CN101926806A - 一种17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用 - Google Patents
一种17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101926806A CN101926806A CN200910069405XA CN200910069405A CN101926806A CN 101926806 A CN101926806 A CN 101926806A CN 200910069405X A CN200910069405X A CN 200910069405XA CN 200910069405 A CN200910069405 A CN 200910069405A CN 101926806 A CN101926806 A CN 101926806A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- chemical compound
- amino
- preparation
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用，提供了式(II)化合物在制备紧急避孕药中的应用，还提供了一种紧急避孕药，其特征在于由式(II)化合物与可药用的载体组成；其中式(II)化合物的剂量为1-100mg。
Description
技术领域：
本发明涉及17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用，该化合物的药物组合物的组分及制备，尤其是该化合物与前列腺素类药物配合在制备紧急避孕药物中的应用，及这两种化合物的药物组合物的组分及制备。
背景技术：
WO2007/098381(CN200780012314.1)专利申请公开了一类作为孕酮调节剂的17磷类固醇类衍生物，该申请认为该类化合物具有作为孕酮调节剂的一切作用，如避孕。该专利中并未通过任何试验证明该化合物具有避孕效果，而仅是认为该类化合物是孕酮调节剂，所以想当然的具有孕酮调节剂的一切作用，如避孕。但是该专利中也没有证明该类化合物属于孕酮调节剂，而是通过实验证明该类化合物具有抗癌作用，但众所周知抗癌与避孕作用机理完全不同。
紧急避孕(Emergency Contraception，EC)是指无避孕或避孕措施失败情况下，几小时或几天内立即采用的、防止妊娠形成的临时补救措施。紧急避孕历史悠久，至少可追溯到公元前1500年。但是，对这类避孕方法进行科学研究，还是本世纪六十年代后期的事。WHO提倡的生殖健康，认为防止意外妊娠、降低人工流产率是保护妇女身心健康的首要工作。因此，紧急避孕日益为人们重视，成为当前国内外生育调节领域中的一个研究热点。目前使用的紧急避孕激素方法的发展可以追朔到20年代中期，那时第一次发现含有雌激素活性的卵巢组织提取物，在几种低等哺乳动物中具有抗生育效果。此发现导致兽医使用雌激素以预防妊娠，例如用于狗。然而在人类首次应用大剂量雌激素作为性交后避孕药的临床试用直至6O年代方才进行。7O年代初雌孕激素复合剂(Yuzpe方案)出现，目前大量替代了大剂量雌激素的使用；性交后放置IUD作为紧急避孕的首次报告是在1976年。目前正在进行的有效的新方法包括丹那唑(产生不同的结果)，左旋18甲基炔诺酮和抗孕激素，米非司酮(Paul F.A.Van Look，紧急避孕：历史，有效性及优缺点，生殖医学杂志，1997年3月第6券第1期)。多篇文章都提到紧急避孕是在房事后使用，与常规避孕方法不同(程立南，紧急避孕的近况和展望，生殖与避孕(1997)17卷2期71～75页；郑慧芳，紧急避孕药不是常规避孕药，医药与保健，2004，第8期，28-29页)。除房事后放置IUD可作为长期避孕措施继续使用外，激素类药物对女性的保护都仅为一次性，不能长期、反复使用。WHO一份权威性报告中明确指出，到目前为止尚未发现任何药物可以作为每次性交后常规使用的事后避孕药(Van Look PFA：Post-ovulatory methods of fextillty regulation.Contraceptive Research and Development 1984to 1994.P 151～201，World Health Organization，1995)。事实上，多篇文章中都提到代表性紧急避孕药-米非司酮作为常规避孕的效果并不理想(程利南，米非司酮用于常规避孕，实用妇产科杂志2006年2月第22卷第2期，65页；程艽等人，每周一次口服小剂量米非司酮用于常规避孕的临床研究，中华妇产科杂志2001年7月第36卷笫7期，424)。而常规避孕药也无法起到紧急避孕药的作用。
发明内容：
通过试验，我们惊奇的发现，本发明式(II)化合物在制备紧急避孕药物中的具有特殊的效果，尤其是该化合物与前列腺素类药物或双炔失碳酯联合使用在制备紧急避孕药物中的具有更好的效果。本专利中的式(II)化合物可以按照CN200780012314.1中制备方法得到。
式(II)化合物在制备紧急避孕药中的应用。
其中
m是0-3的整数；
R10选自羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
Y选自O和S；
R11和R12各自独立地选自羟基、C1-4烷基、-C(-O-C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、苯基、-O-苯基、-O-芳烷基、2-异恶唑烷-3-酮和NR15R16。
其中苯基，无论单独或者作为取代基的部分，任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
其中R15和R16各自独立地选自氢和C1-4烷基；或者，R15和R16与其连接的氮原子一起形成5-7元饱和或部分不饱和的含有氮的杂环基环；其中含有氮的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
或者，R11和R12与其连接的磷原子一起形成5-7元饱和的含有磷的杂环基环；其中含有磷的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；R13选自-NR17R18；-O-R19和-S(O)0-2-R20；其中R17和R18独立地选自氢和C1-4烷基；或者，R17和R18与其连接的氮原子一起形成5-7元饱和的合有氮的杂环基环；其中含有氮的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
R19选自C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基和-C(O)-苯基；R20选自氢和C1-4烷基；
或者其可药用盐、酯或前药。
一种紧急避孕药，其特征在于由式(II)化合物与可药用的载体组成；其中式(II)化合物的剂量为1-100mg。
式(II)化合物与前列腺素类化合物或双炔失碳酯在制备紧急避孕药中的应用。
一种紧急避孕药，其特征在于由式(II)化合物、前列腺素类化合物与可药用的载体组成。
一种紧急避孕药，其特征在于由单独包装式(II)化合物与可药用的载体、单独包装前列腺素类化合物与可药用载体共同组成；其中式(II)化合物的剂量为1-100mg、前列腺素类化合物剂量为0.05-5mg。
上述前列腺素类化合物为米索前列醇、卡波前列素，卡波前列甲酯；吉美前列素，硫前列酮，甲烯前列素中的一种。
一种紧急避孕药，其特征在于由式(II)化合物、双炔失碳酯与可药用载体共同组成；其中式(II)化合物的剂量为1-100mg、双炔失碳酯剂量为1-20mg。
上述药物载体为制作散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂的药用载体，其中药用载体优选为稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂中的一种或几种。
上述式(II)化合物优选为：
m是0-1的整数；
R10选自羟基、卤素和C1-3烷基、C1-3烷氧基；
Y是O；
R11和R12各自独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基、苯基、2-异恶唑烷-3-酮和NR15和R16；其中R15和R16各自独立地选自C1-3烷基；
其中苯基，无论单独或者作为取代基的部分，任选被一个至两个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
或者其中R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基；
或者，R15和R16与其连接的氮原子一起形成5-6元饱和的含有氮的杂环基环；其中该含有氮的杂环基环任选被一个至两个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R13选自-NR17R18、-O-R19和-S-R20；其中R17和R18各自独立地选自C1-3烷基；
或者其中R17和R18独立地选自氢和C1-4烷基；
或者R17和R18与其连接的氮原于一起形成5-6元饱和的含有氮的杂环基环；其中该含有氮的杂环基环任选被一个至两个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R19选自C1-4烷基和-C(O)-C1-3烷基；
R20选自氢和C1-4烷基；
或者其可药用盐、酯或前药。
上述式(II)化合物更优选为：
其中m是0；
Y是O；
R11选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基、2-异恶唑烷-3-酮和NR15R16，其中R15和R16各自独立地选自C1-3烷基；R12选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、苯基和NR15R16；其中R15和R16各自独立地选自C1-3烷基，R13选自-NR17R18、-O-R19和-S-R20；
其中R17和R18各自独立地选自C1-3烷基；
R19选自C1-3烷基；
R20选自C1-3烷基；
或者其可药用盐、酯或前药。
上述式(II)化合物更优选为：
m是0；
Y是O；
R11选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、2-异恶唑烷-3-酮和二甲基氨基；
R12选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、2-异恶唑烷-3-酮和二甲基氨基；
R13选自-N(CH3)2、-O-CH3和-S-CH3；或者其可药用盐、酯或前药。
上述式(II)化合物更优选为：
m是0；
Y是O；
R11选自甲基、甲氧基、乙氧基和苯基；
R12选自甲基、甲氧基、乙氧基和苯基；
R13选自-N(CH3)2和-S-CH3；
或者其可药用盐。
上述式(II)化合物进一步优选为：
m是0；
Y是O；
R11选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基和2-异恶唑烷-3-酮；R12选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯基和2-异恶唑烷-3-酮；R13选自-N(CH3)2和-O-CH3；
或者其可药用盐。
