DE4221501C1 - Cyclopentanperhydrophenanthren-17µ-(3- furyl)-3-alkyl-/alkylidenderivate - Google Patents
Cyclopentanperhydrophenanthren-17µ-(3- furyl)-3-alkyl-/alkylidenderivateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von
Cyclopentanperhydrophenanthren-17β-(3-furyl)-3-alkyl-/alkylidenderivaten,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur
Behandlung vom Herz-Kreislaufstörungen, wie Herzversagen
und Bluthochdruck.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die allgemeine
Formel I
wobei das Symbol - - - entweder eine Einfach- oder eine
Doppelbindung bedeutet und R eine Alkylgruppe mit bis zu 3
C-Atomen bedeutet, die durch eine Amino-, Diethylamino- oder
1-Pyrrolidinylgruppe substituiert ist.
Die Erfindung beinhaltet alle möglichen Stereoisomeren,
insbesondere die E- und Z-Isomeren, optische Isomeren und
ihre Mischungen und die Metaboliten und metabolischen
Vorläufer der Verbindungen der Formel I. Insbesondere,
wenn - - - eine Einfachbindung darstellt, sind sowohl die
3-α- als auch die 3-β-Isomeren von der Erfindung
umfaßt.
Pharmazeutisch verträgliche Salze von I sind Salze, die
die biologische Aktivität der Base beibehalten und von
bekannten pharmakologisch verträglichen Salzen abgeleitet
sind, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure,
Methansulfonsäure oder Benzoesäure.
Die Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen I, gemäß dem man
17β-(3-Furyl)-14β-hydroxy-androstan-3-on der Formel II
mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel III
RCH₂P⁺Ar₃ X- (III)
kondensiert, wobei X ein Anion, wie z. B. Cl- oder Br-,
darstellt, R wie oben definiert ist, die freien
Hydroxy- und Aminogruppen, die gegebenenfalls in dem Rest
R vorliegen, falls notwendig, über Verfahren geschützt
sind, die dem Fachmann bekannt sind, wobei dann nach dem
Entfernen der Schutzgruppen Verbindungen I erhalten
werden, bei denen - - - eine Doppelbindung darstellt, so
daß durch Reduktion Verbindungen I erhalten werden,
wobei - - - eine Einfachbindung darstellt, und
gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel
I in andere
Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls die
Umwandlung der Verbindungen I in pharmazeutisch
verträgliche Salze hiervon, und gegebenenfalls die
Aufspaltung einer Mischung von Isomeren in einzelne
Isomere umfaßt.
Die Wittig-Reaktion wird am besten in einem aprotischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid,
und in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium oder
Kaliumhydrid oder Butyllithium oder
Kaliumhexamethyldisilazid, bei einer Temperatur im Bereich
von 20 bis 120°C durchgeführt. Die Reduktion der
Doppelbindung mit Wasserstoff wird am besten in einem
protischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei
einem Druck von 4,05-10,13 bar (4 bis 10 atm) in Gegenwart von
Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chloridkomplex bei einer
Temperatur im Bereich von 50 bis 80°C durchgeführt.
Die Reinigung der Verbindungen wird am besten mittels
Flashchromatographie über Silikagel durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind
bekannte Verbindungen, die im allgemeinen kommerziell
verfügbar sind oder aus bekannten Verbindungen über
bekannte Verfahren hergestellt werden können.
Die Verbindungen I, hergestellt gemäß der vorliegenden
Erfindung, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze
haben eine stark reduzierte Toxizität im Vergleich zu
17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3,14β-diol (Minato H. und
Nagasaki T.; J. Chem. Soc. (C), 1966, 377)
(Bezugsverbindung), und sie sind geeignete Mittel zur
Behandlung von Herz-Kreislaufstörungen, wie Herzversagen
und Bluthochdruck. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen
I eine höhere Affinität hinsichtlich der Rezeptorstelle
von Na⁺-, K⁺-ATPase im Vergleich zur Bezugsverbindung
und sie verhalten sich als Teilagonisten hinsichtlich der
enzymatischen Aktivität von Na⁺-, K⁺-ATPase.
Um die Affinität hinsichtlich der Rezeptorstelle von
Na⁺-, K⁺-ATPase und die agonistische oder inhibierende
Wirksamkeit hinsichtlich des Enzyms zu untersuchen, wurden
die folgenden Tests durchgeführt:
- a) Verdrängung der spezifischen ³H-Ouabainbindung von dem Na⁺-, K⁺-ATPase-Rezeptor, gereinigt gemäß Jorghensen [Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34 (II), 1314);
- b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺-, K⁺-ATPase, gemessen als Prozent der Hydrolyse von ³²P-ATP in Gegenwart und in Abwesenheit der Testverbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck bei
ausgewachsenen, hypertensiven MHS-Ratten zu senken, wurde
gemäß dem folgenden Verfahren untersucht:
Der systolische Blutdruck (SBD) und die
Herzgeschwindigkeit (HG) wurden durch ein indirektes
Schwanzmanschettenverfahren bei 3 Monate alten
hypertensiven MHS-Ratten vor Beginn der Behandlung
(Grundwerte) bestimmt. Die Ratten wurden dann in zwei
Gruppen von jeweils 7 Tieren aufgespalten, wobei die eine
Gruppe die Verbindung erhielt, und die andere Gruppe, die
Kontrollgruppe, nur den Träger erhielt. Die Verbindung,
suspendiert in Methocel 0,5% (Gew./Vol.), wurde täglich
10 Tage lang über den Mund verabreicht. SBD und HG wurden
täglich 6 und 24 h nach der Behandlung gemessen. Wenn bei
der 10tägigen Behandlung mindestens 2 Tage lang ein
Mißerfolg auftrat, dann wurde überprüft, ob entweder die
Behandlung den SBD-Wert niedrig hält, oder ob die
Grundwerte neu festgelegt werden müssen.
Die Affinität und die inhibierende Wirkung des Aglykons
und einiger Grundderivate bei den beiden Tests sind in der
folgenden Tabelle aufgeführt.
Die Wirksamkeit des Aglykons und einiger Grundderivate bei
der Verhinderung des Aufbaus von Bluthochdruck wird in der
folgenden Tabelle gezeigt.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie
zu beschränken.
Zu einer Suspension von 4,0 g Kaliumhydrid in 20 ml
wasserfreiem Tetrrahydrofuran wurden 5,0 ml
Hexamethyldisilazan tropfenweise bei 0°C unter
Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Die Temperatur ließ man
auf 25°C ansteigen, und die Mischung wurde 1 h lang gerührt;
anschließend wurde sie auf -78°C abgekühlt, und 8,2 g
Azidoethyltriphenylphosphoniumbromid wurden hinzugegeben.
Nach 1 h wurde eine Lösung von 2,0 g
17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol-3-on (II, Herstellung 1) in
20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugegeben;
die Temperatur ließ man auf Raumtemperatur ansteigen, und das
Rühren wurden 24 h lang fortgesetzt; die Reaktion wurde
anschließend mit 20 ml einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung gequenscht, und die Mischung wurde
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter
reduziertem Druck eingedampft; das Rohprodukt wurde
gereinigt, und die Isomeren wurden über Flashchromatographie
(SiO₂) unter Verwendung von Petroleumether/Diethylether
(50/50) als Eluiermittel gereinigt;
0,72 g an Z-3-(2-Azidoethyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol und
0,65 g an E-3-(2-Azidoethyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
wurden als weiße, pastenartige Feststoffe erhalten.
0,72 g an Z-3-(2-Azidoethyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol und
0,65 g an E-3-(2-Azidoethyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
wurden als weiße, pastenartige Feststoffe erhalten.
Z-Isomer:
DSC: Rf=0,27 (SiO₂-Platten; Petroleumether/Diethylether 50/50).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H; s); 2,76 (1H, dd); 3,40-3,60 (2H, m); 5,22 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,27 (SiO₂-Platten; Petroleumether/Diethylether 50/50).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H; s); 2,76 (1H, dd); 3,40-3,60 (2H, m); 5,22 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
E-Isomer:
DSC: Rf=0,34 (SiO₂-Platten; Petroleumether/Diethylether 50/50).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,76 (1H, dd); 3,40-3,60 (2H, m); 5,20 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,34 (SiO₂-Platten; Petroleumether/Diethylether 50/50).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,76 (1H, dd); 3,40-3,60 (2H, m); 5,20 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
Zu einer Lösung von 0,050 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml
Diethylether wurde eine Lösung von 0,50 g
Z-3-(2-Azidoethyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol in
10 ml Diethylether tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde über
Nacht gerührt; nach Abkühlen auf 0°C wurde das überschüssige
Hydrid durch Zugabe von Wasser zersetzt, die Mischung wurde
auf einen pH-Wert 4 mit 1N Salzsäure eingestellt und mit
Diethylether extrahiert; die wäßrige Schicht wurde basisch
mit 30%iger Ammoniaklösung eingestellt und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, und das Rohprodukt mittels
Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung einer Lösung
von Chloroform/Methanol/30% Ammoniak (90/10/1) als
Eluiermittel gereinigt, wobei man 0,37 g der Titelverbindung
(I-a) als weißen, pastenförmigen Feststoff erhielt.
