DE1618964A1 - 17-Adamantoylester von Steroiden und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
17-Adamantoylester von Steroiden und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
. Walter Beil
Hoeppener
Hans Chr. Beil
Kht
tsan wälie
1618964 '13. Okt. W
Unsere Hr0 14 194
G-oDo Searle & Go.,
Chicago JlIo, T0St9A0
Chicago JlIo, T0St9A0
17—Adamantoylester von Steroiden und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Vorliegende Erfindung betrifft "bestimmte aktive, anabolische
17—AdamantQyIester von Steroiden und ein "Verfahren zu ihrer
Herstellung« Die besonderen, in Präge stehenden Steroidester,
die im Hinblick auf ihre ausgesprochene orale Aktivität von beträchtlichem Interesse sind, sind Verbindungen der allgemeinen
!Formel
O G
(D
10982371732
1616964*
in der die Ringe A und B eine Struktur gemäss einer der nachfolgenden
partiellen Formeln aufweisen
In diesen partiellen Strukturformeln zeigen die punktierten linien sterochemische α—Konfiguration und die gestrichelte Linie
die wahlweise Gegenwart einer ungesättigten /^-Bindung an;
R ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; Z eine Carbonyl-
oder p-Hydroxymethylengruppe,und X ist ein Chlor- oder
Bromatomo
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft
Adamantoylester, die durch einen 3-oxygeni,-rten Substituenten,
wie beispielsweise 17p—Adamantoyloxy-Ja—methylandrost-4-en-3-on,
17|3-Adajnantoyloxy-1a-methyl-5a-~androstan-3-on, 17p-Adamantoyloxy-Z-brom-Sa-androst-i—en—3-on,
17|j—AdaIl2anot3,yloxy-2-chlor-5α-androst-1-en-3-on
und 17ß--Adaniantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3ß-ol
gekennzeichnet sind«,
Die erfindungsgemässen Adamantoylester sind gegenüber den entsprechenden
17-Hydroxyverbindungen besonders vorteilhaft wegen ihrer aktiven oralen anabolischen Wirkung, Obgleich Rapala et al.
in JeMedoChem,, 8, S« 580 (1965) berichteten, dass Adamantoyloxysteroide
bei subkutaner Verabreichung eine anabolische Wirkung aufweisen können, so wurde jedoch über die orale anaboliache
Wirksamkeit derartiger Ester bisher nichts bekannt; es zeigte aich im Gegenteil, dagS das von Rapals et al, beschriebene
t09823/l732
BAD ORIGINAL
17i'-Adamantoylcxyandrost-4-en-3-on keine orale anabolische Wirkung besitzt, während die entsprechende erf iiidungsgemässe 7<xilet-iyl-Verbindung,
d0h0 17tJ-Adamantoyloxy-7a-methyl-androst-4-eii-3-on,
überraschenderweise eine ausgesprochene orale anabolisehe
Aktivität besitzt«
Auster ihren aktiven anabolischen Eigenschaften "wedfeen die Verbindungen
der Formel (i) eine bedeutende androgene Wirk«Hgsamkeit
auf und sind besonders wegen des lüchtvorhandenseins von
Hebenwirkungen wertvoll, die häufig bei hormonähnlichen Substan
zen auftreten,. Sie besitzen beispielsweise keine östrogenen,
Anti-Fruchtbarkeits- und Anti—Üstrogen-Eigen-
Die Verbindungen der Formel (i), mit Ausnahme derjenigen, die
oi:>eii 3p—Hydror-y-Substituenten haben, körn:en zvieckmässigerweise
dci-v-?ch hergestellt werden, dasS raan die entsprechende ^-Hydro
Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
(wobei die Ein ;:e A und B den gleichen partiellen, im vorstehenden
aufgeführten uiicl definierten Strukturformeln entsprechen, mit
der Abweichung, dass Z nur einen Carbonylrest darstellt) mit einer Adamantansäure (adamantοicacis) oder deren Derivat der
Formel 0
It
Adamantyl-C-Y (III)
in der Y ein Cnloratom, ein Hydroxy- oder Adamantoyloxyrest ist,
