AT350200B - Verfahren zur herstellung von neuen steroid- spirolactonen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren   zur Herstellung von neuen Steroidspirolaotonen der allgemeinen   Formel 
 EMI1.1 
 worin Z ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Ri eine lineare Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und   E   ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen sind wichtige Ausgangsverbindungen für neue, nicht zum Stand der Technik gehörende Steroidsynthesen. 



   Indervorstehendangeführten Formel (I) bedeutet Z als Alkylgruppe beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,   Butyl-odertert. Butylgruppe ; die   Alkylgruppe   Rt   bedeutet Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R   die angeführte Bedeutung hat und   Z ein   Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkyl- 
 EMI1.3 
 Formel   RICOSH, worin R,   die angeführte Bedeutung hat, umsetzt. 



   Bei einer Ausführungsform der Erfindung setzt man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) ein, worin Z eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und   R   die vorher angeführte Bedeutung hat. 



   Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Z die Äthylgruppe bedeutet und   R ; für die Mefhylgruppe   steht, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel RiCOSH umsetzt, worin Ri die Methylgruppe bedeutet. 



   Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel   (il ),   worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Z eine Alkylgruppe, wie vorher definiert, bedeutet,   durchHydrolyse   hergestellt werden. Diese wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydroxyd in   wässerigem   Medium durchgeführt, doch kann man desgleichen auch andere alkalische Reagenzien, beispielsweise Kallumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, verwenden, wobei die Hydrolyse in wässerigem Medium oder in wässerig-alkoholischem Medium   durchgeführt wird.   



   Die so erhaltenen Verbindungen (II) mit der Bedeutung Z = H können gewünschtenfalls in die entsprechenden Verbindungen (n) mit der Bedeutung Z = Alkalimetallatom vorzugsweise durch Behandlung mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd übergeführt werden. 



   Als Thioalkansäure kann beispielsweise   Thioessigsäure   eingesetzt werden. 



   Ausgangsvarbindungen der allgemeinen Formel (II), worin Z eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, können nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren her- 

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 oder die Methylgruppeten, in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid der allgemeinen Formel (CH3)3S+Xworin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
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 die vorherangeführtesäurealkylester der allgemeinen Formel 
 EMI2.8 
 worin "Alk" eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 EMI2.10 
 



   Bei diesem Verfahren Ist das basische Mittel, In dessen Gegenwart man das Trimethylsulfonlmnhalogenid auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) einwirken lässt, vorzugsweise ein Alkalialkoholat, 

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 Natriumhydrid, verwenden. 



   Das Dehydrierungsmittel, welches man für die   Überführung der Verbindungen der allgemeinen For-   mel (VII) in Verbindungen   der allgemeinen Formel (Vin) verwendet, ist vorzugsweise das Chloranil,   doch kann man ebenso auch andere   p-Benzochinonderivate,   wie beispielsweise das 2,   3-Dichlor-5,   6-dicyanbenzochinon, verwenden. 



   Das basische Mittel, in dessen Gegenwart man einen Malonsäurealkylester der allgemeinen Formel (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie belspielsweise das   Natriumäthylat,   doch kann man auch ein Alkaliamid, z.B. Natriumamid, oder ein Alkallhydrid, z. B. Natriumhydrid, verwenden. 



   Die Epoxyde der allgemeinen Formel (VII) sind in   17ss-Konfiguration. Die   für ihre Herstellung angewendete Reaktion ist   stereospezifisoh   und gibt ausschliesslich dieses Isomere. 



   Die Alkoxycarbonyl- und Hydroxycarbonylfunktionen, die an dem Lactonring der verschiedenen vorge- 
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Verbindungenfixiert sind,dungslinie veranschaulicht, was bedeutet, dass die beiden   Isomeren CI !   und ss erhalten werden können und dass man auch ein Gemisch derselben erhalten kann. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (X),   worin R2 die Methylgruppe bedeutet, könnenauch nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man in Gegenwart eines basischen Mittels die vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), worin   R   die Methylgruppe bedeutet, mit einem Malonsäurealkylesterder vorgenannten allgemeinen Formel (IX) umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   R3   eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen und "Alk" eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, durch Behandlung mit einem Dehydrierungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel (X), worin   R   die Methylgruppe bedeutet, überführt. 



