, alquilo Ci_3 e Ci_3 alcoxi; alternativamente R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 5 a 6 membros que contém fósforo saturado, em que o anel heterociclilo que contém fósforo é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxi, alquilo Ci_4 e alcoxi Ci_4; R1 é seleccionado do grupo que consiste em -OH, -0-C(0)-alquilo Ci_2, -O-alquilo C3_2 e -O-benzilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo Ci_4, alcenilo C2_4, alcinilo C2_4, -alquil Ci_4-CN, alquil Ci_4 fluorado e -alcinil C2_4-fenilo; alternativamente, R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(=0), um estrutura de anel saturado ou parcialmente insaturado que contém oxigénio de 5 a 6 membros; em que a estrutura de anel que contém oxigénio é ainda opcionalmente substituída com de um a dois substituintes independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidroxi, carboxi, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4 e =CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster dos mesmos. 1 Um composto como na Reivindicação 2, em que n é 0; X é O; 2 R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, alquilo Ci—3, alcoxi Ci_3, alcoxi C3-3 fluorado, fenilo, -O-arilo e 0-benzilo; em que o fenilo, seja sozinho ou como parte de um grupo substituinte, é opcionalmente substituído com um halogénio; R2 é seleccionado do grupo que consiste em alquilo Ci_3, alcoxi C i-3, -C(-0-alquil Ci_3)2, alcoxi Ci_3 fluorado, fenilo, -O-arilo e O-benzilo;; em que o fenilo, seja 4 sozinho ou como parte de um grupo substituinte, é opcionalmente substituído com um halogénio; alternativamente R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao gual estão unidos para formar um anel heterociclilo de 6 membros que contém fósforo saturado, em que o anel heterociclilo que contém fósforo é opcionalmente substituído com de um a dois subst ituintes independentemente seleccionados de alquilo Ci_3; R3 é hidroxi; R1 é seleccionado do grupo que consiste em -alquil C1-3-CN, alquilo C1-3 fluorado, alcenilo C2-4, alcinilo C2-4 e -alcinil C2-4-f enilo; alternativamente, R3 e R1 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(0) ou um estrutura de anel que contém oxigénio com membros saturados, em que a estrutura de anel que contém oxigénio é opcionalmente substituída com =CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster dos mesmos. 1 Um composto como em Reivindicação 3, em que n é 0; X é O; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, 2,2,2,-trifluoro-etoxi-, fenilo, 4- cloro-fenilo, fenoxi e benziloxi; R2 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, metoxi, etoxi, di-etoxi-metil-, 2,2,2,-trifluoro-etoxi-, fenilo, 4-cloro-fenilo, fenoxi e benziloxi; alternativamente R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar 2- (5,5- dimetil-[l,3,2]dioxafosfinana); R3 é seleccionado do grupo que consiste em hidroxi, (S)- hidroxi e (R)-hidroxi; R1 é seleccionado do grupo que consiste em -CH2-CN, -CF2- CF3, -CC-CH3, -CH2-CH=CH2, (R)-CH2-CH=CH2, -CH (=CH2)-CH3, - CH2-CH=CH=CH2 e -CC-fenilo; 5 alternativamente, R3 e R4 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(0) ou 2-(3-metileno-tetrahidro-furanil) ; ou um farmaceuticamente aceitável ou éster dos mesmos.

5. Um composto como em Reivindicação 4, em que n é 0; X é O; R1 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo, 1-(4-clorofenil) e fenoxi; R2 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo, 1-(4-clorofenil) e fenoxi; alternativamente, R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar 2-(5,5-dimetil-[l,3,2]dioxafosfinana); R3 é seleccionado do grupo que consiste em (S)-hidroxi e (R)-hidroxi; R4 é seleccionado do grupo que consiste em - CF2-CF3, -CH(=CH2) -CH3, - CH2-CH=CH2 e -CC-fenilo; alternativamente, R3 e R4 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(O) ou 2-(3-metileno-tetrahidro-furanil); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

6. Um composto como em Reivindicação 4, em que n é 0; X é O; R1 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, etoxi, fenilo e fenoxi; R2 é seleccionado do grupo que consiste em metilo, etoxi, fenilo e fenoxi; alternativamente, R1 e R2 são tomados juntamente com o átomo de fósforo ao qual estão unidos para formar 2-(5,5-dimetil-[l,3,2]dioxafosfinana); R e seleccionado do grupo que consiste em (R)-hidroxi e (S)-hidroxi; R4 é seleccionado do grupo que consiste em -CH (=CH2) -CH3, -CH2-CH=CH2, -CC-CH3 e -CC-fenilo; 6 alternativamente, R3 e R4 são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar C(0) ou 2-(3-metileno-tetrahidro-furanil); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7. Uma composição farmacêutica que compreende um portador farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com a reivindicação 1.

8. Uma composição farmacêutica feita pela mistura de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um portador farmaceuticamente aceitável.

9. Um processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar um composto de acordo com a reivindicação 1 e um portador farmaceuticamente aceitável.

10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 para tratar um distúrbio mediado por uma proqesterona ou receptor de qlucocorticóide.

11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização num método de contracepção que compreende administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1.

12. O composto de acordo com a reivindicação 10, em que o distúrbio mediado pelo receptor de progesterona é seleccionado do grupo que consiste em amenorreia secundária; sangramento disfuncional; liomioma uterino; endometriose; sindrome do ovário policístico; carcinoma do endométrio, carcinoma do ovário, carcinoma da mama, carcinoma do cólon, carcinoma da próstata, adenocarcinomas do ovário, adenocarcinomas da mama, adenocarcinomas do 7 cólon, adenocarcinomas da próstata e efeitos secundários de sangramento menstrual cíclico. 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 10, em que o distúrbio mediado pelo receptor de glucocorticóide é seleccionado do grupo que consiste em Diabetes mellitus tipo II, tolerância a glicose oral deficiente, níveis de glicose no sangue elevados e Síndrome X.

14. Uma composição de acordo com a reivindicação 7 para tratar um distúrbio mediado por uma progesterona ou receptor de glucocorticóide.

15. A utilização de um composto como em Reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para tratar: (a) amenorreia secundária; (b) sangramento disfuncional; (c) liomioma uterino; (d) endometriose; (e) síndrome do ovário policístico; (f) carcinoma do endométrio, (g) carcinoma do ovário, (h) carcinoma da mama, (i) carcinoma do cólon, (j) carcinoma da próstata, (k) adenocarcinomas do ovário, (I) adenocarcinomas da mama, (m) adenocarcinomas do cólon, (n) adenocarcinomas da próstata, (o) efeitos secundários de sangramento menstrual cíclico, (p) Diabetes mellitus tipo II, (q) tolerância a glicose oral deficiente, (r) níveis de glicose no sangue elevados, (s) Síndrome X ou (t) for contracepção, num sujeito em necessidade dos mesmos.