DE1618964A1

DE1618964A1 - 17-Adamantoylester von Steroiden und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1618964A1
Application number: DE19671618964
Authority: DE
Inventors: Klimstra Paul Dale
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1966-10-17
Filing date: 1967-10-14
Publication date: 1971-06-03
Also published as: GB1194602A; FR7075M; US3483234A; BE705197A

Description

. Walter Beil Hoeppener

Hans Chr. Beil

Kht

tsan wälie

1618964 '13. Okt. W

Unsere Hr₀ 14 194

G-oDo Searle & Go.,
Chicago JlIo, T₀St₉A₀

17—Adamantoylester von Steroiden und Verfahren zu

ihrer Herstellung

Vorliegende Erfindung betrifft "bestimmte aktive, anabolische 17—AdamantQyIester von Steroiden und ein "Verfahren zu ihrer Herstellung« Die besonderen, in Präge stehenden Steroidester, die im Hinblick auf ihre ausgesprochene orale Aktivität von beträchtlichem Interesse sind, sind Verbindungen der allgemeinen !Formel

O G

(D

10982371732

1616964*

in der die Ringe A und B eine Struktur gemäss einer der nachfolgenden partiellen Formeln aufweisen

In diesen partiellen Strukturformeln zeigen die punktierten linien sterochemische α—Konfiguration und die gestrichelte Linie die wahlweise Gegenwart einer ungesättigten /^-Bindung an; R ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; Z eine Carbonyl- oder p-Hydroxymethylengruppe,und X ist ein Chlor- oder Bromatomo

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Adamantoylester, die durch einen 3-oxygeni,-rten Substituenten, wie beispielsweise 17p—Adamantoyloxy-Ja—methylandrost-4-en-3-on, 17|3-Adajnantoyloxy-1a-methyl-5a-~androstan-3-on, 17p-Adamantoyloxy-Z-brom-Sa-androst-i—en—3-on, 17|j—AdaIl2anot3,yloxy-2-chlor-5α-androst-1-en-3-on und 17ß--Adaniantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3ß-ol gekennzeichnet sind«,

Die erfindungsgemässen Adamantoylester sind gegenüber den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen besonders vorteilhaft wegen ihrer aktiven oralen anabolischen Wirkung, Obgleich Rapala et al. in JeMedoChem,, 8, S« 580 (1965) berichteten, dass Adamantoyloxysteroide bei subkutaner Verabreichung eine anabolische Wirkung aufweisen können, so wurde jedoch über die orale anaboliache Wirksamkeit derartiger Ester bisher nichts bekannt; es zeigte aich im Gegenteil, dag_S das _von Rapals et al, beschriebene

t09823/l732

BAD ORIGINAL

17i'-Adamantoylcxyandrost-4-en-3-on keine orale anabolische Wirkung besitzt, während die entsprechende erf iiidungsgemässe 7<xilet-iyl-Verbindung, d₀h₀ 17tJ-Adamantoyloxy-7a-methyl-androst-4-eii-3-on, überraschenderweise eine ausgesprochene orale anabolisehe Aktivität besitzt«

Auster ihren aktiven anabolischen Eigenschaften "wedfeen die Verbindungen der Formel (i) eine bedeutende androgene Wirk«Hgsamkeit auf und sind besonders wegen des lüchtvorhandenseins von Hebenwirkungen wertvoll, die häufig bei hormonähnlichen Substan zen auftreten,. Sie besitzen beispielsweise keine östrogenen,

Anti-Fruchtbarkeits- und Anti—Üstrogen-Eigen-

Die Verbindungen der Formel (i), mit Ausnahme derjenigen, die oi:>eii 3p—Hydror-y-Substituenten haben, körn:en zvieckmässigerweise dci-v-?ch hergestellt werden, da_{sS ra}an die entsprechende ^-Hydro Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

(wobei die Ein ;:e A und B den gleichen partiellen, im vorstehenden aufgeführten uiicl definierten Strukturformeln entsprechen, mit der Abweichung, dass Z nur einen Carbonylrest darstellt) mit einer Adamantansäure (adamantοicacis) oder deren Derivat der Formel 0

It

Adamantyl-C-Y (III)

in der Y ein Cnloratom, ein Hydroxy- oder Adama_ntoyloxyrest ist, umsetzt, Formel (III) stellt daher eine Adamantansäure, bzw, das Säurechlorid oder Säureanhydrid dar* Dieses Veresterungsverfahren wird sweckmäsuigerweise in einem inerten, nichtpolware·:, orcaniöchon Lösungsmittel, bei höherer Temperatur durchge-

109823/1 73-? ^BAD ORIGINAL

führt. Bei Verwendung des Säurechlorids oder -anhydrids wird .die Umsetzung bevorzugt In Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, wie z.B. Pyridin, durchgeführt. Verwendet man eine Adamantansäurej, sojwird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines entsprechenden Säurekatalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Als Beispiel für dieses Verfahren wird 1 7ß-Hydroxy-7ot-methyl-androst-4-en-3-on mit Adamant ansäure-Chlorid in Benzollösung bei Rückflusstemperatur und in Gegenwart von Pyridin in Kontakt gebracht, um da_s vorstehend erwähnte i7ß-Adamantoyloxy-7'a-niethylandrost-4-en-3-on zu erhalten.

Die einen 3ß-Hydroxy-Substituenten besitzenden Verbindungen, d.h. diejenigen, bei denen die Ringe A und B die partielle Struktur

aufweisen, in dor R und die gestrichelte Linie die vorstehende Bedeutung haben, werden zweckmässigerweise dadurch hagesteilt, dass man die entsprechenden 3-Keto-Verbindungen mit einem geeig neten metallischen Hydrid, wie Z₀B₀ Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid reduziert. Diese Umsetzung wird durch die Reduktion von 17i5-Adamantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3-on mit Lithiumaluminiumhydrid zur Erzielung von 17p —^damantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3ß~ol erläutert,,

Die 7a-Methyl-/S^ -3-one der Formel (I) werden auch dadurch hergestellt, dass man eine entsprechende /\>' -Verbindung der allgemeinen Formel

BAD ORIGINAL

1 0 ? 'λ Ί λ '<'■> ■'*-'■

(in der R die vorstehende Böeutung hat) mit einem Möthylreagens nach G-rignard der Formel CE--(Magnesium- oder Zink)-halogen, in der das Halogen Brom» ^jQä o^er Chlor ist, in ^egenwaxt einer katalytischen Menge Cuprochlorid in einem inerten lösungsmittel, vie ζ,Β, !Tetrahydrofuran, umsetzt,» Ala Beispiel für dieses Verfahren dient die Umsetzung von 17ß-Adaman"fcoyloxyandröst-4,6-dien-3-on mit ätherischem Methylmagnesiumbromid in tetrahydrofuran in Gegenwart von Cuprochlorid, -welche 17ß--^damantoyloxy-7a-methyl-androst-4ⁱ-en-3-on liefert. Wie vorstehend angegeben können die 3β-Hydroxyverbindungen, welche den zuletzt erwähnten -^ -3-onen entsprechen, aus denselben durch Reduktion

mit einem geeigneten metallischen Hydrid hergestellt werden.

Die 1 α-Methyl- und 2-Halogen-j/^ -Verbindungen der Formel (i). werden auch nach Verfahren hergestellt, bei denen die entsprechende 1-Dehydrοverbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird_e Nach Umsetzung mit einem Methylreagens nach Gridgnard in Gegenwart einer katalytischen Menge Cuprochlorid erhält man das entsprechende Ia-Methylderivat« So wird 17ß-AdamantQyloxy~5a-androst-1—en—3-on mit ätherischem Methylmagnesiumbromld und einer katalytischen Menge Cuprochlorid in !'etrahydrofuran umg©setat_p wobei ^^P-Adamantoyloxy-ia-methyl-Six-aMroBta.n-S'-oii erhalten wir&o ,

Durch Epoxydation der als Ausgangsmaterial vorstehend erwähnten 1-üohydroverbindung mit alkalischem Wassers'bofiperoxyd in siriem geeigneten Lösun^amittel, viie K₀B₀ Methanol,, erhält man die ent-

BAD ORIGINAL

109823/173?

sprechende 1a,2a~Epoxy-Substanz, die dann mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure in einem !lösungsmittel, wie beispielswtise Aceton, umgesetzt wird. Ist beispielsweise die Halogenwasserstoff säure Salzsäure, so wird das als Zwischenprodukt erhaltene 17ß-Adamantoyloxy--ta,2a-epoxy-''5oc-androstan-3-on in das erfindungsgemässe 17ß-AdamantoylQxy-2-chlor-androst-1~3-on übergeführt.

