PT1156058E - Processo para a preparação de ( e, z )-3- (2-aminoetoxi-imino )-androstano -6, 17- diona e dos seus análogos. - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (E,Z)-3-(2-AMINOETOXI-ΙΜΪΝΟ)-ANDROSTANO-6,17-DIONA E DOS SEUS ANÁLOGOS A presente invenção, aqui descrita, tem por objecto um processo melhorado para a preparação de compostos com a fórmula geral (I) e, em particular, para a preparação do composto (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)-androstano-6,17-diona (aqui referida como PST 2744) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0

{1} na qual n = 1-3; R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam átomos de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C3 ou, em conjunto, formam um heterociclo saturado, com 5 ou 6 átomos, eventualmente contendo um segundo heteroátomo seleccionado no grupo que consiste em átomos de oxigénio, enxofre ou azoto. 0 composto de fórmula geral (I) na qual η = 1 e R1 = R2 = H é o PST 2744; é um composto conhecido, dotado de uma actividade inotrõpica positiva ao nível do sistema cardio- vascular e por isso é um agente útil no tratamento de insuficiência cardíaca. O pedido de patente de invenção europeia EP 0825197 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite) descreve o PST 2744 e os seus análogos incluídos na fórmula geral (I) anterior e, além disso, descreve um processo para a sua preparação; o PST 2744 está descrito no exemplo de preparação 7. 0 processo para a preparação de PST 2744, de acordo com o processo descrito na patente de invenção europeia EP 0825197 está indicado no diagrama da reacção que se segue. DIAGRAMA 1

Desideoepiandroesterona i

3 5

s 7 3

PSf 2744 2 em que: TBS = t-butildimetilsilano; Ac - acetilo 0 diagrama 1 mostra que o processo para a preparação de PST 2744, que é feita utilizando desidroepiandroesterona como o produto inicial, envolve pelo menos 9 etapas com a formação de 8 compostos intermédios. Este processo envolve um número tão grande de etapas porque as reacções de protecção/desprotecção são utilizadas para os grupos funcionais potencialmente reactivos presentes na molécula.

Essa protecção é uma prática bem conhecida (ver, por exemplo, Greene, T. W. e Wuts P. G. M., Protective Group in Organic Synthesis, 3a ed. , Wiley, New York, US, 1999) e é muitas vezes inevitável no domínio da química orgânica, mas com a desvantagem de que a introdução e subsequente eliminação de cada grupo de protecção significa um alongamento do processo de síntese em duas etapas, com um óbvio aumento tanto dos tempos de execução como dos custos. 0 processo de preparação de PST 2744 descrito na patente de invenção europeia ΞΡ 0825197 realiza-se por meio de purificações cromatográficas dos produtos intermédios.

Agora encontrou-se um processo melhor e este é o objecto da presente invenção aqui descrita, para a preparação de compostos com a fórmula geral (I), particularmente PST 2744, o que evita a utilização de grupos de protecção em várias etapas da síntese, com uma redução substancial do número de etapas e de purificações e com uma redução substancial dos custos de produção. 0 processo de acordo com a presente invenção, aqui descrito, está indicado no diagrama de reacção que se segue por meio de um exemplo, no que diz respeito a PST 2744. DIAGRAMA 2

Este processo compreende as etapas de: (a) introdução de um grupo hidroxilo na posição 6a da estrutura do esteróide e, ao mesmo tempo, redução da função cetona na posição 17, obtendo-se o derivado 9 de desidroepiandroesterona; (b) oxidação simultânea dos três grupos hidroxilo presentes no derivado 9, obtendo-se o derivado 10; (c) oximação selectiva do grupo cetona na posição 3 do derivado 10, obtendo-se PST 2744, preferencialmente numa forma salinizada.