   Das basische Mittel, in dessen Gegenwart man den Malonsäurealkylester der allgemeinen Formel (IX) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umsetzt, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie beispielsweise das Natriumäthylat, doch kann man auch ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, verwenden. 



   Das Dehydrierungsmittel, welches man für die   Überführung der Verbindungen der allgemeinen For-   mel (XI) in Verbindungen der allgemeinen Formel (X) verwendet, ist vorzugsweise das Chloranil, doch kann man auch andere p-Benzochinonderivate, wie beispielsweise das 2,   3-Dichlor-5,   6-dicyanbenzochinon, verwenden. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren ermöglicht insbesondere die Herstellung der Verbindung der Formel 
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 der Verbindung der Formel 
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 und der Verbindung der Formel 
 EMI4.2 
   Das erfindungsgemässe Verfahrensowie die damit hergestellten   Zwischenverbindungen ermöglichen demnach die Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen aus der   Steroidreihe,   u. zw. ausgehend von einfachen Ausgangsprodukten und mit einer geringen Anzahl von Verfahrensschritten, wobei jede der Verfahrensstufen gute Ausbeuten ergibt, wie aus den folgenden Beispielen hervorgeht, auf die jedoch die Erfindung nicht beschränkt sein soll. 



   I. Herstellung der Ausgangsprodukte : 
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<tb> 
<tb> l <SEP> : <SEP> Spiro- <SEP> [ <SEP> (4, <SEP> 6-androstadien-3-on)-17ss, <SEP> 2'- <SEP> (4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)]Analyse <SEP> : <SEP> C22H32O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 80,44 <SEP> H% <SEP> 9,82
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 80,5 <SEP> 10,0
<tb> 
 
Stufe B:Spiro-17ss-xoiranyl-4,6-androstadien-3-on:
Man suspendiert 50 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 750 ml Aceton, das 5% Wasser enthält. Man setzt dieser Suspension unter Lichtabschluss 37,5 g Chloranil zu und man rührt 3 h lang bei Raumtemperatur. Man giesst dann das Reaktionsgemisch in 2,   5 l   Wasser, das 100 ml Natronlauge (Dichte 1, 33) enthält, und rührt 1 h lang. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. 



   Man reinigt das   in Methylenchlorid geloste   Produkt durch Filtrieren über Aluminiumoxyd. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstands in Aceton erhält man 39 g Spiro-17ss-oxiranyl- 
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 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> in <SEP> Form <SEP> von <SEP> farblosen <SEP> Kristallen. <SEP> Fp. <SEP> = <SEP> 240 C, <SEP> [o <SEP> !] <SEP> Analyse <SEP> : <SEP> C20 <SEP> Ha <SEP> ; <SEP> 02 <SEP> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 80,50 <SEP> H% <SEP> 8,78
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 80,2 <SEP> 9, <SEP> 0
<tb> 
 Stufe C:Spiro-[(3-äthoxy-3,5-androstadien)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]: Man bereitet eine äthanolische Lösung von Natriumäthylat, ausgehend von 3, 15 g Natrium und 150 ml 

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 tionsgemisch in eine wässerige gesättigte Ammoniumchloridlösung und rührt 1 h lang.

   Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. 



   Man reinigtdas Produktdurch Umkristallisieren aus absolutem Äthylalkohol und erhält 31,6 g   Spiro- [ (3-   äthoxy-3,5-androstadien)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form von farblosen Kristallen. Fp. =   1310C.   
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C27H38O5
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 73, <SEP> 27 <SEP> H% <SEP> 8, <SEP> 65
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 73,0 <SEP> 8,8
<tb> 
 
Stufe D: Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]:
Man bereitet eine äthanolische Natriumäthylatlösung, ausgehend von 5,39 g Natrium und 350 ml absolutem Äthylalkohol. Man setzt dieser Lösung 46,9 g Malonsäureäthylester und 35 g des in Stufe B hergestellten Produkts zu. Man erwärmt 3 h lang zum   Rückfluss   und kühlt dann auf Raumtemperatur. 



   Man giesst das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 175 g Ammoniumchlorid in 875 ml Eiswasser und rührt 1 h lang. Man saugt den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisieren in absolutem Äthylalkohol und erhält 41,3 g Spiro- [ (4, 6-androstadien-3-on)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form von farblosen Kristallen. das RMN-SPektrum zeigt, dass das Produkt zusammengesetzt ist aus einem Gemisch aus annähernd gleichen Teilen eines jeden der Isomeren, im Niveau des Äthoxycarbonylsubstituentesn.

   Fp. = 1490C. 
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 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> =-25  <SEP> (c <SEP> =Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HgOg
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 72,78 <SEP> H% <SEP> 7,81
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 72,7 <SEP> 7,7
<tb> 
 
Stufe D':Spiro[(4,6-androstadien-3-on)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]:
Man suspendiert 30 g des in Stufe C erhaltenen Produkts in 300 ml Aceton, welches 5% Wasser enthält. 



  Mansetzt dieser Suspension 18, 2 g Chloranil zu und rührt 2 h lang bei Raumtemperatur. Man giesst dann das Reaktionsgemisch In 1500 ml Wasser und man extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Verdampfen des Extraktionslösungsmittels nimmt man den Rückstand In 280 ml Methylenchlorid auf, man filtriert das Unlösliche ab und man behandelt das Filtrat mit Aluminiumoxyd. Nach Entfemen des Aluminiumoxyds und Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Äthanol. Man erhält 15, 1 g 
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 sen Kristallen. 



   Fp. = 149 C.   UV-Spektrum   (Äthanol) : 
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Man fuhrt 40 g des In Stufe D des Beispiels 1 bereiteten Produkts In 200 ml Wasser, das 200 ml einer wässerigen 2N Natronlaugelösung enthält, ein. Man rührt das erhaltene Gemisch 15 h lang bei Raumtemperatur und erhält eine orangefarbene Lösung, die man auf   50C   kUhlt und die man mit 70 ml einer wässerigen 6N Salzsäurelösung behandelt. Man saugt den nach 1 h dauerndem Rühren entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet Ihn. Man reinigt das Produkt durch Auflösen in wässeriger, normaler Natronlauge und neuerliche Fällung mittels konzentrierter Salzsäure.

   Man erhält 35, 4 g Spiro-[(4,6-andro- 
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   InUV-Spektrum (Äthanol) :      #max   bei 283   nm     c   = 25850 
 EMI5.8 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C23H28O5
<tb> berechnet: <SEP> C% <SEP> 71,85 <SEP> H% <SEP> 7,34
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 6 <SEP> 7,5
<tb> 
 
 EMI5.9 
 

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3 : Spiro- [ (4, 6-östradien-3-on)-17ss, 2'- (41-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]und 25 g 3-Äthoxy-3,5-östradien-17-on (hergestellt nach C.Djerassi, J.Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 4117), gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran, zu. Man lässt die Temperatur auf 20 C ansteigen und rührt bei dieser Temperatur 2 h lang.

   Man setzt dann 11 Eiswasser zu, saugt dann den entstandenen Niederschlag ab und 
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<tb> 
<tb> g <SEP> 3-Äthoxysptro-1 <SEP> 7p-oxtranyl-Analyse <SEP> : <SEP> CHso
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 80,21 <SEP> H% <SEP> 9,62
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 79,9 <SEP> 9,7
<tb> 
 
Stufe B :Spiro-17ss-oxiranyl-4,6-östradien-3-on; beieinerArbeitsweise wie in Stufe B des Beispiels   1,   jedoch unter Verwendung von 20 g 3-Äthoxyspiro- 17ss-oxiranyl-3, 5-östradien, erhält man nach Umkristallisteren aus Aceton 12,3 g   Spiro-I7P-oxtranyl-4,   6- 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> =-32, <SEP> 6  <SEP> (o= <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> Chloroform)Analyse <SEP> : <SEP> u <SEP> ii <SEP> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 80,24 <SEP> H% <SEP> 8,51
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 80,5 <SEP> 8,7
<tb> 
 
 EMI6.5 
 :

   Spiro- [ (4, 6-östradien-3-on) -17 ss, 21- (41-äthoxycarbonyl-11-oxacyclopentan-51-on) ] :liches Produkt. Fp. = 185 bis 186 C.   [&alpha;]20D=-130  (c   = 0,5%, Chloroform). 
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C24H30O5
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 72,34 <SEP> H% <SEP> 7,59
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 72,2 <SEP> 7,3
<tb> 
   n.   Erfindungsgemässes Verfahren :   Beispiel $:Siro-[(7&alpha;-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan- 5'-on)] :   
Man suspendiert 25 g der Verbindung des Beispiels 1 in   50 rol Äthanol, welches   6 ml Thioessigsäure enthält. Man erwärmt diese Suspension auf etwa   650C   und erhält eine gelbe Lösung, die man 2 h lang auf dieser Temperatur hält.

   Nach dem Kühlen saugt man den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit kal-   tem Äthanol.Manerhält 25,5 g Spiro-[(7&alpha;-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ss,2'-(4'-carbäthoxy-1'-oxacyclo -     pentan-51-on) ] In   Form von farblosen Kristallen. Das RMN-Spektrum zeigt, dass das Produkt aus einem Gemisch von etwa gleichen Teilen eines jeden der Isomeren im Niveau des Äthoxycarbonylsubstituenten besteht.

   Fp. = 2300C. 
 EMI6.7 
    !] Xmax   bei 239 nm e = 19800 
 EMI6.8 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C27H36O6S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> S% <SEP> 6,56
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 6,5
<tb> 
   Beispiel 5 : Spiro- [ (7a-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ss, 2'- (4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] :   
Man löst 5 g des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkts in 10 ml Thioessigsäure und man erwärmt 1 h lang zum Rückfluss. Nach dem Erkalten setzt man 10 ml Methanol, das 10% Wasser enthält, zu und giesst die erhaltene Lösung in 100 ml Wasser. Man rührt 1/2 h lang bei Raumtemperatur und saugt dann den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet Ihn. 



   Man reinigt das erhaltene Produkt durch Auflösen in einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung, Filtrieren und Wiederausfällen durch verdünnte Salzsäure.   Man erhält dabei 4,2 g Spir-[(7&alpha;-acetylthio-4-   androsten-3-on)-17ss,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form von farblosen Kristallen.

   Fp. =De- 
 EMI6.9 
 
 EMI6.10 
 
<tb> 
<tb> [o'] <SEP> Analyse: <SEP> C26H32O6S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 65, <SEP> 19 <SEP> H% <SEP> 7,00 <SEP> S% <SEP> 6,96
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 64,9 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

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   Beispiel 6: Spiro-[(7&alpha;-acetylthio-4-östren-3-on)-17ss,2'-(4'-äthoxy-carbonyl-1'-oxacyclopentan- 5'-on)] :   
Bei einer Arbeitsweise wie im Beispiel 4, jedoch ausgehend von 7 g des gemäss Beispiel 3 erhaltenen Produkts erhält man   7,   1   g Spiro-[(7&alpha;-acetylthio-4-östren-3-on)-17ss,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxa-cyclo-   pentan-5'-on)] in Form von farblosen Kristallen. 



   Das   RMN-Spektrum   zeigt, dass das Produkt aus einem Gemisch der Isomeren im Niveau des Äthoxy-   earbonylsubstituenten   zusammengesetzt ist. Fp. =   210 C.   
 EMI7.1 
    :Ämax   = 238 nm E = 20700 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C26H34O6S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 65,80 <SEP> H% <SEP> 7,22 <SEP> S% <SEP> 6,76
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65,8 <SEP> 7,5 <SEP> 6,7
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE :    1.

   Verfahren zur Herstellung   von neuen Steroidspirolactonen   der allgemeinen Formel 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 mit 1 bisworin R2 die angeführte Bedeutung hat und Z ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Thloalkansäure der allgemeinen Formel 
Ri COSH, worin   Rj   die angeführte Bedeutung hat, umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin Z eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R2 die vorher angeführte Bedeutung hat.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge- EMI7.6 kansäure der allgemeinen Formel RiCOSH umsetzt, worin R1 die Methylgruppe bedeutet.