umsetzt, Formel (III) stellt daher eine Adamantansäure, bzw,
das Säurechlorid oder Säureanhydrid dar* Dieses Veresterungsverfahren
wird sweckmäsuigerweise in einem inerten, nichtpolware·:,
orcaniöchon Lösungsmittel, bei höherer Temperatur durchge-
109823/1 73-? BAD ORIGINAL
führt. Bei Verwendung des Säurechlorids oder -anhydrids wird .die Umsetzung bevorzugt In Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors,
wie z.B. Pyridin, durchgeführt. Verwendet man eine Adamantansäurej, sojwird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart
eines entsprechenden Säurekatalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure,
durchgeführt. Als Beispiel für dieses Verfahren wird 1 7ß-Hydroxy-7ot-methyl-androst-4-en-3-on mit Adamant ansäure-Chlorid
in Benzollösung bei Rückflusstemperatur und in Gegenwart von Pyridin in Kontakt gebracht, um das vorstehend erwähnte
i7ß-Adamantoyloxy-7'a-niethylandrost-4-en-3-on zu erhalten.
Die einen 3ß-Hydroxy-Substituenten besitzenden Verbindungen, d.h. diejenigen, bei denen die Ringe A und B die partielle
Struktur
aufweisen, in dor R und die gestrichelte Linie die vorstehende Bedeutung haben, werden zweckmässigerweise dadurch hagesteilt,
dass man die entsprechenden 3-Keto-Verbindungen mit einem geeig neten metallischen Hydrid, wie Z0B0 Lithiumaluminiumhydrid, Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid,
Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid reduziert. Diese Umsetzung wird durch
die Reduktion von 17i5-Adamantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3-on
mit Lithiumaluminiumhydrid zur Erzielung von 17p —^damantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3ß~ol
erläutert,,
Die 7a-Methyl-/S^ -3-one der Formel (I) werden auch dadurch hergestellt,
dass man eine entsprechende /\>' -Verbindung der allgemeinen
Formel
BAD ORIGINAL
1 0 ? 'λ Ί λ '<'■>
■'*-'■
(in der R die vorstehende Böeutung hat) mit einem Möthylreagens
nach G-rignard der Formel CE--(Magnesium- oder Zink)-halogen,
in der das Halogen Brom» jQä o^er Chlor ist, in ^egenwaxt einer
katalytischen Menge Cuprochlorid in einem inerten lösungsmittel,
vie ζ,Β, !Tetrahydrofuran, umsetzt,» Ala Beispiel für dieses Verfahren
dient die Umsetzung von 17ß-Adaman"fcoyloxyandröst-4,6-dien-3-on
mit ätherischem Methylmagnesiumbromid in tetrahydrofuran
in Gegenwart von Cuprochlorid, -welche 17ß--^damantoyloxy-7a-methyl-androst-4i-en-3-on
liefert. Wie vorstehend angegeben können die 3β-Hydroxyverbindungen, welche den zuletzt erwähnten
-^ -3-onen entsprechen, aus denselben durch Reduktion
mit einem geeigneten metallischen Hydrid hergestellt werden.
Die 1 α-Methyl- und 2-Halogen-j/^ -Verbindungen der Formel (i).
werden auch nach Verfahren hergestellt, bei denen die entsprechende
1-Dehydrοverbindung als Ausgangsmaterial verwendet wirde
Nach Umsetzung mit einem Methylreagens nach Gridgnard in Gegenwart
einer katalytischen Menge Cuprochlorid erhält man das entsprechende
Ia-Methylderivat« So wird 17ß-AdamantQyloxy~5a-androst-1—en—3-on
mit ätherischem Methylmagnesiumbromld und einer katalytischen
Menge Cuprochlorid in !'etrahydrofuran umg©setatp wobei
^^P-Adamantoyloxy-ia-methyl-Six-aMroBta.n-S'-oii erhalten wir&o ,
Durch Epoxydation der als Ausgangsmaterial vorstehend erwähnten
1-üohydroverbindung mit alkalischem Wassers'bofiperoxyd in siriem
geeigneten Lösun^amittel, viie K0B0 Methanol,, erhält man die ent-
BAD ORIGINAL
109823/173?
sprechende 1a,2a~Epoxy-Substanz, die dann mit der entsprechenden
Halogenwasserstoffsäure in einem !lösungsmittel, wie beispielswtise
Aceton, umgesetzt wird. Ist beispielsweise die Halogenwasserstoff säure Salzsäure, so wird das als Zwischenprodukt
erhaltene 17ß-Adamantoyloxy--ta,2a-epoxy-''5oc-androstan-3-on in
das erfindungsgemässe 17ß-AdamantoylQxy-2-chlor-androst-1~3-on
übergeführt.
.In den nachfolgenden Beispielen, die der Erläuterung dienen und
die vorliegende Erfindung nicht einschränken sollen, werden die Temperaturen in °G und die Mengen, sofern nicht anders vermerkt,
in öewichtsteilen, angegeben» Die Beziehung zwischen
Gewichts— und Volumenteilen ist die gleiche wie zwischen Gramm
und ecm«.
Ein Gemisch von 3,6 Teilen 17ß-Hydroxy-7a-methylandrost-4-en-3-on,
3 feilen Adamantoylchlorid, 3 Teilen Pyridin und 88 Teilen
Benzol wird bei Hückflusstemperatur etwa 20 Stunden erhitzt,
wobei sich ein Niederschlag von Pyridinhydrochlorid bildet. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann mit Ither verdünnt.
Diese organische Lösung wird anschliessend nacheinander mit Wasser und verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen,
über wasserfreiem'Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation
unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, ^as erhaltene
rohe Produkt wird durch Umkristaliisation aus Aceton
und anschliessend aus Methanol gereinigt, wobei man reines 17ß-Adamantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 188-189°C erhält. Ein Ultraviolett-Absorptionsmaximum
wird bei etwa 242 Millimikron mit einem molekularen Extink^ionS_
koeffisisnten von etwa 15o300 festgestellt«,
Pi'.rch. V3i?v;siidiäz.-?; einer mclokular äquivalenten ¥^r,f:.-- 17μ--Hydroxy~
7«i-ffl©tb-yl=»3s=>sndrostan-»3~O2i bei vorst-:-:'-c".."■· : ■--; ■ w:λ ■ -κ^'ά ¥erahran
erhält man 1ίρ-Άύ.ίΛ,.:'^\^/ί., -.■"-■-.· -v;-. -^e !-hyl-5a-
ns das durch Xnfrarot-Ma:i.l-:;c. Li.-. 1Jl.' ; r.. xOvm bei etwa
5ß':h S3O4 und 9S26 iiikron gekennst;Lohnet Ist*
BAD ORIGINAL
1098 71/171?
