DE1080552B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Cyclosteroiden der Androstanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 3,5-Cyclosteroiden der Androstanreihe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-Cyclosteroiden der Androstanreihe und deren Derivaten, die der allgemeinen Formel entsprechen, in der X einen Hydroxyl-, Oxo-, -0R- oder -O O C R-Rest und Y einen Hydroxyl-, -O R- und -OOCR-Rest bedeuten und R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen ist.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen blutdrucksenkende Eigenschaften, wie bei entsprechenden Versuchen an Hunden gefunden wurde. Hierbei erwies sich das 3,5-Cyclo-androstan-6,16a-diol als besonders wirksam.
• Die Zeichnung gibt zwei Verfahrensschemata wieder, von denen eines die Synthese von 3,5-Cycloandrostan= 6-ol-16-on und 3,5-Cycloandrostan-6,16ß-diol ausgehend 5-Androsten-3ß-ol-16-on und das andere Verfahrensschema die Synthese von 3,5-Cycloandrostan-6,16a-diöl ausgehend von 5-Androsten-3ß,16ß-diol erläutert.
• Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffe ist in Journal of Biological Chemistry, Bd. 218, S. 565 bis 569 (Februar 1956), sowie in der USA.-Patentschrift 2 759 952 beschrieben.
• Unter Bezugnahme auf das erste Verfahrensschema, in dem die einzelnen Verfahrensstufen von I bis V angegeben sind, besteht die erste Stufe darin, daß 5-Androsten-3ß-ol-16-on mit einem Säurehalogenid einer aromatischen Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanihn oder ähnlicher tertiärer Amine, in bekannter Weise umgesetzt wird. Der erhaltene aromatische Sulfonsäureester wird dann nach bekannten Methoden mit einem Alkalisalz einer niederen Alkancarbonsäure, z. B. Natriumacetat oder Kaliumpropionat, in einer wäßrigen Lösung eines niederen Ketons umgesetzt, wobei die entsprechende 3,5-Cyclo-6-acyloxyverbindung gebildet wird. Der erhaltene Ester kann in bekannter Weise mit einem alkoholischen Alkalihydroxyd zum 3,5-Cycloandrostan-6-ol-16=on (IV) hydrolysiert werden. Dieses kann durch Reduktion mit @ einem Alkalihydrid eines Metalls der III. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb etwa 50° C; nach bekannten-Methoden zu einem 3,5-Cycloandrostan-6, 16ß=diol (V) reduziert. werden. Das zweite Verfahrensschema beschreibt die Verfahrensstufen, die bei der Herstellung der Verbindungen VI bis XI angewandt werden, und veranschaulicht die Herstellung des 16-Epimeren der oben beschriebenen ß-Verbindung (V). Bei der Herstellung dieses isomeren 3,5-Cycloandrostan-6,16a-diols (XI) ist es vorteilhaft, vom Zwischenprodukt 5-Androsten-3ß,16ß-diol (VI) auszugehen. Die Synthese dieser Verbindung wurde in der USA.-Patentschrift 2759952 beschrieben. S-Androsten-3ß,16ß-diol wird durch Umsetzung mit einem aromatischen Sulfonylchlorid in einem hochsiedenden tertiären Amin als Lösungsmittel in den entsprechenden Sulfonsäure-3,16-diester übergeführt, der in 3-Stellung, vorzugsweise durch Behandlung mit verdünnter Säure in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel unterhalb etwa 100° C, selektiv hydrolysiert werden kann. Der erhaltene Sulfonsäure-16-monoester wird dann mit einem Alkalisalz einer Alkancaxbonsäure in Gegenwart von überschüssiger Alkancarbonsäure erwärmt, wobei die Epimerisierung des 16ständigen Substituenten von der ß- in die a-Konfiguration sowie ein Ersatz des aromatischen Sulfonsäureesters durch eine Alkancarbonsäuregruppe unter Bildung einer 5-Androsten-3ß-ol-16a-acyloxyverbindung (VIII) stattfindet. Wird diese 5-Andrösten-3ß-ol-16a-acyloxyverbindung, wie oben beschrieben, in Gegenwart eines hochsiedenden tertiären Amins mit einem aromatischen: Sulfonsäurehalogenid behandelt, so entsteht ein 5-Androsten-3ß,16a-diol-3-arömat.-Sulfosäure-16-alkancarbonsäureester (IX). Beim Erwärmen dieses Sulfosäure-3-esters mit einem Alkalisalz einer Alkancarbonsäure in einem wasserhaltigen niederen Keton bei einer Temperatur unterhalb etwa 100° C tritt die bereits beschriebene Cyclisierung ein. Beim Verseifen des Cyclisierungsproduktes -mit alkoholischem Alkali werden die Esterreste in 6- und 16-Stellung unter Bildung von 3,5-Cycloandrostan-6,16a-diol (XI) abgespalten.
• Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Oxyverbin-,dungen können nach den üblichen Verfahren in ihre Ester oder Äther umgewandelt werden. Beispiele dieser Ester sind das Acetat, Propionä,t, Butyrat, Cyclopentylpropionat, Laurat, Palmitat;- Trimethylacetat, Onanthat, Phenylacetat, Stearat und ähnliche Fettsäureester und deren Derivate, ferner das-Benzoat, Toluat oder Naphthoat, ferner die entsprechenden Ester zweibasischer Säuren, z. B. die der Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Sebacin-oder Phthälsäure.
• Die Äther der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können durch Behandeln der entsprechenden Oxysteroide mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder -Sulfaten oder mit Alkenyl- oder Aralkylhalogeniden in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder Silberoxyd, nach bekannten Methoden hergestellt werden, so z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-; Allyl-, Crotyl ; Vinyl-, Methallyl-, Propargyl- und Cyclopentylpropyläther, weiterhin Aralkyläther, z. B. die Benzyl- und Phenäthyläther.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die Stoffmengen sind in Gramm und Milligramm, die Volumina in Kubikzentimetern und die Temperaturen in °C angegeben. Beispiel 1 3,5-Cycloandrostan-6-ol-16-on Eine Lösung von 7,76g 5-Androsten-3ß-ol 16-on in 150 ccm trockenem Pyridin wurde in einem Eisbad auf O bis 5° abgekühlt; dazu wurden 16 g festes p-Toluolsulfochlorid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, sodann 1 Stunde bei 0 bis 5° und danach etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Zur Fällung des S-Androsten-3ß-ol16-on-p-toluolsulfonates (II) wurden 4 1 Eiswasser zugegeben. Der Niederschlag wurde gut mit Wasser gewaschen und bei 40° getrocknet. Der erhaltene Ester (II) wurde in 400 ccm Aceton gelöst, die Lösung unter Rückfluß erwärmt, mit 16 g wasserfreiem Kaliumacetat in 400 ccm Wasser und 550 ccm Aceton behandelt, sodann 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt und eingedampft, bis sich das organische Material abzuscheiden begann. Das Gemisch wurde abgeschreckt und mit 1,51 Äther in zwei Anteilen extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden mit pyridinhaltigem Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand aus 3,5-Cycloandrostan-6-ol-16-on-acetat (III) wurde 1 Stunde mit einer Lösung von 25 g Kahumhydroxyd in 500 ccm 95°/jgem Äthanol unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 3 1 Eiswasser verdünnt. Das wä.ßrige Gemisch wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Verdampfung des Äthers hinterbheb ein Rückstand von 7,25 g kristallinem 3,5-Cycloandrostan-6-ol-16-on (IV). Dieses wurde in 363 ccm 90°/jgem Äthanol gelöst, und eine Hälfte der Lösung wurde mit einer Lösung von 15,36 g Digitonin in 1536 ccm 900Joigem Äthanol vermischt. Nachdem die Lösung einige Tage bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde sie im Vakuum bei 50 bis 55° bis auf 500 ccm eingedampft und dann mit 3 1 Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen des Atherextraktes erhielt man einen kristallinen Rückstand aus 2,79 g 3,5-Cycloandrostan-6-ol-16-on (IV). Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther und Aceton erhielt man die Verbindung in Form von Blättchen, die bei 123 bis 123,5° schmolzen. Die optische Drehung dieser Verbindung betrug (c =1,02 in Chloroform). Beispiel 2 3,5-Cycloandrostan-6,16ß-diol Eine Lösung von 1,395 g 3,5-Cycloandrostan-6-ol-16-on (IV) in 65 ccm absolutem Methanol, der 5 ccm trockenes Pyridin enthielt, wurde auf die Eistemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 1,12 g Natriumborhydrid in 10 ccm absolutem Methanol mit 4 ccm trockenem Pyridin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Unterbrechungen 45 Minuten gerührt, während es auf etwa 0° gehalten wurde. Dann wurden 400 ccm Eiswasser und 15 ccm Aceton zugegeben, und das Gemisch 15 Minuten stehengelassen. Darauf wurden 1200 ccm Eiswasser zugegeben, wodurch weiße Kristalle aus 3,5-Cycloandrostan-6,16ß-diol (V) ausgefällt wurden. Diese Verbindung wurde auf einem Filter gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und bei 40° getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 1,2 g 3,5-Cycloandrostan-6,16ß-diol (V), welches bei 176 bis 177° schmolz, erhalten. Bei wiederholtem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol wurde eine Masse, welche bei 197 bis 198° schmolz, erhalten. Die optische Drehung dieser Substanz betrug (c = 1,02 in Chloroform). Beispiel 3 3,5-Cycloandrostan-6,16a-diol 3,24 g 5-Androsten-3ß,16ß-diol (VI) wurden mit 13 g p-Toluolsulfochlorid in 100 ccm trockenem Pyridin nach der Methode von Beispiel 1 behandelt. Nach Zugabe von 2,51 Eiswasser erhielt man einen Niederschlag von 5 - Androsten - 3ß,16ß - diol - di - p - toluolsulfonat. Dieses wurde auf einem Filter gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und bei 40° getrocknet. Es wurde in 480 ccm warmem Aceton gelöst, dazu wurden 110 ccm 2°/oige Schwefelsäure gegeben. Die entstandene Lösung wurde unter Rückfluß etwa 2 Stunden erwärmt, mit 110 ccm Wasser verdünnt und bis zum Trübwerden eingedampft. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Verdünnen mit 800 ccm Eiswasser bildete sich ein Niederschlag aus 5-Androsten-3ß,16ß-diol-16-p-toluolsulfonat (VII). Dieses wurde aus wäßrigem Aceton umkristallisiert und bildete feine Kristalle, die in zwei kristallinen Modifikationen entweder bei 139 bis 139,5° oder 149 bis 150° schmolzen.
• 1,88 g 5-Androsten-3ß,16ß-diol-16-p-toluolsulfonat (VII) wurden in 82 ccm Eisessig, welcher 4,1 g frisch geschmolzenes Natriumacetat enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag--#fon 5-Androsten-3ß,16a-diol-16-acetat (VIII) wurde mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Er wurde in 100 ccm 90°/oigem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,68 g Digitonin in 568 ccm 90°/aigem Äthanol behandelt. Nach 15stündigem Stehen wurde der Digitonidniederschlag mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Digitonid wurde in 75 ccm warmem, wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 750 ccm wasserfreiem Äther zur Ausfällung des Digitonins verdünnt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit drei Anteilen von 100 ccm 1,2n-Salzsäure und dann mit Eiswasser gewaschen, bis es neutral war. Die ätherische Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Der Rückstand wurde in 20 ccm Aceton gelöst und mit Petroläther behandelt. Ein Niederschlag von 5-Androsten-3ß,16a-diol-16-acetat .(VIII) wurde abgetrennt und zum Kristallisieren gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus wäBrigem Methanol schmolz das Material bei 169 bis 170°.
• 430 mg 5-Androsten-3ß,16a-diol-16-acetat (VIII) in 20 ccm Pyridin bei der Temperatur des Eises wurden mit 860 mg p-Toluolsulfochlorid behandelt. Nach 1stündigem Stehen bei der Temperatur des Eises wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und 15 Stunden stehengelassen. Es wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag von 5-Androsten-3ß,16a-diol-3-p-toluolsulfonat-16-acetat (IX) gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wurde in 60 ccm Aceton, welches 900 mg Kaliumacetat und 22 ccm Wasser enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden unter RückfluB erwärmt, bis zum Trübwerden eingedampft und abgekühlt. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag aus 3,5-Cycloandrostan-6,16a-diol-diacetat (X). Dieser wurde abgezogen, in 30 ccm 95°/Qigem Äthanol mit 1,5 g Kaliumhydroxyd gelöst und gerührt, bis er sich auflöste. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, dann mit 30 ccm Wasser verdünnt und eingedampft, bis eine Trübung auftrat. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur bildete sich ein Öl, welches bald erstarrte. Der Niederschlag aus 3,5-Cycloandrostan-6, 16a-diol (XI) wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus wäBrigem Methanol und aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther wurden Plättchen, welche bei 152,5 bis 153,5° schmolzen, erhalten. Die optische Drehung dieses Materials betrug (c = 1,09 in Chloroform).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3,5-Cyclosteroiden der Androstanreihe, die in 6-Stellung eine Hydroxyl-, Äther- oder Estergruppe, deren Kohlenwasserstoffrest 1 bis 17 Kohlenstoffatome enthält, und in 16-Stellung eine Hydroxyl-, Oxo-, Äther- oder Estergruppe tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend substituiertes 3-Oxy-4s-androsten in bekannter Weise mit einem aromatischen Sulfonylchlorid mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und danach mit einem Alkalisalz einer aliphatischen Carbonsäure in einem mit Wasser mischbaren hydroxylfreien Lösungsmittel, z. B. einem Keton, umsetzt, den Substituenten in 6-Stellung nach bekannten Methoden in einen Hydroxyl-, Äther- und Esterrest umwandelt und gegebenenfalls Oxo-, Äther- oder Estergruppe in 16-Stellung in eine Hydroxylgruppe überführt.