.In den nachfolgenden Beispielen, die der Erläuterung dienen und die vorliegende Erfindung nicht einschränken sollen, werden die Temperaturen in °G und die Mengen, sofern nicht anders vermerkt, in öewichtsteilen, angegeben» Die Beziehung zwischen Gewichts— und Volumenteilen ist die gleiche wie zwischen Gramm und ecm«.

Beispiel '1

Ein Gemisch von 3,6 Teilen 17ß-Hydroxy-7a-methylandrost-4-en-3-on, 3 feilen Adamantoylchlorid, 3 Teilen Pyridin und 88 Teilen Benzol wird bei Hückflusstemperatur etwa 20 Stunden erhitzt, wobei sich ein Niederschlag von Pyridinhydrochlorid bildet. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann mit Ither verdünnt. Diese organische Lösung wird anschliessend nacheinander mit Wasser und verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem'Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, ^as erhaltene rohe Produkt wird durch Umkristaliisation aus Aceton und anschliessend aus Methanol gereinigt, wobei man reines 17ß-Adamantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 188-189°C erhält. Ein Ultraviolett-Absorptionsmaximum wird bei etwa 242 Millimikron mit einem molekularen Extink^i_onS_ koeffisisnten von etwa 15o300 festgestellt«,

Pi'.rch. V3i?v;siidiäz.-?; einer mclokular äquivalenten ¥^r,_f:.-- 17μ--Hydroxy~ 7«ⁱ-ffl©tb-yl=»3s=>sndrostan-»3~O2i bei vorst-^:-:'-c".."■· ^: ■--; ■ w:λ ■ -κ^'ά ¥erahran erhält man 1ίρ-Άύ.ίΛ,.:'^\^/ί., -.■"-■-.· -^v;-. -^e !-hyl-5a- n_s das durch Xnfrarot-Ma:i.l-_:;c. Li.-. ¹Jl.' ; r.. xOvm bei etwa 5ß':h S₃O4 und 9_S26 iiikron gekennst;Lohnet Ist*

BAD ORIGINAL

1098 71/171?

Die Verwendung einer molekular äquivalenten Menge 17ß~Hydroxy-« 7a-methyl-5a-estran-<3-Qn bei vorstehend erläutertem Verfahren erhält man 17ß-Adamantoyloxy-7a-methyl-5a«estran-3-onj das durch IR-Maxima In Chloroform "bei etwa* 3,4» 5,82, 8,01 und 9,24 Mikron gekennzeichnet ist*

Auf gleiche Weise erhält man durch Verwendung einer molekular äquivalenten Menge 17ß~Hydröxy~7a-methylestr-4-en-3-ⁱon bei dem vorstehend "beschriebenen Veresterungsverfahren 17ß~Adamantoyl- ' oxy~7a~methylestr-4-en-3"-on, das durch IR-Maxima in Chloroform bei etwa 3,43, 5,81, 6,01, 6,2, 8,04 und 9,26 Mikron gekennzeichnet istc

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 5 Teilen 5a-Androst-2-en-17ß-ol in 176 Teilen Benzol, die 4 Teile Pyridin enthält, wird eine Lösung von 5 Teilen Adamantansäurechlorid in 44 Teilen Benzol gegeben, die aus 5 Teilen Adamantaneeure und 19,7 Teilen Thionylchlorid hergestellt worden war_e ^^as erhaltene Reaktionsgemisch /wird etwa 15 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und zwischen Ither und "Wasser verteilt« Die Ätherschicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, verdünntem wässrigem Natriumcarbonat und Was'ser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriur sulfat getrocknet, das Entfärbungskohle enthält und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein fester Rückstand erhalten wird« N_nCh Reinigung des rohen Produkts durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol erhält man reines 17ß-Adamantoyloxy-5a-androst-2-en mit einem Schmelzpunkt von etwa 228-230⁰C und einer optischen Drehung in Chloroform von +49,5°β

Durch Verwendung einer molekular äquivalenten Menge von 17p-Hydroxy-1α-methyl—5a-androstan-3-on bei dem vorstehenden Verfahren erhält man nach der Veresterung 17ß-Adamantoyloxy-1a~methyl-5<x~androstan-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 279-281⁰Co

Die Verwendung einer molekular äquivalenten kenge von 5<x~estr~

BAD ORIGiNAL

109823/173?

2-en-17ß~öl bei vorstehendem Verfahren erhält man nach der Veresterung 17ß-Adamantoyloxy-5a-estr*-2-en, das duith IR-Maxima in Chloroform bei etwa 3,42, 5,81, 6,02, 8,01 und-9,25 Mikron gekennzeichnet ist»

Beispiel 3

Ein Gemisch von 1 Teil 2-Chlo.r-17ß-;h.ydroxy-5a-androst-1-en-3-on, 1 Teil AdamantansäureChlorid, 1 Teil Pyridin und 44 Teilen Benzol wird' etwa 16 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und nacheinander mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Diese gewaschene lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, um das rohe feste Produkt zu ergeben· Wach Umkristallisation dieses Rohmaterials aus wässrigem Aceton erhält man reines 17ß-Adamantοyloxy-2-chlor~5oc-androst-1-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 170-175⁰O₉

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 3 Teilen 2-Brom—|7ß~hydroxy-5oc-androst-1-en-3-Qn, 3 Teilen Adamantansäurechlorid, 3 Teilen Pyridin und 132 Teilen Benzol wird bei Rückfluss temperatur etwa 1.6 Stunden lang erhitzt, dann gekühlt und zuerst mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wag_Ser gewaschen« Nach Trocknen der erhaltenen organischen Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessendem -Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem -^ruck erhält man das rohe Produkt. Die Umkristallisation dieses rohen Feststoffs aus einem Gemisch von Ace% ton und Methanol ergibt 17ß-Adamantoyloxy-2-brom-5a-androst-1-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 248-249⁰C.

Beispiel 5

Zu einem Gemisch von 1,5 Teilen 17p-Adamantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3-on in 60 Teilen Tetrahydrofuran, das in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren und Eiskühlung gehalten wird, werden 4,5 Teile pulverisiertes Lithium-tri—(tert.-butoxy)-alu—

_Λ „ ' BAD ORIGINAL 109823/173?

-9- 1619984

miniumhydrid gegeben« Das Rühren wird etwa 3 Stunden fortgesetzt, und nach Ablauf dieses Zeitraums wird das ReaktiGnsgemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschieht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer 5$igen Natrlumbicarbonatlösting gewaschen und über Entfärbungskohle enthaltendem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Der Rückstand wird unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei man das Rohprodukt erhält, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird, so dass man 17ß~Adamantoyloxy-7a-methylandrost~4-en~3ß~ol mit einem Schmelzpunkt von etwa 161-164-°O erhält.

Auf ähnliche Weise erhält man durch Reduktion von molekular äquivalenten Mengen 17ß~AdamantQyloxy-7a-methyl^5a-androstan-3-an, 17ß-Adamantoyloxy-7a-methyl^5a-*estran«-3-QJi und 17ß-Adamantoyloxy-7<*-methylestr-4-en-3-on bei vorstehend beschriebenem Verfahren 17ß-Adamantoyloxy--7a-methyl-5a^<-aiidrostan-3ß-ol, 17ß~ Adamantoyloxy~7a-5a-estran-3ß-ol bzw» 17ß*-Mamantayloxy-?a·- methylestr-4-en-3ß-ol. Diese Verbindungen werden durch die nachfolgenden IR-Absorptionsmaxima in Chloroformlösung, und zwar in der jeweiligen Reihenfolge der vorstehend genannten Produkte gekennzeichnet;

2,75i 3,4i 5,8; 8,01 und 9,25 Mikron; 2,75} 3,43; 5,82; 8,03 und 9,27 Mikron sowie 2,75; 3,41; 5,81; 6,02; 8,03 und 9,26 Mikron,

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 50 Volumenteilen 3 m ätherischem Methylmagnesiumbromid in 90 Teilen tetrahydrofuran wird während etwa 45 Minuten bei einer Temperatur von O - 5°C in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren eine Lösung von 5 Teilen 1Ip-Adamantoyloxy-5a-androst-1-eri-3-on in 45 Teilen Tetrahydrofuran gegeben· Das Rühren wird während etwa Weiteren 30 Minuten fortgesetzt, und nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Reaktionsgemisch sorg-, fältig in ein öemiuoh von iiis und. wässrigem Natriumchlorid gegeben« Die^ft wässrige Schicht wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angerjauert und an sohl te üb end mit Äther extrahiert. Die AtheruchLoht wird abgetrennt, mehrere Male mit Wasser gewaschen,

109873/1732 ^ßAD

über wasserfreiem Natriumsulfat, das Entfärbungskohle enthält, getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit· Das erhaltene feste Eohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, und man erhält I7ß-Adamantoyloxy~1a-methyl-5a-androstan~3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 279-281⁰O,

Beispiel 7 ·

Zu einer Lösung von 100 Seilen 3 m ätherischem Methylmagnesiumbromid in 200 !eilen Tetrahydrofuran, die in einem Eisbad gekühlt und in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird, werden 1_t6 Teile Guprochlorid und anschliessend 9,8 Teile 17ß-Adamantoyl» oxyandrost-4»6-dien-3-on sowie eine geringe Menge Guprochlorid in 130 Teilen Tetrahydrofuran gegeben. Nach Entfernen des Kühlbades wird das Gemisch etwa 25 Minuten lang gerührt und in ein Gemisch von Äther» Eis und verdünnter, mit natriumchlorid gesättigter Salzsäure gegeben» Die Itherphase wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gesättigtem Natriumchlorid, verdünntem, mit Natriumchlorid gesättigtem Natriumhydroxyd und zweimal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Jede wässrige Phase wird erneut mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestillierte Der Rückstand wird wiederholt über Kieselsäuregel chromatographiert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 17ß-Adamantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3-on erhalten wurde, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.

Bei Verwendung einer molaekular äquivalenten Menge 17i-5-Adamantoyloxyestr—4-,6-dien-3-on bei vorstehend beschriebenem Verfahren erhält man "l^ß-Adamantoyloxy^a-methylestr-^en-S-on, das mit dem im letzten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen -frodukt identisch ist ο

Beispiel 8

Eine Lösung von einem Teil ^p

109821/■ 1732 BAD ORIGINAL

- ti - 1610964

androstan-3-on in 32 Teilen Aceton und 10 teilen Dioxan wird mit 3 !'eilen konzentrierter Salzsäure behandelt, die erhaltene Lösung wird "bei Raumtemperatur etwa eine Stunde stehengelassen und dann mit einem Gemisch von Eis und wässrigem Natriumchlorid verdünnt. Das als Niederschlag erhaltene feste Produkt wird auf
einem "Filter gesammelt und mit ^" asser gewaschen* Nach Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man reines 17ß-Adamantoyloxy-2-chlor~5a*-androst-1-en-3-ön, das mit dem Produkt des Beispiels
3 identisch ist.

BAD ORIGfNAL
109823/173?

Claims

in der die Ringe A und B eine Struktur genäse einev der neon* folgenden partiellen Formeln aufweisen

In denen die punktierten Idnien die ^tereochemisehe a-Konfi«· guation und. die gestrichelte Linie die wahlweise Gegenwart einer ungesättigten ^ -Bindung anzeige» und E ein Wasserstoffatoia oder eine lletnylgruppe, Z eine Carbonyl«- oder p-HydroxymethyIengruppe und % ein Chlor- oder Broniatopi ißt,

2» 17*-Adainantoylester von Steroiden der allgemeinen Formel

BAD OR]QINAl.
109β2 3 Al t3^:?"

CH₀ CH^

0H_r

in der die Ringe A und B eine Struktur gemäss einer der nachfolgenden partiellen 3?ormeln aufweisen CH .

: CH, ,

O^^SX^^^Ss^^

und

H- ■ .H ■ ■ ■

in denen die punktierten linien die stereochemische a-Konfiguation enzeigen und X ein Chlor- oder Bromatom ist»

3, 17-Adamantoylester von Steroiden der allgemeinen Formel

in der die punktierte Linie die stereochemifjche a-Kojafiguration und die gestrichelte Linie die wahlweise Gegenwart einer ungesättigten Λ^ -Bindung'anzeigt, Rein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z ein Carbonyl- oder ß—Hydroxymethylengruppe ist.

ORIGINAL INSPECTED

10 9 8 2 3 / 1 7 3 T ^;

161896

4· 17ß~Adamantoyloxy~7ß-methylandrost-4—en-3-on« 5 β 17ß-Adamantoyloxy-7«-methylandrost-4-en—3ß—ol,

6. 17ß-Adamantoyloxy-1a-methyl-5a-androstan~3-on_e 7o 17ß-Adamantoyloxy-2-brom-5a-androst-1-en-3-on, 8, 17ß-Adamantoyloxy-2-chlor-5oc-androst-1-en-3-on.

9 β 17ß-Adamantoyloxy-5cx-androst-2-en,

10_β Verfahren zur Herstellung von 17-Adamantoylestern von Steroiden der allgemeinen Formel

in der die Ringe A und B eine Struktur gemäss einer der nachfolgenden partiellen Formeln aufweisen

und

OH, 109823/173?

in denen die punktierten Linien die stereochemisohe α-Konfiguration und die gestrichelte Linie die wahlweise Gegenwart einer ungesättigten £±-Bindung anzeigen, ^{R ein} Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z eine Carbonyl- oder eine fo-Hydroxymethylengruppe und X ein Chlor- oder Bromatom ist, dadurch gekennzeichnet dass man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

in der die Ringe A und B eine der nachfolgenden Strukturformeln entsprechen

in denen die punktierten Linien, die gestrichelte Linie, E und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der

Formel Ö

Adamantyl-C—Y

in der Ύ eine Chloratom, eine Hydroxy— oder Adamantoyloxygruppe ist, verestert und ansehliessend, -wenn Verbindungen erwünscht sind, in denen Z ein ß-Hydroxymethylenrest ist, die auf djLese Weise erhaltenen entsprechenden 3-Keto—^erbindungen mit einem metallischen Hj/drid reduziert 5

ORIGINAL INSPECTED
109823/1732

1518964

(b) falls die Verbindungen der· Formel -(l X. erwünscht sind_s bei denen die Ringe Ά und'B die partielle-

OH,

besitzen» eine Verbindung der allgemeinen Formel

Iftit eintm Methyl-G-rignard-Beageftg j_n Gegenwart einer katalytisehen Menge öuprochlorid iimsetzt und anschliessend, falls die entsprechenden 3ß.-HydroxyTerbindungen gewünscht werden, mit einen* metallischen Hydrid die auf diese Weise erhaltenen 3-&eto-Verbindungen reduziert] _;

(e) falls Verbindungen der Formel (1) erwünscht sind, in denen die Hinge A und B die^JPartialstruktur

H
haben» eine Verbindung der allgemeinen Formel

ORIGINAL fNSPECTED .; 109 i 2 3 / 1732

Mit einem Methyl-örignard-fieagens in Gegenwart einer katalyfcischen Menge Cuprochlorld umsetzt und

(d) falls ^erbindungen der Formel (I) erwünscht sind, in denen die Hinge A und B die partielle Struktur

haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

o 8

CH

mit einer Halogenwasserstoffsäure-umsetzt, in der das Halogen Brom oder Chlor ist« ■

11 _β Verfahren zur Herstellung von.17p~Adamantoyloxy-7oc-methylandrost-4-en—5-on, dadurch' gekennzeichnet ^ dass man I7ß-Hydroxy-. 7a-methylandro3t—4-en-3~-on mit Adamantoylchlorid verestert.

12. Verfahren zur Herstellung von ^ß-Adamantoyloxy-^oc-methylandrost-4-en~3p—f'l, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Adamantoyloxy~7tt.methylandrost-4-en-3-on mit Iiithium-tri-(tert.-butoxy)-

10 9 8 2 3/17 32 BAD ORIGlNAt

aluminiumhydrid reduziert.

13. Verfahren zur Herstellung von 1 7ß-Adamantoyloxy-7a^<rmethylandrost-4-en-3-on₉ dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß—Adamant ο yj androst-4»6~dien-3-on mit Methylmagnesiumbromid in Gegenwart einer katalytischen Menge Cuprochlorid umsetzt,

14· Verfahren zur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy~5a-androst-2-en, dadurch gekennzeichnet, <lass man 5a-Androst-2-en-17ß~ol mit Adamantaneäurechlorid umsetzt·

15· Verfahren zur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy-1<x-methyl-5a-androstan-5-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Hydroxy-1a-m#thyl-5a-androstan-3-on mit Adamantansäurechlorid verestert.

16, Verfahren asur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy-2~ehlor-5aandrost-1-en-3-on_t dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-17ßhydroxy—5tt-androst-1—en—3-on mit Adamantansäurechlorid verestert,

17» Verfahren zur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy-2-"brom-5aahdrost-1-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom-17ß~ hydroxy-5a-androet-1-en-3-on mit Adamantansäurechlorid verestert.

18, Verfahren zur Herstellung von 17ß

5a-androstan-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Adamantoyloxy-5oc-androst-1-en-3~on mit Methylmagnesiumbromid umsetzt,

19o Verfahren zur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy-2-chlorandrost-1-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Adamantoyl oxy-1 α,2a-epoxy-5a-androstan-3-on mit Salzsäure umsetzt.

Für ÜoD» Searle & Co,, Chicago JIl,, V.St.A.

BAD ORIGiNAt
109823/1712