含有一种或多种本文描述的本发明式(II)化合物的作为活性组分的紧急避孕药物组合物，可以按照常规药物配制技术，通过将化合物与药物载体密切混合来制备。根据所需给药(例如口服、肠胃外)途径，所述载体可以采取多种多样的形式。因此，对于口服制剂例如悬浮剂、酗剂和溶液剂来说，适宜的载体和添加剂包括水、二醇类、油、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体制剂例如粉末剂、胶囊剂和片剂来说，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、粒化剂、滑润剂、结合剂、崩解剂等。也可以将固体口服制剂用诸如糖之类的物质包衣或肠溶性包衣，以调节吸收的主要位点。对于肠胃外给药，所述载体通常由无菌水构成，并且可以加入其它组分以提高溶解度或防腐。可注射悬浮液或溶液也可以用水相载体以及适宜的添加剂来制备。为了制备本发明药物组合物，可以按照常规药物配制技术，将一种或多种本发明化合物作为活性组分与药物载体密切混合，根据给药(例如口服或肠胃外例如肌内给药)所需的制剂形式，所述药物载体可以采取多种多样的形式。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂例如悬浮液剂、醑剂和溶液剂来说，适宜的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如粉剂、胶囊剂、囊片剂、gelcaPs和片剂来说，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、滑润剂、结合剂、崩解剂等。由于易于给药，所以片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显而易见地使用固体药物载体。如果需要，可以通过标准技术将片剂包糖衣或肠溶性包衣。对于胃肠外给药，所述载体通常包括无菌水，其它组分，例如为了增加溶解度的目的或防腐目的，可以包括在内。也可以制备注射悬浮液，在这些情况下，可以使用适宜的液体载体、悬浮剂等。
优选地，这些组合物采用单位剂型的形式，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或悬浮液剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、注射剂、自动注射器装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或者用于吸入或吹入给药。对于制备诸如片剂之类的固体组合物来说，将主要活性组分与可药用载体例如常规压片组分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶以及其它药物稀释剂例如水混合，形成含有本发明式(II)化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。在提及这些预制剂组合物是均匀的时，是指活性组分均匀地分散在组合物中，这样该组合物可以容易地再分到相等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂中。然后将这种固体预制剂组合物再分到含有本发明式(II)化合物的上述类型单位剂型中。可以将该新组合物的片剂或丸剂包衣或复合以提供产生有利的延长作用的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者以封皮的形式覆盖于前者。该两个组分可以通过肠溶性层分开，所述肠溶性层可用来抵杭在胃中崩解并使内部组分通过原封不动地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用作这样的肠溶性层或衣料，这样的材料包括含有诸如虫漆、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料的各种聚合物酸。
可以将本发明新组合物混合于其中用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液，适当矫味的糖浆剂，水或油悬浮液剂和含有食用油例如棉籽油、芝麻油、可可油或花生油的矫味乳剂，以及醚剂和类似的药物载体。用于水悬浮液的适宜的分散或悬浮剂包括合成的天然的树胶例如黄耆胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明的治疗方法也可以用含有本文定义的任何式(II)化合物和可药用载体的药物组合物来进行，并且可以构成适合于选择的给药方式的任何形式。载体包括必要的和惰性的药物赋形剂，包括但不限于结合剂、悬浮剂、滑润剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和衣料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊(各自包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、颗粒剂、和粉末剂，和液体形式，包括溶液剂、糖浆剂、乳剂和悬浮剂。用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、溶剂和悬浮液。
有利地，可以采用每日一次给药的形式给药本发明化合物，或者可以将总日剂量分为每日两次、三次或四次给药。而且，通过局部使用适宜的鼻内载体，或者通过本领域技术人员众所周知的经皮贴剂，可以采用鼻内形式给药本发明化合物。在给药方案中，为了采用经皮递送系统的形式给药，给药当然是连续而不是断续的。
例如，对于采用片剂或胶囊剂形式的口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。而且，在需要或必要时，也可以将适宜的结合剂、崩解剂和着色剂掺合到混合物中。适宜的结合剂包括但不限于淀粉，明胶，天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖，玉米淀粉糖，天然或合成树胶例如阿拉伯胶、黄芪胶和油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，皂土，黄原胶等。
液体形式为适当调味的悬浮剂或分散剂，例如合成和天然树脂，例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等等。对于肠胃外给药，无菌悬浮液和溶液是需要的。在需要静脉给药时，使用通常含有适当的防腐剂的等张制剂。