Está perfeitamente claro que o processo de acordo com a presente invenção, aqui descrito, se aplica a todos os compostos de fórmula geral (I), que diferem uns dos outros na ligação da cadeia de aminoalquilo ao grupo oxíma na posição 3. Dado que a adição da cadeia aminoalcoxi da amina ao grupo cetona 3, para se obter o correspondente derivado oxímico, é análoga à reacção descrita na patente de invenção EP 0825197, 4 o processo de acordo com a presente invenção, tal como exemplificado para PST 2744 e tendo em conta as transformações no núcleo do esteróide, é aplicável, por analogia, a todos os compostos de fórmula geral (I), tal como se descreveu antes. Quaisquer outras alterações menores às reacções exemplificadas (dissolventes, relações molares, controlos da reacção) são demasiado óbvios e imediatos para os técnicas com uma experiência média no sector, com base apenas no seu conhecimento geral. A vantagem do processo de acordo com a presente invenção indicado no diagrama 2 pode ser imediatamente percebida comparando-o com o processo descrito na patente de invenção EP 0825197 e indicado no diagrama 1.

Além disso, o processo de acordo com a presente invenção, aqui descrito, tem lugar com uma selectividade óptima da oximação do grupo cetona na posição 3, para se obter o composto desejado, apresar da presença de dois outros grupos cetona nas posições 6 e 17.

Tal como se tem vindo a dizer, o processo de acordo com a presente invenção, aqui descrito, é caracterizado pela falta de utilização de grupos de protecção. De facto, o diagrama 2 mostra que, a partir do composto inicial, a desidroepiandroesterona, o produto intermédio 10, pode-se obter em duas etapas, saltando completamente os produtos intermédios 1-7 indicado no diagrama 1, em que os grupos de protecção são introduzidos nas etapas A e D para se obter os produtos intermédios 1 e 4 e depois são eliminados nas etapas E s G, para se obter os produtos intermédios 5 e 7. 5

As condições da reacção utilizadas no processo que constitui o objecto da presente invenção aqui descrito, no que se refere ao diagrama 2, são:

Etapa A: reacção da ligação dupla presente na posição 5 e a redução da cetona na posição 17 da desidroepi-androesterona. Para esta reacção, os requerentes utilizaram borano (tanto como um monómero como o dímero de diborano), 9-BBN, disiamilborano ou texilborano, tanto na forma livre como sob a forma de complexos com outras substâncias tais como, por exemplo, tetra-hidrofurano, dimetil-enxofre ou bases tais como, por exemplo, amónia, dimetilamina, trietilamina e piridina. Em particular, pode-se adicionar o borano à mistura reaccional sob a forma de um complexo com tetra-hidrofurano ou dimetil-enxofre ou pode ser gerada in situ por meio da reacção entre boro-hidreto de sódio e ácido acético ou entre boro-hidreto de sódio e um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, eterato de borotrifluoreto; ou, de forma mais rápida, pode ser gerado, da forma descrita previamente, num ambiente externo â mistura reaccional e pode ser introduzido na referida mistura. A reacção é feita a uma temperatura variando de -10 °C até à temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante um período de tempo variando de uma a cinco horas. A oxidação subsequente dos alquilboranos obtidos pode ser realizada, por exemplo, com H202/Na0H, com perborato de sódio ou outros perboratos alcalinos adicionados em solução aquosa à mistura reaccional. A reacção é feita a uma temperatura variando de -10 °C até à temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante um período de tempo variando de 10 a 24 horas. Purifica-se o produto final por cristalização por meio de dissolventes tais 6 como acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, acetona, água ou as suas misturas.