DSC: Rf=0,25 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30%
Ammoniak 90/10/1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,71 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,76 (1H, dd); 3,12-3,30 (2H, m); 5,09 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,71 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,76 (1H, dd); 3,12-3,30 (2H, m); 5,09 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
0,50 g an
E-3-(2-Azidoethyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
wurden auf ähnliche Weise reduziert, wobei man 0,35 g der
Titelverbindung (I-b) als weißen, pastenförmigen Feststoff
erhielt.
DSC: Rf=0,24 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30%
Ammoniak 90/10/1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,76 (1H, dd); 3,40-3,60 (2H, m); 5,06 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,76 (1H, dd); 3,40-3,60 (2H, m); 5,06 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
1,0 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-14β-ol-3-on (II, Herstellung
1) wurden mit 4,92 g Azidobutyl-triphenylphosphoniumbromid in
Gegenwart von Kaliumhexamethyldisilazid, wie im Beispiel 1
beschrieben, umgesetzt, wobei man 0,40 g an
Z-3-(4-Azidobutyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als
schwach gelben, amorphen Feststoff und 0,44 g an
E-3-(4-Azidobutyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol als
weißen, amorphen Feststoff erhielt.
Z-Isomer:
DSC: Rf=0,33 (SiO₂-Platten; Petroleumether/Diethylether 60/40).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,70-2,80 (3H, m); 5,12 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,33 (SiO₂-Platten; Petroleumether/Diethylether 60/40).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,70-2,80 (3H, m); 5,12 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
E-Isomer:
DSC: Rf=0,38 (SiO₂-Platten; Petroleumether/Diethylether 60/40).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,70-2,80 (3H, m); 5,10 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,38 (SiO₂-Platten; Petroleumether/Diethylether 60/40).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,70-2,80 (3H, m); 5,10 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
0,50 g
Z-3-(4-Azidobutyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
wurden mit 0,040 g Lithiumaluminiumhydrid, wie in Beispiel 1
beschrieben, reduziert, wobei man 0,38 g der Titelverbindung
(I-c) als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von
60-62°C erhielt.
DSC: Rf=0,28 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30%
Ammoniak 90/10/1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,63-2,79 (3H, m); 5,09 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,63-2,79 (3H, m); 5,09 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
0,50 g an
E-3-(4-Azidobutyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
wurden mit 0,040 g Lithiumaluminiumhydrid, wie in Beispiel 1
beschrieben, reduziert, wobei man 0,33 g der Titelverbindung
(I-d) als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von
55-57°C erhielt.
DSC: Rf=0,27 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30%
Ammoniak 90/10/1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,63-2,79 (3H, m); 5,10 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,63-2,79 (3H, m); 5,10 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
Zu 24,0 ml einer 1M Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in
wasserfreiem Tetrahydrofuran, die unter Stickstoffatmosphäre
gehalten und auf -78°C abgekühlt wurde, wurden 9,1 g
3-Diethylaminopropyl-triphenylphosphoniumbromid hinzugegeben,
und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Eine Lösung von
2,0 g 17β-(3-Furyl)-5β-androstan-14β-ol-3-on (II,
Herstellungsprodukt 1) in 20 ml Tetrahydrofuran wurden
tropfenweise hinzugegeben, und die Temperatur ließ man auf
20°C ansteigen; nach 10 h wurde die Mischung mit Eiswasser
verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem
Druck eingedampft; das Rohprodukt wurde gereinigt, und die
Isomeren wurden über Flashchromatographie (SiO₂) gereinigt,
wobei man eine Lösung von Chloroform/Methanol/30% Ammoniak
(95/5/0,5) als Eluiermittel einsetzte; 0,67 g der
Titelverbindung (I-e) und 0,73 g der Titelverbindung (I-f)
wurden als klebriges Öl bzw. als weißer Feststoff mit einem
Schmelzpunkt von 82-84°C erhalten.