为了制备本发明药物组合物，按照常规药物配制技术，将式(II)化合物作为活性组分与药物载体充分混合。根据给药(例如口服或肠胃外)所需制剂的形式，所述载体可以采取多种形式。适宜的的可药用载体在本领域是众所周知的。这些可药用载体的一些描述可以在American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法描述于许多出版物中，例如崔福德等人编写的药剂学(第五版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition、Revised and Expanded，1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，1-2卷，AviS等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，1-2卷，Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker，Inc出版。无论何时需要治疗本文描述的疾病，都可以按照本领域确定的给药方案，采用任何前述组合物来给药本发明化合物。
本发明产品可以采用每天1-4次的方案给药本发明化合物。
给出以下实施例以帮助理解本发明，而不是意图且不应当理解为以任何方式限制随后权利要求中陈述的本发明。
具体实施方式
制剂实施例1-1
化合物74
【处方】化合物74 1g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含1mg化合物74)。
【制备】将化合物74过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。制剂实施例1-2
【处方】化合物745g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含5mg化合物74)。
【制备】将化合物74过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例1-3
【处方】化合物7410g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含10mg化合物74)。
【制备】将化合物74过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例1-4
【处方】化合物7425g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含25mg化合物74)。
【制备】将化合物74过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例1-5
【处方】化合物7450g
淀粉500g，10％淀粉浆280g 干淀粉35g
硬脂酸镁4g 制成1000片(每片含50mg化合物74)。
【制备】将化合物74过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例1-6
【处方】化合物74100g
淀粉600g，10％淀粉浆300g 干淀粉40g
硬脂酸镁4.5g 制成1000片(每片含100mg化合物74)。
【制备】将化合物74过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例2-1
化合物75
【处方】化合物7510g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含10mg化合物75)。
【制备】将化合物75过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。制剂实施例2-2
【处方】化合物7525g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含25mg化合物75)。
【制备】将化合物75过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例3-1
化合物76
【处方】化合物7610g
乳糖500g
制成1000粒胶囊(每粒含10mg化合物76)。
【制备】将化合物76过100目筛，与乳糖混匀，灌装胶囊，即得。
制剂实施例3-2
【处方】化合物7625g
乳糖500g
制成1000粒胶囊(每粒含25mg化合物76)。
【制备】将化合物76过100目筛，与乳糖混匀，灌装胶囊，即得。
实施例4-1
化合物77
【处方】化合物7710g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含10mg化合物77)。
【制备】将化合物77过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例4-2
【处方】化合物77 25g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含25mg化合物77)。
【制备】将化合物77过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
实施例5-1
化合物78
【处方】化合物7810g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含10mg化合物78)。
【制备】将化合物78过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例5-2
【处方】化合物7825g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含25mg化合物78)。
【制备】将化合物78过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
实施例6-1
化合物79
【处方】化合物7925g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含25mg化合物79)。
【制备】将化合物79过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例6-2
【处方】化合物7950g
淀粉400g，10％淀粉浆240g 干淀粉30g
硬脂酸镁3.5g 制成1000片(每片含50mg化合物79)。
