JPH06157586A - 心臓血管系に作用する１７−（３−フリル）および１７−（４−ピリダジニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体 - Google Patents
心臓血管系に作用する１７−（３−フリル）および１７−（４−ピリダジニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体Info
- Publication number
- JPH06157586A JPH06157586A JP5204947A JP20494793A JPH06157586A JP H06157586 A JPH06157586 A JP H06157586A JP 5204947 A JP5204947 A JP 5204947A JP 20494793 A JP20494793 A JP 20494793A JP H06157586 A JPH06157586 A JP H06157586A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- furyl
- androstan
- diol
- ethoxy
- pyrrolidinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 title description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 124
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 72
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 guanidinoimino Chemical group 0.000 claims description 94
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 48
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 43
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- PUMQSBKLJXSIAE-PQNCETMFSA-N (5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-13-(3-aminopropoxymethyl)-17-(furan-3-yl)-10-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-14-ol Chemical compound NCCCOC[C@@]12[C@H](CC[C@@]1([C@@H]1CC[C@@H]3CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC2)O)C1=COC=C1 PUMQSBKLJXSIAE-PQNCETMFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 20
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- QUKZBUCPOSYYFO-IERHYZPLSA-N (8r,9s,10s,13s,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 QUKZBUCPOSYYFO-IERHYZPLSA-N 0.000 description 4
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXBHXBDEFJJQK-UHFFFAOYSA-N 1-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCB1C2 MUXBHXBDEFJJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Chemical class 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0021—Oxiranes at position 14(15)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 心臓血管系に作用する１７-(３-フリル)およ
び１７β-(４-ピリダジニル)-５β,１４β-アンドロス
タン誘導体類の合成、ならびにこれらを含有する心不全
や高血圧などの心臓血管疾患の処置用医薬組成物への応
用。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 で示される１７-(３-フリル)および１７β-(４-ピリダ
ジニル)-５β,１４β-アンドロスタン誘導体および該化
合物とそれらを含有する医薬組成物の製造方法。
び１７β-(４-ピリダジニル)-５β,１４β-アンドロス
タン誘導体類の合成、ならびにこれらを含有する心不全
や高血圧などの心臓血管疾患の処置用医薬組成物への応
用。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 で示される１７-(３-フリル)および１７β-(４-ピリダ
ジニル)-５β,１４β-アンドロスタン誘導体および該化
合物とそれらを含有する医薬組成物の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、心臓血管系に作用する
１７-(３-フリル)および１７-(４-ピリダジニル)-５β,
１４β-アンドロスタン誘導体類、これらの合成方法な
らびにこれらを含有する心不全や高血圧のような心臓血
管疾患の処置用医薬組成物に関連する。
１７-(３-フリル)および１７-(４-ピリダジニル)-５β,
１４β-アンドロスタン誘導体類、これらの合成方法な
らびにこれらを含有する心不全や高血圧のような心臓血
管疾患の処置用医薬組成物に関連する。
【０００２】更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】 〔式中、記号：
【化５】 は１７位の置換基がαまたはβ配置であることを示し；
記号----は単結合または二重結合を表し；Ｙは、３位の
----が二重結合のとき、酸素またはグアニジノイミノで
あり、３位の----が単結合であり、かつαまたはβ配置
のとき、水素、ＯＲ4またはＳＲ4であり；Ｒは、非置換
であるか、または３-フリルもしくは４-ピリダジニル基
で置換され；Ｒ1は、ＯＨまたはＮＲ5Ｒ6により置換さ
れる水素；メチル；エチル；またはｎ-プロピル基であ
り；Ｒ2は、水素であるか、またはＲ3と共にオキシラン
環の１個の結合であり；Ｒ3は、水素であるか、または
Ｒ2と共にオキシラン環の１個の結合であり；Ｒ4は、水
素；メチル；Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アル
ケニルまたはＣ２−Ｃ６アシルであり、これらのアルキ
ル、アルケニル、およびアシル基は非置換であるか、ま
たは４級アンモニウム基、または１個またはそれ以上の
ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9、ホルミル、アミジノ、グアニジノイ
ミノにより置換されるか、またはＮＲ8Ｒ9およびヒドロ
キシで置換され；Ｒ5、Ｒ6は、独立して水素；メチル；
非置換または、１個のＮＲ10Ｒ11またはＮＲ10Ｒ11とヒ
ドロキシにより置換されるＣ２−Ｃ６アルキルである
か、またはＲ5Ｒ6が窒素原子と共に、所望により酸素ま
たは硫黄または窒素から選ばれるもう１個のヘテロ原子
を含む非置換または置換の飽和または不飽和の五員また
は六員のヘテロ単環を形成し；Ｒ7は、水素、メチルま
たはＣ２−Ｃ４アルキルであり、このアルキルは、非置
換であるか、または１個もしくはそれ以上のＮＲ
10Ｒ11、またはＮＲ10Ｒ11およびヒドロキシで置換さ
れ；Ｒ8、Ｒ9は、独立して水素；メチル；Ｃ２−Ｃ６ア
ルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニルであり、これらのア
ルキルおよびアルケニル基は非置換であるか、または１
個またはそれ以上のＮＲ10Ｒ11またはＮＲ10Ｒ11とヒド
ロキシにより置換されるか、またはＲ8とＲ9が窒素原子
と共に、所望により酸素または硫黄または窒素から選ば
れるもう１個のヘテロ原子を含む非置換または置換され
ている飽和または不飽和の五員もしくは六員環のヘテロ
単環を形成するか、またはＲ8は水素であり、Ｒ9はアミ
ジノであり；Ｒ10、Ｒ11は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、またはＲ10とＲ11が窒素原子と共に飽和または
不飽和の五員もしくは六員のヘテロ単環を形成する〕で
示される化合物に関連する。
記号----は単結合または二重結合を表し；Ｙは、３位の
----が二重結合のとき、酸素またはグアニジノイミノで
あり、３位の----が単結合であり、かつαまたはβ配置
のとき、水素、ＯＲ4またはＳＲ4であり；Ｒは、非置換
であるか、または３-フリルもしくは４-ピリダジニル基
で置換され；Ｒ1は、ＯＨまたはＮＲ5Ｒ6により置換さ
れる水素；メチル；エチル；またはｎ-プロピル基であ
り；Ｒ2は、水素であるか、またはＲ3と共にオキシラン
環の１個の結合であり；Ｒ3は、水素であるか、または
Ｒ2と共にオキシラン環の１個の結合であり；Ｒ4は、水
素；メチル；Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アル
ケニルまたはＣ２−Ｃ６アシルであり、これらのアルキ
ル、アルケニル、およびアシル基は非置換であるか、ま
たは４級アンモニウム基、または１個またはそれ以上の
ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9、ホルミル、アミジノ、グアニジノイ
ミノにより置換されるか、またはＮＲ8Ｒ9およびヒドロ
キシで置換され；Ｒ5、Ｒ6は、独立して水素；メチル；
非置換または、１個のＮＲ10Ｒ11またはＮＲ10Ｒ11とヒ
ドロキシにより置換されるＣ２−Ｃ６アルキルである
か、またはＲ5Ｒ6が窒素原子と共に、所望により酸素ま
たは硫黄または窒素から選ばれるもう１個のヘテロ原子
を含む非置換または置換の飽和または不飽和の五員また
は六員のヘテロ単環を形成し；Ｒ7は、水素、メチルま
たはＣ２−Ｃ４アルキルであり、このアルキルは、非置
換であるか、または１個もしくはそれ以上のＮＲ
10Ｒ11、またはＮＲ10Ｒ11およびヒドロキシで置換さ
れ；Ｒ8、Ｒ9は、独立して水素；メチル；Ｃ２−Ｃ６ア
ルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニルであり、これらのア
ルキルおよびアルケニル基は非置換であるか、または１
個またはそれ以上のＮＲ10Ｒ11またはＮＲ10Ｒ11とヒド
ロキシにより置換されるか、またはＲ8とＲ9が窒素原子
と共に、所望により酸素または硫黄または窒素から選ば
れるもう１個のヘテロ原子を含む非置換または置換され
ている飽和または不飽和の五員もしくは六員環のヘテロ
単環を形成するか、またはＲ8は水素であり、Ｒ9はアミ
ジノであり；Ｒ10、Ｒ11は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、またはＲ10とＲ11が窒素原子と共に飽和または
不飽和の五員もしくは六員のヘテロ単環を形成する〕で
示される化合物に関連する。
【０００３】本発明は、式（Ｉ）の化合物の可能な立体
異性体、特にＺおよびＥ異性体、光学異性体およびその
混合物、更にその代謝物および代謝前駆体をその全範囲
内に含む。
異性体、特にＺおよびＥ異性体、光学異性体およびその
混合物、更にその代謝物および代謝前駆体をその全範囲
内に含む。
【０００４】本発明には、化合物（Ｉ）の医薬的に許容
され得る塩もまた包含しており、それは、塩基の生物学
的活性を保持しており、塩酸、硫酸、リン酸、リンゴ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸
または安息香酸等の医薬的に許容され得る既知酸から誘
導される。
され得る塩もまた包含しており、それは、塩基の生物学
的活性を保持しており、塩酸、硫酸、リン酸、リンゴ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸
または安息香酸等の医薬的に許容され得る既知酸から誘
導される。
【０００５】アルキルおよびアルケニル基は、分枝状ま
たは直鎖状基であってもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基
は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（例、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブ
チル）である。Ｃ２−Ｃ６アルキル基は、好ましくは、
Ｃ２−Ｃ４アルキル基（例、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、sec-ブチル）である。Ｃ３−Ｃ６
アルケニル基は、好ましくは、Ｃ３−Ｃ４アルケニル基
（例、２-プロペニル、２-ブテニル基）である。Ｃ２−
Ｃ６アシル基は、好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アシル基
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル基）である。
たは直鎖状基であってもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基
は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基（例、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブ
チル）である。Ｃ２−Ｃ６アルキル基は、好ましくは、
Ｃ２−Ｃ４アルキル基（例、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、sec-ブチル）である。Ｃ３−Ｃ６
アルケニル基は、好ましくは、Ｃ３−Ｃ４アルケニル基
（例、２-プロペニル、２-ブテニル基）である。Ｃ２−
Ｃ６アシル基は、好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アシル基
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル基）である。
【０００６】４級アンモニウム基は、好ましくは、トリ
メチルアンモニウムまたはＮ-メチルピロリジニウムま
たはＮ-メチルピペリジニウム基である。ＯＲ7基は、好
ましくは、水素、２-アミノエトキシ、３-アミノプロポ
キシ、２-ジメチルアミノエトキシ、２-ジエチルアミノ
エトキシ、３-ジメチルアミノプロポキシ、３-アミノ-
２-ヒドロキシプロポキシ、２,３-ジアミノプロポキ
シ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、３-(１-ピロリジ
ニル)プロポキシ基である。ＮＲ5Ｒ6基は、好ましく
は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニ
ル、モルホリノ、ピペラジニル、１-イミダゾリル、２-
アミノエチルアミノ、３-アミノプロピルアミノ基であ
る。ＮＲ8Ｒ9基は、好ましくは、アミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピ
ペラジニル、１-イミダゾリル、１-グアニジノ、２-ア
ミノエチルアミノ、３-アミノプロピルアミノ、２-(１-
ピロリジニル)エチルアミノ、３-(１-ピロリジニル)プ
ロピルアミノ、３-アミノ-２-ヒドロキシプロピルアミ
ノ、３-(１-ピロリジニル)-２-ヒドロキシプロピルアミ
ノ、２,３-ジアミノプロピルアミノ、{２-(１-ピロリジ
ニル)エチル}メチルアミノ基である。
メチルアンモニウムまたはＮ-メチルピロリジニウムま
たはＮ-メチルピペリジニウム基である。ＯＲ7基は、好
ましくは、水素、２-アミノエトキシ、３-アミノプロポ
キシ、２-ジメチルアミノエトキシ、２-ジエチルアミノ
エトキシ、３-ジメチルアミノプロポキシ、３-アミノ-
２-ヒドロキシプロポキシ、２,３-ジアミノプロポキ
シ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、３-(１-ピロリジ
ニル)プロポキシ基である。ＮＲ5Ｒ6基は、好ましく
は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニ
ル、モルホリノ、ピペラジニル、１-イミダゾリル、２-
アミノエチルアミノ、３-アミノプロピルアミノ基であ
る。ＮＲ8Ｒ9基は、好ましくは、アミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピ
ペラジニル、１-イミダゾリル、１-グアニジノ、２-ア
ミノエチルアミノ、３-アミノプロピルアミノ、２-(１-
ピロリジニル)エチルアミノ、３-(１-ピロリジニル)プ
ロピルアミノ、３-アミノ-２-ヒドロキシプロピルアミ
ノ、３-(１-ピロリジニル)-２-ヒドロキシプロピルアミ
ノ、２,３-ジアミノプロピルアミノ、{２-(１-ピロリジ
ニル)エチル}メチルアミノ基である。
【０００７】本発明に従う好ましい特定化合物の例は、 １７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３β,１４
β,１７α-トリオール ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５
β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(２-アミノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(２-メチルアミノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ)-１７β-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-〔２-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}エトキ
シ〕-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４
β,１７α-ジオール ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ)-１７β-(３-
フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(１-イミダゾリル)エトキシ)-１７β-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(２-イミダゾリン２-イル)エトキシ)-１７β-
(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール ３β-{２-(２-アミジノ)エトキシ)-１７β-(３-フリル)
-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-〔２-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}エトキシ〕
-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１
７α-ジオール ３β-(２-グアニジノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５
β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-グアニジノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロポキシ)-１７β-
(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール ３β-(２,３-ジアミノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)
-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール １７β-(３-フリル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロス
タン-３β,１４β-ジオール １７β-(３-フリル)-１７α-{２-(１-ピロリジニル)エ
トキシ}-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール １７β-(３-フリル)-１７α-(３-アミノプロポキシ)-５
β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１４β-
オール ３β,１７α-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール ３β,１７α-ビス(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-
フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール １４β,１７α-ジヒドロキシ-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-３-オン ３-グアニジノイミノ-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１４β,１７α-ジオール １７β-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-３β,
１４β,１７α-トリオール ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１７β-(４-ピリダジニ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(４-ピリダジニ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(４-ピ
リダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}-１７β-(４-
ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジ
オール １７β-(４-ピリダジニル)-１７α-(３-アミノプロポキ
シ)-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(４-ピ
リダジニル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１
４β-オール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(４-ピ
リダジニル)-１７α-(３-アミノプロポキシ)-５β-アン
ドロスタン-１４β-オール １４β,１７α-ジヒドロキシ-１７β-(４-ピリダジニ
ル)-５β-アンドロスタン-３-オン ３-グアニジノイミノ-１７β-(４-ピリダジニル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール １４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-３β,１７α-ジオール ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１４β,１５β-エポキ
シ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-
オール ３β-(３-アミノプロポキシ)-１４β,１５β-エポキシ-
１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-オー
ル ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１４β,１５β-
エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１
７α-オール ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}-１４β,１５
β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン
-１７α-オール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-１７α-メトキシ-１４β,１５β-エポキシ-５β-
アンドロスタン １７α-ヒドロキシ-１７β-(３-フリル)-１４β,１５β
-エポキシ-５β-アンドロスタン-３-オン ３-グアニジノイミノ-１７β-(３-フリル)-１４β,１５
β-エポキシ-５β-アンドロスタン-１７α-オール １４β,１５β-エポキシ-１７β-(４-ピリダジニル)-５
β-アンドロスタン-３β,１７α-ジオール １７α-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３β,１４
β,１７β-トリオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７α-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７β-ジオール ３β,１７β-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７α-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール １７α-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-３β,
１４β,１７β-トリオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７α-(４-ピ
リダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７β-ジオ
ール ３β,１７β-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７α-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β-
オール および上記定義の３β誘導体の３α誘導体、更に、対応
する３αおよび３βチオ誘導体（Ｙ＝Ｓ）である。
β,１７α-トリオール ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５
β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(２-アミノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(２-メチルアミノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ)-１７β-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-〔２-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}エトキ
シ〕-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４
β,１７α-ジオール ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ)-１７β-(３-
フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(１-イミダゾリル)エトキシ)-１７β-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(２-イミダゾリン２-イル)エトキシ)-１７β-
(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール ３β-{２-(２-アミジノ)エトキシ)-１７β-(３-フリル)
-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-〔２-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}エトキシ〕
-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１
７α-ジオール ３β-(２-グアニジノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５
β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-グアニジノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロポキシ)-１７β-
(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール ３β-(２,３-ジアミノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)
-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール １７β-(３-フリル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロス
タン-３β,１４β-ジオール １７β-(３-フリル)-１７α-{２-(１-ピロリジニル)エ
トキシ}-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール １７β-(３-フリル)-１７α-(３-アミノプロポキシ)-５
β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１４β-
オール ３β,１７α-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール ３β,１７α-ビス(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-
フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール １４β,１７α-ジヒドロキシ-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-３-オン ３-グアニジノイミノ-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１４β,１７α-ジオール １７β-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-３β,
１４β,１７α-トリオール ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１７β-(４-ピリダジニ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(４-ピリダジニ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(４-ピ
リダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}-１７β-(４-
ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジ
オール １７β-(４-ピリダジニル)-１７α-(３-アミノプロポキ
シ)-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(４-ピ
リダジニル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１
４β-オール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(４-ピ
リダジニル)-１７α-(３-アミノプロポキシ)-５β-アン
ドロスタン-１４β-オール １４β,１７α-ジヒドロキシ-１７β-(４-ピリダジニ
ル)-５β-アンドロスタン-３-オン ３-グアニジノイミノ-１７β-(４-ピリダジニル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール １４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-３β,１７α-ジオール ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１４β,１５β-エポキ
シ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-
オール ３β-(３-アミノプロポキシ)-１４β,１５β-エポキシ-
１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-オー
ル ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１４β,１５β-
エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１
７α-オール ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}-１４β,１５
β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン
-１７α-オール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-１７α-メトキシ-１４β,１５β-エポキシ-５β-
アンドロスタン １７α-ヒドロキシ-１７β-(３-フリル)-１４β,１５β
-エポキシ-５β-アンドロスタン-３-オン ３-グアニジノイミノ-１７β-(３-フリル)-１４β,１５
β-エポキシ-５β-アンドロスタン-１７α-オール １４β,１５β-エポキシ-１７β-(４-ピリダジニル)-５
β-アンドロスタン-３β,１７α-ジオール １７α-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３β,１４
β,１７β-トリオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７α-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７β-ジオール ３β,１７β-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７α-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール １７α-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-３β,
１４β,１７β-トリオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７α-(４-ピ
リダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７β-ジオ
ール ３β,１７β-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７α-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β-
オール および上記定義の３β誘導体の３α誘導体、更に、対応
する３αおよび３βチオ誘導体（Ｙ＝Ｓ）である。
【０００８】更に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される
化合物の合成方法にも関し、式（II）：
化合物の合成方法にも関し、式（II）：
【化６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは、Ｙがグアニジノイ
ミノではなく、またグアニジノイミノまたはグアニジノ
もしくはアミジノ基を含まないこと以外は上記で定義と
同じであり；もしＹ、Ｒ1および／またはＲ2中にヒドロ
キシ、メルカプト、アミノおよびオキソ基が存在するな
らば、必要に応じて既知の方法によって保護されてお
り、もし、存在するならば、所望により、Ｙ、Ｒ1およ
び／またはＲ2中に存在する保護基を除去した後、一般
式（Ｉ）の化合物を得、これを既知の方法によって一般
式（Ｉ）の他の化合物に転換し得る〕で示される化合物
の金属ヒドリド錯体と共に還元することから成る。これ
ら既知の方法は、例えば、水酸基のメルカプト官能基へ
の転換、水酸基もしくはメルカプト基のアルキル化、水
酸基の酸化またはオキソ官能基の還元、オキソまたは１
級アミノもしくはシアノ基、それぞれからのグアニジノ
イミノまたはグアニジノもしくはアミジノ基の形成、も
しくは二重結合から単結合への還元と同じくフリル環か
らピリダジニル環への転換等である。
ミノではなく、またグアニジノイミノまたはグアニジノ
もしくはアミジノ基を含まないこと以外は上記で定義と
同じであり；もしＹ、Ｒ1および／またはＲ2中にヒドロ
キシ、メルカプト、アミノおよびオキソ基が存在するな
らば、必要に応じて既知の方法によって保護されてお
り、もし、存在するならば、所望により、Ｙ、Ｒ1およ
び／またはＲ2中に存在する保護基を除去した後、一般
式（Ｉ）の化合物を得、これを既知の方法によって一般
式（Ｉ）の他の化合物に転換し得る〕で示される化合物
の金属ヒドリド錯体と共に還元することから成る。これ
ら既知の方法は、例えば、水酸基のメルカプト官能基へ
の転換、水酸基もしくはメルカプト基のアルキル化、水
酸基の酸化またはオキソ官能基の還元、オキソまたは１
級アミノもしくはシアノ基、それぞれからのグアニジノ
イミノまたはグアニジノもしくはアミジノ基の形成、も
しくは二重結合から単結合への還元と同じくフリル環か
らピリダジニル環への転換等である。
【０００９】特に、一般式（Ｉ）(式中、Ｙは、３位の-
---が単結合のとき、３α-または３β-ヒドロキシ、３
位の----が二重結合であれば、酸素であり、Ｒ1は水
素、Ｒ2は水素、Ｒは３-フリル、Ｒ3は水素である）で
示される化合物は、ヒドリド錯体（例、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリド等）と共に対応する既知の１７-ラ
クトン（II)（例、３β,１４β,１７α-トリヒドロキシ
-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（エヌ．ダニエリ
等、テトラヘドロン・レター（Tetrah．Lett）、1962
年、1281頁）、３-オキソ-１４β,１７α-ジヒドロキシ
-５β-カルド-２０(２２)エノリド（エム．エル．カル
バルハス等、ドラッグ・メタボリズム・アンド・ディス
ポジション(Drug Metab．Dispos.）、1983年、11巻、8
5頁）、３β,１４β,１７β-トリヒドロキシ-５β,１７
α-カルド-２０(２２)エノリド（サイトー等、ケミカル
・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem．Pharm．
Bull.)、1970年、18巻、629頁）または式（II）の化合
物から当業者には周知の方法によって容易に得られる１
７-ラクトンを還元することで得られる。
---が単結合のとき、３α-または３β-ヒドロキシ、３
位の----が二重結合であれば、酸素であり、Ｒ1は水
素、Ｒ2は水素、Ｒは３-フリル、Ｒ3は水素である）で
示される化合物は、ヒドリド錯体（例、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリド等）と共に対応する既知の１７-ラ
クトン（II)（例、３β,１４β,１７α-トリヒドロキシ
-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（エヌ．ダニエリ
等、テトラヘドロン・レター（Tetrah．Lett）、1962
年、1281頁）、３-オキソ-１４β,１７α-ジヒドロキシ
-５β-カルド-２０(２２)エノリド（エム．エル．カル
バルハス等、ドラッグ・メタボリズム・アンド・ディス
ポジション(Drug Metab．Dispos.）、1983年、11巻、8
5頁）、３β,１４β,１７β-トリヒドロキシ-５β,１７
α-カルド-２０(２２)エノリド（サイトー等、ケミカル
・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem．Pharm．
Bull.)、1970年、18巻、629頁）または式（II）の化合
物から当業者には周知の方法によって容易に得られる１
７-ラクトンを還元することで得られる。
【００１０】一般式（Ｉ)（式中、Ｙは、３位の----が
単結合のとき、３α-または３β-ヒドロキシ、３位の--
--が二重結合であれば酸素であり、Ｒ1は水素、Ｒ2は、
Ｒ3と共にオキシラン環を成し、Ｒは３-フリルである）
で示される化合物は、対応する１７β-ラクトン（III)
（例、３β-ヒドロキシ-１４β,１５β-エポキシ-５β-
カルド-２０(２２)-エノリド(エイチ．イシイ等、ケミ
カル・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem．Pha
rm．Bull.)、1963年、11巻、576頁）、３α-ヒドロキシ
-１４β,１５β-エポキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド（ドイツ特許第1,807,585号）、３β-ヒドロキシ
-１４β,１５β-エポキシ-５β,１７α-カルド-２０(２
２)-エノリド（ワイ．サイトー等、ケミカル・ファーマ
シューティカル・ブレティン(Chem．Pharm．Bull.)、19
71年、19巻、1363頁）、３-オキソ-１４β,１５β-エポ
キシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（ドイツ特許第
1,807,585号）等）から、ＳｅＯ2で酸化し、続いて不飽
和ラクトンをヒドリド錯体（例、ジイソブチルアルミニ
ウムヒドリド）で還元することによって得られる。
単結合のとき、３α-または３β-ヒドロキシ、３位の--
--が二重結合であれば酸素であり、Ｒ1は水素、Ｒ2は、
Ｒ3と共にオキシラン環を成し、Ｒは３-フリルである）
で示される化合物は、対応する１７β-ラクトン（III)
（例、３β-ヒドロキシ-１４β,１５β-エポキシ-５β-
カルド-２０(２２)-エノリド(エイチ．イシイ等、ケミ
カル・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem．Pha
rm．Bull.)、1963年、11巻、576頁）、３α-ヒドロキシ
-１４β,１５β-エポキシ-５β-カルド-２０(２２)-エ
ノリド（ドイツ特許第1,807,585号）、３β-ヒドロキシ
-１４β,１５β-エポキシ-５β,１７α-カルド-２０(２
２)-エノリド（ワイ．サイトー等、ケミカル・ファーマ
シューティカル・ブレティン(Chem．Pharm．Bull.)、19
71年、19巻、1363頁）、３-オキソ-１４β,１５β-エポ
キシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（ドイツ特許第
1,807,585号）等）から、ＳｅＯ2で酸化し、続いて不飽
和ラクトンをヒドリド錯体（例、ジイソブチルアルミニ
ウムヒドリド）で還元することによって得られる。
【化７】
【００１１】一般式（II)の化合物から一般式（Ｉ）の
化合物への還元は、錯体金属ヒドリド（例、不活性溶媒
のメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル、ジクロロメタン、ジオキサン、ヘキサン、
シクロヘキサンまたはそれらの混合物中のＮａＢＨ4、
ＬｉＡｌＨ4またはリチウムトリ-tert-ブトキシアルミ
ニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
等）を用いて、温度−７８℃から溶媒混合物の還流温度
の範囲で行う。反応時間は数分間から数時間まで変化す
る。
化合物への還元は、錯体金属ヒドリド（例、不活性溶媒
のメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル、ジクロロメタン、ジオキサン、ヘキサン、
シクロヘキサンまたはそれらの混合物中のＮａＢＨ4、
ＬｉＡｌＨ4またはリチウムトリ-tert-ブトキシアルミ
ニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
等）を用いて、温度−７８℃から溶媒混合物の還流温度
の範囲で行う。反応時間は数分間から数時間まで変化す
る。
【００１２】化合物（Ｉ)（式中、Ｒは４-ピリダジニル
であり、Ｙがグアニジノイミノではなく、更にグアニジ
ノイミノまたはグアニジノまたはアミジノ基を含まない
こと以外は、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した
と同じである）は、対応する化合物（式中、Ｒが３-フ
リルである）を所望により必要に応じて、既知の方法に
よって保護されているＹおよび／またはＲ1中に存在す
るアミノおよびオキソ基とＮＢＳ／ＡｃＯＮａおよびヒ
ドラジンヒドレートを用いて、必要ならば、もしあれ
ば、保護基を除去した後、一般式（Ｉ）の化合物を得、
これは、既知の方法によって一般式（Ｉ）の他の化合物
に転換し得る。
であり、Ｙがグアニジノイミノではなく、更にグアニジ
ノイミノまたはグアニジノまたはアミジノ基を含まない
こと以外は、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した
と同じである）は、対応する化合物（式中、Ｒが３-フ
リルである）を所望により必要に応じて、既知の方法に
よって保護されているＹおよび／またはＲ1中に存在す
るアミノおよびオキソ基とＮＢＳ／ＡｃＯＮａおよびヒ
ドラジンヒドレートを用いて、必要ならば、もしあれ
ば、保護基を除去した後、一般式（Ｉ）の化合物を得、
これは、既知の方法によって一般式（Ｉ）の他の化合物
に転換し得る。
【００１３】例えば、化合物（Ｉ)（式中、ＹがＯＲ4ま
たはＳＲ4であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の定義と
同じである）は、対応する化合物（Ｉ)（式中、Ｒ1およ
び／またはＲ4は水素であり、Ｒ2およびＲ3は、上記の
定義と同じである）から、式（ＩＶ）：Ｒ1−Ｚ（Ｉ
Ｖ）および式（Ｖ）：Ｒ4−Ｚ（Ｖ）〔式中、Ｒ1および
Ｒ4は、水素を除く以外は上記で定義したものと同じで
あり、Ｚは、ハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキ
シ基等の電子吸引基であり、結合する炭素原子に求電子
性を与える〕で示される化合物との縮合によって合成さ
れ得る。反応は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活
性非プロトン性溶媒または適切なＲ1−ＺもしくはＲ4−
Ｚを用い、温度０℃から反応混合物の還流温度の範囲で
行う。
たはＳＲ4であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の定義と
同じである）は、対応する化合物（Ｉ)（式中、Ｒ1およ
び／またはＲ4は水素であり、Ｒ2およびＲ3は、上記の
定義と同じである）から、式（ＩＶ）：Ｒ1−Ｚ（Ｉ
Ｖ）および式（Ｖ）：Ｒ4−Ｚ（Ｖ）〔式中、Ｒ1および
Ｒ4は、水素を除く以外は上記で定義したものと同じで
あり、Ｚは、ハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキ
シ基等の電子吸引基であり、結合する炭素原子に求電子
性を与える〕で示される化合物との縮合によって合成さ
れ得る。反応は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活
性非プロトン性溶媒または適切なＲ1−ＺもしくはＲ4−
Ｚを用い、温度０℃から反応混合物の還流温度の範囲で
行う。
【００１４】一般式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化
合物は、既知であり、一般に商業的に入手可能である。
また、既知の方法により既知化合物から合成できる。化
合物（Ｉ)（式中、オキソ基が存在する）は、ヒドロキ
シ官能基を持つ対応する化合物（Ｉ）を例えばピリジン
またはテトラプロピリアンモニウムペルルテネート中Ｃ
ｒＯ3およびメチレンクロリド中Ｎ-メチルモルホリン-
Ｎ-オキシドを用い温度０℃から室温までの範囲で酸化
することにより得ることができる。化合物（Ｉ)（式
中、Ｙはα-ヒドロキシ基である）は、対応する化合物
（Ｉ)（式中、Ｙは酸素である）をヒドリド錯体（例、
メタノール、テトラヒドロフランまたはエチルエーテル
中のＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4またはリチウムトリ-tert-
ブトキシアルミニウムヒドリド）を用い、温度−７８℃
から室温の範囲で、還元することにより得ることができ
る。
合物は、既知であり、一般に商業的に入手可能である。
また、既知の方法により既知化合物から合成できる。化
合物（Ｉ)（式中、オキソ基が存在する）は、ヒドロキ
シ官能基を持つ対応する化合物（Ｉ）を例えばピリジン
またはテトラプロピリアンモニウムペルルテネート中Ｃ
ｒＯ3およびメチレンクロリド中Ｎ-メチルモルホリン-
Ｎ-オキシドを用い温度０℃から室温までの範囲で酸化
することにより得ることができる。化合物（Ｉ)（式
中、Ｙはα-ヒドロキシ基である）は、対応する化合物
（Ｉ)（式中、Ｙは酸素である）をヒドリド錯体（例、
メタノール、テトラヒドロフランまたはエチルエーテル
中のＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4またはリチウムトリ-tert-
ブトキシアルミニウムヒドリド）を用い、温度−７８℃
から室温の範囲で、還元することにより得ることができ
る。
【００１５】化合物（Ｉ)（式中、グアニジノイミノ基
が存在する）は、対応する化合物（Ｉ)（式中、オキソ
基が存在する）を、例えばエタノール、メタノール、ア
セトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中
のアミノグアニジンヒドロゲンカーボネートと、室温か
ら溶媒の還流温度の範囲で縮合することによって得るこ
とができる。化合物（Ｉ)（式中、Ｙはβ-メルカプト基
である）は、温度０℃から室温の範囲で、（Ｉ）の対応
する３α-ヒドロキシ誘導体と、例えば、ジアルキルア
ゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの
存在下、チオール酢酸との反応により得られる（Ｉ）の
対応する３β-アセチルチオ誘導体のアンモノリシスに
よって得ることができる。
が存在する）は、対応する化合物（Ｉ)（式中、オキソ
基が存在する）を、例えばエタノール、メタノール、ア
セトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中
のアミノグアニジンヒドロゲンカーボネートと、室温か
ら溶媒の還流温度の範囲で縮合することによって得るこ
とができる。化合物（Ｉ)（式中、Ｙはβ-メルカプト基
である）は、温度０℃から室温の範囲で、（Ｉ）の対応
する３α-ヒドロキシ誘導体と、例えば、ジアルキルア
ゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの
存在下、チオール酢酸との反応により得られる（Ｉ）の
対応する３β-アセチルチオ誘導体のアンモノリシスに
よって得ることができる。
【００１６】化合物（Ｉ)（式中、アミジノまたは２-イ
ミダジニル基が存在する）は、対応する式（Ｉ）の化合
物（式中、シアノ基が存在する）を硫化水素の存在下、
例えばメチルクロロアルミニウムアミドまたは１,２-ジ
アミノエタンと反応させることによって得ることができ
る。化合物（Ｉ)（式中、グアニジノ基が存在する）
は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、１級アミンが存
在する）を、例えば１-アミジノ-３,５-ジメチルピラゾ
ールニトレートと反応させることによって得ることがで
きる。以上全ての成分置換は、当業者にはよく知られて
おり、オーガニック・ケミストリー（Organic Chemistr
y）の分野（例えば、ジェイ．マーチ、“アドバンスド
・オーガニック・ケミストリー”、ジェイ．ウィリーお
よびサンズ、1985年；ディー．バートンおよびダブリュ
ー．オー．オリス、“コンプリヘンシブ・オーガニック
・ケミストリー”、ペルガモン・プレス（Pergamon Pr
ess)、1979年参照）で、よく行われる方法の例にすぎな
い。
ミダジニル基が存在する）は、対応する式（Ｉ）の化合
物（式中、シアノ基が存在する）を硫化水素の存在下、
例えばメチルクロロアルミニウムアミドまたは１,２-ジ
アミノエタンと反応させることによって得ることができ
る。化合物（Ｉ)（式中、グアニジノ基が存在する）
は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、１級アミンが存
在する）を、例えば１-アミジノ-３,５-ジメチルピラゾ
ールニトレートと反応させることによって得ることがで
きる。以上全ての成分置換は、当業者にはよく知られて
おり、オーガニック・ケミストリー（Organic Chemistr
y）の分野（例えば、ジェイ．マーチ、“アドバンスド
・オーガニック・ケミストリー”、ジェイ．ウィリーお
よびサンズ、1985年；ディー．バートンおよびダブリュ
ー．オー．オリス、“コンプリヘンシブ・オーガニック
・ケミストリー”、ペルガモン・プレス（Pergamon Pr
ess)、1979年参照）で、よく行われる方法の例にすぎな
い。
【００１７】化合物、３β,１４β,１７α-トリヒドロ
キシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（対照化合物）
は既知であり、（エヌ．ダニエリ等、テトラヘドロン・
レター（Tetrah．Lett.）、1962年、1281頁）；この化
合物およびその同種化合物は、心不全に対する薬剤とし
て開示されている（西ドイツ特許第２６１４−０４６；
エフ．ジー．ヘンダーソンおよびケー．ケー．チェン、
ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Me
d．Chem.)、1965年、577頁）が、抗高血圧作用について
の記述はない。
キシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（対照化合物）
は既知であり、（エヌ．ダニエリ等、テトラヘドロン・
レター（Tetrah．Lett.）、1962年、1281頁）；この化
合物およびその同種化合物は、心不全に対する薬剤とし
て開示されている（西ドイツ特許第２６１４−０４６；
エフ．ジー．ヘンダーソンおよびケー．ケー．チェン、
ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Me
d．Chem.)、1965年、577頁）が、抗高血圧作用について
の記述はない。
【００１８】本発明者らは、本発明に従い製造される誘
導体（Ｉ）および医薬的に許容され得るそれらの塩が、
既知物質３β,１４β,１７α-トリヒドロキシ-５β-カ
ルド-２０(２２)-エノリドと比較して、かなり毒性が低
く、また心不全および高血圧等の心臓血管疾患の処置剤
として有用であることを見いだした。更に、上記化合物
（Ｉ）は、Ｎａ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレセプター部位
に対する親和性を示し、Ｎａ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼの酵
素活性の部分的作用物質として挙動する。
導体（Ｉ）および医薬的に許容され得るそれらの塩が、
既知物質３β,１４β,１７α-トリヒドロキシ-５β-カ
ルド-２０(２２)-エノリドと比較して、かなり毒性が低
く、また心不全および高血圧等の心臓血管疾患の処置剤
として有用であることを見いだした。更に、上記化合物
（Ｉ）は、Ｎａ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレセプター部位
に対する親和性を示し、Ｎａ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼの酵
素活性の部分的作用物質として挙動する。
【００１９】Ｎａ+,Ｋ+−ＡＴＰアーゼのレセプター部
位に対する親和性および酵素の阻害活性を測定するた
め、以下のテストを用いた：ａ）ジョージヘンセン（ジ
ョージヘンセン ピー．、BBA、1974年、356巻、36頁）
およびエルドマン（エルドマンイー．等、アルツナイミ
ッテル−フォルシュング（Arzneim．Forsh.)、1984年、
34巻、1314頁）に従い精製したＮａ+,Ｋ+−ＡＴＰアー
ゼからの特異的3Ｈ-ウワバイン結合の置換；ｂ）試料化
合物の存在下および不存在下における、32Ｐ-ＡＴＰの
加水分解％として測定される精製Ｎａ+,Ｋ+−ＡＴＰア
ーゼ活性の阻害（モール エフ．等、バイオケミカル・
ファーマコロジー（Biochem．Pharmacol.)、1984年、33
巻、47頁）。
位に対する親和性および酵素の阻害活性を測定するた
め、以下のテストを用いた：ａ）ジョージヘンセン（ジ
ョージヘンセン ピー．、BBA、1974年、356巻、36頁）
およびエルドマン（エルドマンイー．等、アルツナイミ
ッテル−フォルシュング（Arzneim．Forsh.)、1984年、
34巻、1314頁）に従い精製したＮａ+,Ｋ+−ＡＴＰアー
ゼからの特異的3Ｈ-ウワバイン結合の置換；ｂ）試料化
合物の存在下および不存在下における、32Ｐ-ＡＴＰの
加水分解％として測定される精製Ｎａ+,Ｋ+−ＡＴＰア
ーゼ活性の阻害（モール エフ．等、バイオケミカル・
ファーマコロジー（Biochem．Pharmacol.)、1984年、33
巻、47頁）。
【００２０】これら化合物の血圧低下能力を遺伝的動脈
性高血圧症を持つ動物モデル、特にミラン（Milan）の
特発性高血圧症ラット（ＭＨＳ)（ビアンチ ジー.、フ
ェラーリ ピー.、バーバー ビー.、ザ・ミラン・ハイ
パーテンシブ・ストレイン．イン・ハンドブック・オブ
・ハイパーテンション.（The Milan Hypertensive stra
in. In Handbook of hypertension.）４巻：エクスペ
リメンタル・アンド・ジェネティック・モデル・オブ・
ハイパーテンション．編集、ダブリュー．デ・ヨン-エ
ルセヴィア・サイエンス・パブリッシャー・ビー．ヴィ
ー．（Experimental and genetic models of hypertens
ion.Ed.W.de jong-Elsevier Science Publishers B.
V.)、1984年、328−349頁）を用いて試験した。
性高血圧症を持つ動物モデル、特にミラン（Milan）の
特発性高血圧症ラット（ＭＨＳ)（ビアンチ ジー.、フ
ェラーリ ピー.、バーバー ビー.、ザ・ミラン・ハイ
パーテンシブ・ストレイン．イン・ハンドブック・オブ
・ハイパーテンション.（The Milan Hypertensive stra
in. In Handbook of hypertension.）４巻：エクスペ
リメンタル・アンド・ジェネティック・モデル・オブ・
ハイパーテンション．編集、ダブリュー．デ・ヨン-エ
ルセヴィア・サイエンス・パブリッシャー・ビー．ヴィ
ー．（Experimental and genetic models of hypertens
ion.Ed.W.de jong-Elsevier Science Publishers B.
V.)、1984年、328−349頁）を用いて試験した。
【００２１】本化合物の上述モデルに対する抗高血圧活
性を試験するために適用した方法は、以下のとおりであ
る：処置開始前に３ケ月齢の老高血圧症ラットの収縮期
血圧（ＳＢＰ）および心拍数（ＨＲ）を間接的なテイル
-カフ法を用いて測定した（基準値）。次に、ラットを
少なくとも７匹づつの２群に分け、一方には本化合物を
摂取させ、他方（対照グループ）には賦形剤のみを摂取
させた。本化合物をメトセル０.５％（ｗ／ｖ）に懸濁
させたものを１０日間、毎日経口投与した。ＳＢＰおよ
びＨＲを毎日処置の６時間後および２４時間後に測定し
た。１０日間の処置が完了した後、少なくとも２日間、
腸を洗浄して、どの程度の期間、ＳＢＰが低く維持され
るか、またはどの程度、基準値が回復するかを調べた。
性を試験するために適用した方法は、以下のとおりであ
る：処置開始前に３ケ月齢の老高血圧症ラットの収縮期
血圧（ＳＢＰ）および心拍数（ＨＲ）を間接的なテイル
-カフ法を用いて測定した（基準値）。次に、ラットを
少なくとも７匹づつの２群に分け、一方には本化合物を
摂取させ、他方（対照グループ）には賦形剤のみを摂取
させた。本化合物をメトセル０.５％（ｗ／ｖ）に懸濁
させたものを１０日間、毎日経口投与した。ＳＢＰおよ
びＨＲを毎日処置の６時間後および２４時間後に測定し
た。１０日間の処置が完了した後、少なくとも２日間、
腸を洗浄して、どの程度の期間、ＳＢＰが低く維持され
るか、またはどの程度、基準値が回復するかを調べた。
【００２２】２種の試験における、本化合物の幾つかお
よび対照化合物のもつ親和性および阻害活性を以下の表
に示す： 結合３Ｈ−ウワバイン置換 阻害活性 -logＩＣ50 -logＩＣ50 化合物Ｉ−ａ ５．８ ４．５ 化合物Ｉ−ｂ ５．５ ４．６ 化合物Ｉ−ｃ ６．３ ５．１ 化合物Ｉ−ｄ ６．２ ４．８ 化合物Ｉ−ｆ ５．３ ４．６ 化合物Ｉ−ｊ ５．４ ４．１ 化合物Ｉ−ｋ ６．０ ４．８ 化合物Ｉ−ｎ ５．６ ４．６ 化合物Ｉ−ｒ ５．４ ４．５ 化合物Ｉ−ｗ ６．２ ５．４ 化合物Ｉ−ｘ ６．３ ５．０ 化合物Ｉ−ｙ ６．３ ５．２ 化合物Ｉ−ｚ ６．２ ５．３ 対照化合物 ５．９ ５．３
よび対照化合物のもつ親和性および阻害活性を以下の表
に示す： 結合３Ｈ−ウワバイン置換 阻害活性 -logＩＣ50 -logＩＣ50 化合物Ｉ−ａ ５．８ ４．５ 化合物Ｉ−ｂ ５．５ ４．６ 化合物Ｉ−ｃ ６．３ ５．１ 化合物Ｉ−ｄ ６．２ ４．８ 化合物Ｉ−ｆ ５．３ ４．６ 化合物Ｉ−ｊ ５．４ ４．１ 化合物Ｉ−ｋ ６．０ ４．８ 化合物Ｉ−ｎ ５．６ ４．６ 化合物Ｉ−ｒ ５．４ ４．５ 化合物Ｉ−ｗ ６．２ ５．４ 化合物Ｉ−ｘ ６．３ ５．０ 化合物Ｉ−ｙ ６．３ ５．２ 化合物Ｉ−ｚ ６．２ ５．３ 対照化合物 ５．９ ５．３
【００２３】特発性高血圧症ＭＨＳラットの血圧低下に
おける対照化合物および本発明の幾つかの新規化合物の
活性を以下の表に示す： 自発性高血圧症ラット（ＭＨＳ） における収縮期血圧降下 化合物 ラット数 投与量ａ ＳＢＰ ＨＲ mg/kg/os ｍｍＨｇ 心拍数／分 対照 ７ メトセル １７２+/-２.０ ３２８+/-８.６ 化合物Ｉ−ａ ７ １０ １４９+/-４.３ ３１８+/-10.２ 化合物Ｉ−ｄ ７ １０ １５８+/-２.５ ３２５+/-９.３ 化合物Ｉ−ｒ ７ １０ １５４+/-２.４ ３２０+/-９.６ 対照化合物 ７ １０ １７１+/-１.９ ３３４+/-11.７ａ ：メトセル０.５％ｗ／ｖ中
おける対照化合物および本発明の幾つかの新規化合物の
活性を以下の表に示す： 自発性高血圧症ラット（ＭＨＳ） における収縮期血圧降下 化合物 ラット数 投与量ａ ＳＢＰ ＨＲ mg/kg/os ｍｍＨｇ 心拍数／分 対照 ７ メトセル １７２+/-２.０ ３２８+/-８.６ 化合物Ｉ−ａ ７ １０ １４９+/-４.３ ３１８+/-10.２ 化合物Ｉ−ｄ ７ １０ １５８+/-２.５ ３２５+/-９.３ 化合物Ｉ−ｒ ７ １０ １５４+/-２.４ ３２０+/-９.６ 対照化合物 ７ １０ １７１+/-１.９ ３３４+/-11.７ａ ：メトセル０.５％ｗ／ｖ中
【００２４】以下の実施例により制限する事なく本発明
を説明する。 実施例１ １７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３β,１４
β,１７α-トリオール（Ｉ−ａ） 無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中３β,１４β,１７
α-トリヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド
（エヌ．ダニエリ等、テトラヘドロン・レター（Tetra
h．Lett.)、1962年、1281頁）２８ｇの溶液に無水テト
ラヒドロフラン３００ｍｌで希釈したジイソブチルアル
ミニウムヒドリドの１Ｎシクロヘキサン溶液２４０ｍｌ
を−２０℃で窒素雰囲気下撹拌しながら滴下して加え
た。その混合物に３％硫酸を注意深く加え、更に２時間
撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、そのセラ
イトは、塩化メチレンで洗浄した。有機層を炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で続けて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、更に減圧下蒸発乾固したした。粗生成
物を塩化メチレン／酢酸エチル（80／20）を溶離液とし
て用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で
精製し、白色固体として、標記化合物１８.０ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ）；4.14（１Ｈ，ｂｓ）；6.
53（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，
ｂｓ）
を説明する。 実施例１ １７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３β,１４
β,１７α-トリオール（Ｉ−ａ） 無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中３β,１４β,１７
α-トリヒドロキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド
（エヌ．ダニエリ等、テトラヘドロン・レター（Tetra
h．Lett.)、1962年、1281頁）２８ｇの溶液に無水テト
ラヒドロフラン３００ｍｌで希釈したジイソブチルアル
ミニウムヒドリドの１Ｎシクロヘキサン溶液２４０ｍｌ
を−２０℃で窒素雰囲気下撹拌しながら滴下して加え
た。その混合物に３％硫酸を注意深く加え、更に２時間
撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、そのセラ
イトは、塩化メチレンで洗浄した。有機層を炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で続けて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、更に減圧下蒸発乾固したした。粗生成
物を塩化メチレン／酢酸エチル（80／20）を溶離液とし
て用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で
精製し、白色固体として、標記化合物１８.０ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ）；4.14（１Ｈ，ｂｓ）；6.
53（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，
ｂｓ）
【００２５】実施例２ ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５
β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−ｂ） 乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中ＮａＨ（鉱物油に
６０％分散）２.２０ｇの懸濁液に、１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオ
ール（Ｉ−ａ）６.８ｇを室温、窒素雰囲気下で加え、
生じた混合物を３０分間還流し、ブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール１１.０ｍｌを加え、懸濁液を３
０分間還流温度に保持した後、水６０ｍｌを注意深く加
え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸留した。残留物を
塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物
を、ｎ-ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶離液とし
て用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で
精製し、濃厚油状の３β-(２,２-ジエトキシエトキシ）
-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１
７α-ジオール３.０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ）；2.70（１Ｈ，ｍ）；3.45
（２Ｈ，ｄ）；3.53−3.70（５Ｈ，ｍ）；4.60（１Ｈ，
ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42
（１Ｈ，ｂｓ）
β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−ｂ） 乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中ＮａＨ（鉱物油に
６０％分散）２.２０ｇの懸濁液に、１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオ
ール（Ｉ−ａ）６.８ｇを室温、窒素雰囲気下で加え、
生じた混合物を３０分間還流し、ブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール１１.０ｍｌを加え、懸濁液を３
０分間還流温度に保持した後、水６０ｍｌを注意深く加
え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸留した。残留物を
塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物
を、ｎ-ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶離液とし
て用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で
精製し、濃厚油状の３β-(２,２-ジエトキシエトキシ）
-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１
７α-ジオール３.０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ）；2.70（１Ｈ，ｍ）；3.45
（２Ｈ，ｄ）；3.53−3.70（５Ｈ，ｍ）；4.60（１Ｈ，
ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42
（１Ｈ，ｂｓ）
【００２６】ジオキサン２４０ｍｌ中３β-(２,２-ジエ
トキシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロス
タン-１４β,１７α-ジオール２.９４ｇの溶液および飽
和酒石酸溶液１８０ｍｌを６０℃で２時間窒素雰囲気下
加熱した後、水１００ｍｌを加え、残留物を塩化メチレ
ンで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生
成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（70／30）を溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
で精製し、白色固体の３β-ホルミルメトキシ-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール１.
８０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ）；2.71（１Ｈ，ｍ）；3.70
（１Ｈ，ｍ）；4.00（２Ｈ，ｓ）；6.53（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）；9.75
（１Ｈ，ｓ）
トキシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロス
タン-１４β,１７α-ジオール２.９４ｇの溶液および飽
和酒石酸溶液１８０ｍｌを６０℃で２時間窒素雰囲気下
加熱した後、水１００ｍｌを加え、残留物を塩化メチレ
ンで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生
成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（70／30）を溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
で精製し、白色固体の３β-ホルミルメトキシ-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール１.
８０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ）；2.71（１Ｈ，ｍ）；3.70
（１Ｈ，ｍ）；4.00（２Ｈ，ｓ）；6.53（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）；9.75
（１Ｈ，ｓ）
【００２７】メタノール５０ｍｌ中３β-ホルミルメト
キシ-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α
-ジオール１.８０ｇの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
０.３３ｇを０℃でゆっくり加え、３０分後、混合物の
温度が２５℃に上がるまで放置した。２時間後、水２０
ｍｌを加え、メタノールを減圧下で蒸留し、混合物を塩
化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。粗生成物
をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶離液として
用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精
製し、白色固体として標記化合物（Ｉ−ｂ）１.５６ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CD3OD,TMSからのppm）；0.75（３
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，Ｓ）；3.42−3.52（２Ｈ，
ｍ）；3.61−3.71（３Ｈ，ｍ）；6.58（１Ｈ，ｂｓ）；
7.31（１Ｈ，ｂｓ）；7.34（１Ｈ，ｂｓ）
キシ-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α
-ジオール１.８０ｇの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
０.３３ｇを０℃でゆっくり加え、３０分後、混合物の
温度が２５℃に上がるまで放置した。２時間後、水２０
ｍｌを加え、メタノールを減圧下で蒸留し、混合物を塩
化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。粗生成物
をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶離液として
用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精
製し、白色固体として標記化合物（Ｉ−ｂ）１.５６ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CD3OD,TMSからのppm）；0.75（３
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，Ｓ）；3.42−3.52（２Ｈ，
ｍ）；3.61−3.71（３Ｈ，ｍ）；6.58（１Ｈ，ｂｓ）；
7.31（１Ｈ，ｂｓ）；7.34（１Ｈ，ｂｓ）
【００２８】実施例３ ３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−ｃ） 乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中ＮａＨ（鉱物油に
６０％分散）２.５ｇの懸濁液に、１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール
（Ｉ−ａ）７.８ｇを室温、窒素雰囲気下で加え、生じ
た混合物を３０分間還流した後、臭化アリル８.０ｇを
加え、還流を３０分間続けた。混合物を水冷し、有機溶
媒を減圧下で蒸留した。残留物を酢酸エチルで抽出し、
有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下で
蒸発乾固した。得られた残留物をｎ-ヘキサン／酢酸エ
チル（80／20）を溶離液として用いるフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、濃厚油状の３β-
(プロプ-２-エノキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アン
ドロスタン-１４β,１７α-ジオール４.０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ） ；2.70（１Ｈ，ｍ）；3.67（１Ｈ，ｍ）；3.90−4.00
（２Ｈ，ｍ）；5.13−5.20（１Ｈ，ｍ）；5.23-5.32
（１Ｈ，ｍ）；5.86−6.02（１Ｈ，ｍ）；6.53（１Ｈ，
ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−ｃ） 乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中ＮａＨ（鉱物油に
６０％分散）２.５ｇの懸濁液に、１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール
（Ｉ−ａ）７.８ｇを室温、窒素雰囲気下で加え、生じ
た混合物を３０分間還流した後、臭化アリル８.０ｇを
加え、還流を３０分間続けた。混合物を水冷し、有機溶
媒を減圧下で蒸留した。残留物を酢酸エチルで抽出し、
有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下で
蒸発乾固した。得られた残留物をｎ-ヘキサン／酢酸エ
チル（80／20）を溶離液として用いるフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、濃厚油状の３β-
(プロプ-２-エノキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アン
ドロスタン-１４β,１７α-ジオール４.０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ） ；2.70（１Ｈ，ｍ）；3.67（１Ｈ，ｍ）；3.90−4.00
（２Ｈ，ｍ）；5.13−5.20（１Ｈ，ｍ）；5.23-5.32
（１Ｈ，ｍ）；5.86−6.02（１Ｈ，ｍ）；6.53（１Ｈ，
ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
【００２９】乾燥テトラヒドロフラン３００ｍｌ中９-
ボラビシクロ〔３.３.１〕ノナン１.４ｇの溶液に、テ
トラヒドロフラン５０ｍｌ中３β-(プロプ-２-エノキ
シ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,
１７α-ジオール３.９ｇを室温、窒素雰囲気下で加え
た。溶液を６時間撹拌した後、エタノール６．０ｍｌ、
６Ｎ水酸化ナトリウム２.０ｍｌおよび３０％過酸化水
素４.０ｍｌを加えた。その混合物を５０℃で１時間撹
拌し、水１６０ｍｌ中炭酸カリウム６.０ｇの溶液で冷
却した後、減圧下で有機溶媒を蒸留した。残留物を塩化
メチレンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。残留物をｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル（70／30）を溶離液として用いるフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固
体の３β-(３-ヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール２.
３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ） ；2.70（１Ｈ，ｍ）；3.57−3.68（３Ｈ，ｍ）；3.91−
3.99（２Ｈ，ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，
ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
ボラビシクロ〔３.３.１〕ノナン１.４ｇの溶液に、テ
トラヒドロフラン５０ｍｌ中３β-(プロプ-２-エノキ
シ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,
１７α-ジオール３.９ｇを室温、窒素雰囲気下で加え
た。溶液を６時間撹拌した後、エタノール６．０ｍｌ、
６Ｎ水酸化ナトリウム２.０ｍｌおよび３０％過酸化水
素４.０ｍｌを加えた。その混合物を５０℃で１時間撹
拌し、水１６０ｍｌ中炭酸カリウム６.０ｇの溶液で冷
却した後、減圧下で有機溶媒を蒸留した。残留物を塩化
メチレンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。残留物をｎ-ヘキサ
ン／酢酸エチル（70／30）を溶離液として用いるフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固
体の３β-(３-ヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール２.
３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，Ｓ） ；2.70（１Ｈ，ｍ）；3.57−3.68（３Ｈ，ｍ）；3.91−
3.99（２Ｈ，ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，
ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
【００３０】ジエチルアゾジカルボキシレート０.８２
ｍｌの溶液をテトラヒドロフラン１０ｍｌ中３β-(３-
ヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アン
ドロスタン-１４β,１７α-ジオール２.２ｇ、フタルイ
ミド０.７５ｇおよびトリフェニルホスフィン１.３ｇの
溶液に窒素下、室温で滴下して加えた。２時間後、溶媒
を減圧下で除去し、得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／
酢酸エチル（80／20）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体の
３β-(３-フタルイミドプロポキシ)-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール１.
９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ） ；2.70（１Ｈ，ｍ）；3.38−3.50（２Ｈ，ｍ）；3.55
（１Ｈ，ｍ）；3.83（２Ｈ，ｔ）；6.53（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）；7.71
−7.77（２Ｈ，ｍ）；7.83−7.94（２Ｈ，ｍ）
ｍｌの溶液をテトラヒドロフラン１０ｍｌ中３β-(３-
ヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アン
ドロスタン-１４β,１７α-ジオール２.２ｇ、フタルイ
ミド０.７５ｇおよびトリフェニルホスフィン１.３ｇの
溶液に窒素下、室温で滴下して加えた。２時間後、溶媒
を減圧下で除去し、得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／
酢酸エチル（80／20）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体の
３β-(３-フタルイミドプロポキシ)-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール１.
９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.71（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ） ；2.70（１Ｈ，ｍ）；3.38−3.50（２Ｈ，ｍ）；3.55
（１Ｈ，ｍ）；3.83（２Ｈ，ｔ）；6.53（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）；7.71
−7.77（２Ｈ，ｍ）；7.83−7.94（２Ｈ，ｍ）
【００３１】エタノール５０ｍｌ中３β-(３-フタルイ
ミドプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロス
タン-１４β,１７α-ジオール１.９ｇの溶液に、ヒドラ
ジンヒドレート０.８３ｇを室温で加えた。混合物を還
流温度で４時間保持し、次に、水５０ｍｌを加え、減圧
下でエタノールを蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽
出し、有機溶液は水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物を塩
化メチレン／メタノール（90／10）を溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製
し、白色固体として、標記化合物（Ｉ−ｃ）１.０ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；2.82（２Ｈ，ｔ）；3.42
−3.51（２Ｈ，ｔ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；6.53（１
Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
ミドプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロス
タン-１４β,１７α-ジオール１.９ｇの溶液に、ヒドラ
ジンヒドレート０.８３ｇを室温で加えた。混合物を還
流温度で４時間保持し、次に、水５０ｍｌを加え、減圧
下でエタノールを蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽
出し、有機溶液は水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物を塩
化メチレン／メタノール（90／10）を溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製
し、白色固体として、標記化合物（Ｉ−ｃ）１.０ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；2.82（２Ｈ，ｔ）；3.42
−3.51（２Ｈ，ｔ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；6.53（１
Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
【００３２】実施例４ ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール
（Ｉ−ｄ） 乾燥テトラヒドロフラン１４０ｍｌ中ＮａＨ（鉱物油に
６０％分散）１.６０ｇの懸濁液に、１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオ
ール（Ｉ−ａ）５.４０ｇを室温、窒素雰囲気下で加え
た。混合物を３時間還流し、次に、１-(２-クロロエチ
ル)ピロリジン１３.４ｇを加え、この懸濁液を２時間還
流温度で保持した。水１００ｍｌを注意深く加え、テト
ラヒドロフランを減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチ
レンで抽出し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物を塩化メ
チレン／メタノール（90／10）を溶離液として用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白
色固体として、標記化合物（Ｉ−ｄ）０.９６ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.70（６Ｈ，
ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；
6.55（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１
Ｈ，ｂｓ）
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール
（Ｉ−ｄ） 乾燥テトラヒドロフラン１４０ｍｌ中ＮａＨ（鉱物油に
６０％分散）１.６０ｇの懸濁液に、１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオ
ール（Ｉ−ａ）５.４０ｇを室温、窒素雰囲気下で加え
た。混合物を３時間還流し、次に、１-(２-クロロエチ
ル)ピロリジン１３.４ｇを加え、この懸濁液を２時間還
流温度で保持した。水１００ｍｌを注意深く加え、テト
ラヒドロフランを減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチ
レンで抽出し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物を塩化メ
チレン／メタノール（90／10）を溶離液として用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白
色固体として、標記化合物（Ｉ−ｄ）０.９６ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.70（６Ｈ，
ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；
6.55（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１
Ｈ，ｂｓ）
【００３３】実施例５ １７β-(３-フリル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロス
タン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−ｅ） 乾燥ジメチルホルムアミド中ジメチル-tert-ブチルシリ
ルクロリド１.０ｇとイミダゾール０.９１ｇの溶液に、
１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３β,１４
β,１７α-トリオール（Ｉ−ａ）０.５０ｇを窒素雰囲
気下、室温で加えた。生じた混合物を６時間撹拌し、次
にそれを水で希釈して酢酸エチルで抽出した。粗抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固
した。得られた粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル
（95／5）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体として、３β-
(ジメチル-tert-ブチルシリロキシ)-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール０.
４３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.03（６
Ｈ，ｓ）；0.71（３Ｈ，ｓ）；0.91（９Ｈ，ｓ）；0.95
（３Ｈ，ｓ）；2.68（１Ｈ，ｓ）；4.04（１Ｈ，ｍ）；
6.55（１Ｈ，ｂｓ）；7.38（１Ｈ，ｂｓ）；7.43（１
Ｈ，ｂｓ）
タン-３β,１４β-ジオール（Ｉ−ｅ） 乾燥ジメチルホルムアミド中ジメチル-tert-ブチルシリ
ルクロリド１.０ｇとイミダゾール０.９１ｇの溶液に、
１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３β,１４
β,１７α-トリオール（Ｉ−ａ）０.５０ｇを窒素雰囲
気下、室温で加えた。生じた混合物を６時間撹拌し、次
にそれを水で希釈して酢酸エチルで抽出した。粗抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固
した。得られた粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル
（95／5）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体として、３β-
(ジメチル-tert-ブチルシリロキシ)-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール０.
４３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.03（６
Ｈ，ｓ）；0.71（３Ｈ，ｓ）；0.91（９Ｈ，ｓ）；0.95
（３Ｈ，ｓ）；2.68（１Ｈ，ｓ）；4.04（１Ｈ，ｍ）；
6.55（１Ｈ，ｂｓ）；7.38（１Ｈ，ｂｓ）；7.43（１
Ｈ，ｂｓ）
【００３４】乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ中ＫＨ（鉱
物油に２０％分散）０.１７ｇの懸濁液に３β-(ジメチ
ル-tert-ブチルシリロキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール０.３５ｇを室
温、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を３０分間室温
で保持し、次にヨウ化メチル０.０５３ｍｌを加えた。
２時間後、水５ｍｌを注意深く加え、減圧下でテトラヒ
ドロフランを蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下
で蒸発乾固した。得られた粗生成物をシクロヘキサン／
酢酸エチル（95／5）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体と
して、３β-(ジメチル-tert-ブチルシリロキシ)-１７β
-(３-フリル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-
１４β-オール０.３２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.03（６
Ｈ，ｓ）；0.95−1.01（１５Ｈ，ｍ）；3.0（３Ｈ，
ｓ）；4.05（１Ｈ，ｂｓ）；6.41（１Ｈ，ｂｓ）；7.38
（１Ｈ，ｂｓ）；7.41（１Ｈ，ｂｓ）
物油に２０％分散）０.１７ｇの懸濁液に３β-(ジメチ
ル-tert-ブチルシリロキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール０.３５ｇを室
温、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を３０分間室温
で保持し、次にヨウ化メチル０.０５３ｍｌを加えた。
２時間後、水５ｍｌを注意深く加え、減圧下でテトラヒ
ドロフランを蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下
で蒸発乾固した。得られた粗生成物をシクロヘキサン／
酢酸エチル（95／5）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体と
して、３β-(ジメチル-tert-ブチルシリロキシ)-１７β
-(３-フリル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-
１４β-オール０.３２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.03（６
Ｈ，ｓ）；0.95−1.01（１５Ｈ，ｍ）；3.0（３Ｈ，
ｓ）；4.05（１Ｈ，ｂｓ）；6.41（１Ｈ，ｂｓ）；7.38
（１Ｈ，ｂｓ）；7.41（１Ｈ，ｂｓ）
【００３５】テトラヒドロフラン５ｍｌ中３β-(ジメチ
ル-tert-ブチルシリロキシ)-１７β-(３-フリル)-１７
α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１４β-オール０.３
２ｇの溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドト
リヒドレート０.８５ｇを加えた。生じた混合物を２０
時間還流温度に保持し、次に水３０ｍｌを加え、テトラ
ヒドロフランを減圧下蒸留した。残留物を塩化メチレン
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更
に、蒸発乾固した。得られた粗生成物を塩化メチレン／
メタノール（85／15）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体と
して、標記化合物（Ｉ−ｅ）０.２０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.93（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.10（３Ｈ，ｓ）；4.14
（１Ｈ，ｂｓ）；6.42（１Ｈ，ｂｓ）；7.39（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.41（１Ｈ，ｂｓ）
ル-tert-ブチルシリロキシ)-１７β-(３-フリル)-１７
α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１４β-オール０.３
２ｇの溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドト
リヒドレート０.８５ｇを加えた。生じた混合物を２０
時間還流温度に保持し、次に水３０ｍｌを加え、テトラ
ヒドロフランを減圧下蒸留した。残留物を塩化メチレン
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更
に、蒸発乾固した。得られた粗生成物を塩化メチレン／
メタノール（85／15）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体と
して、標記化合物（Ｉ−ｅ）０.２０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.93（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.10（３Ｈ，ｓ）；4.14
（１Ｈ，ｂｓ）；6.42（１Ｈ，ｂｓ）；7.39（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.41（１Ｈ，ｂｓ）
【００３６】実施例６ ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１４β-
オール（Ｉ−ｆ） 標記化合物（Ｉ−ｆ）(０.６２ｇ）は、１７β-(３-フ
リル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-３β,１
４β-ジオール（Ｉ−ｅ）(０.６０ｇ）から実施例４記
載と同様の方法を用い、白色固体として得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.93（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.70（６Ｈ，
ｍ）；3.0（３Ｈ，ｓ）；3.48-3.59（２Ｈ，ｍ）；3.62
（１Ｈ，ｂｓ）；6.42（１Ｈ，ｂｓ）；7.39（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.41（１Ｈ，ｂｓ）
リル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１４β-
オール（Ｉ−ｆ） 標記化合物（Ｉ−ｆ）(０.６２ｇ）は、１７β-(３-フ
リル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-３β,１
４β-ジオール（Ｉ−ｅ）(０.６０ｇ）から実施例４記
載と同様の方法を用い、白色固体として得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.93（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.70（６Ｈ，
ｍ）；3.0（３Ｈ，ｓ）；3.48-3.59（２Ｈ，ｍ）；3.62
（１Ｈ，ｂｓ）；6.42（１Ｈ，ｂｓ）；7.39（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.41（１Ｈ，ｂｓ）
【００３７】実施例７ １７β-(３-フリル)-１７α-{２-(１-ピロリジニル)エ
トキシ}-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール
（Ｉ−ｇ） 乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中ＮａＨ（鉱物油に６
０％分散）０.３５ｇの懸濁液に、３β-(ジメチル-tert
-ブチルシリロキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１４β,１７α-ジオール０.４２ｇを室温、窒
素雰囲気下で加えた。混合物を６時間還流し、次に１-
(２-クロロエチル)ピロリジン１.３５ｇを加えた。懸濁
液を４時間還流し、次に水２５ｍｌを注意深く加えた
後、減圧下でテトラヒドロフランを蒸留した。残留物を
塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生
成物を塩化メチレン／メタノール（90／10）を溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
で精製し、白色固体として、３β-（ジメチル-tert-ブ
チルシリロキシ）-１７β-（３-フリル）-１７α-｛２-
（１-ピロリジニル）エトキシ｝-５β-アンドロスタン-
１４β-オール０.３２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.03（６
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，ｓ）；0.91（９Ｈ，ｓ）；0.99
（３Ｈ，ｓ）；2.48−2.52（６Ｈ，ｍ）；3.19−3.31
（２Ｈ，ｍ）；4.04（１Ｈ，ｍ）；6.40（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.38（２Ｈ，ｂｓ）
トキシ}-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール
（Ｉ−ｇ） 乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中ＮａＨ（鉱物油に６
０％分散）０.３５ｇの懸濁液に、３β-(ジメチル-tert
-ブチルシリロキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１４β,１７α-ジオール０.４２ｇを室温、窒
素雰囲気下で加えた。混合物を６時間還流し、次に１-
(２-クロロエチル)ピロリジン１.３５ｇを加えた。懸濁
液を４時間還流し、次に水２５ｍｌを注意深く加えた
後、減圧下でテトラヒドロフランを蒸留した。残留物を
塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生
成物を塩化メチレン／メタノール（90／10）を溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
で精製し、白色固体として、３β-（ジメチル-tert-ブ
チルシリロキシ）-１７β-（３-フリル）-１７α-｛２-
（１-ピロリジニル）エトキシ｝-５β-アンドロスタン-
１４β-オール０.３２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.03（６
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，ｓ）；0.91（９Ｈ，ｓ）；0.99
（３Ｈ，ｓ）；2.48−2.52（６Ｈ，ｍ）；3.19−3.31
（２Ｈ，ｍ）；4.04（１Ｈ，ｍ）；6.40（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.38（２Ｈ，ｂｓ）
【００３８】標記化合物（Ｉ−ｇ）(０.１８ｇ）は、実
施例５記載のように３β-(ジメチル-tert-ブチルシリロ
キシ)-１７β-(３-フリル)-１７α-{２-(１-ピロリジニ
ル)エトキシ}-５β-アンドロスタン-１４β-オールか
ら、テトラブチルアンモニウムフロリドトリヒドレート
を用いて、ジメチル-tert-ブチルシリロキシ基の脱保護
により白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.92（３
Ｈ，ｓ）；0.93（３Ｈ，ｓ）；2.48−2.52（６Ｈ，
ｍ）；3.19−3.31（２Ｈ，ｍ）；4.14（１Ｈ，ｂｓ）；
6.40（１Ｈ，ｂｓ）；7.38（２Ｈ，ｂｓ）
施例５記載のように３β-(ジメチル-tert-ブチルシリロ
キシ)-１７β-(３-フリル)-１７α-{２-(１-ピロリジニ
ル)エトキシ}-５β-アンドロスタン-１４β-オールか
ら、テトラブチルアンモニウムフロリドトリヒドレート
を用いて、ジメチル-tert-ブチルシリロキシ基の脱保護
により白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.92（３
Ｈ，ｓ）；0.93（３Ｈ，ｓ）；2.48−2.52（６Ｈ，
ｍ）；3.19−3.31（２Ｈ，ｍ）；4.14（１Ｈ，ｂｓ）；
6.40（１Ｈ，ｂｓ）；7.38（２Ｈ，ｂｓ）
【００３９】実施例８ ３β,１７α-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール
（Ｉ−ｈ） 標記化合物（Ｉ−ｈ)（０.２５ｇ）は、実施例４記載と
同様の方法(ただし、反応は還流温度で２時間ではなく
２４時間保持した)を用い、１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール（Ｉ−
ａ)（０.２２ｇ）から得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.92（３
Ｈ，ｓ）；0.93（３Ｈ，ｓ）；2.48−2.70（１２Ｈ，
ｍ）；3.19−3.31（２Ｈ，ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，
ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；6.40（１Ｈ，ｂｓ）；7.38
（２Ｈ，ｂｓ）
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール
（Ｉ−ｈ） 標記化合物（Ｉ−ｈ)（０.２５ｇ）は、実施例４記載と
同様の方法(ただし、反応は還流温度で２時間ではなく
２４時間保持した)を用い、１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール（Ｉ−
ａ)（０.２２ｇ）から得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.92（３
Ｈ，ｓ）；0.93（３Ｈ，ｓ）；2.48−2.70（１２Ｈ，
ｍ）；3.19−3.31（２Ｈ，ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，
ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；6.40（１Ｈ，ｂｓ）；7.38
（２Ｈ，ｂｓ）
【００４０】実施例９ ３β,１７α-ビス(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-
フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール（Ｉ−
ｉ） 乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中１７β-(３-フリル)
-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール
（Ｉ−ａ)０.５８ｇの溶液に、水素化ナトリウム（鉱物
油に６０％分散）１.２６ｇを窒素雰囲気下、室温で加
え、生じた混合物を還流温度で６時間撹拌し、臭化アリ
ル４.０ｇを加え、更に４時間還流を続けた。混合物を
水冷し、有機溶媒は、減圧下で蒸留した。残留物を酢酸
エチルで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物をｎ-
ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、
濃厚油状の３β,１７α-ビス(プロプ-２-エノキシ)-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール
０.５３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.87（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.67（１Ｈ，ｍ）；3.89
−4.02（４Ｈ，ｍ）；5.08−5.25（２Ｈ，ｍ）；5.27−
5.36（２Ｈ，ｍ）；5.86−6.04（２Ｈ，ｍ）；6.40（１
Ｈ，ｂｓ）；7.38（２Ｈ，ｂｓ）
フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール（Ｉ−
ｉ） 乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中１７β-(３-フリル)
-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール
（Ｉ−ａ)０.５８ｇの溶液に、水素化ナトリウム（鉱物
油に６０％分散）１.２６ｇを窒素雰囲気下、室温で加
え、生じた混合物を還流温度で６時間撹拌し、臭化アリ
ル４.０ｇを加え、更に４時間還流を続けた。混合物を
水冷し、有機溶媒は、減圧下で蒸留した。残留物を酢酸
エチルで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物をｎ-
ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、
濃厚油状の３β,１７α-ビス(プロプ-２-エノキシ)-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール
０.５３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.87（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.67（１Ｈ，ｍ）；3.89
−4.02（４Ｈ，ｍ）；5.08−5.25（２Ｈ，ｍ）；5.27−
5.36（２Ｈ，ｍ）；5.86−6.04（２Ｈ，ｍ）；6.40（１
Ｈ，ｂｓ）；7.38（２Ｈ，ｂｓ）
【００４１】乾燥テトラヒドロフラン７０ｍｌ中９-ボ
ラビシクロ〔３.３.１〕ノナン０.３８ｇの溶液に、テ
トラヒドロフラン２０ｍｌ中３β,１７α-ビス(プロプ-
２-エノキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタ
ン-１４β-オール０.４９ｇを窒素雰囲気下、室温で加
えた。その溶液を６時間撹拌し、次に、エタノール１.
５ｍｌ、６Ｎ水酸化ナトリウム０.５ｍｌおよび３０％
過酸化水素１ｍｌを加えた。混合物を５０℃で１時間撹
拌し、水４０ｍｌ中炭酸カリウム１.５ｇの溶液を加え
た後、有機溶媒を減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチ
レンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物をｎ-
ヘキサン／酢酸エチル（70／30）を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、
白色無形固体の３β,１７α-ビス(３-ヒドロキシプロポキシ)-１７
β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール
０.２５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.88（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.57−3.68（５Ｈ，
ｍ）；3.93−3.99（４Ｈ，ｍ）；6.40（１Ｈ，ｂｓ）；
7.38（２Ｈ，ｂｓ）
ラビシクロ〔３.３.１〕ノナン０.３８ｇの溶液に、テ
トラヒドロフラン２０ｍｌ中３β,１７α-ビス(プロプ-
２-エノキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタ
ン-１４β-オール０.４９ｇを窒素雰囲気下、室温で加
えた。その溶液を６時間撹拌し、次に、エタノール１.
５ｍｌ、６Ｎ水酸化ナトリウム０.５ｍｌおよび３０％
過酸化水素１ｍｌを加えた。混合物を５０℃で１時間撹
拌し、水４０ｍｌ中炭酸カリウム１.５ｇの溶液を加え
た後、有機溶媒を減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチ
レンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物をｎ-
ヘキサン／酢酸エチル（70／30）を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、
白色無形固体の３β,１７α-ビス(３-ヒドロキシプロポキシ)-１７
β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール
０.２５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.88（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.57−3.68（５Ｈ，
ｍ）；3.93−3.99（４Ｈ，ｍ）；6.40（１Ｈ，ｂｓ）；
7.38（２Ｈ，ｂｓ）
【００４２】ジエチルアゾジカルボキシレート０.１６
ｍｌの溶液をテトラヒドロフラン２ｍｌ中３β,１７α-
ビス(３-ヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β-オール０.２４ｇ、フタル
イミド０.４４ｇならびに、トリフェニルホスフィン０.
１５ｇの溶液に、窒素下、室温で滴下して加えた。２時
間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をｎ-
ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、
白色固体の３β,１７α-ビス(３-フタルイミドプロポキ
シ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-
オール０.１５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.88（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.38−3.50（４Ｈ，
ｍ）；3.55（１Ｈ，ｍ）；3.83（４Ｈ，ｍ）；6.40（１
Ｈ，ｂｓ）；7.38（２Ｈ，ｂｓ）；7.71−7.77（４Ｈ，
ｍ）；7.83−7.94（４Ｈ，ｍ）
ｍｌの溶液をテトラヒドロフラン２ｍｌ中３β,１７α-
ビス(３-ヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β-オール０.２４ｇ、フタル
イミド０.４４ｇならびに、トリフェニルホスフィン０.
１５ｇの溶液に、窒素下、室温で滴下して加えた。２時
間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をｎ-
ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、
白色固体の３β,１７α-ビス(３-フタルイミドプロポキ
シ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-
オール０.１５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.88（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.38−3.50（４Ｈ，
ｍ）；3.55（１Ｈ，ｍ）；3.83（４Ｈ，ｍ）；6.40（１
Ｈ，ｂｓ）；7.38（２Ｈ，ｂｓ）；7.71−7.77（４Ｈ，
ｍ）；7.83−7.94（４Ｈ，ｍ）
【００４３】エタノール１８ｍｌ中３β,１７α-ビス
(３-フタルイミドプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５
β-アンドロスタン-１４β-オール０.１５ｇの溶液に、
ヒドラジンヒドレート０.６５ｇを室温で加えた。その
混合物を還流温度で４時間保持し、次に水１０ｍｌを加
え、さらに減圧下でエタノールを蒸留した。残留物を塩
化メチレンで抽出し、有機溶液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、更に減圧下で、蒸発乾固した。得られ
た粗生成物を塩化メチレン／メタノール（90／10）を溶
離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）で精製し、白色固体として標記化合物（Ｉ−ｉ）
０.０７１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.92（３
Ｈ，ｓ）；0.93（３Ｈ，ｓ）；2.80−2.95（４Ｈ，
ｍ）；3.17−3.30（２Ｈ，ｍ）；3.42−3.55（２Ｈ，
ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；6.40（１Ｈ，ｂｓ）；7.38
（２Ｈ，ｂｓ）
(３-フタルイミドプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５
β-アンドロスタン-１４β-オール０.１５ｇの溶液に、
ヒドラジンヒドレート０.６５ｇを室温で加えた。その
混合物を還流温度で４時間保持し、次に水１０ｍｌを加
え、さらに減圧下でエタノールを蒸留した。残留物を塩
化メチレンで抽出し、有機溶液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、更に減圧下で、蒸発乾固した。得られ
た粗生成物を塩化メチレン／メタノール（90／10）を溶
離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）で精製し、白色固体として標記化合物（Ｉ−ｉ）
０.０７１ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.92（３
Ｈ，ｓ）；0.93（３Ｈ，ｓ）；2.80−2.95（４Ｈ，
ｍ）；3.17−3.30（２Ｈ，ｍ）；3.42−3.55（２Ｈ，
ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；6.40（１Ｈ，ｂｓ）；7.38
（２Ｈ，ｂｓ）
【００４４】実施例１０ １４β,１７α-ジヒドロキシ-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-３-オン（Ｉ−ｊ） 塩化メチレン１５０ｍｌ中１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール（Ｉ−
ａ)８.７６ｇの溶液に、４-メチルモルホリンＮ-オキシ
ド４.２０ｇ、テトラプロピルアンモニウムペルルテネ
ート０.４５ｇならびに粉状４Å分子ふるい９.０ｇを室
温で加えた。４時間後、溶媒を減圧下で蒸発乾固して、
得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（70／3
0）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体として標記化合物
（Ｉ−ｊ）８.３７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.89（３
Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；2.69（１Ｈ，ｔ）；6.55
（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）；7.43（１Ｈ，ｂ
ｓ）
-アンドロスタン-３-オン（Ｉ−ｊ） 塩化メチレン１５０ｍｌ中１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール（Ｉ−
ａ)８.７６ｇの溶液に、４-メチルモルホリンＮ-オキシ
ド４.２０ｇ、テトラプロピルアンモニウムペルルテネ
ート０.４５ｇならびに粉状４Å分子ふるい９.０ｇを室
温で加えた。４時間後、溶媒を減圧下で蒸発乾固して、
得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（70／3
0）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体として標記化合物
（Ｉ−ｊ）８.３７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.89（３
Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；2.69（１Ｈ，ｔ）；6.55
（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）；7.43（１Ｈ，ｂ
ｓ）
【００４５】実施例１１ ３-グアニジノイミノ-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−ｋ） エタノール５ｍｌ中１４β,１７α-ジヒドロキシ-１７
β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３-オン（Ｉ−
ｊ）０.３４ｇの溶液をアミノグアニジンヒドロゲンカ
ーボネート０.２６ｇおよび０.１Ｎ ＮａＯＨ１９ｍｌ
の溶液に加えた。生じた混合物を還流温度で３０分間保
持した後、エタノールを減圧下で蒸発乾固した。沈澱物
を濾過し、水およびジエチルエーテルで続けて洗浄後、
オーブンを用い、減圧下６０℃で乾燥した。白色固体と
して標記化合物（Ｉ−ｋ）０.３３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,DMSO-d6,TMSからのppm）；0.61
（３Ｈ，ｓ）；0.87（３Ｈ，ｓ）；3.57（１Ｈ，ｓ）；
4.55（１Ｈ，ｓ）；5.03（２Ｈ，ｂｂ）；5.45（２Ｈ，
ｂｂ）；6.55（１Ｈ，ｂｓ）；7.32（１Ｈ，ｂｓ）；7.
37（２Ｈ，ｂｓ）
ロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−ｋ） エタノール５ｍｌ中１４β,１７α-ジヒドロキシ-１７
β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３-オン（Ｉ−
ｊ）０.３４ｇの溶液をアミノグアニジンヒドロゲンカ
ーボネート０.２６ｇおよび０.１Ｎ ＮａＯＨ１９ｍｌ
の溶液に加えた。生じた混合物を還流温度で３０分間保
持した後、エタノールを減圧下で蒸発乾固した。沈澱物
を濾過し、水およびジエチルエーテルで続けて洗浄後、
オーブンを用い、減圧下６０℃で乾燥した。白色固体と
して標記化合物（Ｉ−ｋ）０.３３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,DMSO-d6,TMSからのppm）；0.61
（３Ｈ，ｓ）；0.87（３Ｈ，ｓ）；3.57（１Ｈ，ｓ）；
4.55（１Ｈ，ｓ）；5.03（２Ｈ，ｂｂ）；5.45（２Ｈ，
ｂｂ）；6.55（１Ｈ，ｂｓ）；7.32（１Ｈ，ｂｓ）；7.
37（２Ｈ，ｂｓ）
【００４６】実施例１２ １７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３α,１４
β,１７α-トリオール（Ｉ−ｌ） 乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ中１４β,１７α-ジヒ
ドロキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３
-オン（Ｉ−ｊ）６.０ｇの溶液に、乾燥テトラヒドロフ
ラン中トリ-tert-ブトキシアルミニウムヒドリド１３.
１０ｇを−７８℃で滴下して加えた。混合物を２０時間
撹拌し、温度を２５℃に上げ、次に水８０ｍｌを加え
た。そのアルミニウム塩をセライトケーク上で濾過し、
メタノールで洗浄した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し
て、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧下で蒸発乾固して、白色固体として
標記化合物（Ｉ−ｌ）５.８０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.87（３
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，ｓ）；3.61−3.75（１Ｈ，
ｍ）；6.52（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42
（２Ｈ，ｂｓ）
β,１７α-トリオール（Ｉ−ｌ） 乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ中１４β,１７α-ジヒ
ドロキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３
-オン（Ｉ−ｊ）６.０ｇの溶液に、乾燥テトラヒドロフ
ラン中トリ-tert-ブトキシアルミニウムヒドリド１３.
１０ｇを−７８℃で滴下して加えた。混合物を２０時間
撹拌し、温度を２５℃に上げ、次に水８０ｍｌを加え
た。そのアルミニウム塩をセライトケーク上で濾過し、
メタノールで洗浄した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し
て、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧下で蒸発乾固して、白色固体として
標記化合物（Ｉ−ｌ）５.８０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.87（３
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，ｓ）；3.61−3.75（１Ｈ，
ｍ）；6.52（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42
（２Ｈ，ｂｓ）
【００４７】実施例１３ ３α-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール
（Ｉ−ｍ） 標記化合物（Ｉ−ｍ）は、１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-３α,１４β,１７α-トリオール（Ｉ−
ｌ)（０.６０ｇ）から実施例４記載と同様の方法を用い
て、白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.87（３
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.70（６Ｈ，
ｍ）；3.22−3.37（１Ｈ，ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，
ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42
（２Ｈ，ｂｓ）
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール
（Ｉ−ｍ） 標記化合物（Ｉ−ｍ）は、１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-３α,１４β,１７α-トリオール（Ｉ−
ｌ)（０.６０ｇ）から実施例４記載と同様の方法を用い
て、白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.87（３
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.70（６Ｈ，
ｍ）；3.22−3.37（１Ｈ，ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，
ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.35（１Ｈ，ｂｓ）；7.42
（２Ｈ，ｂｓ）
【００４８】実施例１４ １７β-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-３β,
１４β,１７α-トリオール（Ｉ−ｎ） １,４-ジオキサン／水（13／1）１００ｍｌ中、酢酸ナ
トリウム５.２ｇおよび１７β-(３-フリル)-５β-アン
ドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール（Ｉ−ａ)
１０.０ｇの溶液を、１,４-ジオキサン／水（13／1）５
０ｍｌ中Ｎ-ブロモスクシンイミド５.７ｇの溶液を加え
ながら、冷却し、０℃に保持した。３０分後、１,４-ジ
オキサン／水(４０ｍｌ)中ヒドラジン(２０ｍｌ)の溶液
をゆっくりと加えた。１時間後、その混合物を水２００
ｍｌで希釈し、クロロホルム／メタノール(80／20）で
抽出した。抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物を
クロロホルム／メタノール（90／10）を溶離液として用
いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製
し、白色固体として標記化合物（Ｉ−ｎ）３.５ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CD3OD,TMSからのppm）；0.61（３
Ｈ，ｓ）；0.98（３Ｈ，ｓ）；2.21（１Ｈ，ｍ）；4.09
（１Ｈ，ｍ）；7.88（１Ｈ，ｍ）；9.00（１Ｈ，ｄ）；
9.35（１Ｈ，ｍ）
１４β,１７α-トリオール（Ｉ−ｎ） １,４-ジオキサン／水（13／1）１００ｍｌ中、酢酸ナ
トリウム５.２ｇおよび１７β-(３-フリル)-５β-アン
ドロスタン-３β,１４β,１７α-トリオール（Ｉ−ａ)
１０.０ｇの溶液を、１,４-ジオキサン／水（13／1）５
０ｍｌ中Ｎ-ブロモスクシンイミド５.７ｇの溶液を加え
ながら、冷却し、０℃に保持した。３０分後、１,４-ジ
オキサン／水(４０ｍｌ)中ヒドラジン(２０ｍｌ)の溶液
をゆっくりと加えた。１時間後、その混合物を水２００
ｍｌで希釈し、クロロホルム／メタノール(80／20）で
抽出した。抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物を
クロロホルム／メタノール（90／10）を溶離液として用
いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製
し、白色固体として標記化合物（Ｉ−ｎ）３.５ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CD3OD,TMSからのppm）；0.61（３
Ｈ，ｓ）；0.98（３Ｈ，ｓ）；2.21（１Ｈ，ｍ）；4.09
（１Ｈ，ｍ）；7.88（１Ｈ，ｍ）；9.00（１Ｈ，ｄ）；
9.35（１Ｈ，ｍ）
【００４９】実施例１５ １４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-３β,１７α-ジオール（Ｉ−ｏ） ジオキサン３００ｍｌ中３β-ヒドロキシ-１４β,１５
β-エポキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（エイ
チ．イシイ等、ケミカル・ファーマシューティカル・ブ
レティン（Chem．Pharm．Bull.)、1963年、11巻、576
頁）１０.０ｇおよびセレニウムジオキシド１０.０ｇの
混合物を還流温度で２４時間加熱した。混合物をセライ
トパッドで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を
クロロホルムと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥後、更に蒸発乾固し、得られた残留物を塩
化メチレン／酢酸メチル（70／30）を溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製
し、白色固体として３β,１７α-ジヒドロキシ-１４β,
１５β-エポキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド６.
０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.81（３
Ｈ，ｓ）；1.00（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｄ）；2.60
（１Ｈ，ｄ）；3.47（１Ｈ，ｂｓ）；4.16（１Ｈ，ｂ
ｓ）；4.30−4.50（２Ｈ，ｍ）；5.15（１Ｈ，ｂｓ）
ンドロスタン-３β,１７α-ジオール（Ｉ−ｏ） ジオキサン３００ｍｌ中３β-ヒドロキシ-１４β,１５
β-エポキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド（エイ
チ．イシイ等、ケミカル・ファーマシューティカル・ブ
レティン（Chem．Pharm．Bull.)、1963年、11巻、576
頁）１０.０ｇおよびセレニウムジオキシド１０.０ｇの
混合物を還流温度で２４時間加熱した。混合物をセライ
トパッドで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を
クロロホルムと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥後、更に蒸発乾固し、得られた残留物を塩
化メチレン／酢酸メチル（70／30）を溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製
し、白色固体として３β,１７α-ジヒドロキシ-１４β,
１５β-エポキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリド６.
０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.81（３
Ｈ，ｓ）；1.00（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｄ）；2.60
（１Ｈ，ｄ）；3.47（１Ｈ，ｂｓ）；4.16（１Ｈ，ｂ
ｓ）；4.30−4.50（２Ｈ，ｍ）；5.15（１Ｈ，ｂｓ）
【００５０】実施例１記載のように、ジイソブチルアル
ミニウムヒドリドと共に３β,１７α-ジヒドロキシ-１
４β,１５β-エポキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリ
ド（５.０ｇ）を還元し、白色固体として標記化合物
（Ｉ−ｏ）３.０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.81（３
Ｈ，ｓ）；1.00（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｄ）；2.60
（１Ｈ，ｄ）；3.47（１Ｈ，ｂｓ）；4.16（１Ｈ，ｂ
ｓ）；6.54（１Ｈ，ｂｓ）；7.29（１Ｈ，ｂｓ）；7.37
（１Ｈ，ｂｓ）
ミニウムヒドリドと共に３β,１７α-ジヒドロキシ-１
４β,１５β-エポキシ-５β-カルド-２０(２２)-エノリ
ド（５.０ｇ）を還元し、白色固体として標記化合物
（Ｉ−ｏ）３.０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.81（３
Ｈ，ｓ）；1.00（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｄ）；2.60
（１Ｈ，ｄ）；3.47（１Ｈ，ｂｓ）；4.16（１Ｈ，ｂ
ｓ）；6.54（１Ｈ，ｂｓ）；7.29（１Ｈ，ｂｓ）；7.37
（１Ｈ，ｂｓ）
【００５１】実施例１６ ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ)-１４β,１５β-
エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１
７α-オール（Ｉ−ｐ） 標記化合物（Ｉ−ｐ)（０.０８０ｇ）は、１４β,１５
β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン
-３β,１７α-ジオール（Ｉ−ｏ）(０.２８ｇ）から、
実施例４記載と同様の方法を用い、白色固体として得ら
れた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.79（３
Ｈ，ｓ）；1.01（３Ｈ，ｓ）；2.32（１Ｈ，ｄ）；2.45
−2.86（７Ｈ，ｍ）；3.48（１Ｈ，ｂｓ）；3.53（１
Ｈ，ｂｓ）；3.75（２Ｈ，ｔ）；6.54（１Ｈ，ｂｓ）；
7.29（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）
エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１
７α-オール（Ｉ−ｐ） 標記化合物（Ｉ−ｐ)（０.０８０ｇ）は、１４β,１５
β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン
-３β,１７α-ジオール（Ｉ−ｏ）(０.２８ｇ）から、
実施例４記載と同様の方法を用い、白色固体として得ら
れた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.79（３
Ｈ，ｓ）；1.01（３Ｈ，ｓ）；2.32（１Ｈ，ｄ）；2.45
−2.86（７Ｈ，ｍ）；3.48（１Ｈ，ｂｓ）；3.53（１
Ｈ，ｂｓ）；3.75（２Ｈ，ｔ）；6.54（１Ｈ，ｂｓ）；
7.29（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）
【００５２】実施例１７ ３β-メルカプト-１４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-
フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-オール（Ｉ−
ｑ） ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(８.９ｍｌ)を
テトラヒドロフラン２００ｍｌ中トリフェニルホスフィ
ン１１.２ｇの溶液に０℃で加え、その混合物を３０分
間撹拌した。この混合物にテトラヒドロフラン２５０ｍ
ｌ中１４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-３α,１７α-ジオール（実施例１０記
載のように１４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１７α-ジオール（Ｉ−
ｏ）から調製された１４β,１５β-エポキシ-１７β-
(３-フリル)-１７α-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン-
３-オンから実施例１２記載に従い調製される）５.０ｇ
およびチオール酢酸５.２０ｍｌの溶液を滴下して加
え、生じた混合物を１時間、室温で撹拌した。溶媒は減
圧下で蒸発乾固し、得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／
酢酸エチル（95／5）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体と
して３β-アセチルチオ-１４β,１５β-エポキシ-１７
β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-オール
４.２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.89（３
Ｈ，ｓ）；1.06（３Ｈ，ｓ）；2.25−2.35（４Ｈ，
ｍ）；2.60（１Ｈ，ｄ）；3.47（１Ｈ，ｂｓ）；4.08
（１Ｈ，ｂｓ）；6.60（１Ｈ，ｂｓ）；7.29（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）
フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-オール（Ｉ−
ｑ） ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(８.９ｍｌ)を
テトラヒドロフラン２００ｍｌ中トリフェニルホスフィ
ン１１.２ｇの溶液に０℃で加え、その混合物を３０分
間撹拌した。この混合物にテトラヒドロフラン２５０ｍ
ｌ中１４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-３α,１７α-ジオール（実施例１０記
載のように１４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１７α-ジオール（Ｉ−
ｏ）から調製された１４β,１５β-エポキシ-１７β-
(３-フリル)-１７α-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン-
３-オンから実施例１２記載に従い調製される）５.０ｇ
およびチオール酢酸５.２０ｍｌの溶液を滴下して加
え、生じた混合物を１時間、室温で撹拌した。溶媒は減
圧下で蒸発乾固し、得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／
酢酸エチル（95／5）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体と
して３β-アセチルチオ-１４β,１５β-エポキシ-１７
β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-オール
４.２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.89（３
Ｈ，ｓ）；1.06（３Ｈ，ｓ）；2.25−2.35（４Ｈ，
ｍ）；2.60（１Ｈ，ｄ）；3.47（１Ｈ，ｂｓ）；4.08
（１Ｈ，ｂｓ）；6.60（１Ｈ，ｂｓ）；7.29（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）
【００５３】メタノール５０ｍｌ中３β-アセチルチオ-
１４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-１７α-オール４.０ｇの溶液をガス状ア
ンモニアで飽和し、室温で３時間保持した。その混合物
を減圧下で蒸発乾固して、更に、ｎ-ヘキサン／酢酸エ
チル（95／5）を溶離液として用いるフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体として標
記化合物３.５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.89（３
Ｈ，ｓ）；1.06（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｄ）；2.60
（１Ｈ，ｄ）；3.47（１Ｈ，ｂｓ）；3.62（１Ｈ，ｂ
ｓ）；6.60（１Ｈ，ｂｓ）；7.29（１Ｈ，ｂｓ）；7.37
（１Ｈ，ｂｓ）
１４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-１７α-オール４.０ｇの溶液をガス状ア
ンモニアで飽和し、室温で３時間保持した。その混合物
を減圧下で蒸発乾固して、更に、ｎ-ヘキサン／酢酸エ
チル（95／5）を溶離液として用いるフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体として標
記化合物３.５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.89（３
Ｈ，ｓ）；1.06（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｄ）；2.60
（１Ｈ，ｄ）；3.47（１Ｈ，ｂｓ）；3.62（１Ｈ，ｂ
ｓ）；6.60（１Ｈ，ｂｓ）；7.29（１Ｈ，ｂｓ）；7.37
（１Ｈ，ｂｓ）
【００５４】実施例１８ ３β-(３-アミノプロピルチオ)-１４β,１５β-エポキ
シ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-
オールオキサレート（Ｉ−ｒ） テトラヒドロフラン１０ｍｌ中３β-メルカプト-１４
β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１７α-オール（実施例１７）１.１４ｇおよ
び３-クロロプロピルアミン０.６７ｍｌの溶液に、水素
化ナトリウム（鉱物油に６０％分散）０.０６３ｇを窒
素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で４０時
間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノール／３
０％アンモニア溶液（95／5／1）を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、
引き続いてシュウ酸で処理し、白色固体として標記化合
物（Ｉ−ｒ）０.４０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.79（３
Ｈ，ｓ）；1.01（３Ｈ，ｓ）；2.33（１Ｈ，ｄ）；2.51
−2.64（３Ｈ，ｍ）；2.83（２Ｈ，ｂｔ）；3.22（１
Ｈ，ｂｓ）；3.49（１Ｈ，ｂｓ）；6.52（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.29（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）
シ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-
オールオキサレート（Ｉ−ｒ） テトラヒドロフラン１０ｍｌ中３β-メルカプト-１４
β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１７α-オール（実施例１７）１.１４ｇおよ
び３-クロロプロピルアミン０.６７ｍｌの溶液に、水素
化ナトリウム（鉱物油に６０％分散）０.０６３ｇを窒
素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で４０時
間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノール／３
０％アンモニア溶液（95／5／1）を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、
引き続いてシュウ酸で処理し、白色固体として標記化合
物（Ｉ−ｒ）０.４０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.79（３
Ｈ，ｓ）；1.01（３Ｈ，ｓ）；2.33（１Ｈ，ｄ）；2.51
−2.64（３Ｈ，ｍ）；2.83（２Ｈ，ｂｔ）；3.22（１
Ｈ，ｂｓ）；3.49（１Ｈ，ｂｓ）；6.52（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.29（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）
【００５５】実施例１９ ３β-{２-(１-ピロリジニル)エチルチオ)-１４β,１５
β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン
-１７α-オール（Ｉ−ｓ） 標記化合物（Ｉ−ｓ)（０.１９ｇ）は、３β-メルカプ
ト-１４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-１７α-オール（実施例１７）０.２５
ｇおよび１-(２-クロロエチル)ピロリジン(０.６３ｇ)
から実施例１８記載と同様の方法を用いて、淡黄色固体
として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.81（３
Ｈ，ｓ）；1.0（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｄ）；2.51
−2.61（５Ｈ，ｍ）；2.65−2.69（４Ｈ，ｂｔ）；3.49
（１Ｈ，ｂｓ）；3.76（１Ｈ，ｂｓ）；6.52（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.31（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）
β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン
-１７α-オール（Ｉ−ｓ） 標記化合物（Ｉ−ｓ)（０.１９ｇ）は、３β-メルカプ
ト-１４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-１７α-オール（実施例１７）０.２５
ｇおよび１-(２-クロロエチル)ピロリジン(０.６３ｇ)
から実施例１８記載と同様の方法を用いて、淡黄色固体
として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.81（３
Ｈ，ｓ）；1.0（３Ｈ，ｓ）；2.22（１Ｈ，ｄ）；2.51
−2.61（５Ｈ，ｍ）；2.65−2.69（４Ｈ，ｂｔ）；3.49
（１Ｈ，ｂｓ）；3.76（１Ｈ，ｂｓ）；6.52（１Ｈ，ｂ
ｓ）；7.31（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）
【００５６】実施例２０ １７α-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３β,１４
β,１７β-トリオール（Ｉ−ｔ） 標記化合物（Ｉ−ｔ)（０.７０ｇ）は、３β,１４β,１
７β-トリヒドロキシ-５β,１７α-カルド-２０(２２)-
エノリド（サイトー等、ケミカル・ファーマシューティ
カル・ブレティン（Chem．Pharm．Bull.)、1970年、18
巻、629頁）１.１ｇから、実施例１記載と同様の方法に
従い得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.98（３
Ｈ，ｓ）；1.05（３Ｈ，ｓ）；2.97（１Ｈ，ｂｓ）；3.
68（１Ｈ，ｂｓ）；4.14（１Ｈ，ｍ）；6.39（１Ｈ，
ｍ）；7.39（２Ｈ，ｍ）
β,１７β-トリオール（Ｉ−ｔ） 標記化合物（Ｉ−ｔ)（０.７０ｇ）は、３β,１４β,１
７β-トリヒドロキシ-５β,１７α-カルド-２０(２２)-
エノリド（サイトー等、ケミカル・ファーマシューティ
カル・ブレティン（Chem．Pharm．Bull.)、1970年、18
巻、629頁）１.１ｇから、実施例１記載と同様の方法に
従い得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.98（３
Ｈ，ｓ）；1.05（３Ｈ，ｓ）；2.97（１Ｈ，ｂｓ）；3.
68（１Ｈ，ｂｓ）；4.14（１Ｈ，ｍ）；6.39（１Ｈ，
ｍ）；7.39（２Ｈ，ｍ）
【００５７】実施例２１ ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７α-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７β-ジオール
（Ｉ−ｕ） 標記化合物（Ｉ−ｕ）(０.３２ｇ)は、１７α-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７β-トリオ
ール（Ｉ−ｔ）(１.０ｇ)から、実施例４記載と同様の
方法を用いて、白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.96（３
Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.70（６Ｈ，
ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；
6.38（１Ｈ，ｂｓ）；7.39（２Ｈ，ｂｓ）
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７β-ジオール
（Ｉ−ｕ） 標記化合物（Ｉ−ｕ）(０.３２ｇ)は、１７α-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７β-トリオ
ール（Ｉ−ｔ）(１.０ｇ)から、実施例４記載と同様の
方法を用いて、白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.96（３
Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.70（６Ｈ，
ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；
6.38（１Ｈ，ｂｓ）；7.39（２Ｈ，ｂｓ）
【００５８】実施例２２ ３β,１７β-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７α-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール
（Ｉ−ｖ） 標記化合物（Ｉ−ｖ）(０.３１ｇ)は、１７α-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７β-トリオ
ール（Ｉ−ｔ）(０.３０ｇ)から、実施例８記載と同様
の方法を用いて、白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；1.01（３
Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；2.48−2.70（１２Ｈ，
ｍ）；3.19−3.31（２Ｈ，ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，
ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；6.23（１Ｈ，ｂｓ）；7.39
（２Ｈ，ｂｓ）
７α-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール
（Ｉ−ｖ） 標記化合物（Ｉ−ｖ）(０.３１ｇ)は、１７α-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β,１７β-トリオ
ール（Ｉ−ｔ）(０.３０ｇ)から、実施例８記載と同様
の方法を用いて、白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；1.01（３
Ｈ，ｓ）；1.03（３Ｈ，ｓ）；2.48−2.70（１２Ｈ，
ｍ）；3.19−3.31（２Ｈ，ｍ）；3.48−3.59（２Ｈ，
ｍ）；3.62（１Ｈ，ｂｓ）；6.23（１Ｈ，ｂｓ）；7.39
（２Ｈ，ｂｓ）
【００５９】実施例２３ ３β-〔２-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}エトキシ〕
-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１
７α-ジオール（Ｉ−ｗ） 乾燥ピリジン９ｍｌ中３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-
１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７
α-ジオール（Ｉ−ｂ）０.８５ｇの溶液に、塩化トシル
０.７６ｇを室温でゆっくりと加えた。５時間撹拌後、
水１５ｍｌおよび酢酸エチル６０ｍｌを加え、有機層を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、白色固体として
３β-(２-トシルオキシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール１.１ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.90（３Ｈ，ｓ）；2.48（３Ｈ，ｓ）；3.52
−3.62（３Ｈ，ｍ）；4.15−4.20（２Ｈ，ｍ）；6.53
（１Ｈ，ｂｓ）；7.30−7.38（３Ｈ，ｍ）；7.42（１
Ｈ，ｂｓ）；7.78−7.83（２Ｈ，ｄ）
-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１
７α-ジオール（Ｉ−ｗ） 乾燥ピリジン９ｍｌ中３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-
１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７
α-ジオール（Ｉ−ｂ）０.８５ｇの溶液に、塩化トシル
０.７６ｇを室温でゆっくりと加えた。５時間撹拌後、
水１５ｍｌおよび酢酸エチル６０ｍｌを加え、有機層を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、白色固体として
３β-(２-トシルオキシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール１.１ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.90（３Ｈ，ｓ）；2.48（３Ｈ，ｓ）；3.52
−3.62（３Ｈ，ｍ）；4.15−4.20（２Ｈ，ｍ）；6.53
（１Ｈ，ｂｓ）；7.30−7.38（３Ｈ，ｍ）；7.42（１
Ｈ，ｂｓ）；7.78−7.83（２Ｈ，ｄ）
【００６０】無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中Ｎａ
Ｈ(鉱物油に６０％分散）０.１ｇの懸濁液に、１-(２-
ヒドロキシエチル)ピロリジン０.２ｇを窒素雰囲気下室
温で加えた。その混合物を還流温度で２時間保持し、次
に３β-(２-トシルオキシエトキシ)-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール０.
５５ｇを加えた。その混合物を還流温度で４時間保持
し、次に、水３０ｍｌを注意深く加えた。残留物を塩化
メチレンで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生
成物を塩化メチレン／メタノール（95／5）を溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
で精製し、明黄色固体として標記化合物（Ｉ−ｗ）０.
３６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.90（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.67（４Ｈ，
ｍ）；2.67−2.78（２Ｈ，ｍ）；3.51−3.58（２Ｈ，
ｍ）；3.58−3.68（５Ｈ，ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；
7.37（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
Ｈ(鉱物油に６０％分散）０.１ｇの懸濁液に、１-(２-
ヒドロキシエチル)ピロリジン０.２ｇを窒素雰囲気下室
温で加えた。その混合物を還流温度で２時間保持し、次
に３β-(２-トシルオキシエトキシ)-１７β-(３-フリ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール０.
５５ｇを加えた。その混合物を還流温度で４時間保持
し、次に、水３０ｍｌを注意深く加えた。残留物を塩化
メチレンで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生
成物を塩化メチレン／メタノール（95／5）を溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）
で精製し、明黄色固体として標記化合物（Ｉ−ｗ）０.
３６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.90（３Ｈ，ｓ）；2.52−2.67（４Ｈ，
ｍ）；2.67−2.78（２Ｈ，ｍ）；3.51−3.58（２Ｈ，
ｍ）；3.58−3.68（５Ｈ，ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；
7.37（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
【００６１】実施例２４ ３β-(２-メチルアミノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−
ｘ） ３．２Ｍメチルアミンのメタノール溶液１８ｍｌに、実
施例２３の中間体として調製された３β-(２-トシルオ
キシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタ
ン-１４β,１７α-ジオール０.３０ｇを加えた。その溶
液を窒素下還流温度で１１時間保持し、次に減圧下で蒸
発乾固した。生じた固体をｎ-ヘキサンで洗浄し、明黄
色糊状固体として標記化合物（Ｉ−ｘ）０.１６ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，ｓ）；2.54（３Ｈ，ｓ）；2.82
（２Ｈ，ｔ）；3.00−3.08（２Ｈ，ｍ）；3.68（１Ｈ，
ｂｓ）；6.53（１Ｈ，ｓ）；7.37（１Ｈ，ｓ）；7.42
（１Ｈ，ｓ）
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−
ｘ） ３．２Ｍメチルアミンのメタノール溶液１８ｍｌに、実
施例２３の中間体として調製された３β-(２-トシルオ
キシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタ
ン-１４β,１７α-ジオール０.３０ｇを加えた。その溶
液を窒素下還流温度で１１時間保持し、次に減圧下で蒸
発乾固した。生じた固体をｎ-ヘキサンで洗浄し、明黄
色糊状固体として標記化合物（Ｉ−ｘ）０.１６ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.92（３Ｈ，ｓ）；2.54（３Ｈ，ｓ）；2.82
（２Ｈ，ｔ）；3.00−3.08（２Ｈ，ｍ）；3.68（１Ｈ，
ｂｓ）；6.53（１Ｈ，ｓ）；7.37（１Ｈ，ｓ）；7.42
（１Ｈ，ｓ）
【００６２】実施例２５ ３β-(３-グアニジノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−
ｙ） 無水エタノール２０ｍｌ中３β-(３-アミノプロポキシ)
-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１
７α-ジオール（Ｉ−ｃ）０.４３ｇの溶液に、３,５-ジ
メチル-１-ピラゾリルホルムアミジニウムニトレート
０.３５ｇを加え、その混合物を還流温度で２４時間保
持した。エタノールは、減圧下で濃縮し、白色固体とし
て結晶化した標記化合物（Ｉ−ｙ）０.３９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,DMSO-d6,TMSからのppm）；0.70
（３Ｈ，ｓ）；0.85（３Ｈ，ｓ）；3.14（２Ｈ，ｍ）；
3.35（２Ｈ，ｍ）；3.54（１Ｈ，ｂｓ）；3.82（１Ｈ，
ｂｓ）；6.56（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）；7.
55（１Ｈ，ｂｓ）
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−
ｙ） 無水エタノール２０ｍｌ中３β-(３-アミノプロポキシ)
-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１
７α-ジオール（Ｉ−ｃ）０.４３ｇの溶液に、３,５-ジ
メチル-１-ピラゾリルホルムアミジニウムニトレート
０.３５ｇを加え、その混合物を還流温度で２４時間保
持した。エタノールは、減圧下で濃縮し、白色固体とし
て結晶化した標記化合物（Ｉ−ｙ）０.３９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,DMSO-d6,TMSからのppm）；0.70
（３Ｈ，ｓ）；0.85（３Ｈ，ｓ）；3.14（２Ｈ，ｍ）；
3.35（２Ｈ，ｍ）；3.54（１Ｈ，ｂｓ）；3.82（１Ｈ，
ｂｓ）；6.56（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）；7.
55（１Ｈ，ｂｓ）
【００６３】実施例２６ ３β-(２,３-ジアミノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)
-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−
ｚ） Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド０.８４ｇ、水７ｍ
ｌ、アセトン１５ｍｌおよび０.０６Ｍエーテル性オス
ミウムテトロキシド溶液２ｍｌの混合物に、実施例３の
中間体として調製された３β-(プロプ-２-エノキシ)-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α
-ジオール２.５ｇ（tert-ブタノール３３ｍｌに溶解）
を室温で加えた。その混合物を２０時間静置し、飽和ヒ
ドロ亜硫酸ナトリウム溶液５０ｍｌおよびセライト３ｇ
を加え、それを２時間撹拌後、濾過した。有機溶媒を減
圧下で蒸留し、水相を塩化メチレンで抽出後、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（20
／80）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体として３β-(２,３
-ジヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール２.２ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.46−3.60（２Ｈ，
ｍ）；3.68（１Ｈ，ｂｓ）；3.70−3.79（２Ｈ，ｍ）；
3.82−3.92（１Ｈ，ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.37
（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール（Ｉ−
ｚ） Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド０.８４ｇ、水７ｍ
ｌ、アセトン１５ｍｌおよび０.０６Ｍエーテル性オス
ミウムテトロキシド溶液２ｍｌの混合物に、実施例３の
中間体として調製された３β-(プロプ-２-エノキシ)-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α
-ジオール２.５ｇ（tert-ブタノール３３ｍｌに溶解）
を室温で加えた。その混合物を２０時間静置し、飽和ヒ
ドロ亜硫酸ナトリウム溶液５０ｍｌおよびセライト３ｇ
を加え、それを２時間撹拌後、濾過した。有機溶媒を減
圧下で蒸留し、水相を塩化メチレンで抽出後、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（20
／80）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体として３β-(２,３
-ジヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール２.２ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.95（３Ｈ，ｓ）；3.46−3.60（２Ｈ，
ｍ）；3.68（１Ｈ，ｂｓ）；3.70−3.79（２Ｈ，ｍ）；
3.82−3.92（１Ｈ，ｍ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.37
（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
【００６４】乾燥ピリジン６.４ｍｌ中３β-(２,３-ジ
ヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アン
ドロスタン-１４β,１７α-ジオール０.８２ｇの溶液
に、塩化トシル０.８ｇを温度０℃で加えた。５時間
後、水１５ｍｌおよび酢酸エチル６０ｍｌを加え、有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に、減圧
下で蒸発乾固した。得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／
酢酸エチル（80／20）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体と
して３β-(２,３-ジトシロキシプロポキシ)-１７β-(３
-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオー
ル１.２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.88（３Ｈ，ｓ）；2.45（６Ｈ，ｂｓ）；3.
45−3.55（３Ｈ，ｍ）；4.05−4.18（２Ｈ，ｍ）；4.62
（１Ｈ，ｂｓ）；6.58（１Ｈ，ｂｓ）；7.30−7.43（６
Ｈ，ｍ）；7.70−7.82（４Ｈ，ｍ）
ヒドロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アン
ドロスタン-１４β,１７α-ジオール０.８２ｇの溶液
に、塩化トシル０.８ｇを温度０℃で加えた。５時間
後、水１５ｍｌおよび酢酸エチル６０ｍｌを加え、有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に、減圧
下で蒸発乾固した。得られた粗生成物をｎ-ヘキサン／
酢酸エチル（80／20）を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、白色固体と
して３β-(２,３-ジトシロキシプロポキシ)-１７β-(３
-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオー
ル１.２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.85（３
Ｈ，ｓ）；0.88（３Ｈ，ｓ）；2.45（６Ｈ，ｂｓ）；3.
45−3.55（３Ｈ，ｍ）；4.05−4.18（２Ｈ，ｍ）；4.62
（１Ｈ，ｂｓ）；6.58（１Ｈ，ｂｓ）；7.30−7.43（６
Ｈ，ｍ）；7.70−7.82（４Ｈ，ｍ）
【００６５】ジメチルスルホキシド９ｍｌ中３β-(２,
３-ジトシロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール１.２ｇの溶
液に、アジ化ナトリウム１ｇを室温で加えた。溶液を還
流温度で３時間保持し、次に水５ｍｌを加え、残留物を
塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られ
た粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶
離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）で精製し、３β-(２,３-ジアジドプロポキシ)-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α
-ジオール０.７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.86（３
Ｈ，ｓ）；0.94（３Ｈ，ｓ）；3.4−3.7（６Ｈ，ｍ）；
6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１
Ｈ，ｂｓ）
３-ジトシロキシプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール１.２ｇの溶
液に、アジ化ナトリウム１ｇを室温で加えた。溶液を還
流温度で３時間保持し、次に水５ｍｌを加え、残留物を
塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られ
た粗生成物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（80／20）を溶
離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）で精製し、３β-(２,３-ジアジドプロポキシ)-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α
-ジオール０.７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.86（３
Ｈ，ｓ）；0.94（３Ｈ，ｓ）；3.4−3.7（６Ｈ，ｍ）；
6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.37（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１
Ｈ，ｂｓ）
【００６６】ジエチルエーテル１０ｍｌ中３β-(２,３-
ジアジドプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１４β,１７α-ジオール０.４２ｇの溶液をジ
エチルエーテル６ｍｌ中リチウムアルミニウムヒドリド
０.１５ｇの懸濁液に加える。
ジアジドプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１４β,１７α-ジオール０.４２ｇの溶液をジ
エチルエーテル６ｍｌ中リチウムアルミニウムヒドリド
０.１５ｇの懸濁液に加える。
【００６７】その混合物を還流温度で１２時間保持し、
次に、水０.３２ｍｌ、水酸化ナトリウム（１０％水溶
液）０.３２ｍｌおよび水１．５ｍｌを順番に加えた。
混合物をセライトケーク上で濾過し、有機溶液を水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノール／３
０％アンモニア溶液（90／10／1）を溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製
し、白色固体の標記化合物（Ｉ−ｚ）０.３４ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.84（３
Ｈ，ｓ）；0.90（３Ｈ，ｓ）；2.70−3.50（５Ｈ，
ｍ）；3.68（１Ｈ，ｂｓ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.37
（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
次に、水０.３２ｍｌ、水酸化ナトリウム（１０％水溶
液）０.３２ｍｌおよび水１．５ｍｌを順番に加えた。
混合物をセライトケーク上で濾過し、有機溶液を水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノール／３
０％アンモニア溶液（90／10／1）を溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製
し、白色固体の標記化合物（Ｉ−ｚ）０.３４ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,CDCl3,TMSからのppm）；0.84（３
Ｈ，ｓ）；0.90（３Ｈ，ｓ）；2.70−3.50（５Ｈ，
ｍ）；3.68（１Ｈ，ｂｓ）；6.53（１Ｈ，ｂｓ）；7.37
（１Ｈ，ｂｓ）；7.42（１Ｈ，ｂｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルイゼ・クアドリ イタリア、イ−20036チェルヌスコ・エッ セ／エンネ、ヴィア・チ・ポルタ11番 (72)発明者 ルイジ・ベルナルディ イタリア、イ−20151ミラノ、ヴィア・ピ ネロロ30番 (72)発明者 ジュゼッペ・ビアンキ イタリア、イ−20124ミラノ、ヴィア・ヴ ィゴーニ５番 (72)発明者 パトリツィア・フェラーリ イタリア、イ−21100ヴァレーゼ、ヴィ ア・ガスパロット57番 (72)発明者 ピエロ・メローニ イタリア、イ−20091ブレッソ（ミラノ）、 ヴィア・チェントゥレリ１番 (72)発明者 ロレダナ・ヴァレンティノ イタリア、イ−20090ブッチナスコ（ミラ ノ）、ヴィア・セコンド・ジューニョ４番
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 記号： 【化２】 は１７位の置換基がαまたはβ配置であることを示し；
記号----は単結合または二重結合を表し；Ｙは、３位の
----が二重結合のとき、酸素またはグアニジノイミノで
あり、３位の----が単結合であり、かつαまたはβ配置
のとき、水素、ＯＲ4またはＳＲ4であり；Ｒは、非置換
であるか、または３-フリルもしくは４-ピリダジニル基
で置換され；Ｒ1は、ＯＨまたはＮＲ5Ｒ6により置換さ
れる水素；メチル；エチル；またはｎ-プロピル基であ
り；Ｒ2は、水素であるか、またはＲ3と共にオキシラン
環の１個の結合であり；Ｒ3は、水素であるか、または
Ｒ2と共にオキシラン環の１個の結合であり；Ｒ4は、水
素；メチル；Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アル
ケニルまたはＣ２−Ｃ６アシルであり、これらのアルキ
ル、アルケニル、およびアシル基は非置換であるか、ま
たは４級アンモニウム基、または１またはそれ以上のＯ
Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ホルミル、アミジノ、グアニジノイミ
ノにより置換されるか、またはＮＲ8Ｒ9およびヒドロキ
シで置換され；Ｒ5、Ｒ6は、独立して水素；メチル；非
置換または、１個のＮＲ10Ｒ11またはＮＲ10Ｒ11とヒド
ロキシにより置換されるＣ２−Ｃ６アルキルであるか、
またはＲ5Ｒ6が窒素原子と共に、所望により酸素または
硫黄または窒素から選ばれるもう１個のヘテロ原子を含
む非置換または置換の飽和または不飽和の五員もしくは
六員のヘテロ単環を形成し；Ｒ7は、水素、メチルまた
はＣ２−Ｃ４アルキルであり、このアルキルは、非置換
であるか、または１個もしくはそれ以上のＮＲ10Ｒ11、
またはＮＲ10Ｒ11およびヒドロキシで置換され；Ｒ8、
Ｒ9は、独立して水素；メチル；Ｃ２−Ｃ６アルキルま
たはＣ３−Ｃ６アルケニルであり、これらのアルキルお
よびアルケニル基は非置換であるか、または１個または
それ以上のＮＲ10Ｒ11またはＮＲ10Ｒ11とヒドロキシに
より置換されるか、またはＲ8とＲ9が窒素原子と共に、
所望により酸素または硫黄または窒素から選ばれるもう
１個のヘテロ原子を含む非置換または置換されている飽
和または不飽和の五員もしくは六員のヘテロ単環を形成
するか、またはＲ8は水素であり、Ｒ9はアミジノであ
り；Ｒ10、Ｒ11は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
またはＲ10とＲ11が窒素原子と共に飽和または不飽和の
五員もしくは六員環のヘテロ単環を形成する〕で示され
る１７-(３-フリル)および(４-ピリダジニル)-５β,１
４β-アンドロスタン誘導体。 - 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される
化合物の立体異性体、ＺおよびＥ異性体、互変異性体、
光学異性体およびそれらの混合物および代謝物、代謝前
駆体および医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項３】１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン
-３β,１４β,１７α-トリオール ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５
β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(２-アミノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(２-メチルアミノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-〔２-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}エトキ
シ〕-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４
β,１７α-ジオール ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ)-１７β-(３-
フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(１-イミダゾリル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(２-イミダゾリン２-イル)エトキシ}-１７β-
(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール ３β-{２-(２-アミジノ)エトキシ}-１７β-(３-フリル)
-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-〔２-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}エトキシ〕
-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１
７α-ジオール ３β-(２-グアニジノエトキシ)-１７β-(３-フリル)-５
β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-グアニジノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)-
５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-アミノ-２-ヒドロキシプロポキシ)-１７β-
(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール ３β-(２,３-ジアミノプロポキシ)-１７β-(３-フリル)
-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール １７β-(３-フリル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロス
タン-３β,１４β-ジオール １７β-(３-フリル)-１７α-{２-(１-ピロリジニル)エ
トキシ}-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール １７β-(３-フリル)-１７α-(３-アミノプロポキシ)-５
β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１４β-
オール ３β,１７α-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール ３β,１７α-ビス(３-アミノプロポキシ)-１７β-(３-
フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール １４β,１７α-ジヒドロキシ-１７β-(３-フリル)-５β
-アンドロスタン-３-オン ３-グアニジノイミノ-１７β-(３-フリル)-５β-アンド
ロスタン-１４β,１７α-ジオール １７β-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-３β,
１４β,１７α-トリオール ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１７β-(４-ピリダジニ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-(３-アミノプロポキシ)-１７β-(４-ピリダジニ
ル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(４-ピ
リダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジオ
ール ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}-１７β-(４-
ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７α-ジ
オール １７β-(４-ピリダジニル)-１７α-(３-アミノプロポキ
シ)-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(４-ピ
リダジニル)-１７α-メトキシ-５β-アンドロスタン-１
４β-オール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(４-ピ
リダジニル)-１７α-(３-アミノプロポキシ)-５β-アン
ドロスタン-１４β-オール １４β,１７α-ジヒドロキシ-１７β-(４-ピリダジニ
ル)-５β-アンドロスタン-３-オン ３-グアニジノイミノ-１７β-(４-ピリダジニル)-５β-
アンドロスタン-１４β,１７α-ジオール １４β,１５β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-ア
ンドロスタン-３β,１７α-ジオール ３β-(２-ヒドロキシエトキシ)-１４β,１５β-エポキ
シ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-
オール ３β-(３-アミノプロポキシ)-１４β,１５β-エポキシ-
１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１７α-オー
ル ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１４β,１５β-
エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１
７α-オール ３β-{３-(１-ピロリジニル)プロポキシ}-１４β,１５
β-エポキシ-１７β-(３-フリル)-５β-アンドロスタン
-１７α-オール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７β-(３-フ
リル)-１７α-メトキシ-１４β,１５β-エポキシ-５β-
アンドロスタン １７α-ヒドロキシ-１７β-(３-フリル)-１４β,１５β
-エポキシ-５β-アンドロスタン-３-オン ３-グアニジノイミノ-１７β-(３-フリル)-１４β,１５
β-エポキシ-５β-アンドロスタン-１７α-オール １４β,１５β-エポキシ-１７β-(４-ピリダジニル)-５
β-アンドロスタン-３β,１７α-ジオール １７α-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-３β,１４
β,１７β-トリオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７α-(３-フ
リル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７β-ジオール ３β,１７β-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７α-(３-フリル)-５β-アンドロスタン-１４β-オール １７α-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-３β,
１４β,１７β-トリオール ３β-{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１７α-(４-ピ
リダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β,１７β-ジオ
ール ３β,１７β-ビス{２-(１-ピロリジニル)エトキシ}-１
７α-(４-ピリダジニル)-５β-アンドロスタン-１４β-
オール および上記定義の３β誘導体の３α誘導体、更に、対応
する３αおよび３βチオ誘導体（Ｙ＝Ｓ）から選択され
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 式（II）： 【化３】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは、Ｙがグアニジノイミノでは
なく、またグアニジノイミノまたはグアニジノもしくは
アミジノ基を含有しないこと以外は上記で定義と同じで
あり；もしＹ、Ｒ1および／またはＲ2中にヒドロキシ、
メルカプト、アミノおよびオキソ基が存在しているなら
ば、必要に応じて適切な保護基で保護されている〕で示
される化合物の金属ヒドリド錯体での還元を含む請求項
１記載の化合物（Ｉ）の合成方法。 - 【請求項５】 対応する式（Ｉ）(式中、Ｒ1および／ま
たはＲ4は水素であり、Ｒ2およびＲ3は、上記の定義と
同じである）の化合物と式（ＩＶ）：Ｒ1−Ｚ（ＩＶ）
および式（Ｖ）：Ｒ4−Ｚ（Ｖ）〔式中、 Ｒ1およびＲ4は、水素を除いて上記で定義したものと同
じであり、Ｚは、ハロゲン、メシルオキシまたはトシル
オキシ基等の電子吸引基であり、結合している炭素原子
に求電子性を与える〕で示される化合物との縮合を含む
式（Ｉ）(式中、Ｙは、ＯＲ4またはＳＲ4であり、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は、上記の定義と同じである）の化合物の
合成のための請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 医薬的に許容され得る担体および／また
は希釈剤と共に一般式（Ｉ）で示される化合物を含む医
薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4227616A DE4227616C2 (de) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | 17-(3-Furyl)-und 17-(4-Pyridazinyl)-5beta, 14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammemsetzungen |
| DE4227616-0 | 1992-08-20 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5289181A Division JPH06219951A (ja) | 1992-08-20 | 1993-11-18 | 心臓血管疾患処置剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157586A true JPH06157586A (ja) | 1994-06-03 |
| JP3357427B2 JP3357427B2 (ja) | 2002-12-16 |
Family
ID=6465993
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20494793A Expired - Lifetime JP3357427B2 (ja) | 1992-08-20 | 1993-08-19 | 心臓血管系に作用する１７−（３−フリル）および１７−（４−ピリダジニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体 |
| JP5289181A Pending JPH06219951A (ja) | 1992-08-20 | 1993-11-18 | 心臓血管疾患処置剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5289181A Pending JPH06219951A (ja) | 1992-08-20 | 1993-11-18 | 心臓血管疾患処置剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5591734A (ja) |
| EP (1) | EP0583578B1 (ja) |
| JP (2) | JP3357427B2 (ja) |
| KR (1) | KR100276528B1 (ja) |
| AT (1) | ATE152118T1 (ja) |
| CA (1) | CA2103826C (ja) |
| DE (2) | DE4227616C2 (ja) |
| DK (1) | DK0583578T3 (ja) |
| ES (1) | ES2100396T3 (ja) |
| GR (1) | GR3023311T3 (ja) |
| HK (1) | HK1005876A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA935865B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010529082A (ja) * | 2007-06-07 | 2010-08-26 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 血管形成または内部粥腫切除術後の再狭窄および臓器線維症を原因とする疾患の処置に有用な５β，１４β−アンドロスタン誘導体 |
| JP2012521383A (ja) * | 2009-03-23 | 2012-09-13 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | タンパク尿、糸球体硬化、及び腎不全の治療に有用な５−β，１４−β−アンドロスタン誘導体 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
| EP2329826A1 (en) | 2001-07-13 | 2011-06-08 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclines for the treatment of multiple sclerosis |
| EP1951738B1 (en) | 2005-11-25 | 2012-01-18 | Rostaquo S.p.A. | Further crystalline forms of rostafuroxin |
| EP2431469A3 (en) | 2006-05-15 | 2012-05-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| WO2011029639A2 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| ME02347B (me) | 2009-10-19 | 2016-06-20 | Rostaquo S P A | Rostafuroksin za farmakogenomsko lečenje kardiovaskularnih stanja |
| CN108152432B (zh) * | 2017-12-29 | 2020-11-20 | 兆科药业（合肥）有限公司 | 一种罗他夫辛片高效液相检测方法 |
| US11337988B2 (en) | 2018-09-27 | 2022-05-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of ouabain antagonists to inhibit viral infection |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH621803A5 (ja) * | 1974-08-08 | 1981-02-27 | Siphar Sa | |
| HU171166B (hu) * | 1975-07-15 | 1977-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov |
| DE2614046C2 (de) * | 1976-04-01 | 1984-08-02 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue 17α-Hydroxy-Cardenolid-Glykoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4380624A (en) * | 1981-07-31 | 1983-04-19 | Advance Biofactures Corp. | Novel isomers of bufalin and resibufogenin and their preparation |
| DE4221636C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-03-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Cyclopentanperhydrophenanthren-17beta-(3-furyl)-3-Derivate |
-
1992
- 1992-08-20 DE DE4227616A patent/DE4227616C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-25 DK DK93110187.7T patent/DK0583578T3/da active
- 1993-06-25 EP EP93110187A patent/EP0583578B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-25 AT AT93110187T patent/ATE152118T1/de active
- 1993-06-25 DE DE69310052T patent/DE69310052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-25 ES ES93110187T patent/ES2100396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-11 CA CA002103826A patent/CA2103826C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-12 ZA ZA935865A patent/ZA935865B/xx unknown
- 1993-08-16 US US08/106,893 patent/US5591734A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-19 JP JP20494793A patent/JP3357427B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-20 KR KR1019930016226A patent/KR100276528B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 JP JP5289181A patent/JPH06219951A/ja active Pending
-
1995
- 1995-06-02 US US08/458,822 patent/US5567697A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-02 GR GR970400967T patent/GR3023311T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-05 HK HK98104942A patent/HK1005876A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010529082A (ja) * | 2007-06-07 | 2010-08-26 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 血管形成または内部粥腫切除術後の再狭窄および臓器線維症を原因とする疾患の処置に有用な５β，１４β−アンドロスタン誘導体 |
| JP2012521383A (ja) * | 2009-03-23 | 2012-09-13 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | タンパク尿、糸球体硬化、及び腎不全の治療に有用な５−β，１４−β−アンドロスタン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0583578B1 (en) | 1997-04-23 |
| EP0583578A2 (en) | 1994-02-23 |
| ES2100396T3 (es) | 1997-06-16 |
| JP3357427B2 (ja) | 2002-12-16 |
| DE69310052T2 (de) | 1997-09-18 |
| ATE152118T1 (de) | 1997-05-15 |
| CA2103826A1 (en) | 1994-02-21 |
| US5591734A (en) | 1997-01-07 |
| JPH06219951A (ja) | 1994-08-09 |
| EP0583578A3 (en) | 1994-07-06 |
| KR100276528B1 (ko) | 2001-02-01 |
| DE4227616A1 (de) | 1994-03-10 |
| ZA935865B (en) | 1994-03-10 |
| DE69310052D1 (de) | 1997-05-28 |
| DK0583578T3 (da) | 1997-07-21 |
| HK1005876A1 (en) | 1999-01-29 |
| DE4227616C2 (de) | 1995-04-13 |
| KR940003964A (ko) | 1994-03-14 |
| CA2103826C (en) | 1998-12-22 |
| US5567697A (en) | 1996-10-22 |
| GR3023311T3 (en) | 1997-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5721227A (en) | 17-aryl and 17-heterocyclyl-14β-5α-androstane, androstene and androstadiene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP5657052B2 (ja) | Ｃｎｓ疾患治療用医薬組成物の製造のためのプレグナンおよびアンドロスタンステロイドの使用 | |
| EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
| EP0192598A2 (de) | 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| FR2528434A1 (fr) | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament | |
| JP2792876B2 (ja) | １１β−フェニル−４，９，１５−エストラトリエン，その製法ならびに該化合物を含有する医薬品 | |
| HU209949B (en) | Process for the production of 11beta-4-estrene-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3357427B2 (ja) | 心臓血管系に作用する１７−（３−フリル）および１７−（４−ピリダジニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体 | |
| AU749163B2 (en) | S-substituted 11beta-benzaldoxime-estra-4,9-diene-carbonic acid thiolesters, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JP4297994B2 (ja) | 心臓血管系に活性のある新規の６−ヒドロキシおよび６−オキソ−アンドロスタン誘導体およびそれらを含有する製薬用組成物 | |
| US5914325A (en) | Steroids with radical-attracting aromatic substituents, process for the production thereof and pharmaceutical compounds containing the said substances | |
| CA1305699C (en) | 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives | |
| EP0742214B1 (en) | Seco-D steroids active in the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH0665284A (ja) | シクロペンタンペルヒドロフェナントレン−１７β−（３−フリル）−３−誘導体および医薬組成物 | |
| US4684636A (en) | Antiandrogenic sulfonylsteroidopyrazoles and processes for preparation method of use and compositions thereof | |
| EP0590272B1 (en) | 17B-Aryl and 17B-heterocyclyl-5-beta,14-beta-andostane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH06184187A (ja) | 心血管系に有効な新規ヒドラゾノ−５β、１４β−アンドロスタン誘導体、その製造法およびその化合物を含む医薬組成物 | |
| JP2011500524A (ja) | 心臓血管疾患のための医薬としての、２−および／または４−置換のアンドロスタンおよびアンドロステンのアミノオキシム誘導体 | |
| JPH07267983A (ja) | 心臓血管系に活性な新しい１７−イミノメチルアルケニル−５β，１４β−アンドロスタンおよび１７−イミノアルキル−５β，１４β−アンドロスタン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| JPH0665285A (ja) | ジギトキシゲニンおよびジヒドロジギトキシゲニン ３β−誘導体および医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081004 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091004 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091004 Year of fee payment: 7 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091004 Year of fee payment: 7 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091004 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101004 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111004 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121004 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131004 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |