DE4232656A1 - Neue Cyclopentanperhydrophenanthren-17beta-(hydroxy oder alkoxy)-17alpha-(aryl oder heterocyclyl)-3beta-derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents

Neue Cyclopentanperhydrophenanthren-17beta-(hydroxy oder alkoxy)-17alpha-(aryl oder heterocyclyl)-3beta-derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclopentanperhydrophenanthren-17-(hydroxy oder alkoxy)-17- (aryl oder heterocyclyl)-3β-derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin:
das Symbol bedeutet, daß das Wasserstoffatom in Position 5 eine α- oder β-Konfiguration haben kann;
das Symbol - - - entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt;
X O oder S ist;
R C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl ist, substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR4, NR5R6 oder C(NH)NR7R8, worin
R4 C2-C4 Alkyl ist, substituiert durch eine Aldehydgruppe, ein oder mehrere NR7R8 oder durch NR7R8 und Hydroxy;
R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR7R8, oder NR7R8 und Hydroxy, oder R5 und R6, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, einen unsubstituierten oder substituierten gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen heteromonozyklischen Ring bilden, welcher wahlweise ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff, enthält, oder R5 Wasserstoff und R6 C(NH)NH2 ist;
R7, R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sind, wahlweise substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Aminogruppen, oder R7 und R8 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen monoheterozyklischen Ring bilden;
R1 eine Arylgruppe oder ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder biheterozyklischer Ring ist, welcher wahlweise ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, C1-C6 Niederalkylgruppen oder COR3, unter der Voraussetzung, daß R1 nicht 4-Hydroxy-2-butenonsäurelacton ist;
R2 Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR4, NR5R6 oder C(NH)NR7R8;
R3 Wasserstoff, C1-C4 Niederalkyl, Hydroxy oder Alkoxy ist.
Auch die pharmazeutisch zulässigen Salze ebenso wie die optischen Antipoden, d. h. die Enantiomere, die racemische Mischung der optischen Antipoden oder andere Mischungen von diesen, die geometrischen Isomere und deren Mischungen, die Diastereomere und Mischungen von Diastereomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.
Ebenfalls eingeschlossen in den Bereich der Erfindung sind die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Pharmazeutisch zulässige Salze von (I) sind Salze, welche die biologische Aktivität der Base oder Säure erhalten und abgeleitet sind von solchen bekannten pharmakologisch zulässigen Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure oder von bekannten Basen wie etwa Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid.
Die Arylgruppe ist vorzugsweise ein Phenyl oder Naphthyl und die Substituenten vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Brom, Chlor, Cyano, Nitro, Dimethylamino, Carboxy, Dicarboxy, Di(methoxycarbonyl), Di(hydroxymethyl).
Der gesättigte oder ungesättigte monoheterozyklische Ring ist vorzugsweise 1,3-Dithian-2-yl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Piperidyl, 2-Oxo-(1H)-pyridyl, 2-Oxo-(2H)-5- pyranyl, 2-Oxo-(5H)-4-pyrrolyl, 1-Amino-2-oxo-(5H)-3- pyrrolyl oder ein Imidazolyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylring.
Der bi-heterozyklische Ring ist vorzugsweise Chinolinyl, Purinyl, Adenyl, Methyladeninium-7-yl.
Die Alkyl- und Alkenylgruppen können verzweigt oder geradkettige Gruppen sein.
Die C1-C6 Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C1-C4 Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl.
Die C2-C6 Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C2-C4 Alkylgruppe, z. B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec- Butyl.
Die C3-C6 Alkenylgruppe ist vorzugsweise eine C3-C4 Alkenylgruppe.
Die quaternäre Ammoniumgruppe ist vorzugsweise eine Trimethylammonium- oder eine N-Methylpyrrolidinium- oder eine N-Methylpiperidiniumgruppe.
Die OR4-Gruppe ist vorzugsweise 2-Aminoethoxy, 3- Aminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 3- Dimethylaminopropoxy, 3-Amino-2-hydroxypropoxy, 2,3- Diaminopropoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, 3-(1- Pyrrolidinyl)propoxy.
Die NR5R6-Gruppe ist vorzugsweise Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Allylamino, Propargylamino, Dimethylamino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Guanidyl, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethylamino, 3-(1- Pyrrolidinyl)propylamino, 3-Amino-2-hydroxypropylamino, 3- (1-Pyrrolidinyl)2-hydroxypropylamino, 2,3- Diaminopropylamino, (2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)methylamino.
Die NR7R8-Gruppe ist vorzugsweise Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Allylamino, Propargylamino, Dimethylamino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Guanidyl, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethylamino, 3-(1- Pyrrolidinyl)propylamino, 3-Amino-2-hydroxypropylamino, 3- (1-Pyrrolidinyl)2-hydroxypropylamino, 2,3- Diaminopropylamino, (2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)methylamino.
Die C(NH)NR7R8-Gruppe ist vorzugsweise eine primäre Amidinogruppe.
Vorgezogene Beispiele spezieller Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind:
3β-(2-Aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan-17β-ol
3β,17β-Bis(2-aminoethoxy)-17-(3-furyl)5β-androstan
3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3- furyl)-5β-androstan
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan- 17β-ol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(2-aminoethoxy)-17α-(3- furyl)-5β-androstan
3β,17β-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β- androstan
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β- androstan-17β-ol
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan
3β-(2-Aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan-17β-ol
3β,17β-Bis(2-Aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan
3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(2-(1-pyrrolidinylethoxy)-17α-(3- furyl)-androstan
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan-17β- ol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(2-aminoethoxy)-17α-(3- furyl)-androstan
3β,17β-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androstan
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androstan-17β-ol
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan
3β-(2-Aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en-17β-ol
3β,17β-Bis(2 -aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en
3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(2-(1-pyrrolidinylethoxy)-17α-(3- furyl)-androst-4-en
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en- 17β-ol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(2-aminoethoxy)-17α-(3- furyl)-androst-4-en
3β,17β-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst- 4-en
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androst-4-en-17β-ol
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en
3β-(2-Aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en-17β-ol
3β,17β-Bis(2-aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en
3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(2-(1-pyrrolidinylethoxy)-17α-(3- furyl)-androst-5-en
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en- 17β-ol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(2-aminoethoxy)-17α-(3- furyl)-androst-5-en
3β,17β-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst- 5-en
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androst-5-en-17β-ol
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en.
Vorgezogene Verbindungen sind auch die entsprechenden 17α- (3-Thienyl)-, 17α-(4-Chlorphenyl)-, 17α-(4-Methoxyphenyl)- Derivate und die Derivate, worin X=S.
Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen (I), welches die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R9 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Hydroxy- oder Mercaptofunktionen ist, und in diesem Fall R2 verschieden von H ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R-Y (III)
umfaßt, worin Y eine elektronenziehende Gruppe wie etwa eine Halogen-, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist und R wie oben definiert ist, und die freien Hydroxy- und Aminogruppen, falls sie in R vorliegen, durch bekannte Verfahren geschützt werden, woraus, falls nötig, nach Entfernung von gegebenenfalls in R vorliegenden Schutzgruppen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, welche in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden kann, und wobei wahlweise Verbindungen (I) in ein pharmazeutisch zulässiges Salz umgewandelt werden und gegebenenfalls eine Isomerenmischung in die Einzelisomere aufgetrennt wird.
Wenn in den Ausgangsverbindungen in der allgemeinen Formel (II) R2 = H ist, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wo R2 entweder Wasserstoff oder R2 = R ist, erhalten; wenn in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) R2 verschieden von H ist, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 verschieden von R sein kann, erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R2 = H ist, sind bekannte Verbindungen wie z. B.: 17α-(3-Furyl)-5β- androstan-3β,17β-diol und 17α-(3-Furyl)-androstan-3β,17β- diol (U.S. Pat. 3,436,390) oder werden erhalten durch Umsetzung von aryl- oder heterocyclylmetallorganischen Verbindungen mit Verbindungen (IV):
worin R9 wie oben definiert ist.
Die Reaktionen der aryl- oder heterocyclylmetallorganischen Verbindungen, d. h. der Lithium- oder Magnesium- oder Cerhalogenide oder Zirkonium- oder Titanalkoxyde, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden am besten in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Ethylether oder Dioxan in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur ausgeführt.
Verbindungen (IV) sind bekannte Verbindungen wie z. B. 3β- Hydroxy-5β-androstan-17-on, 3β-Hydroxyandrostan-17-on (Elisberg E. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2814); 3β-Hydroxyandrost-4-en-17-on, 3α-Hydroxyandrost-4-en-17-on (D′Incan E. et al., Tetrahedron, 1982, 38, 1755); 3β- Hydroxyandrost-5-en-17-on (Coffey S. in Rodd′s Chemistry of Carbon Compunds, 1970, IID, 257); 3β-Mercapto-5β-androstan- 17-on, 3β-Mercaptoandrostan-17-on, 3β-Mercaptoandrost-5-en- 17-on (Swann D.A. und Turnbull J.H., Tetrahedron, 1964, 20, 265 und Tetrahedron, 1966, 22, 231) oder werden aus den bekannten Verbindungen (IV) durch bekannte Methoden erhalten.
Zum Beispiel kann ein unbekanntes 3β-Mercaptoderivat z. B. durch Ammonolyse des entsprechenden Acetylthioderivats (V)
welches wiederum durch Umsetzung des entsprechenden 3α- Hydroxyderivats mit Thioessigsäure in Anwesenheit eines Dialkylazodicarboxylats und Triphenylphosphin erhalten wird, erhalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R2 verschieden von H ist und R9 = H ist, werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R2 = H und R9 = Schutzgruppe durch Kondensation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R2 verschieden von H ist und Y wie oben definiert ist, und Entfernen der Schutzgruppe mit bekannten Methoden, erhalten.
R²-Y (VI)
Die Kondensationsreaktionen zwischen (II), worin R2 wie oben definiert ist, und (III), oder zwischen (II), worin R2 Wasserstoff ist, und (VI) werden am besten in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in reinem (III) oder (VI) und in Anwesenheit einer starken Base wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid in einem Temperaturbereich von 10°C bis ungefähr 110°C durchgeführt.
Die Reinigung wird am besten durch Flash-Chromatographie auf Silicagel durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (VI) sind bekannte Verbindungen, oft kommerziell erhältlich oder aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren herstellbar.
Die erfindungsgemäß hergestellten Derivate (I) und deren pharmazeutisch zulässige Salze haben eine stark reduzierte Toxizität im Vergleich zu der bekannten Verbindung 17β-(3- Furyl)-5β-androstan-3β,17β-diol (Referenzverbindung) (Minato H. und Nagasaki T., J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) und sind nützliche Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen wie etwa Herzversagen und Bluthochdruck. Darüber hinaus zeigen besagte Verbindungen (I) eine höhere Affinität zur Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺- ATPase als die Referenzverbindung und verhalten sich als Teilagonisten auf die enzymatische Aktivität der Na⁺,K⁺- ATPase.
Um die Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und die agonistische oder antagonistische Aktivität auf das Enzym zu testen, wurden die folgenden Tests verwendet: a) Verschiebung der spezifischen 3H-Ouabain-Bindung vom Na⁺,K⁺-ATPase Rezeptor, der nach Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) gereinigt wurde; b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von 32P-ATP in Anwesenheit und Abwesenheit der getesteten Verbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck in erwachsenen hypertensiven MHS-Ratten zu erniedrigen, wurde nach dem folgenden Schema getestet: Der systolische Blutdruck (SBP) und die Pulszahl (HR) wurden durch eine indirekte Schwanz-Manschetten-Methode in drei Monate alten hypertensiven MHS-Ratten vor Beginn der Behandlung gemessen (Basalwerte) . Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen von jeweils sieben Tieren aufgeteilt; eine erhielt die Verbindung, und die andere, die Kontrollgruppe, erhielt nur den Träger. Die Verbindung wurde täglich oral während zehn Tagen suspendiert in Methocel 0,5% (G/V) gegeben. SBP und HR wurden täglich sechs und vierundzwanzig Stunden nach der Behandlung gemessen. Nach einer zehntägigen Behandlung wurde eine mindestens zwei Tage lange Auswaschphase begonnen, um zu verifizieren, ob die Behandlung den SBP niedrig hielt oder die Basalwerte wieder erreicht wurden.
Die Affinität und inhibitorische Inaktivität einiger grundlegender Ether, Thioether und der Referenzverbindung in den zwei Tests werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
Die Aktivität der Vergleichsverbindung und einiger grundlegender Ether und Thioether zur Verhinderung der Entwicklung von Bluthochdruck ist in der folgenden Tabelle gezeigt:
Effekt einer 5wöchigen Behandlung bei spontan hypertensiven Ratten (MHS) auf die Entwicklung von Bluthochdruck
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-3-(furyl)-5β-androstan- 17β-ol (I-aa)
Zu einer Suspension von 0,80 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 85 ml trocknem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 1,0 g 17α-(3- Furyl)-5β-androstan-3β,17β-diol (U.S. Pat. 3,436,390) gegeben. Die Mischung wurde bei 40°C zwei Stunden lang gehalten, dann wurden 3,2 g 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin zugegeben, und die Suspension wurde bei derselben Temperatur vier Stunden lang gehalten; 50 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde für Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,71 g der Titelverbindung (I-aa) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS) : 0,81 (3H, s): 1,02 (3H, s) : 2,46-2,86 (6H, m) 2,64-2,80 (3H, m) 3,53 (1H, bs); 3,75 (2H, t); 6,38 (1H, bs); 7,24 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Beispiel 2 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β- androstan-17β-ol (I-ab)
Die Titelverbindung (I-ab) (0,65 g) wurde als blaßgelbes Öl aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan-17β-ol (0,60 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroyethoxy)-5β-androstan-17-on, welches wiederum, wie in Präparat 3 beschrieben, erhalten wurde, ausgehend von 3β-Hydroxy-5β-androstan-17-on (Elisberg E. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2814)) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS) : 0,83 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,46-2,85 (6H, m); 3,38-3,76 (7H, m); 6,39 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
Beispiel 3 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan (I-ac)
Zu einer Suspension von 5,5 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 400 ml trocknem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 7,0 g 3β-(2-tert- Butyldimenthylsilyloxyethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan- 17β-ol (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-5β-androstan-17-on) gegeben. Die Mischung wurde bei 40°C zwei Stunden lang gehalten, dann wurden 26 ml Bromacethaldehyd-Diethylacetal zugegeben, und die Suspension bei der selben Temperatur vier Stunden lang gehalten; 50 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 6,9 g 3β-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17β-(2,2- diethoxyethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan als dickes Öl ergab.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,06 (6H, s) 0,81- 0,90 (12H, m); 1,03 (3H, s); 3,46-3,83 (11H, m); 4,68 (1H, t) 6,31 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).
Eine Lösung von 6,8 g 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17β-(2,2-diethoxyethoxy)-17α- (3-furyl)-5β-androstan in 300 ml Dioxan und 230 ml einer gesättigten Lösung von Weinsäure wurde zwei Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 70°C erwärmt, dann wurden 100 ml Wasser zugegeben und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 70/30 gereinigt, was 5,0 g 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17β-formylmethoxy-17α-(3- furyl)-5β-androstan als weißen Feststoff ergab.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,06 (6H, s); 0,81- 0,90 (12H, m); 1,02 (3H, s); 3,46-3,62 (5H, m); 4,03 (1H, bs); 6,31 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 9,78 (1H, bs).
Zu einer Lösung von 4,0 g 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17β-formylmethoxy-17α-(3- furyl)-5β-androstan in 100 ml Methanol wurden langsam bei 0°C 0,60 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach einer halben Stunde ließ man die Temperatur der Mischung auf 25°C ansteigen. Nach zwei Stunden wurden 20 ml Wasser zugegeben, das Methanol unter reduziertem Druck abdestilliert und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 3,5 g 3β-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17β-(2- hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan als blaßgelben Feststoff ergab.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,06 (6H, s); 0,81- 0,90 (12H, m); 1,02 (3H, s); 3,48-3,79 (9H, m); 6,30 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).
Eine Lösung von 1,2 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 3,0 g 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17β-(2-hydroxyethoxy)-17α-(3- furyl)-5β-androstan, 1,05 g Phthalimid und 2,0 g Triphenylphosphin in 20 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach zwei Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Rohprodukt über wasserfreiem Natriumsulfat (SiO2) getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, was 2,8 g 3β-(2- tert-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17β-(2- phthalimidoethoxy)-17α-(3-furyl))-5β-androstan ergab.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,06 (6H, s); 0,80- 0,90 (12H, m); 1,02 (3H, s); 3,36-3,75 (9H, m); 6,32 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,69-7,92 (4H, m).
Tetrabutylammoniumfluorid (20 ml einer 1,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 2,0 g 3β-(2- tert-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17β-(2- phthalimidoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwanzig Stunden stehengelassen, dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 7/3 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,2 g 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-(2- phthalimidoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s); 1,02 (3H, s); 3,38-3,76 (9H, m); 6,32 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,69-7,92 (4H, m).
Zu einer Suspension von 0,80 g NaH (60%ige Lösung in Mineralöl in 85 ml trocknem Tetrahydrofuran) wurden bei Raumtemperatur und Stickstoffatmosphäre 1,0 g 3β-(2- Hydroxyethoxy)-17β-(2-phthalimidoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β- androstan gegeben. Die Mischung wurde bei 40°C zwei Stunden gehalten, dann wurden 3,2 g 1-(2- Chloroethyl)pyrrolidin zugegeben und die Suspension wurde bei der selben Temperatur vier Stunden gehalten; 50 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,80 g 3β-(2-(1- Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(2-phthalimidoethoxy)-17α-(3- furyl)-5β-androstan als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s); 1,01 (3H, s); 2,46-2,86 (6H, m); 3,38-3,75 (11H, m); 6,32 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,68-7,92 (4H, m).
Zu einer Lösung von 0,6 g 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)- 17β-(2-phthalimidoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan in 15 ml Ethanol (96%) wurden bei Raumtemperatur 0,3 g Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß vier Stunden gehalten, dann wurden 15 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,35 g der Titelverbindung (I-ac) als weißen Feststoff ergab.
1H NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,79 (3H, s); 1,01 (3H, s); 2,46-3,02 (8H, m); 3,37-3,78 (9H, m); 6,38 (1H, bs); 7,24 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).
Beispiel 4 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan (I-ad)
Die Titelverbindung (I-ad) (0,12 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-5β- androstan-17β-ol (0,10 g) unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, doch wurde dabei die Reaktion bei Rückflußtemperatur 24 Stunden gehalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,77 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,46-281 (12H, m); 3,38 (2H, t); 3,56-3,79 (7H, m); 6,32 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).
Beispiel 5 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan-17β- ol (I-ae)
Die Titelverbindung (I-ae) (0,35 g) wurde als weißer Feststoff aus 17α-(3-furyl)-androstan-3β,17β-diol (0,40 g) U.S. Pat. 3,436,390) unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,80 (3H, s) 0,98 (3H, s); 2,48-270 (6H, m); 3,15-3,26 (1H, m); 3,52-3,63 (2H, t); 6,29 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
Beispiel 6 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androstan-17β-ol (I-af)
Die Titelverbindung (I-af) (0,40 g) wurde als blaßbrauner Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan- 17β-ol (0,50 g) (hergestellt wie beschrieben in Präparat 1, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androstan-17-on, welches wiederum wie in Präparat 3 beschrieben erhalten wurde) unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s) 0,98 (3H, s); 2,54-265 (4H, m); 2,68-272 (2H, m); 3,18-3,28 (1H, m); 3,57-3,62 (6H, m); 6,38 (1H, bs); 7,27 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Beispiel 7 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan (I-ag)
Die Titelverbindung (I-ag) (0,20 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17α- (3-furyl)-androstan-17β-ol (2,5 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)- androstan-17-on) unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,50-275 (8H, m); 3,18-3,29 (1H, m); 3,55-3,62 (8H, m); 6,48 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).
Beispiel 8 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan (I-ah)
Die Titelverbindung (I-ah) (0,22 g) wurde als weißer Schaum aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan-17β-ol (0,30 g) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, jedoch wurde dabei die Reaktion auf Rückflußtemperatur vierundzwanzig Stunden gehalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,78 (3H, s); 0,91 (3H, s); 2,40-280 (12H, m); 3,12-3,29 (1H, m); 3,35 (2H, t); 3,58-3,79 (6H, m); 6,30 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).
Beispiel 9 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en- 17β-ol (I-ai)
Die Titelverbindung (I-ai) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff aus 17α-(3-furyl)-androst-4-en-3β,17β-diol (0,38 g) (hergestellt wie beschrieben in Präparat 2 ausgehend von 3β-Hydroxyandrost-4-en-17-on (D′Incan E. et al., Tetrahedron, 1982, 38, 1755)) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,82 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,48-286 (6H, m); 3,75-3,91 (3H, m); 5,30 (1H, bs); 6,38 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Beispiel 10 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androst-4-en-17β-ol (I-aj)
Die Titelverbindung (I-aj) (0,30 g) wurde als schwachgelber Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4- en-17β-ol (0,45 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androst-4- en-17-on, welches wiederum wie in Präparat 3 ausgehend von 3β-Hydroxyandrost-4-en-17-on beschrieben erhalten wurde) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s); 1,11 (3H, s); 2,47-280 (6H, m); 3,38-3,91 (7H, m); 5,31 (1H, bs); 6,38 (1H, bs); 7,24 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
Beispiel 11 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en (I-ak)
Die Titelverbindung (I-ak) (0,22 g) wurde als weißer pastöser Feststoff aus 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en- 17β-ol (3,8 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androst-4-en-17-on) unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,80 (3H, s); 1,13 (3H, s); 2,45-281 (8H, m); 3,38-3,92 (9H, m); 5,30 (1H, bs); 6,28 (1H, bs); 7,17 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
Beispiel 12 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en (I-al)
Die Titelverbindung (I-al) (0,18 g) wurde als weißer Schaum aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en-17β-ol (0,27 g) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s); 1,12 (3H, s); 2,46-286 (12H, m); 3,38-3,93 (9H, m); 5,33 (1H, bs); 6,28 (1H, bs); 7,15 (1H, bs); 7,35 (1H, bs).
Beispiel 13 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en- 17β-ol (I-am)
Die Titelverbindung (I-am) (0,27 g) wurde als weißer Feststoff aus 17α-(3-furyl)-androst-5-en-3β,17β-diol (0,48 g) (II-a, Präparat 4) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,99 (6H, s); 2,46- 3,26 (7H, m); 3,76-3,85 (2H, t); 5,30-5,38 (1H, m); 6,38 (1H, bs); 7,27 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).
Beispiel 14 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androst-5en-17β-ol (I-an)
Die Titelverbindung (I-an) (0,32 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5- en-17β-ol (0,48 g) (Präparat 1) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 1,01 (6H, bs); 2,54-262 (4H, m); 2,68-272 (2H, m); 3,18-3,28 (1H, m); 3,57-3,62 (6H, m); 5,30-5,37 (1H, m); 6,38 (1H, bs); 7,27 (1H, bs) 7,38 (1H, bs).
Beispiel 15 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en (I-ao)
Die Titelverbindung (I-ao) (0,18 g) wurde als schwachbrauner Feststoff aus 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en- 17β-ol (2,2 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben) unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 1,01 (6H, bs); 2,48-3,22 (9H, m); 3,31-3,94 (8H, m); 5,30-5,36 (1H, m); 6,28 (1H, bs); 7,17 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).
Beispiel 16 3β-(2-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en (I-ap)
Die Titelverbindung (I-ap) (0,22 g) wurde als dickes Öl aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en-17β-ol (0,37 g) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 1,01 (6H, bs); 2,40-275 (12H, m); 3,15-3,26 (1H, m); 3,32 (2H, t); 3,48- 3,66 (6H, m); 5,30-5,37 (1H, m); 6,29 (1H, bs); 7,18 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).
Beispiel 17 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-thienyl)-5β- androstan-17β-ol (I-aq)
Die Titelverbindung (I-aq) (0,35 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-thienyl)-5β- androstan-17β-ol (0,40 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-5β- androstan-17-on, weiches wiederum wie in Präparat 3 beschrieben erhalten wurde ausgehend von 3β-Hydroxy-5β- androstan-17-on (Elisberg E. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2814) und unter Verwendung von 3-Bromthiophen als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,82 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,50-289 (6H, m); 3,38-3,76 (7H, m); 7,03 (1H, m); 7,09 (1H, m); 7,27 (1H, m).
Beispiel 18 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-thienyl)-5β-androstan (I-ar)
Die Titelverbindung (I-ar) (0,25 g) wurde als weißer pastöser Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3- thienyl)-5β-androstan-17β-ol (0,35 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)- 5β-androstan-17-on und unter Verwendung von 3-Bromthiophen als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s); 1,08 (3H, s); 2,46-2,81 (12H, m); 3,37 (2H, t); 3,56-3,79 (7H, m); 6,92 (1H, m); 7,00 (1H, m); 7,25 (1H, m).
Beispiel 19 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-thienyl)- androstan-17β-ol (I-as)
Die Titelverbindung (I-as) (0,22 g) wurde als schwachgelber Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-thienyl)- androstan-17β-ol (0,30 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androstan- 17-on und unter Verwendung von 3-Bromthiophen als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,82 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,47-287 (6H, m); 3,12-3,29 (1H, m); 3,38-3,76 (6H, m); 7,03 (1H, m); 7,00 (1H, m); 7,25 (1H, m).
Beispiel 20 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-thienyl)-androstan (I-at)
Die Titelverbindung (I-at) (0,25 g) wurde als schwachgelber Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-thienyl)- androstan-17β-ol (0,38 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androstan- 17-on, welches wiederum wie in Präparat 3 beschrieben erhalten wurde, und unter Verwendung von 3-Bromthiophen als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,82 (3H, s); 1,12 (3H, s); 2,46-3,28 (13H, m); 3,37-3,75 (8H, m); 6,92 (1H, m); 7,00 (1H, m); 7,26 (1H, m).
Beispiel 21 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-thienyl)- androst-4-en-17β-ol (I-au)
Die Titelverbindung (I-au) (0,34 g) wurde als dickes Öl aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-thienyl)-androstan-17β-ol (0,50 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androst-4-en-17-on, welches wiederum wie beschrieben in Präparat 3 ausgehend von 3β- Hydroxyandrost-4-en-17-on erhalten wurde (D′Incan E. et al., Tetrahedron, 1982, 38, 1755) und unter Verwendung von 3-Bromthiophen als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s); 1,12 (3H, s); 2,48-288 (6H, m); 3,38-3,96 (7H, m); 5,30 (1H, bs); 7,03 (1H, m); 7,09 (1H, m); 7,27 (1H, m).
Beispiel 22 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-thienyl)-androst-4-en (I-av)
Die Titelverbindung (I-av) (0,24 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-thienyl)- androstan-17β-ol (0,30 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androst-4- en-17-on und unter Verwendung von 3-Bromthiophen als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,83 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,46-281 (12H, m); 3,35-3,94 (9H, m); 5,30 (1H, bs); 6,93 (1H, m); 7,00 (1H, m); 7,25 (1H, m).
Beispiel 23 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-thienyl)- androst-5-en-17β-ol (I-aw)
Die Titelverbindung (I-aw) (0,20 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-thienyl)-androst- 5-en-17β-ol (0,30 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, unter Verwendung von 3-Bromthiophen als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 1,00 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,44-3,23 (7H, m); 3,32-3,93 (6H, m); 5,31-5,37 (1H, m); 7,03 (1H, m); 7,09 (1H, m); 7,26 (1H, m).
Beispiel 24 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-thienyl)-androst-5-en (I-ax)
Die Titelverbindung (I-ax) (0,18 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-thienyl)-androst- 5-en-17β-ol (0,32 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, unter Verwendung von 3-Bromthiophen als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 1,01 (3H, s); 1,09 (3H, s); 2,44-3,25 (13H, m); 3,32-3,94 (8H, m); 5,31-5,37 (1H, m); 6,93 (1H, m); 7,00 (1H, m); 7,25 (1H, m).
Beispiel 25 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(4- chlorphenyl)-5β-androstan-17β-ol (I-ay)
Die Titelverbindung (I-ay) (0,16 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)-5β- androstan-17β-ol (0,22 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-5β- androstan-17-on, welches wiederum wie in Präparat 3 beschrieben erhalten wurde, ausgehend von 3β-Hydroxy-5β- androstan-17-on (Elisberg E. et al., J Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2814) und unter Verwendung von 1-Brom-4- chlorbenzol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,95 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,46-2,83 (6H, m); 3,37-3,76 (7H, m); 7,10 (2H, d); 7,60 (2H, d).
Beispiel 26 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)-5β-androstan (I- az)
Die Titelverbindung (I-az) (0,26 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)-5β- androstan-17β-ol (0,42 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy) 5β- androstan-17-on und unter Verwendung von 1-Brom-4- chlorbenzol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,95 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,46-2,81 (12H, m); 3,37 (2H, t); 3,56-3,79 (7H, m); 7,10 (2H, d); 7,60 (2H, d).
Beispiel 27 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(4- chlorphenyl)-androstan-17β-ol (I-ba)
Die Titelverbindung (I-ba) (0,23 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)- androstan-17β-ol (0,42 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androstan- 17-on, welches wiederum wie in Präparat 3 beschrieben und unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbenzol als Reaktand erhalten wurde) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,96 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,45-2,82 (6H, m); 3,12-3,29 (1H, m); 3,39-3,77 (6H, m); 7,11 (2H, d); 7,58 (2H, d).
Beispiel 28 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)-androstan (I-bb)
Die Titelverbindung (I-bb) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)- androstan-17β-ol (0,42 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androstan- 17-on und unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbenzol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,98 (3H, s); 1,08 (3H, s); 2,46-3,28 (13M, m); 3,37-3,75 (8H, m); 7,13 (2H, d); 7,61 (2H, d).
Beispiel 29 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(4- chlorphenyl)-androst-4-en-17β-ol (I-bc)
Die Titelverbindung (I-bc) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)- androst-4-en-17β-ol (0,40 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androst-4- en-17-on, welches wiederum wie in Präparat 3 beschrieben ausgehend von 3β-Hydroxyandrost-4-en-17-on (D′Incan E. et al., Tetrahedron, 1982, 38, 1755) und unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbenzol als Reaktand erhalten wird) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,95 (3H, s); 1,11 (3H, s); 2,47-2,86 (6H, m); 3,38-3,96 (7H, m); 5,30 (1H, bs); 7,10 (2H, d); 7,62 (2H, d).
Beispiel 30 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)-androst-4-en (I- bd)
Die Titelverbindung (I-bd) (0,20 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)- androst-4-en-17β-ol (0,30 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androst-4- en-17-on und unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbenzol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,95 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,47-2,82 (12H, m); 3,38-3,96 (9H, m); 5,31 (1H, bs); 7,11 (2H, d); 7,62 (2H, d).
Beispiel 31 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(4- chlorphenyl)-androst-5-en-17β-on (I-be)
Die Titelverbindung (I-be) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)- androst-5-en-17β-ol (0,43 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, unter Verwendung von 1-Brom-4-Chlorbenzol als Reaktand, unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,95 (3H, s); 1,13 (3H, s); 2,44-3,24 (7H, m); 3,32-3,93 (6H, m); 5,31-5,37 (1H, m); 7,09 (2H, d); 7,63 (2H, d).
Beispiel 32 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrolidinyl)ethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)-androst-5-en (I- bf)
Die Titelverbindung (I-bf) (0,35 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-chlorphenyl)- androst-5-en-17β-ol (0,45 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbenzol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,96 (3H, s); 1,12 (3H, s); 2,46-3,22 (13H, m); 3,32-3,94 (8H, m); 5,31-5,37 (1H, m); 7,10 (2H, d); 7,60 (2H, d).
Beispiel 33 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(4- methoxyphenyl)-5β-androstan-17β-ol (I-bg)
Die Titelverbindung (I-bg) (0,16 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)- 5β-androstan-17β-ol (0,22 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-5β- androstan-17-on, welches wiederum wie in Präparat 3 beschrieben erhalten wird, ausgehend von 3β-Hydroxy-5β- androstan-17-on (Elisberg E. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2814) und unter Verwendung von 4-Bromanisol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,95 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,45-2,83 (6H, m); 3,37-3,76 (7H, m); 3,82 (3H, s); 6,70 (2H, d); 7,30 (2H, d).
Beispiel 34 3β-(2-(2-(1-Pyrrojidinyl)etnoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)-5β-androstan (I- bh)
Die Titelverbindung (I-bh) (0,20 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)- 5β-androstan-17β-ol (0,22 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-5β- androstan-17-on und unter Verwendung von 4-Bromanisol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,95 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,46-2,81 (12H, m); 3,37 (2H, t); 3,56-3,78 (7H, m); 3,83 (3H, s); 6,70 (2H, d); 7,30 (2H, d).
Beispiel 35 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(4- methoxyphenyl)-androstan-17β-ol (I-bi)
Die Titelverbindung (I-bi) (0,26 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)- androstan-17β-ol (0,45 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2 -Hydroxyethoxy)-androstan- 17-on, welches wiederum wie in Präparat 3 beschrieben und unter Verwendung von 4-Bromanisol als Reaktand erhalten wurde) unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,96 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,47-2,82 (6H, m); 3,14-3,30 (1H, m); 3,39-3,77 (6H, m); 3,82 (3H, s); 6,70 (2H, d); 7,30 (2H, d).
Beispiel 36 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)-androstan (I-bj)
Die Titelverbindung (I-bj) (0,30 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)- androstan-17β-ol (0,45 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androstan- 17-on und unter Verwendung von 4-Bromanisol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,95 (3H, s); 1,11 (3H, s); 2,46-3,28 (13H, m); 3,36-3,74 (8H, m); 3,80 (3H, s); 6,69 (2H, d); 7,28 (2H, d).
Beispiel 37 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(4- methoxyphenyl)-androst-4-en-17β-ol (I-bk)
Die Titelverbindung (I-bk) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)- androst-4-en-17β-ol (0,42 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androst-4- en-17-on, welches wiederum, wie in Präparat 3 beschrieben, erhalten wurde ausgehend von 3β-Hydroxy-androst-4-en-17-on (D′Incan E. et al., Tetrahedron, 1982, 38, 1755) und unter Verwendung von 4-Bromanisol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,94 (3H, s); 1,09 (3H, s); 2,46-2,85 (6H, m); 3,38-3,96 (9H, m); 5,31 (1H, bs); 6,71 (2H, d); 7,32 (2H, d).
Beispiel 38 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)-androst-4-en (I- bl)
Die Titelverbindung (I-bl) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)- androst-4-en-17β-ol (0,38 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, ausgehend von 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androst-4- en-17-on und unter Verwendung von 4-Bromanisol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,96 (3H, s); 1,07 (3H, s); 2,47-2,83 (12H, m); 3,38-3,96 (12H, m); 5,30 (1H, bs); 6,70 (2H, d); 7,30 (2H, d).
Beispiel 39 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(4- methoxyphenyl)-androst-5-en-17β-ol (I-bm)
Die Titelverbindung (I-bm) (0,26 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)- androst-5-en-17β-ol (0,40 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, unter Verwendung von 4-Bromanisol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,96 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,44-3,24 (7H, m); 3,32-3,94 (10H, m); 5,30-5,35 (1H, m); 6,72 (2H, d); 7,29 (2H, d).
Beispiel 40 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)-androst-5-en (I- bn)
Die Titelverbindung (I-bn) (0, 36 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(4-methoxyphenyl)- androst-5-en-17β-ol (0,40 g) (hergestellt wie in Präparat 1 beschrieben, unter Verwendung von 4-Bromanisol als Reaktand) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion vierundzwanzig Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,97 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,45-3,26 (7H, m); 3,33-3,95 (11H, m); 5,30-5,35 (1H, m); 6,74 (2H, d); 7,27 (2H, d).
Beispiel 41 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethylthio)-17α-(3-furyl)- 5β-androstan-17β-ol (I-bo)
Die Titelverbindung (I-bo) (0,35 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17α-(3-furyl)-5β- androstan-17β-ol (0,40 g) (hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben, ausgehend von 3β-Mercapto-5β-androstan-17-on (Swann D.A. und Turnbull J.H., Tetrahedron, 1966, 22, 231)) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion zwei Stunden bei Raumtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (30,0 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,48-2,92 (8H, m); 3,23 (1H, bs); 3,38-3,76 (4H, m); 6,39 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
Beispiel 42 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethylthio)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan (I-bp)
Die Titelverbindung (I-bp) (0,38 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17α-(3-furyl)-5β- androstan-17β-ol (0,45 g) (hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben, ausgehend von 3β-Mercapto-5β-androsta-17-on (Swann D.A. und Turnbull J.H., Tetrahedron, 1966, 22, 231)) unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Reaktion zwei Stunden bei Raumtemperatur und dann vierundzwanzig Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,79 (3H, s); 1,02 (3H, s); 2,46-2,81 (14H, m); 3,24 (1H, bs); 3,56-3,80 (6H, m); 6,32 (1H, bs); 7,20 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).
Beispiel 43 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethio-17α-(3-furyl- androstan-17β-ol (I-bq)
Die Titelverbindung (I-bq) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17α-(3-furyl)- androstan-17β-ol (0,30 g) (hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben, ausgehend von 3β-Mercapto-androstan-17-on (Swann D.A. und Turnbull J.H., Tetrahedron, 1964, 20, 265)) unter Verwendung des in Beispiel 41 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHZ, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,78 (3H, S); 0,92 (3H, S); 2,43-3,00 (9H, m); 3,24 (1H, bs); 3,40-3,76 (4H, m); 6,39 (1H, bs); 7,23 (1H, bs); 3,37 (1H, bs).
Beispiel 44 3β-(2-(2-(1-Pyrolidinyl)ethoxy)ethylthio)-17β-(2-(1- pyrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan-(I-br)
Die Titelverbindung (I-br) (0,35 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17α-(3-furyl)- androstan-17β-ol (0,40 g) (hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben, ausgehend von 3β-Mercapto-androstan-17-on (Swann D.A. und Turnbull J.H., Tetrahedron, 1964, 20, 265)) unter Verwendung des in Beispiel 42 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHZ, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,77 (3H, s); 0,93 (3H, S); 2,44-3,01 (15H, m); 3,39-3,79 (6H, m); 6,40 (1H, bs); 7,26 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Beispiel 45 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethylthio)-17α-(3-furyl)- androst-4-en-17β-ol (I-bs)
Die Titelverbindung (I-bs) (0,35 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17α-(3-furyl)- androst-4-en-17β-ol (0,50 g) (hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben, ausgehend von 3β-Mercapto-androst-4-en-17-on (III-a, Präparat 6)) unter Verwendung des in Beispiel 41, beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,80 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,40-2,85 (8H, m); 3,39-3,93 (5H, m); 5,32 (1H, bs); 6,38 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Beispiel 46 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethylthio)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en (I-bt)
Die Titelverbindung (I-bt) (0,45 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17α-(3-furyl)- androst-4-en-17β-ol (0,55 g) (hergestellt wie in Präparat 2 beschrieben, ausgehend von 3β-Mercapto-androst-4-en-17-on (III-a, Präparat 6)) unter Verwendung des-in Beispiel 42 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,80 (3H, s); 1,11 (3H, s); 2,40-2,85 (8H, m); 3,39-3,94 (7H, m); 5,31 (1H, bs); 6,38 (1H, bs); 7,24 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
Beispiel 47 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethylthio)-17α-(3-furyl)- androst-5-en-17β-ol (I-bu)
Die Titelverbindung (I-bu) (0,55 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17α-(3-furyl)- androst-5-en-17β-ol (0,65 g) (Präparat 2) unter Verwendung des in Beispiel 41 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,99 (6H, s); 2,46- 2,83 (9H, m); 3,31-3,94 (4H, m); 5,31-5,36 (1H, m); 6,38 (1H, bs); 7,17 (1H, bs); 7,36 (1H, bs).
Beispiel 48 3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethylthio)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en (I-bv)
Die Titelverbindung (I-bv) (0,50 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17α-(3-furyl)- androst-5-en-17β-ol (0,60 g) (Präparat 2) unter Verwendung des in Beispiel 41 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 1,01 (6H, s); 2,48- 2,88 (15H, m); 3,31-3,94 (6H, m); 5,30-5,36 (1H, m); 6,28 (1H, bs); 7,17 (1H, bs); 7,34 (1H, bs).