Etapa B: oxidação de três funções hidroxilo presente no composto 9. Esta oxidação realiza-se com oxidantes tais como óxido de crómio na presença de ácido sulfúrico e água (reagente de Jones) no seio de acetona, a uma temperatura variando de -10 °C até à temperatura de ebulição da mistura reaccional; com perrutenato de tetrapropilamónio como oxidante nas quantidades catalíticas e N-óxido de N-metilmorfolina como o oxidante estequiométrico, no sei ode cloreto de etileno ou acetonitrilo ou as suas misturas destes dissolventes, eventualmente na presença de peneiros moleculares, a uma temperatura variando de -10 °C até à temperatura de ebulição da mistura reaccional; tetróxido de ruténio como o oxidante nas quantidades catalíticas, gerado in situ a partir de oxidante estequiométrico, que pode ser bromato de sódio, hipocloreto de sódio ou um periodato alcalino, tal como periodato de alcalino, tal como periodato de sódio, a partir de dióxido de hidrato de ruténio ou cloreto de ruténio, no seio de dissolventes tais como acetona, acetonitrilo/tetracloreto de carbono/água, acetonítri-lo/tetracloreto de carbono/água, acetonitri-lo/clorofórmio/água, acetonitrilo/cloreto de metile-no/água, acetato de etilo/acetonitrilo/água em várias proporções, a uma temperatura variando de -10 °C até à temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Esta reacção de oxidação descrita na etapa B realiza-se durante um período de tempo variando de 0,5 a 24 horas, dependendo também do tipo de oxidação utilizada. 7

Etapa C: reacção entre a tricetona 10 e 2-aminoetoxiamina. A reacção realiza-se adicionando a base na forma salinizada ou como uma base livre dissolvida numa mistura de dissolventes tal como dioxano, tetra-hidrofurano, água ou as suas misturas homogéneas com a mistura reaccional contendo a tricetona nos mesmos dissolventes que para a base, eventualmente na presença de soluções tampão; o pH da solução pode variar desde aproximadamente 2 até aproximadamente 10 consoante se utilizam ou não soluções tampão; a temperatura da reacção varia de -10 °C até à temperatura de ebulição da mistura reaccional e o período de tempo varia de 0,5 a 12 horas.

Isola-se o produto da reacção por meio de tratamento com dissolventes tais como tetra-hidrofurano, álcool de etilo, álcool de isopropilo, acetato de etilo ou as suas misturas. Pode-se isolar o produto da reacção sob a forma de uma base livre ou, preferencialmente, como um sal com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou com ácidos orgânicos tal como ácido oxãlico, ácido fumárico ou outros ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, 2-aminoetoxiamina é um produto conhecido (Bruno, I. et al. Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 358) .

Fazendo variar a hidroxilamina utilizada, na última etapa, obtêm-se os compostos de fórmula geral (I) descritos no pedido de patente de invenção descrito previamente.

Neste caso, a hidroxilamina utilizada tem a fórmula geral (II) : h2n'°'W~'nr,r2 (II) em que n = 1-3; R1 e R2 têm os significados descritos previamente.

As hidroxilaminas de fórmula geral (II) podem ser utilizadas como bases livres ou sob formas salinas com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.

As hidroxilaminas de fórmula geral (II) são produtos conhecidos, que estão muitas vezes disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de produtos disponíveis comercialmente utilizando processos padrão.

As vantagens, em termos de custos e de tempo que se podem alcançar com o processo que é o objecto da presente invenção são por isso Óbvias.

Os processos que constituem o objecto da presente invenção aqui descrito serão ainda ilustrados pelos exemplos que se seguem. EXEMPLO i (Etapa A) A uma solução de desidroepiandroesterona (30,0 g) em 450 mL de THF mantido em atmosfera de azoto e a uma temperatura de -10 °C, adicionou-se o complexo BH3-THF (260 mL). Quando a adição estava completa, deixou-se a temperatura subir novamente para a temperatura ambiente; passadas 3 h, adicionou-se 500 mL de H20 e depois NaB03-4H20 (31,4 g) .

Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante uma noite.

Filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com THF e eliminou-se. Separaram-se as fases aquosa e orgânica, adi- cionou-se NaClà fase aquosa e voltou-se a extrair com THF (3 x 200 mL), As fases orgânicas conjuntas foram anidri ficadas com NaCl e Na2S04 e evaporou-se a pressão reduzida para se obter o produto impuro que cristalizou no seio de AcOEt/MeOH e depois filtrou-se e lavou-se com AcOEt.Obteve-se aproximadamente 21 g de androstano-3p,6α,17β-triol, 9 (produto conhecido: Nicholson, S. H., Turner, A. B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 1357).

Os resultados analíticos estão de acordo com os referidos na literatura. EXEMPLO 2 (Etapa B) A uma solução de androstano-3p,6a, 17p~triol, 9 (18,6 g) no seio de 335 mL de acetona, adicionou-se um excesso de reagente de Jones (74 mL) mantendo a temperatura abaixo de 40 °C com agitação.

Cinco minutos depois da adição estar completa, eliminou-se o oxidante em excesso com 10 mL de i-PrOH; passados alguns minutos, filtrou-se a suspensão, lavaram-se os sais com acetona e adicionaram-se as águas de lavagem ao filtrado principal. A solução evaporou-se então até à secagem e tratou-se o resíduo sólido com H20 e extraiu-se no seio de AcOEt (300 mL e 3 x 100 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas misturadas com H20 (100 mL) , uma solução de NaHC03 a 5 % (100 mL), H20 (100 mL), anidrifiçada com Na2S04 e concentrou-se em vácuo. Obteve-se 13,S g de androstano-3,5,17-triona, 10 (produto conhecido: Amendolla C. et al., J. Chem Soc., 1954, 1226).

Os resultados analíticos estão de acordo com os referidos na literatura. 10 EXEMPLO 3 (Etapa C) A uma solução de androstano-3,6,17-triona 10 (10,0 g) no seio de 200 mL de THF adicionou-se, gota a gota, por gotejamento rápido, uma solução de di-cloridrato de 2-aminoetoxiamina no seio de H20 (3,92 g, no seio de 50 mL) . Deixou-se a mistura reagir à temperatura ambiente durante 1,5 h. Lavou-se a mistura reaccional adicionando NaCl e manteve-se em agitação durante aproximadamente 10 minutos; separaram-se as fases e voltou-se a extrair a fase aquosa com THF (2 x 100 mL) . Fez-se a anidrificação com Na2S04 e o dissolvente evaporou-se, obtendo-se um resíduo oleoso que foi tratado com CH2C12 (cerca de 100 mL) e lavou-se com uma solução saturada de NaCl (3 x 30 mL) . Anidrificou-se a mistura reaccional novamente com Na2S04 e o dissolvente evaporou-se, obtendo-se um produto impuro (13,8 g approx.), que cristalizou no seio de AcOEt (55 mL) para se obter 7,0 g do produto desejado (E,Z)3 -(2-aminoetoxi-imino)-androsta-no-6,17-diona (PST 2744) sob a forma de um cloridrato, com um ponto de fusão de 208-210 0 C.

Lisboa, 8 de Maio de 2007

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de compostos com a fórmula geral (I)

   caracterizado pelo facto de: n = 1-3; R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representarem átomos de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 ou, em conjunto, formarem um heterociclo saturado, com 5 ou 6 átomos, eventualmente contendo um segundo heteroãtomo seleccionado no grupo que consiste em átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, de acordo com o seguinte diagrama de reacção:

   1 que compreende as etapas de: (d) introdução de um grupo hidroxilo na posição 6a da estrutura do esteroide e, ao mesmo tempo, redução da função cetona na posição 17, obtendo-se o derivado 9 a partir de desidroepiandroesterona; (e) oxidação simultânea dos três grupos hidroxilo presentes no derivado 9, obtendo-se o derivado 10; (f) oximação selectiva do grupo cetona na posição 3 do derivado 10, com hidroxilamina, eventualmente na forma salinizada, com a fórmula geral (II) H2r°V^NR1R2 (II) em que η = 1 a 3; R1 e R2 têm os significados definidos antes.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a etapa (c) de oximação ser feita utilizando 2-aminoetoxi-amína, facultativamente sob a forma de um sal, para se obter a (E, Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)-andros-tano-6,17-diona.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obter o produto sob a forma de um sal. Lisboa, 8 de Maio de 2007 2