【制备】将化合物79过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
制剂实施例7-1
化合物82
【处方】化合物8225g
淀粉400g，10％淀粉浆240g
制成1000片(每片含25mg化合物79)。
【制备】将化合物82过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒即得。
制剂实施例7-2
【处方】化合物8250g
淀粉400g，10％淀粉浆240g
制成1000片(每片含50mg化合物82)。
【制备】将化合物82过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，即得。
制剂实施例8-1
【处方】化合物7810g 双炔失碳酯1g
淀粉400g，10％淀粉浆240g
制成1000片(每片含10mg化合物78，1mg双炔失碳酯)。
【制备】将化合物78、双炔失碳酯过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒即得。
制剂实施例8-2
【处方】化合物7825g 双炔失碳酯7.5g
淀粉400g，10％淀粉浆240g
制成1000片(每片含25mg化合物78，7.5mg双炔失碳酯)。
【制备】将化合物78、双炔失碳酯过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置50℃～60℃干燥后于12目筛整粒，即得。
制剂实施例9-1
【处方】化合物7910g 双炔失碳酯5g
淀粉400g，10％淀粉浆240g
制成1000片(每片含10mg化合物79，5mg双炔失碳酯)。
【制备】将化合物78、双炔失碳酯过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒即得。
制剂实施例9-2
【处方】化合物7925g 双炔失碳酯10g
淀粉400g，10％淀粉浆240g
制成1000片(每片含25mg化合物79，10mg双炔失碳酯)。
【制备】将化合物78、双炔失碳酯过100目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置50℃～60℃干燥后于12目筛整粒，即得。
药理试验
紧急避孕试验1
实验动物：成年SD大鼠(200±20)g。
妊娠大鼠选取方法：受孕选用体重(200±20)g的SD雌性大鼠，每天清晨8:00～9:00时做阴道涂片检查，将处于动情期或动情前期的雌鼠与同种雄鼠合笼，雌∶雄鼠合笼比例2∶1，次日早晨8:00～9:00时通过阴道涂片检查，将有大量精子者作为妊娠第1天(d1)，雌、雄鼠2周交配不成功者剔除。
实验方法；
大鼠妊娠的第2、3、4日上午9:00～10:00时分别灌胃给药。对照组灌胃同体积蒸馏水。各实验组均于第10天解剖，检查子宫内胚胎情况，统计各给药组妊娠抑制率。分组情况：每组随机选取妊娠大鼠20只，按以下形式分组给药。
实验1-1组(采用实施例1-1制得的制剂，按照1mg/kg给药)
实验1-2组(采用实施例1-2制得的制剂，按照5mg/kg给药)
实验1-3组(采用实施例1-3制得的制剂，按照10mg/kg给药)
实验1-4组(采用实施例1-4制得的制剂，按照25mg/kg给药)
实验1-5组(采用实施例1-5制得的制剂，按照50mg/kg给药)
实验1-6组(采用实施例1-6制得的制剂，按照100mg/kg给药)
实验2-1组(采用实施例2-1制得的制剂，按照10mg/kg给药)
实验2-2组(采用实施例2-1制得的制剂，按照25mg/kg给药)
实验3-1组(采用实施例3-1制得的制剂，按照10mg/kg给药)
实验3-2组(采用实施例3-2制得的制剂，按照25mg/kg给药)
实验4-1组(采用实施例4-1制得的制剂，按照10mg/kg给药)
实验4-2组(采用实施例4-2制得的制剂，按照25mg/kg给药)
实验5-1组(采用实施例5-1制得的制剂，按照10mg/kg给药)
实验5-2组(采用实施例5-2制得的制剂，按照25mg/kg给药)
实验6-1组(采用实施例6-1制得的制剂，按照25mg/kg给药)
实验6-2组(采用实施例6-2制得的制剂，按照50mg/kg给药)
实验7-1组(采用实施例7-1制得的制剂，按照25mg/kg给药)
实验7-2组(采用实施例7-2制得的制剂，按照50mg/kg给药)
实验8-1组(采用实施例8-1制得的制剂，化合物78按照10mg/kg给药，双炔失碳酯按照1mg/kg给药)
实验8-2组(采用实施例8-2制得的制剂，化合物78按照25mg/kg给药，双炔失碳酯按照7.5mg/kg给药)
实验9-1组(采用实施例9-1制得的制剂，化合物79按照10mg/kg给药，双炔失碳酯按照5mg/kg给药)
实验9-2组(采用实施例9-2制得的制剂，化合物78按照25mg/kg给药，双炔失碳酯按照10mg/kg给药)
对照组1(采用蒸馏水)
试验各组的妊娠数量，结果见表1。
| 组别 | 妊娠数量 | 妊娠抑制率(％) |
| 对照组 | 20 | 0 |
| 实验1-1组 | 8 | 60 |
| 实验1-2组 | 4 | 80 |
| 实验1-3组 | 1 | 95 |
| 实验1-4组 | 0 | 100 |
| 实验1-5组 | 0 | 100 |
| 实验1-6组 | 0 | 100 |
| 实验2-1组 | 2 | 90 |
| 实验2-2组 | 1 | 95 |
| 实验3-1组 | 2 | 90 |
| 实验3-2组 | 0 | 100 |
| 实验4-1组 | 1 | 95 |
| 实验4-2组 | 1 | 95 |
| 实验5-1组 | 1 | 95 |
| 实验5-2组 | 0 | 100 |
| 实验6-1组 | 2 | 90 |
| 实验6-2组 | 0 | 100 |
| 实验7-1组 | 0 | 100 |
| 实验7-2组 | 1 | 95 |
| 实验8-1组 | 0 | 100 |
| 实验8-2组 | 0 | 100 |
| 实验9-1组 | 0 | 100 |
| 实验9-2组 | 0 | 100 |
通过表1数据表明，由此可以说明按本发明技术方案制得的药物组合物具有紧急避孕作用。
紧急避孕试验2
实验动物：成年SD大鼠(200±20)g
妊娠大鼠选取方法：受孕选用体重(200±20)g的SD雌性大鼠，每天清晨8:00～9:00时做阴道涂片检查，将处于动情期或动情前期的雌鼠与同种雄鼠合笼，雌∶雄鼠合笼比例2∶1，次日早晨8:00～9:00时通过阴道涂片检查，将有大量精子者作为妊娠第1天(d1)，雌、雄鼠2周交配不成功者剔除。
实验方法：
大鼠妊娠第2、3、4日上午9:00～10:00时分别灌胃给实施例中制得的药物，第5日上午9:00～10:00时分别给前列腺素类似物药。对照组灌胃同体积蒸馏水，各实验组均于第10天解剖，检查子宫内胚胎情况，统计各给药组妊娠抑制率。
分组情况：每组随机选取妊娠大鼠20只，按以下形式分组给药。
实验10-1组(采用实施例5-1制得的制剂，按照10mg/kg给药，米索前列醇片按照0.6mg/kg口服给药)
实验10-2组(采用实施例6-1制得的制剂，按照25mg/kg给药，卡波前列素F2α栓按照1mg/kg阴道给药)
实验10-3组(采用实施例7-1制得的制剂，按照25mg/kg给药，卡波前列甲酯栓1mg/kg，阴道给药)
对照组2(采用蒸馏水)
试验各组的妊娠数量，结果见下表：
| 组别 | 妊娠数量 | 妊娠抑制率(％) |
| 对照组2 | 20 | 0 |
| 实验10-1组 | 0 | 100 |
| 实验10-2组 | 1 | 95 |
| 实验10-3组 | 0 | 100 |
| 对照组 | 0 | 100 |
通过上表数据表明，由此可以说明按本发明技术方案制得的药物组合物具有紧急避孕作用。
Claims (10)
1.式(II)化合物在制备紧急避孕药中的应用。
其中
m是0-3的整数；
R10选自羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
Y选自O和S；
R11和R12各自独立地选自羟基、C1-4烷基、-C(-O-C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、苯基、-O-苯基、-O-芳烷基、2-异恶唑烷-3-酮和NR15R16。
其中苯基，无论单独或者作为取代基的部分，任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
其中R15和R16各自独立地选自氢和C1-4烷基；或者，R15和R16与其连接的氮原子一起形成5-7元饱和或部分不饱和的含有氮的杂环基环；其中含有氮的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
或者，R11和R12与其连接的磷原子一起形成5-7元饱和的含有磷的杂环基环；其中含有磷的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
R13选自-NR17R18；-O-R19和-S(O)0-2-R20；其中R17和R18独立地选自氢和C1-4烷基；或者，R17和R18与其连接的氮原子一起形成5-7元饱和的合有氮的杂环基环；其中含有氮的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
R19选自C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基和-C(O)-苯基；
R20选自氢和C1-4烷基；或者其可药用盐、酯或前药。
2.一种紧急避孕药，其特征在于由式(II)化合物与可药用的载体组成。
3.如权利要求2所述的紧急避孕药，其特征在于式(II)化合物的剂量为1-100mg。
4.式(II)化合物与前列腺素类化合物或双炔失碳酯在制备紧急避孕药中的应用。
5.一种紧急避孕药，其特征在于由式(II)化合物、前列腺素类化合物与可药用的载体组成。
6.如权利要求5所述的紧急避孕药，其特征在于式(II)化合物的剂量为1-100mg、前列腺素类化合物剂量为0.05-5mg。
7.如权利要求5或6所述的紧急避孕药，其特征在于前列腺素类化合物为米索前列醇、卡波前列素，卡波前列甲酯；吉美前列素，硫前列酮，甲烯前列素中的一种。
8.一种紧急避孕药，其特征在于由式(II)化合物、双炔失碳酯与可药用载体共同组成。
9.如权利要求8所述的紧急避孕药，其特征在于式(II)化合物的剂量为1-100mg、双炔失碳酯剂量为1-20mg。
10.如权利要求2至9中任一所述的紧急避孕药，其特征在于药物载体为制作散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂的药用载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910069405XA CN101926806A (zh) | 2009-06-24 | 2009-06-24 | 一种17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910069405XA CN101926806A (zh) | 2009-06-24 | 2009-06-24 | 一种17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101926806A true CN101926806A (zh) | 2010-12-29 |
Family
ID=43366411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910069405XA Pending CN101926806A (zh) | 2009-06-24 | 2009-06-24 | 一种17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101926806A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022246634A1 (en) * | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Zhejiang Jiachi Development Pharmaceuticals Ltd. | Compositions for treating insomnia and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0549041A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Akzo Nobel N.V. | 17-Spirofuran-3'-ylidene steroids |
| CN101415720A (zh) * | 2006-02-17 | 2009-04-22 | 詹森药业有限公司 | 用作孕酮受体调节剂的11-磷类固醇衍生物 |
-
2009
- 2009-06-24 CN CN200910069405XA patent/CN101926806A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0549041A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Akzo Nobel N.V. | 17-Spirofuran-3'-ylidene steroids |
| CN101415720A (zh) * | 2006-02-17 | 2009-04-22 | 詹森药业有限公司 | 用作孕酮受体调节剂的11-磷类固醇衍生物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 张春敏: "前列腺素在妇产科临床中的应用", 《天津药学》 * |
| 马小云，等: "紧急避孕技术的发展及应用", 《中国妇幼保健》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022246634A1 (en) * | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Zhejiang Jiachi Development Pharmaceuticals Ltd. | Compositions for treating insomnia and uses thereof |
| WO2022247763A1 (en) * | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Zhejiang Jiachi Development Pharmaceuticals Ltd. | Compositions for treating insomnia and uses thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0911029B1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy | |
| US8415332B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens | |
| AU2010201022B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration | |
| EP2445491B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur notfallempfängnisverhütung | |
| US5552394A (en) | Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy | |
| RU2189819C2 (ru) | Схемы приема прогестогена-антипрогестогена | |
| AU2005294269B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens | |
| US20040220152A1 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens | |
| AU2012293593A1 (en) | Use of estetrol as emergency contraceptive | |
| US20030018018A1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea | |
| CN101926806A (zh) | 一种17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用 | |
| AU747710B2 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| JP2001516720A (ja) | プロゲスチン／エストロゲンからなる第一相とプロゲスチンからなる第二相とを有する経口避妊薬製剤 | |
| JT | TO-DAY'S DRUGS. NEW ORAL CONTRACEPTIVES. | |
| MXPA06000467A (en) | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration | |
| AU2011203526A1 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens | |
| CN102614192A (zh) | 一种用于紧急避孕的药物组合物 | |
| CA2596416A1 (en) | Methods of extended use oral contraception | |
| JP2007197459A (ja) | 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20101229 |