Die Verwendung einer molekular äquivalenten Menge 17ß~Hydroxy-«
7a-methyl-5a-estran-<3-Qn bei vorstehend erläutertem Verfahren
erhält man 17ß-Adamantoyloxy-7a-methyl-5a«estran-3-onj das durch
IR-Maxima In Chloroform "bei etwa* 3,4» 5,82, 8,01 und 9,24 Mikron
gekennzeichnet ist*
Auf gleiche Weise erhält man durch Verwendung einer molekular
äquivalenten Menge 17ß~Hydröxy~7a-methylestr-4-en-3-ion bei dem
vorstehend "beschriebenen Veresterungsverfahren 17ß~Adamantoyl- '
oxy~7a~methylestr-4-en-3"-on, das durch IR-Maxima in Chloroform
bei etwa 3,43, 5,81, 6,01, 6,2, 8,04 und 9,26 Mikron gekennzeichnet
istc
Zu einer Lösung von 5 Teilen 5a-Androst-2-en-17ß-ol in 176 Teilen
Benzol, die 4 Teile Pyridin enthält, wird eine Lösung von 5 Teilen Adamantansäurechlorid in 44 Teilen Benzol gegeben, die
aus 5 Teilen Adamantaneeure und 19,7 Teilen Thionylchlorid hergestellt
worden ware ^as erhaltene Reaktionsgemisch /wird etwa
15 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und
zwischen Ither und "Wasser verteilt« Die Ätherschicht wird abgetrennt,
nacheinander mit Wasser, verdünntem wässrigem Natriumcarbonat
und Was'ser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriur
sulfat getrocknet, das Entfärbungskohle enthält und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei ein fester Rückstand
erhalten wird« NnCh Reinigung des rohen Produkts durch
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol erhält man reines 17ß-Adamantoyloxy-5a-androst-2-en mit einem
Schmelzpunkt von etwa 228-2300C und einer optischen Drehung in
Chloroform von +49,5°β
Durch Verwendung einer molekular äquivalenten Menge von 17p-Hydroxy-1α-methyl—5a-androstan-3-on
bei dem vorstehenden Verfahren erhält man nach der Veresterung 17ß-Adamantoyloxy-1a~methyl-5<x~androstan-3-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 279-2810Co
Die Verwendung einer molekular äquivalenten kenge von 5<x~estr~
BAD ORIGiNAL
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2-en-17ß~öl bei vorstehendem Verfahren erhält man nach der Veresterung
17ß-Adamantoyloxy-5a-estr*-2-en, das duith IR-Maxima in
Chloroform bei etwa 3,42, 5,81, 6,02, 8,01 und-9,25 Mikron gekennzeichnet
ist»
Ein Gemisch von 1 Teil 2-Chlo.r-17ß-;h.ydroxy-5a-androst-1-en-3-on,
1 Teil AdamantansäureChlorid, 1 Teil Pyridin und 44 Teilen Benzol
wird' etwa 16 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, dann
auf Raumtemperatur gekühlt und nacheinander mit verdünntem wässrigem
Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Diese gewaschene
lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, um das rohe
feste Produkt zu ergeben· Wach Umkristallisation dieses Rohmaterials
aus wässrigem Aceton erhält man reines 17ß-Adamantοyloxy-2-chlor~5oc-androst-1-en-3-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 170-1750O9
Ein Gemisch aus 3 Teilen 2-Brom—|7ß~hydroxy-5oc-androst-1-en-3-Qn,
3 Teilen Adamantansäurechlorid, 3 Teilen Pyridin und 132 Teilen Benzol wird bei Rückfluss temperatur etwa 1.6 Stunden lang erhitzt,
dann gekühlt und zuerst mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat
und dann mit WagSer gewaschen« Nach Trocknen der erhaltenen
organischen Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessendem -Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation
unter vermindertem -^ruck erhält man das rohe Produkt. Die Umkristallisation
dieses rohen Feststoffs aus einem Gemisch von Ace% ton und Methanol ergibt 17ß-Adamantoyloxy-2-brom-5a-androst-1-en-3-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 248-2490C.
Zu einem Gemisch von 1,5 Teilen 17p-Adamantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3-on
in 60 Teilen Tetrahydrofuran, das in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren und Eiskühlung gehalten wird,
werden 4,5 Teile pulverisiertes Lithium-tri—(tert.-butoxy)-alu—
Λ „ ' BAD ORIGINAL
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-9- 1619984
miniumhydrid gegeben« Das Rühren wird etwa 3 Stunden fortgesetzt,
und nach Ablauf dieses Zeitraums wird das ReaktiGnsgemisch mit
Äther extrahiert. Die Ätherschieht wird abgetrennt, nacheinander
mit Wasser und einer 5$igen Natrlumbicarbonatlösting gewaschen
und über Entfärbungskohle enthaltendem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Der Rückstand wird unter vermindertem Druck
vom Lösungsmittel befreit, wobei man das Rohprodukt erhält, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird, so dass
man 17ß~Adamantoyloxy-7a-methylandrost~4-en~3ß~ol mit einem
Schmelzpunkt von etwa 161-164-°O erhält.
Auf ähnliche Weise erhält man durch Reduktion von molekular
äquivalenten Mengen 17ß~AdamantQyloxy-7a-methyl^5a-androstan-3-an,
17ß-Adamantoyloxy-7a-methyl^5a-*estran«-3-QJi und 17ß-Adamantoyloxy-7<*-methylestr-4-en-3-on
bei vorstehend beschriebenem Verfahren 17ß-Adamantoyloxy--7a-methyl-5a<-aiidrostan-3ß-ol, 17ß~
Adamantoyloxy~7a-5a-estran-3ß-ol bzw» 17ß*-Mamantayloxy-?a·-
methylestr-4-en-3ß-ol. Diese Verbindungen werden durch die nachfolgenden
IR-Absorptionsmaxima in Chloroformlösung, und zwar in
der jeweiligen Reihenfolge der vorstehend genannten Produkte gekennzeichnet;
2,75i 3,4i 5,8; 8,01 und 9,25 Mikron;
2,75} 3,43; 5,82; 8,03 und 9,27 Mikron sowie
2,75; 3,41; 5,81; 6,02; 8,03 und 9,26 Mikron,
Zu einer Lösung von 50 Volumenteilen 3 m ätherischem Methylmagnesiumbromid
in 90 Teilen tetrahydrofuran wird während etwa 45
Minuten bei einer Temperatur von O - 5°C in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rühren eine Lösung von 5 Teilen 1Ip-Adamantoyloxy-5a-androst-1-eri-3-on
in 45 Teilen Tetrahydrofuran gegeben· Das Rühren wird während etwa Weiteren 30 Minuten fortgesetzt,
und nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Reaktionsgemisch sorg-,
fältig in ein öemiuoh von iiis und. wässrigem Natriumchlorid gegeben«
Die^ft wässrige Schicht wird durch Zugabe von verdünnter
Salzsäure angerjauert und an sohl te üb end mit Äther extrahiert. Die
AtheruchLoht wird abgetrennt, mehrere Male mit Wasser gewaschen,
109873/1732 ßAD
über wasserfreiem Natriumsulfat, das Entfärbungskohle enthält,
getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel befreit· Das erhaltene feste Eohprodukt wird durch
Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, und man erhält I7ß-Adamantoyloxy~1a-methyl-5a-androstan~3-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 279-2810O,
Zu einer Lösung von 100 Seilen 3 m ätherischem Methylmagnesiumbromid
in 200 !eilen Tetrahydrofuran, die in einem Eisbad gekühlt
und in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird, werden 1t6 Teile Guprochlorid und anschliessend 9,8 Teile 17ß-Adamantoyl»
oxyandrost-4»6-dien-3-on sowie eine geringe Menge Guprochlorid
in 130 Teilen Tetrahydrofuran gegeben. Nach Entfernen des Kühlbades
wird das Gemisch etwa 25 Minuten lang gerührt und in ein Gemisch von Äther» Eis und verdünnter, mit natriumchlorid gesättigter
Salzsäure gegeben» Die Itherphase wird abgetrennt und
nacheinander mit verdünnter Salzsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gesättigtem Natriumchlorid, verdünntem, mit Natriumchlorid
gesättigtem Natriumhydroxyd und zweimal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Jede wässrige Phase wird erneut
mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestillierte Der Rückstand wird wiederholt über Kieselsäuregel chromatographiert und aus Methanol umkristallisiert,
wobei 17ß-Adamantoyloxy-7a-methylandrost-4-en-3-on
erhalten wurde, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
Bei Verwendung einer molaekular äquivalenten Menge 17i-5-Adamantoyloxyestr—4-,6-dien-3-on
bei vorstehend beschriebenem Verfahren erhält man "l^ß-Adamantoyloxy^a-methylestr-^en-S-on, das mit dem
im letzten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen -frodukt identisch
ist ο
Eine Lösung von einem Teil ^p
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- ti - 1610964
androstan-3-on in 32 Teilen Aceton und 10 teilen Dioxan wird mit
3 !'eilen konzentrierter Salzsäure behandelt, die erhaltene Lösung
wird "bei Raumtemperatur etwa eine Stunde stehengelassen und
dann mit einem Gemisch von Eis und wässrigem Natriumchlorid verdünnt.
Das als Niederschlag erhaltene feste Produkt wird auf
einem "Filter gesammelt und mit ^" asser gewaschen* Nach Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man reines 17ß-Adamantoyloxy-2-chlor~5a*-androst-1-en-3-ön, das mit dem Produkt des Beispiels
3 identisch ist.
einem "Filter gesammelt und mit ^" asser gewaschen* Nach Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man reines 17ß-Adamantoyloxy-2-chlor~5a*-androst-1-en-3-ön, das mit dem Produkt des Beispiels
3 identisch ist.
BAD ORIGfNAL
109823/173?
109823/173?
Claims (1)
- in der die Ringe A und B eine Struktur genäse einev der neon* folgenden partiellen Formeln aufweisenIn denen die punktierten Idnien die ^tereochemisehe a-Konfi«· guation und. die gestrichelte Linie die wahlweise Gegenwart einer ungesättigten ^ -Bindung anzeige» und E ein Wasserstoffatoia oder eine lletnylgruppe, Z eine Carbonyl«- oder p-HydroxymethyIengruppe und % ein Chlor- oder Broniatopi ißt,2» 17*-Adainantoylester von Steroiden der allgemeinen FormelBAD OR]QINAl.
109β2 3 Al t3:?"CH0 CH^0Hrin der die Ringe A und B eine Struktur gemäss einer der nachfolgenden partiellen 3?ormeln aufweisen CH .: CH, ,O^^SX^^^Ss^^undH- ■ .H ■ ■ ■in denen die punktierten linien die stereochemische a-Konfiguation enzeigen und X ein Chlor- oder Bromatom ist»3, 17-Adamantoylester von Steroiden der allgemeinen Formelin der die punktierte Linie die stereochemifjche a-Kojafiguration und die gestrichelte Linie die wahlweise Gegenwart einer ungesättigten Λ^ -Bindung'anzeigt, Rein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z ein Carbonyl- oder ß—Hydroxymethylengruppe ist.ORIGINAL INSPECTED10 9 8 2 3 / 1 7 3 T ;1618964· 17ß~Adamantoyloxy~7ß-methylandrost-4—en-3-on« 5 β 17ß-Adamantoyloxy-7«-methylandrost-4-en—3ß—ol,6. 17ß-Adamantoyloxy-1a-methyl-5a-androstan~3-one 7o 17ß-Adamantoyloxy-2-brom-5a-androst-1-en-3-on, 8, 17ß-Adamantoyloxy-2-chlor-5oc-androst-1-en-3-on.9 β 17ß-Adamantoyloxy-5cx-androst-2-en,10β Verfahren zur Herstellung von 17-Adamantoylestern von Steroiden der allgemeinen Formelin der die Ringe A und B eine Struktur gemäss einer der nachfolgenden partiellen Formeln aufweisenundOH, 109823/173?in denen die punktierten Linien die stereochemisohe α-Konfiguration und die gestrichelte Linie die wahlweise Gegenwart einer ungesättigten £±-Bindung anzeigen, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z eine Carbonyl- oder eine fo-Hydroxymethylengruppe und X ein Chlor- oder Bromatom ist, dadurch gekennzeichnet dass man(a) eine Verbindung der allgemeinen FormelOHin der die Ringe A und B eine der nachfolgenden Strukturformeln entsprechenin denen die punktierten Linien, die gestrichelte Linie, E und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung derFormel ÖAdamantyl-C—Yin der Ύ eine Chloratom, eine Hydroxy— oder Adamantoyloxygruppe ist, verestert und ansehliessend, -wenn Verbindungen erwünscht sind, in denen Z ein ß-Hydroxymethylenrest ist, die auf djLese Weise erhaltenen entsprechenden 3-Keto—^erbindungen mit einem metallischen Hj/drid reduziert 5ORIGINAL INSPECTED
109823/17321518964(b) falls die Verbindungen der· Formel -(l X. erwünscht sinds bei denen die Ringe Ά und'B die partielle-OH,besitzen» eine Verbindung der allgemeinen FormelIftit eintm Methyl-G-rignard-Beageftg jn Gegenwart einer katalytisehen Menge öuprochlorid iimsetzt und anschliessend, falls die entsprechenden 3ß.-HydroxyTerbindungen gewünscht werden, mit einen* metallischen Hydrid die auf diese Weise erhaltenen 3-&eto-Verbindungen reduziert] ;(e) falls Verbindungen der Formel (1) erwünscht sind, in denen die Hinge A und B die^JPartialstrukturH
haben» eine Verbindung der allgemeinen FormelORIGINAL fNSPECTED .; 109 i 2 3 / 1732Mit einem Methyl-örignard-fieagens in Gegenwart einer katalyfcischen Menge Cuprochlorld umsetzt und(d) falls ^erbindungen der Formel (I) erwünscht sind, in denen die Hinge A und B die partielle Strukturhaben, eine Verbindung der allgemeinen Formelo 8CHmit einer Halogenwasserstoffsäure-umsetzt, in der das Halogen Brom oder Chlor ist« ■11 β Verfahren zur Herstellung von.17p~Adamantoyloxy-7oc-methylandrost-4-en—5-on, dadurch' gekennzeichnet ^ dass man I7ß-Hydroxy-. 7a-methylandro3t—4-en-3~-on mit Adamantoylchlorid verestert.12. Verfahren zur Herstellung von ^ß-Adamantoyloxy-^oc-methylandrost-4-en~3p—f'l, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Adamantoyloxy~7tt.methylandrost-4-en-3-on mit Iiithium-tri-(tert.-butoxy)-10 9 8 2 3/17 32 BAD ORIGlNAtaluminiumhydrid reduziert.13. Verfahren zur Herstellung von 1 7ß-Adamantoyloxy-7a<rmethylandrost-4-en-3-on9 dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß—Adamant ο yj androst-4»6~dien-3-on mit Methylmagnesiumbromid in Gegenwart einer katalytischen Menge Cuprochlorid umsetzt,14· Verfahren zur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy~5a-androst-2-en, dadurch gekennzeichnet, <lass man 5a-Androst-2-en-17ß~ol mit Adamantaneäurechlorid umsetzt·15· Verfahren zur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy-1<x-methyl-5a-androstan-5-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Hydroxy-1a-m#thyl-5a-androstan-3-on mit Adamantansäurechlorid verestert.16, Verfahren asur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy-2~ehlor-5aandrost-1-en-3-ont dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-17ßhydroxy—5tt-androst-1—en—3-on mit Adamantansäurechlorid verestert,17» Verfahren zur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy-2-"brom-5aahdrost-1-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom-17ß~ hydroxy-5a-androet-1-en-3-on mit Adamantansäurechlorid verestert.18, Verfahren zur Herstellung von 17ß5a-androstan-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Adamantoyloxy-5oc-androst-1-en-3~on mit Methylmagnesiumbromid umsetzt,19o Verfahren zur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy-2-chlorandrost-1-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ß-Adamantoyl oxy-1 α,2a-epoxy-5a-androstan-3-on mit Salzsäure umsetzt.Für ÜoD» Searle & Co,, Chicago JIl,, V.St.A.BAD ORIGiNAt
109823/1712
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