Herstellung von Zwischenprodukten Präparat 1 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en-17β-ol
Zu einer Lösung von 2,0 g 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androst-5- en-17β-on (Julia S. et al., Bull. Soc. Chim. France, 1960, 297) in 20 ml Dimethylformamid wurden bei 0°C 3,5 g Imidazol und 4,0 g t-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben. Nach zwölf Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, was 2,5 g rohes 3β-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-androst-5-en-17-on ergab.
Zu einer Lösung von 7,0 g 3-Bromfuran in 15 ml trocknem Tetrahydrofuran, unter Stickstoff bei -78°C gehalten, wurden 20,0 ml 2,0 M-Butyllithiumlösung in Tetrahydrofuran zugegeben; nach einer Stunde wurde eine Lösung von 2,0 g 3β-(2-tert-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-androst-5-en-17-on in 10,0 ml trocknem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C zwei Stunden stehengelassen und dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 8/2 als Eluierungsmittel gereinigt, was 2,20 g 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en- 17β-ol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,080 (6H, s); 0,79 (3H, s); 0,95 (9H, s); 1,08 (3H, s); 3,22 (1H, m); 3,52 (2H, t); 3,72 (2H, t); 5,36 (1H, m); 6,40 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Tetrabutylammoniumfluorid (12,1 ml einer 1,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 1,4 g 3β-(2- tert-Butyldimethylsilyloxyethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5- en-17β-ol in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwanzig Stunden stehengelassen, dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 7/3 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,0 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,79 (3H, s); 1,08 (3H, s); 3,22 (1H, m); 3,58 (2H, t); 3,72 (2H, t); 5,36 (1H, m); 6,40 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Präparat 2 3β-(2-Hydroxyethylthio)-17α-(3-furyl)-androst-5-en-17β-ol
Zu einer Lösung von 2,0 g von 3β-Mercapto-androst-5-en-17- on (Swann D.A. und Turnbull J.H., Tetrahedron, 1966, 22, 231) und 0,33 ml 2-Chlorethanol in 5,0 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,030 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO2) und Verwendung von Methylenchlorid/ Methanol/30% Ammoniaklösung 95/5/1 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,2 g 3β-(2-Hydroxyethylthio)-androst-5-en- 17-on ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,82 (3H, s); 1,09 (3H, s); 2,81 (1H, m); 2,43 (1H, dd); 2,53 (2H, t); 3,58 (2H, t); 5,36 (1H, m).
Zu einer Lösung von 1,0 g 3β-(2-Hydroxyethylthio)-androst- 5-en-17-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 1,7 g Imidazol und 2,0 g t-Butyldimethylsilylchlorid bei 0°C zugegegeben. Nach zwölf Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, was 1,2 g rohes 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethylthio)-androst-5-en-17-on ergab.
Zu einer Lösung von 3,5 g 3-Bromfuran in 10 ml trocknem Tetrahydrofuran, die bei -78°C und unter Stickstoff gehalten wurde, wurden 10,0 ml einer 2,0 M-Lösung von Butyllithium in Tetrahydrofuran zugegeben; nach einer Stunde wurde eine Lösung von 1,0 g 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethylthio)-androst-5-en-17-on in 5,0 ml trocknem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C zwei Stunden stehengelassen und dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 85/15 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,9 g 3β-(2-tert- Butyldimethylsilyloxyethylthio)-17α-(3-furyl)-androst-5-en- 17β-ol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,060 (6H, s); 0,79 (3H, s); 0,91 (3H, s); 0,95 (9H, s); 2,53 (2H, t); 3,23 (1H, m); 3,50 (2H, t); 6,47 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Tetrabutylammoniumfluorid (4,3 ml einer 1,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 0,8 g 3β-(2- tert-Butyldimethylsilyloxyethylthio)-17α-(3-furyl)-androst- 5-en-17β-ol in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur achtzehn Stunden stehengelassen, dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 75/25 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,25 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,79 (3H, s); 1,09 (3H, s); 2,53 (2H, t); 2,81 (1H, m); 3,58 (2H, t); 5,36 (1H, m); 6,40 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Präparat 3 3β-(2-Hydroxyethoxy)-androstan-17-on
Eine Lösung von 10,0 g 3β-Hydroxyandrostan-17-on (Elisberg E. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 2814) und 0,10 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Benzol und 10 ml Ethylenglycol wurde bei Rückflußtemperatur zehn Stunden lang stehengelassen (Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt) . Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 9,0 g 17-Ethylendioxyandrostan-3β-ol als farbloses Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,83 (3H, s); 0,87 (3H, s); 3,61 (1H, m); 3,81-4,01 (4H, m).
Zu einer Suspension von 5,5 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 400 ml trocknem Tetrahydrofuran wurden 8,5 g 17-Ethylendioxyandrostan-3β-ol bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde bei 40°C zwei Stunden gehalten, dann wurden 26 ml Bromacetaldehyddiethylacetal zugegeben und die Suspension bei derselben Temperatur vier Stunden gehalten; 50 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 7,5 g 3β-(2,2- Diethoxyethoxy)-17-ethylendioxy-androstan als dickes Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,83 (3H, s); 0,87 (3H, s); 3,28 (3H, m); 3,27 (1H, m); 3,36 (2H, dd); 3,52- 4,00 (8H, m); 4,62 (1H, t).
Eine Lösung von 7,2 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17- ethylendioxy-androstan in 250 ml Dioxan und 250 ml einer gesättigten Weinsäurelösung wurden auf 70°C zwei Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, dann wurden 100 ml Wasser zugegeben, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 70/30 gereinigt, was 4,5 g 3β- forinylmethoxy-androstan-17-on als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,83 (3H, s); 0,87 (3H, s); 2,45 (1H, dd); 3,27 (1H, m); 4,06 (2H, bs); 9,78 (1H, bs).
Zu einer Lösung von 4,0 g 3β-formylmethoxy-androstan-17-on in 50 ml Methanol wurden 0,60 g Natriumborhydrid langsam bei -78°C zugegeben. Nach einer halben Stunde wurden 20 ml Wasser zugegeben, das Methanol unter reduziertem Druck abdestilliert und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 3,5 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,83 (3H, s); 0,87 (3H, s); 2,45 (1H, dd); 3,27 (1H, m); 3,60 (2H, t); 3,72 (2H, t).
Präparat 4 17α-(3-Furyl)-androst-5-en-3β,17β-diol (II-a)
Zu einer Lösung von 1,0 g 3β-Hydroxyandrost-5-en-17-on (Cof fey S. in Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds, 1970, IID, 257) in 10 ml Dimethylformamid wurden 1,7 g Imidazol und 1,95 g t-Butyldimethylsilylchlorid bei 0°C zugegeben. Nach zwölf Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft, was 1,3 g rohes 3β-tert- Butyldimethylsilyloxy-androst-5-en-17-on ergab.
Zu einer Lösung von 3,65 g 3-Bromfuran in 10 ml trocknem Tetrahydrofuran, die bei -78°C unter Stickstoff gehalten wurde, wurden 11,0 ml einer 2,0 M-Lösung von Butyllithium in Tetrahydrofuran zugegeben; nach einer Stunde wurde eine Lösung von 1,0 g 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-androst-5- en-17-on in 5,0 ml trocknem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C zwei Stunden stehengelassen und dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft; das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 9/1 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,6 g 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-17α-(3- furyl)-androst-5-en-17β-ol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,040 (6H, s); 0,79 (3H, s); 0,95 (9H, s); 1,09 (3H, s); 3,39 (1H, bs); 5,31- 5,41 (1H, d); 6,39 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Tetrabutylammoniumfluorid (6,3 ml einer 1,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 0,6 g 3β-(tert- Butyldimethylsilyloxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en-17β-ol in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur vierundzwanzig Stunden stehengelassen, dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck zur Trockne eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 9/1 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,45 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,81 (3H, s); 1,08 (3H, s); 3,48 (1H, bs); 5,31-5,41 (1H, d); 6,39 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Präparat 5 3β-Mercapto-17α-(3-furyl)-androst-5-en-17β-ol (II-b)
Zu einer Lösung von 3,1 g 3-Bromfuran in 10 ml trocknem Tetrahydrofuran, die bei -78°C unter Stickstoff gehalten wurde, wurden 10,0 ml einer 2,0 M-Lösung von Butyllithium in Tetrahydrofuran zugegeben; nach einer Stunde wurde eine Lösung von 1,0 g 3β-Mercapto-androst-5-en-17-on (Swann D.A. und Turnbull J.H., Tetrahderon, 1964, 20, 265) in 5,0 ml trocknem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C zwei Stunden gehalten und dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 9/1 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,45 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,79 (3H, s); 1,08 (3H, s); 3,32 (1H, bs); 5,30-5,42 (1H, d); 6,39 (1H, bs); 7,25 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Präparat 6 3β-Mercapto-androst-4-en-17-on (III-a)
Eine Lösung von 1,3 g 3β-Acetylthio-androst-4-en-17-on (IV- a, Präparat 7) in 20 ml Methanol wurde mit gasförmigen Ammoniak gesättigt und drei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 95/5 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,1 g der Titelverbindung (III-a) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,83 (3H, s); 1,09 (3H, s); 2,43 (1H, dd); 3,39 (1H, m); 5,32 (1H, bs).
Präparat 7 3β-Acetylthio-androst-4-en-17-on (IV-a)
Diisopropylazodicarboxylat (3,3 ml) wurde zu einer Lösung von 4,5 g Triphenylphosphin in 90 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 2,1 g 3α-Hydroxy- androst-4-en-17-on (D′Incan E., Tetrahedron, 1982, 38, 1755) und 2,1 ml Thioessigsäure in 90 ml Tetrahydrofuran zugetropft und der Rückstand wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 95/5 als Eulierungsmittel gereinigt, was 1,4 g der Titelverbindung (IV-a) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,83 (3H, s); 1,10 (3H, s); 2,32 (3H, s); 2,44 (1H, dd); 3,89 (1H, m); 5,32 (1H, bs).

Claims (10)

1. Cyclopentanperhydrophenanthren-17-(hydroxy oder alkoxy)-17-(aryl oder heterocyclyl)-3β-derivate der allgemeinen Formel (I): worin:
Das Symbol bedeutet, daß das Wasserstoffatom in Position 5α- oder β-Konfiguration haben kann.
Das Symbol . . . entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet;
X O oder S ist;
R C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl ist, substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR4, NR5R6 oder C(NH)NR7R8, worin
R4 C2-C4 Alkyl ist1 substituiert durch eine Aldehydgruppe, ein oder mehrere NR7R8 oder durch NR7R8 und Hydroxy;
R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Akyl oder C3-C6 Alkenyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR7R8, oder NR7R8 und Hydroxy; oder R5 und R6, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, einen unsubstituierten oder substituierten gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen heteromonozyklischen Ring bilden, welcher wahlweise ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff enthält, oder R5 Wasserstoff und R6 C(NH)NH2 ist;
R7, R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl sind, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Hydroxy- oder Aminogruppen; oder R7 und R8, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen monoheterozyklischen Ring bilden;
R1 eine Arylgruppe oder ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder biheterozyklischer Ring ist, welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, C1-C6 Niederalkylgruppen oder COR3, unter der Voraussetzung, daß R1 nicht 4-Hydroxy-2-butenonsäurelacton ist;
R2 Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR4, NR5R6 oder C(NH)NR7R8;
R3 Wasserstoff, C1-C4 Niederalkyl, Hydroxy oder Alkoxy ist.
2. Pharmazeutisch zulässiges Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus:
3β-(2-Aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan-17β-ol
3β,17β-Bis(2-aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan
3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α- (3-furyl)-5β-androstan
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)17α-(3-furyl)-5β- androstan-17β-ol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(2-aminoethoxy)-17α- (3-furyl)-5β-androstan
3β,17β-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β- androstan
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- 5β-androst an-17β-ol
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-5β-androstan
3β-(2-Aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan-17β-ol
3β,17β-Bis(2-Aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan
3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(2-(1-pyrrolidinylethoxy)-17α- (3-furyl)-androstan
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan- 17β-ol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(2-aminoethoxy)-17α- (3-furyl)-androstan
3β,17β-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androstan
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androstan-17β-ol
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androstan
3β-(2-Aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en-17β-ol
3β,17β-Bis(2-aminoethoxy)-17α -(3-furyl)-androst-4-en
3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(2-(1-pyrrolidinylethoxy)-17α- (3-furyl)-androst-4-en
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4- en-17β-ol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(2-aminoethoxy)-17α- (3-furyl)-androst-4-en
3β,17β-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androst-4-en
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androst-4 -en-17β-ol
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-4-en
3β-(2-Aminoethoxy)-17α(3-furyl)-androst-5-en-17β-ol
3β,17β-Bis(2-aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en
3β-(2-Aminoethoxy)-17β-(2-(1-pyrrolidinylethoxy)-17α- (3-furyl)-androst-5-en
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5- en-17β-ol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17b-(2-aminoethoxy)-17α- (3-furyl)-androst-5-en
3β-,17β-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androst-5-en
3β-(2-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17α-(3-furyl)- androst-5-en-17β-ol
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2- aminoethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en
3β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17β-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-17α-(3-furyl)-androst-5-en
und die entsprechenden 17α-(3-Thienyl)-, 17α-(4- Chlorphenyl)- und 17α-(4 -Methoxyphenyl)-Derivate und die Derivate der entsprechenden X = S Derivate.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), welches die Kondensation von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder (VI) umfaßt: R-Y  (V)R2-Y (VI)
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Reaktion in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder in reinem (V) oder (VI) und in Anwesenheit einer starken Base wie etwa Natrium- oder Kaliumhydrid in einem Temperaturbereich von 90°C bis 110°C ausgeführt wird.
6. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze, wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch zulässigen Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze.
8. Eine oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eine äquivalente Menge eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze und einen Träger dafür.
9. Die Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Bluthochdruck.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
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