Z-Isomer:
DSC: Rf=0,56 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,50-2,62 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,08 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,56 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,50-2,62 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,08 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
E-Isomer:
DSC: Rf=0,52 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,50-2,62 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,06 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,52 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,50-2,62 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,06 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
17β-(3-Furyl)-5β-androstan-14β-ol-3-on (II, Herstellung 1)
(1,5 g) wurde mit
2-Pyrrolidinoethyl-triphenylphosphoniumbromid (7,4 g) in
Gegenwart von Kaliumhexamethyldisilazid (17 ml einer 1M-Lösung
in Tetrahydrofuran), wie im Beispiel 3 beschrieben,
umgesetzt, wobei man 0,42 g der Titelverbindung (I-g) als
weißen Feststoff und 0,47 g der Titelverbindung (I-h) als
schwach gelb gefärbten Feststoff erhielt.
Z-Isomer:
DSC: Rf=0,43 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,50-2,62 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,09 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,43 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,50-2,62 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,09 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
E-Isomer:
DSC: Rf=0,42 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,48-2,58 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,11 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,42 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,48-2,58 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,11 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
17β-(3-Furyl)-5β-androstan-14β-ol-3-on (II, Herstellung 1)
(1,6 g) wurden mit
3-(1-Pyrrolidinyl)propyl-triphenylphosphoniumbromid (8,2 g)
in Gegenwart von Kaliumhexamethyldisilazid (18 ml einer 1M-Lösung
in Tetrahydrofuran), wie im Beispiel 3 beschrieben,
umgesetzt, wobei man 0,70 g der Titelverbindung (I-i) und
0,77 g der Titelverbindung (I-j) als klebrige Öle erhielt.
Z-Isomer:
DSC: Rf=0,43 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,50-2,62 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,06 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,43 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,50-2,62 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,06 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
E-Isomer:
DSC: Rf=0,40 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,48-2,58 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,07 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
DSC: Rf=0,40 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30% Ammoniak 95/5/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,48-2,58 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 5,07 (1H, bb); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
0,47 g an
Z,E-3-(2-Azidoethyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
(erhalten wie im Beispiel 1, jedoch ohne chromatographische
Trennung der zwei Isomeren) und 0,04 g
Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid wurden in 50 ml
absolutem Ethanol unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Die
klare rote Lösung wurde bei einem Druck von 4,05 bar (4 atm) bei 70°C
24 h lang hydriert; das Lösungsmittel wurde zur Trockne unter
reduziertem Druck verdampft, und das Rohprodukt wurde mittels
Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von
Petroleumether/Diethylether (50/50) gereinigt, wobei man
0,37 g an
3β/3α-(2-Azidoethyl)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (75/25
3β/3α) erhielt, und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid,
wie im Beispiel 1 reduziert, unter Erhalt von 0,30 g der
Titelverbindung (I-k) (75/25 3β/3α) als weißen Feststoff mit
einem Schmelzpunkt von 114-116°C.
DSC: Rf=0,28 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30%
Ammoniak 95/10/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,75-2,88 (3H, m); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,75-2,88 (3H, m); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
0,50 g von
Z,E-3-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
(erhalten wie im Beispiel 4, jedoch ohne
chromatographische Trennung der zwei Isomeren) wurden in
Gegenwart von Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid, wie
im Beispiel 6 beschrieben, hydriert, wobei man 0,33 g der
Titelverbindung (I-l) (89/11 3β/3α) als weißen Feststoff
erhielt.
DSC: Rf=0,36 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30%
Ammoniak 95/10/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,43-2,57 (6H, m); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,43-2,57 (6H, m); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
0,60 g an
Z,E-3-(3-Diethylaminopropyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
(erhalten wie im Beispiel 3, jedoch ohne
chromatographische Trennung der zwei Isomeren) wurden in
Gegenwart von Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid, wie
im Beispiel 6 beschrieben, hydriert, wobei man 0,40 g der
Titelverbindung (I-m) (82/18 3β/3α) als dichtes,
transparentes Öl erhielt.
DSC: Rf=0,48 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30%
Ammoniak 90/10/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,45-2,58 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,45-2,58 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
0,75 g an
Z,E-3-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
(erhalten wie im Beispiel 5, jedoch ohne
chromatographische Trennung der zwei Isomeren) wurden in
Gegenwart von Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid, wie
im Beispiel 6 beschrieben, hydriert, wobei man 0,50 g der
Titelverbindung (I-n) (85/15 3β/3α) als weißen,
pastenförmigen Feststoff erhielt.
DSC: Rf=0,37 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30%
Ammoniak 90/10/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,45-2,58 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,45-2,58 (6H, m); 2,76 (1H, dd); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
0,57 g an
Z,E-3-(2-Azidobutyliden)-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol
(erhalten wie im Beispiel 2, jedoch ohne chromatographische
Trennung der zwei Isomeren) wurden in Gegenwart von
Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid, wie im Beispiel 6
beschrieben, hydriert, wobei man 0,40 g
4-Azidobutyl-17β-(3-furyl)-5β-androstan-14β-ol (80/20 3β/3α)
als weißen Feststoff erhielt; dieses Produkt wurde mit
Lithiumaluminiumhydrid, wie in Beispiel 6 beschrieben,
reduziert, wobei man 0,35 g der Titelverbindung (I-o) (80/20
3β/3α) als weißen Feststoff erhielt.
DSC: Rf=0,30 (SiO₂-Platten; Chloroform/Methanol/30%
Ammoniak 90/10/0,5).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,63-2,79 (3H, m); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,63-2,79 (3H, m); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
Zu einer Lösung von 10 g
17β-(3-Furyl)-5β-androstan-3β,14β-diol (Minato H. und
Nagasaki T.; J. Chem. Soc. (C), 1966, 377) in 140 ml
Methylenchlorid wurden 4,9 g 4-Methylmorpholin N-Oxid, 0,49 g
Tetrapropylammoniumperruthenat und 8,0 g pulverförmiges
Molekularsieb 4 Angström bei Raumtemperatur hinzugegeben.
Nach 3 h wurde das Lösungsmittel zur Trockne verdampft unter
reduziertem Druck, und das Rohprodukt wurde mittels
Flashchromatographie (SiO₂) unter Verwendung von
n-Hexan/Ethylacetat (70/30) als Eluiermittel gereinigt, wobei
man 8,9 g der Titelverbindung (II) als weißen Feststoff mit
einem Schmelzpunkt von 166-168°C erhielt.
DSC: Rf=0,30 (SiO₂-Platten; n-Hexan/Ethylacetat 75/25).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 1,02 (3H, s); 1,21 (1H, s); 2,69 (1H, t); 2,79 (1H, dd); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm gegenüber TMS): 0,72 (3H, s); 1,02 (3H, s); 1,21 (1H, s); 2,69 (1H, t); 2,79 (1H, dd); 6,48 (1H, bs); 7,21 (1H, bs); 7,32 (1H, bs).
Claims (4)
1. Cyclopentanperhydrophenanthren-17β-(3-furyl)-3-alkyl-
/alkylidenderivate der allgemeinen Formel I
wobei das Symbol - - - entweder eine Einfach- oder eine
Doppelbindung darstellt, und R eine Alkylgruppe mit bis
zu 3 C-Atomen bedeutet, die durch eine Amino-,
Diethylamino- oder 1-Pyrrolidinylgruppe substituiert ist,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindung der Formel II
mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel IIIRCH₂P⁺Ar₃X- (III)worin R wie oben definiert ist, kondensiert und
anschließend gegebenenfalls reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Kondensationsreaktion in einem aprotischen
Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base bei einer
Temperatur von 20 bis 120°C, und die Reduktion der
Doppelbindung mit Wasserstoff in einem protischen
Lösungsmittel bei einem Druck von 4,05 bis 10,13 bar (4
bis 10 atm) in Gegenwart des
Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chloridkomplexes bei
einer Temperatur von 50 bis 80°C durchführt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine
Verbindung gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder
Streckmittel
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924221501 DE4221501C1 (de) | 1992-07-01 | 1992-07-01 | Cyclopentanperhydrophenanthren-17µ-(3- furyl)-3-alkyl-/alkylidenderivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924221501 DE4221501C1 (de) | 1992-07-01 | 1992-07-01 | Cyclopentanperhydrophenanthren-17µ-(3- furyl)-3-alkyl-/alkylidenderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4221501C1 true DE4221501C1 (de) | 1994-02-24 |
Family
ID=6462187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924221501 Expired - Fee Related DE4221501C1 (de) | 1992-07-01 | 1992-07-01 | Cyclopentanperhydrophenanthren-17µ-(3- furyl)-3-alkyl-/alkylidenderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4221501C1 (de) |
-
1992
- 1992-07-01 DE DE19924221501 patent/DE4221501C1/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS ERMITTELT * |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8100 | Publication of the examined application without publication of unexamined application | ||
| D1 | Grant (no unexamined application published) patent law 81 | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |