JPH06157586A - 心臓血管系に作用する17−(3−フリル)および17−(4−ピリダジニル)−5β,14β−アンドロスタン誘導体 - Google Patents
心臓血管系に作用する17−(3−フリル)および17−(4−ピリダジニル)−5β,14β−アンドロスタン誘導体Info
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Abstract
び17β-(4-ピリダジニル)-5β,14β-アンドロス
タン誘導体類の合成、ならびにこれらを含有する心不全
や高血圧などの心臓血管疾患の処置用医薬組成物への応
用。 【構成】 式(I) 【化1】 で示される17-(3-フリル)および17β-(4-ピリダ
ジニル)-5β,14β-アンドロスタン誘導体および該化
合物とそれらを含有する医薬組成物の製造方法。
Description
17-(3-フリル)および17-(4-ピリダジニル)-5β,
14β-アンドロスタン誘導体類、これらの合成方法な
らびにこれらを含有する心不全や高血圧のような心臓血
管疾患の処置用医薬組成物に関連する。
記号----は単結合または二重結合を表し;Yは、3位の
----が二重結合のとき、酸素またはグアニジノイミノで
あり、3位の----が単結合であり、かつαまたはβ配置
のとき、水素、OR4またはSR4であり;Rは、非置換
であるか、または3-フリルもしくは4-ピリダジニル基
で置換され;R1は、OHまたはNR5R6により置換さ
れる水素;メチル;エチル;またはn-プロピル基であ
り;R2は、水素であるか、またはR3と共にオキシラン
環の1個の結合であり;R3は、水素であるか、または
R2と共にオキシラン環の1個の結合であり;R4は、水
素;メチル;C2−C6アルキルまたはC3−C6アル
ケニルまたはC2−C6アシルであり、これらのアルキ
ル、アルケニル、およびアシル基は非置換であるか、ま
たは4級アンモニウム基、または1個またはそれ以上の
OR7、NR8R9、ホルミル、アミジノ、グアニジノイ
ミノにより置換されるか、またはNR8R9およびヒドロ
キシで置換され;R5、R6は、独立して水素;メチル;
非置換または、1個のNR10R11またはNR10R11とヒ
ドロキシにより置換されるC2−C6アルキルである
か、またはR5R6が窒素原子と共に、所望により酸素ま
たは硫黄または窒素から選ばれるもう1個のヘテロ原子
を含む非置換または置換の飽和または不飽和の五員また
は六員のヘテロ単環を形成し;R7は、水素、メチルま
たはC2−C4アルキルであり、このアルキルは、非置
換であるか、または1個もしくはそれ以上のNR
10R11、またはNR10R11およびヒドロキシで置換さ
れ;R8、R9は、独立して水素;メチル;C2−C6ア
ルキルまたはC3−C6アルケニルであり、これらのア
ルキルおよびアルケニル基は非置換であるか、または1
個またはそれ以上のNR10R11またはNR10R11とヒド
ロキシにより置換されるか、またはR8とR9が窒素原子
と共に、所望により酸素または硫黄または窒素から選ば
れるもう1個のヘテロ原子を含む非置換または置換され
ている飽和または不飽和の五員もしくは六員環のヘテロ
単環を形成するか、またはR8は水素であり、R9はアミ
ジノであり;R10、R11は独立して水素、C1−C6ア
ルキル、またはR10とR11が窒素原子と共に飽和または
不飽和の五員もしくは六員のヘテロ単環を形成する〕で
示される化合物に関連する。
異性体、特にZおよびE異性体、光学異性体およびその
混合物、更にその代謝物および代謝前駆体をその全範囲
内に含む。
され得る塩もまた包含しており、それは、塩基の生物学
的活性を保持しており、塩酸、硫酸、リン酸、リンゴ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸
または安息香酸等の医薬的に許容され得る既知酸から誘
導される。
たは直鎖状基であってもよい。C1−C6アルキル基
は、好ましくは、C1−C4アルキル基(例、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブ
チル)である。C2−C6アルキル基は、好ましくは、
C2−C4アルキル基(例、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、sec-ブチル)である。C3−C6
アルケニル基は、好ましくは、C3−C4アルケニル基
(例、2-プロペニル、2-ブテニル基)である。C2−
C6アシル基は、好ましくは、C2−C4アシル基
(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル基)である。
メチルアンモニウムまたはN-メチルピロリジニウムま
たはN-メチルピペリジニウム基である。OR7基は、好
ましくは、水素、2-アミノエトキシ、3-アミノプロポ
キシ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-ジエチルアミノ
エトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、3-アミノ-
2-ヒドロキシプロポキシ、2,3-ジアミノプロポキ
シ、2-(1-ピロリジニル)エトキシ、3-(1-ピロリジ
ニル)プロポキシ基である。NR5R6基は、好ましく
は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニ
ル、モルホリノ、ピペラジニル、1-イミダゾリル、2-
アミノエチルアミノ、3-アミノプロピルアミノ基であ
る。NR8R9基は、好ましくは、アミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、モルホリノ、ピ
ペラジニル、1-イミダゾリル、1-グアニジノ、2-ア
ミノエチルアミノ、3-アミノプロピルアミノ、2-(1-
ピロリジニル)エチルアミノ、3-(1-ピロリジニル)プ
ロピルアミノ、3-アミノ-2-ヒドロキシプロピルアミ
ノ、3-(1-ピロリジニル)-2-ヒドロキシプロピルアミ
ノ、2,3-ジアミノプロピルアミノ、{2-(1-ピロリジ
ニル)エチル}メチルアミノ基である。
β,17α-トリオール 3β-(2-ヒドロキシエトキシ)-17β-(3-フリル)-5
β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(2-アミノエトキシ)-17β-(3-フリル)-5β-
アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(3-アミノプロポキシ)-17β-(3-フリル)-5β
-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(2-メチルアミノエトキシ)-17β-(3-フリル)-
5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ)-17β-(3-フ
リル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-〔2-{3-(1-ピロリジニル)プロポキシ}エトキ
シ〕-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14
β,17α-ジオール 3β-{3-(1-ピロリジニル)プロポキシ)-17β-(3-
フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-{2-(1-イミダゾリル)エトキシ)-17β-(3-フ
リル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-{2-(2-イミダゾリン2-イル)エトキシ)-17β-
(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオ
ール 3β-{2-(2-アミジノ)エトキシ)-17β-(3-フリル)
-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-〔2-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}エトキシ〕
-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,1
7α-ジオール 3β-(2-グアニジノエトキシ)-17β-(3-フリル)-5
β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(3-グアニジノプロポキシ)-17β-(3-フリル)-
5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)-17β-
(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオ
ール 3β-(2,3-ジアミノプロポキシ)-17β-(3-フリル)
-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 17β-(3-フリル)-17α-メトキシ-5β-アンドロス
タン-3β,14β-ジオール 17β-(3-フリル)-17α-{2-(1-ピロリジニル)エ
トキシ}-5β-アンドロスタン-3β,14β-ジオール 17β-(3-フリル)-17α-(3-アミノプロポキシ)-5
β-アンドロスタン-3β,14β-ジオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(3-フ
リル)-17α-メトキシ-5β-アンドロスタン-14β-
オール 3β,17α-ビス{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-1
7β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール 3β,17α-ビス(3-アミノプロポキシ)-17β-(3-
フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-(3-フリル)-5β
-アンドロスタン-3-オン 3-グアニジノイミノ-17β-(3-フリル)-5β-アンド
ロスタン-14β,17α-ジオール 17β-(4-ピリダジニル)-5β-アンドロスタン-3β,
14β,17α-トリオール 3β-(2-ヒドロキシエトキシ)-17β-(4-ピリダジニ
ル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(3-アミノプロポキシ)-17β-(4-ピリダジニ
ル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(4-ピ
リダジニル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオ
ール 3β-{3-(1-ピロリジニル)プロポキシ}-17β-(4-
ピリダジニル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジ
オール 17β-(4-ピリダジニル)-17α-(3-アミノプロポキ
シ)-5β-アンドロスタン-3β,14β-ジオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(4-ピ
リダジニル)-17α-メトキシ-5β-アンドロスタン-1
4β-オール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(4-ピ
リダジニル)-17α-(3-アミノプロポキシ)-5β-アン
ドロスタン-14β-オール 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-(4-ピリダジニ
ル)-5β-アンドロスタン-3-オン 3-グアニジノイミノ-17β-(4-ピリダジニル)-5β-
アンドロスタン-14β,17α-ジオール 14β,15β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-ア
ンドロスタン-3β,17α-ジオール 3β-(2-ヒドロキシエトキシ)-14β,15β-エポキ
シ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-17α-
オール 3β-(3-アミノプロポキシ)-14β,15β-エポキシ-
17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-17α-オー
ル 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-14β,15β-
エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-1
7α-オール 3β-{3-(1-ピロリジニル)プロポキシ}-14β,15
β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン
-17α-オール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(3-フ
リル)-17α-メトキシ-14β,15β-エポキシ-5β-
アンドロスタン 17α-ヒドロキシ-17β-(3-フリル)-14β,15β
-エポキシ-5β-アンドロスタン-3-オン 3-グアニジノイミノ-17β-(3-フリル)-14β,15
β-エポキシ-5β-アンドロスタン-17α-オール 14β,15β-エポキシ-17β-(4-ピリダジニル)-5
β-アンドロスタン-3β,17α-ジオール 17α-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-3β,14
β,17β-トリオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17α-(3-フ
リル)-5β-アンドロスタン-14β,17β-ジオール 3β,17β-ビス{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-1
7α-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール 17α-(4-ピリダジニル)-5β-アンドロスタン-3β,
14β,17β-トリオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17α-(4-ピ
リダジニル)-5β-アンドロスタン-14β,17β-ジオ
ール 3β,17β-ビス{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-1
7α-(4-ピリダジニル)-5β-アンドロスタン-14β-
オール および上記定義の3β誘導体の3α誘導体、更に、対応
する3αおよび3βチオ誘導体(Y=S)である。
化合物の合成方法にも関し、式(II):
ミノではなく、またグアニジノイミノまたはグアニジノ
もしくはアミジノ基を含まないこと以外は上記で定義と
同じであり;もしY、R1および/またはR2中にヒドロ
キシ、メルカプト、アミノおよびオキソ基が存在するな
らば、必要に応じて既知の方法によって保護されてお
り、もし、存在するならば、所望により、Y、R1およ
び/またはR2中に存在する保護基を除去した後、一般
式(I)の化合物を得、これを既知の方法によって一般
式(I)の他の化合物に転換し得る〕で示される化合物
の金属ヒドリド錯体と共に還元することから成る。これ
ら既知の方法は、例えば、水酸基のメルカプト官能基へ
の転換、水酸基もしくはメルカプト基のアルキル化、水
酸基の酸化またはオキソ官能基の還元、オキソまたは1
級アミノもしくはシアノ基、それぞれからのグアニジノ
イミノまたはグアニジノもしくはアミジノ基の形成、も
しくは二重結合から単結合への還元と同じくフリル環か
らピリダジニル環への転換等である。
---が単結合のとき、3α-または3β-ヒドロキシ、3
位の----が二重結合であれば、酸素であり、R1は水
素、R2は水素、Rは3-フリル、R3は水素である)で
示される化合物は、ヒドリド錯体(例、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリド等)と共に対応する既知の17-ラ
クトン(II)(例、3β,14β,17α-トリヒドロキシ
-5β-カルド-20(22)-エノリド(エヌ.ダニエリ
等、テトラヘドロン・レター(Tetrah.Lett)、1962
年、1281頁)、3-オキソ-14β,17α-ジヒドロキシ
-5β-カルド-20(22)エノリド(エム.エル.カル
バルハス等、ドラッグ・メタボリズム・アンド・ディス
ポジション(Drug Metab.Dispos.)、1983年、11巻、8
5頁)、3β,14β,17β-トリヒドロキシ-5β,17
α-カルド-20(22)エノリド(サイトー等、ケミカル
・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem.Pharm.
Bull.)、1970年、18巻、629頁)または式(II)の化合
物から当業者には周知の方法によって容易に得られる1
7-ラクトンを還元することで得られる。
単結合のとき、3α-または3β-ヒドロキシ、3位の--
--が二重結合であれば酸素であり、R1は水素、R2は、
R3と共にオキシラン環を成し、Rは3-フリルである)
で示される化合物は、対応する17β-ラクトン(III)
(例、3β-ヒドロキシ-14β,15β-エポキシ-5β-
カルド-20(22)-エノリド(エイチ.イシイ等、ケミ
カル・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem.Pha
rm.Bull.)、1963年、11巻、576頁)、3α-ヒドロキシ
-14β,15β-エポキシ-5β-カルド-20(22)-エ
ノリド(ドイツ特許第1,807,585号)、3β-ヒドロキシ
-14β,15β-エポキシ-5β,17α-カルド-20(2
2)-エノリド(ワイ.サイトー等、ケミカル・ファーマ
シューティカル・ブレティン(Chem.Pharm.Bull.)、19
71年、19巻、1363頁)、3-オキソ-14β,15β-エポ
キシ-5β-カルド-20(22)-エノリド(ドイツ特許第
1,807,585号)等)から、SeO2で酸化し、続いて不飽
和ラクトンをヒドリド錯体(例、ジイソブチルアルミニ
ウムヒドリド)で還元することによって得られる。
化合物への還元は、錯体金属ヒドリド(例、不活性溶媒
のメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル、ジクロロメタン、ジオキサン、ヘキサン、
シクロヘキサンまたはそれらの混合物中のNaBH4、
LiAlH4またはリチウムトリ-tert-ブトキシアルミ
ニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
等)を用いて、温度−78℃から溶媒混合物の還流温度
の範囲で行う。反応時間は数分間から数時間まで変化す
る。
であり、Yがグアニジノイミノではなく、更にグアニジ
ノイミノまたはグアニジノまたはアミジノ基を含まない
こと以外は、Y、R1、R2およびR3は上記で定義した
と同じである)は、対応する化合物(式中、Rが3-フ
リルである)を所望により必要に応じて、既知の方法に
よって保護されているYおよび/またはR1中に存在す
るアミノおよびオキソ基とNBS/AcONaおよびヒ
ドラジンヒドレートを用いて、必要ならば、もしあれ
ば、保護基を除去した後、一般式(I)の化合物を得、
これは、既知の方法によって一般式(I)の他の化合物
に転換し得る。
たはSR4であり、R1、R2およびR3は、上記の定義と
同じである)は、対応する化合物(I)(式中、R1およ
び/またはR4は水素であり、R2およびR3は、上記の
定義と同じである)から、式(IV):R1−Z(I
V)および式(V):R4−Z(V)〔式中、R1および
R4は、水素を除く以外は上記で定義したものと同じで
あり、Zは、ハロゲン、メシルオキシまたはトシルオキ
シ基等の電子吸引基であり、結合する炭素原子に求電子
性を与える〕で示される化合物との縮合によって合成さ
れ得る。反応は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活
性非プロトン性溶媒または適切なR1−ZもしくはR4−
Zを用い、温度0℃から反応混合物の還流温度の範囲で
行う。
合物は、既知であり、一般に商業的に入手可能である。
また、既知の方法により既知化合物から合成できる。化
合物(I)(式中、オキソ基が存在する)は、ヒドロキ
シ官能基を持つ対応する化合物(I)を例えばピリジン
またはテトラプロピリアンモニウムペルルテネート中C
rO3およびメチレンクロリド中N-メチルモルホリン-
N-オキシドを用い温度0℃から室温までの範囲で酸化
することにより得ることができる。化合物(I)(式
中、Yはα-ヒドロキシ基である)は、対応する化合物
(I)(式中、Yは酸素である)をヒドリド錯体(例、
メタノール、テトラヒドロフランまたはエチルエーテル
中のNaBH4、LiAlH4またはリチウムトリ-tert-
ブトキシアルミニウムヒドリド)を用い、温度−78℃
から室温の範囲で、還元することにより得ることができ
る。
が存在する)は、対応する化合物(I)(式中、オキソ
基が存在する)を、例えばエタノール、メタノール、ア
セトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中
のアミノグアニジンヒドロゲンカーボネートと、室温か
ら溶媒の還流温度の範囲で縮合することによって得るこ
とができる。化合物(I)(式中、Yはβ-メルカプト基
である)は、温度0℃から室温の範囲で、(I)の対応
する3α-ヒドロキシ誘導体と、例えば、ジアルキルア
ゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの
存在下、チオール酢酸との反応により得られる(I)の
対応する3β-アセチルチオ誘導体のアンモノリシスに
よって得ることができる。
ミダジニル基が存在する)は、対応する式(I)の化合
物(式中、シアノ基が存在する)を硫化水素の存在下、
例えばメチルクロロアルミニウムアミドまたは1,2-ジ
アミノエタンと反応させることによって得ることができ
る。化合物(I)(式中、グアニジノ基が存在する)
は、対応する式(I)の化合物(式中、1級アミンが存
在する)を、例えば1-アミジノ-3,5-ジメチルピラゾ
ールニトレートと反応させることによって得ることがで
きる。以上全ての成分置換は、当業者にはよく知られて
おり、オーガニック・ケミストリー(Organic Chemistr
y)の分野(例えば、ジェイ.マーチ、“アドバンスド
・オーガニック・ケミストリー”、ジェイ.ウィリーお
よびサンズ、1985年;ディー.バートンおよびダブリュ
ー.オー.オリス、“コンプリヘンシブ・オーガニック
・ケミストリー”、ペルガモン・プレス(Pergamon Pr
ess)、1979年参照)で、よく行われる方法の例にすぎな
い。
キシ-5β-カルド-20(22)-エノリド(対照化合物)
は既知であり、(エヌ.ダニエリ等、テトラヘドロン・
レター(Tetrah.Lett.)、1962年、1281頁);この化
合物およびその同種化合物は、心不全に対する薬剤とし
て開示されている(西ドイツ特許第2614−046;
エフ.ジー.ヘンダーソンおよびケー.ケー.チェン、
ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J.Me
d.Chem.)、1965年、577頁)が、抗高血圧作用について
の記述はない。
導体(I)および医薬的に許容され得るそれらの塩が、
既知物質3β,14β,17α-トリヒドロキシ-5β-カ
ルド-20(22)-エノリドと比較して、かなり毒性が低
く、また心不全および高血圧等の心臓血管疾患の処置剤
として有用であることを見いだした。更に、上記化合物
(I)は、Na+,K+−ATPアーゼのレセプター部位
に対する親和性を示し、Na+,K+−ATPアーゼの酵
素活性の部分的作用物質として挙動する。
位に対する親和性および酵素の阻害活性を測定するた
め、以下のテストを用いた:a)ジョージヘンセン(ジ
ョージヘンセン ピー.、BBA、1974年、356巻、36頁)
およびエルドマン(エルドマンイー.等、アルツナイミ
ッテル−フォルシュング(Arzneim.Forsh.)、1984年、
34巻、1314頁)に従い精製したNa+,K+−ATPアー
ゼからの特異的3H-ウワバイン結合の置換;b)試料化
合物の存在下および不存在下における、32P-ATPの
加水分解%として測定される精製Na+,K+−ATPア
ーゼ活性の阻害(モール エフ.等、バイオケミカル・
ファーマコロジー(Biochem.Pharmacol.)、1984年、33
巻、47頁)。
性高血圧症を持つ動物モデル、特にミラン(Milan)の
特発性高血圧症ラット(MHS)(ビアンチ ジー.、フ
ェラーリ ピー.、バーバー ビー.、ザ・ミラン・ハイ
パーテンシブ・ストレイン.イン・ハンドブック・オブ
・ハイパーテンション.(The Milan Hypertensive stra
in. In Handbook of hypertension.)4巻:エクスペ
リメンタル・アンド・ジェネティック・モデル・オブ・
ハイパーテンション.編集、ダブリュー.デ・ヨン-エ
ルセヴィア・サイエンス・パブリッシャー・ビー.ヴィ
ー.(Experimental and genetic models of hypertens
ion.Ed.W.de jong-Elsevier Science Publishers B.
V.)、1984年、328−349頁)を用いて試験した。
性を試験するために適用した方法は、以下のとおりであ
る:処置開始前に3ケ月齢の老高血圧症ラットの収縮期
血圧(SBP)および心拍数(HR)を間接的なテイル
-カフ法を用いて測定した(基準値)。次に、ラットを
少なくとも7匹づつの2群に分け、一方には本化合物を
摂取させ、他方(対照グループ)には賦形剤のみを摂取
させた。本化合物をメトセル0.5%(w/v)に懸濁
させたものを10日間、毎日経口投与した。SBPおよ
びHRを毎日処置の6時間後および24時間後に測定し
た。10日間の処置が完了した後、少なくとも2日間、
腸を洗浄して、どの程度の期間、SBPが低く維持され
るか、またはどの程度、基準値が回復するかを調べた。
よび対照化合物のもつ親和性および阻害活性を以下の表
に示す: 結合3H−ウワバイン置換 阻害活性 -logIC50 -logIC50 化合物I−a 5.8 4.5 化合物I−b 5.5 4.6 化合物I−c 6.3 5.1 化合物I−d 6.2 4.8 化合物I−f 5.3 4.6 化合物I−j 5.4 4.1 化合物I−k 6.0 4.8 化合物I−n 5.6 4.6 化合物I−r 5.4 4.5 化合物I−w 6.2 5.4 化合物I−x 6.3 5.0 化合物I−y 6.3 5.2 化合物I−z 6.2 5.3 対照化合物 5.9 5.3
おける対照化合物および本発明の幾つかの新規化合物の
活性を以下の表に示す: 自発性高血圧症ラット(MHS) における収縮期血圧降下 化合物 ラット数 投与量a SBP HR mg/kg/os mmHg 心拍数/分 対照 7 メトセル 172+/-2.0 328+/-8.6 化合物I−a 7 10 149+/-4.3 318+/-10.2 化合物I−d 7 10 158+/-2.5 325+/-9.3 化合物I−r 7 10 154+/-2.4 320+/-9.6 対照化合物 7 10 171+/-1.9 334+/-11.7a :メトセル0.5%w/v中
を説明する。 実施例1 17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-3β,14
β,17α-トリオール(I−a) 無水テトラヒドロフラン500ml中3β,14β,17
α-トリヒドロキシ-5β-カルド-20(22)-エノリド
(エヌ.ダニエリ等、テトラヘドロン・レター(Tetra
h.Lett.)、1962年、1281頁)28gの溶液に無水テト
ラヒドロフラン300mlで希釈したジイソブチルアル
ミニウムヒドリドの1Nシクロヘキサン溶液240ml
を−20℃で窒素雰囲気下撹拌しながら滴下して加え
た。その混合物に3%硫酸を注意深く加え、更に2時間
撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、そのセラ
イトは、塩化メチレンで洗浄した。有機層を炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で続けて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、更に減圧下蒸発乾固したした。粗生成
物を塩化メチレン/酢酸エチル(80/20)を溶離液とし
て用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で
精製し、白色固体として、標記化合物18.0gを得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.85(3
H,s);0.95(3H,S);4.14(1H,bs);6.
53(1H,bs);7.35(1H,bs);7.42(1H,
bs)
β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール(I−b) 乾燥テトラヒドロフラン200ml中NaH(鉱物油に
60%分散)2.20gの懸濁液に、17β-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオ
ール(I−a)6.8gを室温、窒素雰囲気下で加え、
生じた混合物を30分間還流し、ブロモアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール11.0mlを加え、懸濁液を3
0分間還流温度に保持した後、水60mlを注意深く加
え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸留した。残留物を
塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物
を、n-ヘキサン/酢酸エチル(80/20)を溶離液とし
て用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で
精製し、濃厚油状の3β-(2,2-ジエトキシエトキシ)
-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,1
7α-ジオール3.0gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.71(3
H,s);0.95(3H,S);2.70(1H,m);3.45
(2H,d);3.53−3.70(5H,m);4.60(1H,
m);6.53(1H,bs);7.35(1H,bs);7.42
(1H,bs)
トキシエトキシ)-17β-(3-フリル)-5β-アンドロス
タン-14β,17α-ジオール2.94gの溶液および飽
和酒石酸溶液180mlを60℃で2時間窒素雰囲気下
加熱した後、水100mlを加え、残留物を塩化メチレ
ンで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生
成物をn-ヘキサン/酢酸エチル(70/30)を溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)
で精製し、白色固体の3β-ホルミルメトキシ-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール1.
80gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.71(3
H,s);0.95(3H,S);2.71(1H,m);3.70
(1H,m);4.00(2H,s);6.53(1H,b
s);7.35(1H,bs);7.42(1H,bs);9.75
(1H,s)
キシ-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α
-ジオール1.80gの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
0.33gを0℃でゆっくり加え、30分後、混合物の
温度が25℃に上がるまで放置した。2時間後、水20
mlを加え、メタノールを減圧下で蒸留し、混合物を塩
化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。粗生成物
をn-ヘキサン/酢酸エチル(80/20)を溶離液として
用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精
製し、白色固体として標記化合物(I−b)1.56g
を得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD,TMSからのppm);0.75(3
H,s);0.92(3H,S);3.42−3.52(2H,
m);3.61−3.71(3H,m);6.58(1H,bs);
7.31(1H,bs);7.34(1H,bs)
-アンドロスタン-14β,17α-ジオール(I−c) 乾燥テトラヒドロフラン200ml中NaH(鉱物油に
60%分散)2.5gの懸濁液に、17β-(3-フリル)-
5β-アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール
(I−a)7.8gを室温、窒素雰囲気下で加え、生じ
た混合物を30分間還流した後、臭化アリル8.0gを
加え、還流を30分間続けた。混合物を水冷し、有機溶
媒を減圧下で蒸留した。残留物を酢酸エチルで抽出し、
有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下で
蒸発乾固した。得られた残留物をn-ヘキサン/酢酸エ
チル(80/20)を溶離液として用いるフラッシュクロマ
トグラフィー(SiO2)で精製し、濃厚油状の3β-
(プロプ-2-エノキシ)-17β-(3-フリル)-5β-アン
ドロスタン-14β,17α-ジオール4.0gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.71(3
H,s);0.95(3H,S) ;2.70(1H,m);3.67(1H,m);3.90−4.00
(2H,m);5.13−5.20(1H,m);5.23-5.32
(1H,m);5.86−6.02(1H,m);6.53(1H,
bs);7.35(1H,bs);7.42(1H,bs)
ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン1.4gの溶液に、テ
トラヒドロフラン50ml中3β-(プロプ-2-エノキ
シ)-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,
17α-ジオール3.9gを室温、窒素雰囲気下で加え
た。溶液を6時間撹拌した後、エタノール6.0ml、
6N水酸化ナトリウム2.0mlおよび30%過酸化水
素4.0mlを加えた。その混合物を50℃で1時間撹
拌し、水160ml中炭酸カリウム6.0gの溶液で冷
却した後、減圧下で有機溶媒を蒸留した。残留物を塩化
メチレンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。残留物をn-ヘキサ
ン/酢酸エチル(70/30)を溶離液として用いるフラッ
シュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、白色固
体の3β-(3-ヒドロキシプロポキシ)-17β-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール2.
3gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.71(3
H,s);0.95(3H,S) ;2.70(1H,m);3.57−3.68(3H,m);3.91−
3.99(2H,m);6.53(1H,bs);7.35(1H,
bs);7.42(1H,bs)
mlの溶液をテトラヒドロフラン10ml中3β-(3-
ヒドロキシプロポキシ)-17β-(3-フリル)-5β-アン
ドロスタン-14β,17α-ジオール2.2g、フタルイ
ミド0.75gおよびトリフェニルホスフィン1.3gの
溶液に窒素下、室温で滴下して加えた。2時間後、溶媒
を減圧下で除去し、得られた粗生成物をn-ヘキサン/
酢酸エチル(80/20)を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2)で精製し、白色固体の
3β-(3-フタルイミドプロポキシ)-17β-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール1.
9gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.71(3
H,s);0.95(3H,s) ;2.70(1H,m);3.38−3.50(2H,m);3.55
(1H,m);3.83(2H,t);6.53(1H,b
s);7.35(1H,bs);7.42(1H,bs);7.71
−7.77(2H,m);7.83−7.94(2H,m)
ミドプロポキシ)-17β-(3-フリル)-5β-アンドロス
タン-14β,17α-ジオール1.9gの溶液に、ヒドラ
ジンヒドレート0.83gを室温で加えた。混合物を還
流温度で4時間保持し、次に、水50mlを加え、減圧
下でエタノールを蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽
出し、有機溶液は水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物を塩
化メチレン/メタノール(90/10)を溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製
し、白色固体として、標記化合物(I−c)1.0gを
得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.85(3
H,s);0.95(3H,s);2.82(2H,t);3.42
−3.51(2H,t);3.62(1H,bs);6.53(1
H,bs);7.35(1H,bs);7.42(1H,bs)
リル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール
(I−d) 乾燥テトラヒドロフラン140ml中NaH(鉱物油に
60%分散)1.60gの懸濁液に、17β-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオ
ール(I−a)5.40gを室温、窒素雰囲気下で加え
た。混合物を3時間還流し、次に、1-(2-クロロエチ
ル)ピロリジン13.4gを加え、この懸濁液を2時間還
流温度で保持した。水100mlを注意深く加え、テト
ラヒドロフランを減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチ
レンで抽出し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物を塩化メ
チレン/メタノール(90/10)を溶離液として用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、白
色固体として、標記化合物(I−d)0.96gを得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.85(3
H,s);0.95(3H,s);2.52−2.70(6H,
m);3.48−3.59(2H,m);3.62(1H,bs);
6.55(1H,bs);7.35(1H,bs);7.42(1
H,bs)
タン-3β,14β-ジオール(I−e) 乾燥ジメチルホルムアミド中ジメチル-tert-ブチルシリ
ルクロリド1.0gとイミダゾール0.91gの溶液に、
17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-3β,14
β,17α-トリオール(I−a)0.50gを窒素雰囲
気下、室温で加えた。生じた混合物を6時間撹拌し、次
にそれを水で希釈して酢酸エチルで抽出した。粗抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固
した。得られた粗生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル
(95/5)を溶離液として用いるフラッシュクロマトグ
ラフィー(SiO2)で精製し、白色固体として、3β-
(ジメチル-tert-ブチルシリロキシ)-17β-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール0.
43gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.03(6
H,s);0.71(3H,s);0.91(9H,s);0.95
(3H,s);2.68(1H,s);4.04(1H,m);
6.55(1H,bs);7.38(1H,bs);7.43(1
H,bs)
物油に20%分散)0.17gの懸濁液に3β-(ジメチ
ル-tert-ブチルシリロキシ)-17β-(3-フリル)-5β-
アンドロスタン-14β,17α-ジオール0.35gを室
温、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を30分間室温
で保持し、次にヨウ化メチル0.053mlを加えた。
2時間後、水5mlを注意深く加え、減圧下でテトラヒ
ドロフランを蒸留した。残留物を塩化メチレンで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下
で蒸発乾固した。得られた粗生成物をシクロヘキサン/
酢酸エチル(95/5)を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2)で精製し、白色固体と
して、3β-(ジメチル-tert-ブチルシリロキシ)-17β
-(3-フリル)-17α-メトキシ-5β-アンドロスタン-
14β-オール0.32gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.03(6
H,s);0.95−1.01(15H,m);3.0(3H,
s);4.05(1H,bs);6.41(1H,bs);7.38
(1H,bs);7.41(1H,bs)
ル-tert-ブチルシリロキシ)-17β-(3-フリル)-17
α-メトキシ-5β-アンドロスタン-14β-オール0.3
2gの溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドト
リヒドレート0.85gを加えた。生じた混合物を20
時間還流温度に保持し、次に水30mlを加え、テトラ
ヒドロフランを減圧下蒸留した。残留物を塩化メチレン
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更
に、蒸発乾固した。得られた粗生成物を塩化メチレン/
メタノール(85/15)を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2)で精製し、白色固体と
して、標記化合物(I−e)0.20gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.93(3
H,s);0.95(3H,s);3.10(3H,s);4.14
(1H,bs);6.42(1H,bs);7.39(1H,b
s);7.41(1H,bs)
リル)-17α-メトキシ-5β-アンドロスタン-14β-
オール(I−f) 標記化合物(I−f)(0.62g)は、17β-(3-フ
リル)-17α-メトキシ-5β-アンドロスタン-3β,1
4β-ジオール(I−e)(0.60g)から実施例4記
載と同様の方法を用い、白色固体として得られる。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.93(3
H,s);0.95(3H,s);2.52−2.70(6H,
m);3.0(3H,s);3.48-3.59(2H,m);3.62
(1H,bs);6.42(1H,bs);7.39(1H,b
s);7.41(1H,bs)
トキシ}-5β-アンドロスタン-3β,14β-ジオール
(I−g) 乾燥テトラヒドロフラン30ml中NaH(鉱物油に6
0%分散)0.35gの懸濁液に、3β-(ジメチル-tert
-ブチルシリロキシ)-17β-(3-フリル)-5β-アンド
ロスタン-14β,17α-ジオール0.42gを室温、窒
素雰囲気下で加えた。混合物を6時間還流し、次に1-
(2-クロロエチル)ピロリジン1.35gを加えた。懸濁
液を4時間還流し、次に水25mlを注意深く加えた
後、減圧下でテトラヒドロフランを蒸留した。残留物を
塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生
成物を塩化メチレン/メタノール(90/10)を溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)
で精製し、白色固体として、3β-(ジメチル-tert-ブ
チルシリロキシ)-17β-(3-フリル)-17α-{2-
(1-ピロリジニル)エトキシ}-5β-アンドロスタン-
14β-オール0.32gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.03(6
H,s);0.92(3H,s);0.91(9H,s);0.99
(3H,s);2.48−2.52(6H,m);3.19−3.31
(2H,m);4.04(1H,m);6.40(1H,b
s);7.38(2H,bs)
施例5記載のように3β-(ジメチル-tert-ブチルシリロ
キシ)-17β-(3-フリル)-17α-{2-(1-ピロリジニ
ル)エトキシ}-5β-アンドロスタン-14β-オールか
ら、テトラブチルアンモニウムフロリドトリヒドレート
を用いて、ジメチル-tert-ブチルシリロキシ基の脱保護
により白色固体として得られた。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.92(3
H,s);0.93(3H,s);2.48−2.52(6H,
m);3.19−3.31(2H,m);4.14(1H,bs);
6.40(1H,bs);7.38(2H,bs)
7β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール
(I−h) 標記化合物(I−h)(0.25g)は、実施例4記載と
同様の方法(ただし、反応は還流温度で2時間ではなく
24時間保持した)を用い、17β-(3-フリル)-5β-
アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール(I−
a)(0.22g)から得られた。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.92(3
H,s);0.93(3H,s);2.48−2.70(12H,
m);3.19−3.31(2H,m);3.48−3.59(2H,
m);3.62(1H,bs);6.40(1H,bs);7.38
(2H,bs)
フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール(I−
i) 乾燥テトラヒドロフラン50ml中17β-(3-フリル)
-5β-アンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール
(I−a)0.58gの溶液に、水素化ナトリウム(鉱物
油に60%分散)1.26gを窒素雰囲気下、室温で加
え、生じた混合物を還流温度で6時間撹拌し、臭化アリ
ル4.0gを加え、更に4時間還流を続けた。混合物を
水冷し、有機溶媒は、減圧下で蒸留した。残留物を酢酸
エチルで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物をn-
ヘキサン/酢酸エチル(80/20)を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、
濃厚油状の3β,17α-ビス(プロプ-2-エノキシ)-1
7β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール
0.53gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.87(3
H,s);0.95(3H,s);3.67(1H,m);3.89
−4.02(4H,m);5.08−5.25(2H,m);5.27−
5.36(2H,m);5.86−6.04(2H,m);6.40(1
H,bs);7.38(2H,bs)
ラビシクロ〔3.3.1〕ノナン0.38gの溶液に、テ
トラヒドロフラン20ml中3β,17α-ビス(プロプ-
2-エノキシ)-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタ
ン-14β-オール0.49gを窒素雰囲気下、室温で加
えた。その溶液を6時間撹拌し、次に、エタノール1.
5ml、6N水酸化ナトリウム0.5mlおよび30%
過酸化水素1mlを加えた。混合物を50℃で1時間撹
拌し、水40ml中炭酸カリウム1.5gの溶液を加え
た後、有機溶媒を減圧下で蒸留した。残留物を塩化メチ
レンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた残留物をn-
ヘキサン/酢酸エチル(70/30)を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、
白色無形固体の3β,17α-ビス(3-ヒドロキシプロポキシ)-17
β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール
0.25gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.88(3
H,s);0.95(3H,s);3.57−3.68(5H,
m);3.93−3.99(4H,m);6.40(1H,bs);
7.38(2H,bs)
mlの溶液をテトラヒドロフラン2ml中3β,17α-
ビス(3-ヒドロキシプロポキシ)-17β-(3-フリル)-
5β-アンドロスタン-14β-オール0.24g、フタル
イミド0.44gならびに、トリフェニルホスフィン0.
15gの溶液に、窒素下、室温で滴下して加えた。2時
間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をn-
ヘキサン/酢酸エチル(80/20)を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、
白色固体の3β,17α-ビス(3-フタルイミドプロポキ
シ)-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β-
オール0.15gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.88(3
H,s);0.95(3H,s);3.38−3.50(4H,
m);3.55(1H,m);3.83(4H,m);6.40(1
H,bs);7.38(2H,bs);7.71−7.77(4H,
m);7.83−7.94(4H,m)
(3-フタルイミドプロポキシ)-17β-(3-フリル)-5
β-アンドロスタン-14β-オール0.15gの溶液に、
ヒドラジンヒドレート0.65gを室温で加えた。その
混合物を還流温度で4時間保持し、次に水10mlを加
え、さらに減圧下でエタノールを蒸留した。残留物を塩
化メチレンで抽出し、有機溶液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、更に減圧下で、蒸発乾固した。得られ
た粗生成物を塩化メチレン/メタノール(90/10)を溶
離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Si
O2)で精製し、白色固体として標記化合物(I−i)
0.071gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.92(3
H,s);0.93(3H,s);2.80−2.95(4H,
m);3.17−3.30(2H,m);3.42−3.55(2H,
m);3.62(1H,bs);6.40(1H,bs);7.38
(2H,bs)
-アンドロスタン-3-オン(I−j) 塩化メチレン150ml中17β-(3-フリル)-5β-ア
ンドロスタン-3β,14β,17α-トリオール(I−
a)8.76gの溶液に、4-メチルモルホリンN-オキシ
ド4.20g、テトラプロピルアンモニウムペルルテネ
ート0.45gならびに粉状4Å分子ふるい9.0gを室
温で加えた。4時間後、溶媒を減圧下で蒸発乾固して、
得られた粗生成物をn-ヘキサン/酢酸エチル(70/3
0)を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー(SiO2)で精製し、白色固体として標記化合物
(I−j)8.37gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.89(3
H,s);1.03(3H,s);2.69(1H,t);6.55
(1H,bs);7.37(1H,bs);7.43(1H,b
s)
ロスタン-14β,17α-ジオール(I−k) エタノール5ml中14β,17α-ジヒドロキシ-17
β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-3-オン(I−
j)0.34gの溶液をアミノグアニジンヒドロゲンカ
ーボネート0.26gおよび0.1N NaOH19ml
の溶液に加えた。生じた混合物を還流温度で30分間保
持した後、エタノールを減圧下で蒸発乾固した。沈澱物
を濾過し、水およびジエチルエーテルで続けて洗浄後、
オーブンを用い、減圧下60℃で乾燥した。白色固体と
して標記化合物(I−k)0.33gを得た。1 H−NMR(300MHz,DMSO-d6,TMSからのppm);0.61
(3H,s);0.87(3H,s);3.57(1H,s);
4.55(1H,s);5.03(2H,bb);5.45(2H,
bb);6.55(1H,bs);7.32(1H,bs);7.
37(2H,bs)
β,17α-トリオール(I−l) 乾燥テトラヒドロフラン40ml中14β,17α-ジヒ
ドロキシ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-3
-オン(I−j)6.0gの溶液に、乾燥テトラヒドロフ
ラン中トリ-tert-ブトキシアルミニウムヒドリド13.
10gを−78℃で滴下して加えた。混合物を20時間
撹拌し、温度を25℃に上げ、次に水80mlを加え
た。そのアルミニウム塩をセライトケーク上で濾過し、
メタノールで洗浄した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し
て、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧下で蒸発乾固して、白色固体として
標記化合物(I−l)5.80gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.87(3
H,s);0.92(3H,s);3.61−3.75(1H,
m);6.52(1H,bs);7.35(1H,bs);7.42
(2H,bs)
リル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール
(I−m) 標記化合物(I−m)は、17β-(3-フリル)-5β-ア
ンドロスタン-3α,14β,17α-トリオール(I−
l)(0.60g)から実施例4記載と同様の方法を用い
て、白色固体として得られた。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.87(3
H,s);0.92(3H,s);2.52−2.70(6H,
m);3.22−3.37(1H,m);3.48−3.59(2H,
m);6.53(1H,bs);7.35(1H,bs);7.42
(2H,bs)
14β,17α-トリオール(I−n) 1,4-ジオキサン/水(13/1)100ml中、酢酸ナ
トリウム5.2gおよび17β-(3-フリル)-5β-アン
ドロスタン-3β,14β,17α-トリオール(I−a)
10.0gの溶液を、1,4-ジオキサン/水(13/1)5
0ml中N-ブロモスクシンイミド5.7gの溶液を加え
ながら、冷却し、0℃に保持した。30分後、1,4-ジ
オキサン/水(40ml)中ヒドラジン(20ml)の溶液
をゆっくりと加えた。1時間後、その混合物を水200
mlで希釈し、クロロホルム/メタノール(80/20)で
抽出した。抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生成物を
クロロホルム/メタノール(90/10)を溶離液として用
いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製
し、白色固体として標記化合物(I−n)3.5gを得
た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD,TMSからのppm);0.61(3
H,s);0.98(3H,s);2.21(1H,m);4.09
(1H,m);7.88(1H,m);9.00(1H,d);
9.35(1H,m)
ンドロスタン-3β,17α-ジオール(I−o) ジオキサン300ml中3β-ヒドロキシ-14β,15
β-エポキシ-5β-カルド-20(22)-エノリド(エイ
チ.イシイ等、ケミカル・ファーマシューティカル・ブ
レティン(Chem.Pharm.Bull.)、1963年、11巻、576
頁)10.0gおよびセレニウムジオキシド10.0gの
混合物を還流温度で24時間加熱した。混合物をセライ
トパッドで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を
クロロホルムと水の間に分配させた。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥後、更に蒸発乾固し、得られた残留物を塩
化メチレン/酢酸メチル(70/30)を溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製
し、白色固体として3β,17α-ジヒドロキシ-14β,
15β-エポキシ-5β-カルド-20(22)-エノリド6.
0gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.81(3
H,s);1.00(3H,s);2.22(1H,d);2.60
(1H,d);3.47(1H,bs);4.16(1H,b
s);4.30−4.50(2H,m);5.15(1H,bs)
ミニウムヒドリドと共に3β,17α-ジヒドロキシ-1
4β,15β-エポキシ-5β-カルド-20(22)-エノリ
ド(5.0g)を還元し、白色固体として標記化合物
(I−o)3.0gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.81(3
H,s);1.00(3H,s);2.22(1H,d);2.60
(1H,d);3.47(1H,bs);4.16(1H,b
s);6.54(1H,bs);7.29(1H,bs);7.37
(1H,bs)
エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-1
7α-オール(I−p) 標記化合物(I−p)(0.080g)は、14β,15
β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン
-3β,17α-ジオール(I−o)(0.28g)から、
実施例4記載と同様の方法を用い、白色固体として得ら
れた。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.79(3
H,s);1.01(3H,s);2.32(1H,d);2.45
−2.86(7H,m);3.48(1H,bs);3.53(1
H,bs);3.75(2H,t);6.54(1H,bs);
7.29(1H,bs);7.37(1H,bs)
フリル)-5β-アンドロスタン-17α-オール(I−
q) ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(8.9ml)を
テトラヒドロフラン200ml中トリフェニルホスフィ
ン11.2gの溶液に0℃で加え、その混合物を30分
間撹拌した。この混合物にテトラヒドロフラン250m
l中14β,15β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β
-アンドロスタン-3α,17α-ジオール(実施例10記
載のように14β,15β-エポキシ-17β-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-3β,17α-ジオール(I−
o)から調製された14β,15β-エポキシ-17β-
(3-フリル)-17α-ヒドロキシ-5β-アンドロスタン-
3-オンから実施例12記載に従い調製される)5.0g
およびチオール酢酸5.20mlの溶液を滴下して加
え、生じた混合物を1時間、室温で撹拌した。溶媒は減
圧下で蒸発乾固し、得られた粗生成物をn-ヘキサン/
酢酸エチル(95/5)を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2)で精製し、白色固体と
して3β-アセチルチオ-14β,15β-エポキシ-17
β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-17α-オール
4.2gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.89(3
H,s);1.06(3H,s);2.25−2.35(4H,
m);2.60(1H,d);3.47(1H,bs);4.08
(1H,bs);6.60(1H,bs);7.29(1H,b
s);7.37(1H,bs)
14β,15β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-ア
ンドロスタン-17α-オール4.0gの溶液をガス状ア
ンモニアで飽和し、室温で3時間保持した。その混合物
を減圧下で蒸発乾固して、更に、n-ヘキサン/酢酸エ
チル(95/5)を溶離液として用いるフラッシュクロマ
トグラフィー(SiO2)で精製し、白色固体として標
記化合物3.5gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.89(3
H,s);1.06(3H,s);2.22(1H,d);2.60
(1H,d);3.47(1H,bs);3.62(1H,b
s);6.60(1H,bs);7.29(1H,bs);7.37
(1H,bs)
シ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-17α-
オールオキサレート(I−r) テトラヒドロフラン10ml中3β-メルカプト-14
β,15β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-アンド
ロスタン-17α-オール(実施例17)1.14gおよ
び3-クロロプロピルアミン0.67mlの溶液に、水素
化ナトリウム(鉱物油に60%分散)0.063gを窒
素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で40時
間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた粗生成物を塩化メチレン/メタノール/3
0%アンモニア溶液(95/5/1)を溶離液として用いる
フラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、
引き続いてシュウ酸で処理し、白色固体として標記化合
物(I−r)0.40gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.79(3
H,s);1.01(3H,s);2.33(1H,d);2.51
−2.64(3H,m);2.83(2H,bt);3.22(1
H,bs);3.49(1H,bs);6.52(1H,b
s);7.29(1H,bs);7.37(1H,bs)
β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン
-17α-オール(I−s) 標記化合物(I−s)(0.19g)は、3β-メルカプ
ト-14β,15β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-
アンドロスタン-17α-オール(実施例17)0.25
gおよび1-(2-クロロエチル)ピロリジン(0.63g)
から実施例18記載と同様の方法を用いて、淡黄色固体
として得られた。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.81(3
H,s);1.0(3H,s);2.22(1H,d);2.51
−2.61(5H,m);2.65−2.69(4H,bt);3.49
(1H,bs);3.76(1H,bs);6.52(1H,b
s);7.31(1H,bs);7.37(1H,bs)
β,17β-トリオール(I−t) 標記化合物(I−t)(0.70g)は、3β,14β,1
7β-トリヒドロキシ-5β,17α-カルド-20(22)-
エノリド(サイトー等、ケミカル・ファーマシューティ
カル・ブレティン(Chem.Pharm.Bull.)、1970年、18
巻、629頁)1.1gから、実施例1記載と同様の方法に
従い得られた。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.98(3
H,s);1.05(3H,s);2.97(1H,bs);3.
68(1H,bs);4.14(1H,m);6.39(1H,
m);7.39(2H,m)
リル)-5β-アンドロスタン-14β,17β-ジオール
(I−u) 標記化合物(I−u)(0.32g)は、17α-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-3β,14β,17β-トリオ
ール(I−t)(1.0g)から、実施例4記載と同様の
方法を用いて、白色固体として得られた。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.96(3
H,s);1.03(3H,s);2.52−2.70(6H,
m);3.48−3.59(2H,m);3.62(1H,bs);
6.38(1H,bs);7.39(2H,bs)
7α-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール
(I−v) 標記化合物(I−v)(0.31g)は、17α-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-3β,14β,17β-トリオ
ール(I−t)(0.30g)から、実施例8記載と同様
の方法を用いて、白色固体として得られた。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);1.01(3
H,s);1.03(3H,s);2.48−2.70(12H,
m);3.19−3.31(2H,m);3.48−3.59(2H,
m);3.62(1H,bs);6.23(1H,bs);7.39
(2H,bs)
-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,1
7α-ジオール(I−w) 乾燥ピリジン9ml中3β-(2-ヒドロキシエトキシ)-
17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17
α-ジオール(I−b)0.85gの溶液に、塩化トシル
0.76gを室温でゆっくりと加えた。5時間撹拌後、
水15mlおよび酢酸エチル60mlを加え、有機層を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、白色固体として
3β-(2-トシルオキシエトキシ)-17β-(3-フリル)-
5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール1.1g
を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.85(3
H,s);0.90(3H,s);2.48(3H,s);3.52
−3.62(3H,m);4.15−4.20(2H,m);6.53
(1H,bs);7.30−7.38(3H,m);7.42(1
H,bs);7.78−7.83(2H,d)
H(鉱物油に60%分散)0.1gの懸濁液に、1-(2-
ヒドロキシエチル)ピロリジン0.2gを窒素雰囲気下室
温で加えた。その混合物を還流温度で2時間保持し、次
に3β-(2-トシルオキシエトキシ)-17β-(3-フリ
ル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール0.
55gを加えた。その混合物を還流温度で4時間保持
し、次に、水30mlを注意深く加えた。残留物を塩化
メチレンで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固した。得られた粗生
成物を塩化メチレン/メタノール(95/5)を溶離液と
して用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)
で精製し、明黄色固体として標記化合物(I−w)0.
36gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.85(3
H,s);0.90(3H,s);2.52−2.67(4H,
m);2.67−2.78(2H,m);3.51−3.58(2H,
m);3.58−3.68(5H,m);6.53(1H,bs);
7.37(1H,bs);7.42(1H,bs)
5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール(I−
x) 3.2Mメチルアミンのメタノール溶液18mlに、実
施例23の中間体として調製された3β-(2-トシルオ
キシエトキシ)-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタ
ン-14β,17α-ジオール0.30gを加えた。その溶
液を窒素下還流温度で11時間保持し、次に減圧下で蒸
発乾固した。生じた固体をn-ヘキサンで洗浄し、明黄
色糊状固体として標記化合物(I−x)0.16gを得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.85(3
H,s);0.92(3H,s);2.54(3H,s);2.82
(2H,t);3.00−3.08(2H,m);3.68(1H,
bs);6.53(1H,s);7.37(1H,s);7.42
(1H,s)
5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール(I−
y) 無水エタノール20ml中3β-(3-アミノプロポキシ)
-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,1
7α-ジオール(I−c)0.43gの溶液に、3,5-ジ
メチル-1-ピラゾリルホルムアミジニウムニトレート
0.35gを加え、その混合物を還流温度で24時間保
持した。エタノールは、減圧下で濃縮し、白色固体とし
て結晶化した標記化合物(I−y)0.39gを得た。1 H−NMR(300MHz,DMSO-d6,TMSからのppm);0.70
(3H,s);0.85(3H,s);3.14(2H,m);
3.35(2H,m);3.54(1H,bs);3.82(1H,
bs);6.56(1H,bs);7.42(1H,bs);7.
55(1H,bs)
-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール(I−
z) N-メチルモルホリン-N-オキシド0.84g、水7m
l、アセトン15mlおよび0.06Mエーテル性オス
ミウムテトロキシド溶液2mlの混合物に、実施例3の
中間体として調製された3β-(プロプ-2-エノキシ)-1
7β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α
-ジオール2.5g(tert-ブタノール33mlに溶解)
を室温で加えた。その混合物を20時間静置し、飽和ヒ
ドロ亜硫酸ナトリウム溶液50mlおよびセライト3g
を加え、それを2時間撹拌後、濾過した。有機溶媒を減
圧下で蒸留し、水相を塩化メチレンで抽出後、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた粗生成物をn-ヘキサン/酢酸エチル(20
/80)を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO2)で精製し、白色固体として3β-(2,3
-ジヒドロキシプロポキシ)-17β-(3-フリル)-5β-
アンドロスタン-14β,17α-ジオール2.2gを得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.85(3
H,s);0.95(3H,s);3.46−3.60(2H,
m);3.68(1H,bs);3.70−3.79(2H,m);
3.82−3.92(1H,m);6.53(1H,bs);7.37
(1H,bs);7.42(1H,bs)
ヒドロキシプロポキシ)-17β-(3-フリル)-5β-アン
ドロスタン-14β,17α-ジオール0.82gの溶液
に、塩化トシル0.8gを温度0℃で加えた。5時間
後、水15mlおよび酢酸エチル60mlを加え、有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、更に、減圧
下で蒸発乾固した。得られた粗生成物をn-ヘキサン/
酢酸エチル(80/20)を溶離液として用いるフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2)で精製し、白色固体と
して3β-(2,3-ジトシロキシプロポキシ)-17β-(3
-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオー
ル1.2gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.85(3
H,s);0.88(3H,s);2.45(6H,bs);3.
45−3.55(3H,m);4.05−4.18(2H,m);4.62
(1H,bs);6.58(1H,bs);7.30−7.43(6
H,m);7.70−7.82(4H,m)
3-ジトシロキシプロポキシ)-17β-(3-フリル)-5β
-アンドロスタン-14β,17α-ジオール1.2gの溶
液に、アジ化ナトリウム1gを室温で加えた。溶液を還
流温度で3時間保持し、次に水5mlを加え、残留物を
塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、更に減圧下で蒸発乾固した。得られ
た粗生成物をn-ヘキサン/酢酸エチル(80/20)を溶
離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー(Si
O2)で精製し、3β-(2,3-ジアジドプロポキシ)-1
7β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α
-ジオール0.7gを得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.86(3
H,s);0.94(3H,s);3.4−3.7(6H,m);
6.53(1H,bs);7.37(1H,bs);7.42(1
H,bs)
ジアジドプロポキシ)-17β-(3-フリル)-5β-アンド
ロスタン-14β,17α-ジオール0.42gの溶液をジ
エチルエーテル6ml中リチウムアルミニウムヒドリド
0.15gの懸濁液に加える。
次に、水0.32ml、水酸化ナトリウム(10%水溶
液)0.32mlおよび水1.5mlを順番に加えた。
混合物をセライトケーク上で濾過し、有機溶液を水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、更に減圧下で蒸発乾固し
た。得られた粗生成物を塩化メチレン/メタノール/3
0%アンモニア溶液(90/10/1)を溶離液として用い
るフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製
し、白色固体の標記化合物(I−z)0.34gを得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3,TMSからのppm);0.84(3
H,s);0.90(3H,s);2.70−3.50(5H,
m);3.68(1H,bs);6.53(1H,bs);7.37
(1H,bs);7.42(1H,bs)
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、 記号: 【化2】 は17位の置換基がαまたはβ配置であることを示し;
記号----は単結合または二重結合を表し;Yは、3位の
----が二重結合のとき、酸素またはグアニジノイミノで
あり、3位の----が単結合であり、かつαまたはβ配置
のとき、水素、OR4またはSR4であり;Rは、非置換
であるか、または3-フリルもしくは4-ピリダジニル基
で置換され;R1は、OHまたはNR5R6により置換さ
れる水素;メチル;エチル;またはn-プロピル基であ
り;R2は、水素であるか、またはR3と共にオキシラン
環の1個の結合であり;R3は、水素であるか、または
R2と共にオキシラン環の1個の結合であり;R4は、水
素;メチル;C2−C6アルキルまたはC3−C6アル
ケニルまたはC2−C6アシルであり、これらのアルキ
ル、アルケニル、およびアシル基は非置換であるか、ま
たは4級アンモニウム基、または1またはそれ以上のO
R7、NR8R9、ホルミル、アミジノ、グアニジノイミ
ノにより置換されるか、またはNR8R9およびヒドロキ
シで置換され;R5、R6は、独立して水素;メチル;非
置換または、1個のNR10R11またはNR10R11とヒド
ロキシにより置換されるC2−C6アルキルであるか、
またはR5R6が窒素原子と共に、所望により酸素または
硫黄または窒素から選ばれるもう1個のヘテロ原子を含
む非置換または置換の飽和または不飽和の五員もしくは
六員のヘテロ単環を形成し;R7は、水素、メチルまた
はC2−C4アルキルであり、このアルキルは、非置換
であるか、または1個もしくはそれ以上のNR10R11、
またはNR10R11およびヒドロキシで置換され;R8、
R9は、独立して水素;メチル;C2−C6アルキルま
たはC3−C6アルケニルであり、これらのアルキルお
よびアルケニル基は非置換であるか、または1個または
それ以上のNR10R11またはNR10R11とヒドロキシに
より置換されるか、またはR8とR9が窒素原子と共に、
所望により酸素または硫黄または窒素から選ばれるもう
1個のヘテロ原子を含む非置換または置換されている飽
和または不飽和の五員もしくは六員のヘテロ単環を形成
するか、またはR8は水素であり、R9はアミジノであ
り;R10、R11は独立して水素、C1−C6アルキル、
またはR10とR11が窒素原子と共に飽和または不飽和の
五員もしくは六員環のヘテロ単環を形成する〕で示され
る17-(3-フリル)および(4-ピリダジニル)-5β,1
4β-アンドロスタン誘導体。 - 【請求項2】 請求項1記載の一般式(I)で示される
化合物の立体異性体、ZおよびE異性体、互変異性体、
光学異性体およびそれらの混合物および代謝物、代謝前
駆体および医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項3】17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン
-3β,14β,17α-トリオール 3β-(2-ヒドロキシエトキシ)-17β-(3-フリル)-5
β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(2-アミノエトキシ)-17β-(3-フリル)-5β-
アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(3-アミノプロポキシ)-17β-(3-フリル)-5β
-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(2-メチルアミノエトキシ)-17β-(3-フリル)-
5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(3-フ
リル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-〔2-{3-(1-ピロリジニル)プロポキシ}エトキ
シ〕-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14
β,17α-ジオール 3β-{3-(1-ピロリジニル)プロポキシ)-17β-(3-
フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-{2-(1-イミダゾリル)エトキシ}-17β-(3-フ
リル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-{2-(2-イミダゾリン2-イル)エトキシ}-17β-
(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオ
ール 3β-{2-(2-アミジノ)エトキシ}-17β-(3-フリル)
-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-〔2-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}エトキシ〕
-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,1
7α-ジオール 3β-(2-グアニジノエトキシ)-17β-(3-フリル)-5
β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(3-グアニジノプロポキシ)-17β-(3-フリル)-
5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)-17β-
(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオ
ール 3β-(2,3-ジアミノプロポキシ)-17β-(3-フリル)
-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 17β-(3-フリル)-17α-メトキシ-5β-アンドロス
タン-3β,14β-ジオール 17β-(3-フリル)-17α-{2-(1-ピロリジニル)エ
トキシ}-5β-アンドロスタン-3β,14β-ジオール 17β-(3-フリル)-17α-(3-アミノプロポキシ)-5
β-アンドロスタン-3β,14β-ジオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(3-フ
リル)-17α-メトキシ-5β-アンドロスタン-14β-
オール 3β,17α-ビス{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-1
7β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール 3β,17α-ビス(3-アミノプロポキシ)-17β-(3-
フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-(3-フリル)-5β
-アンドロスタン-3-オン 3-グアニジノイミノ-17β-(3-フリル)-5β-アンド
ロスタン-14β,17α-ジオール 17β-(4-ピリダジニル)-5β-アンドロスタン-3β,
14β,17α-トリオール 3β-(2-ヒドロキシエトキシ)-17β-(4-ピリダジニ
ル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-(3-アミノプロポキシ)-17β-(4-ピリダジニ
ル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(4-ピ
リダジニル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジオ
ール 3β-{3-(1-ピロリジニル)プロポキシ}-17β-(4-
ピリダジニル)-5β-アンドロスタン-14β,17α-ジ
オール 17β-(4-ピリダジニル)-17α-(3-アミノプロポキ
シ)-5β-アンドロスタン-3β,14β-ジオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(4-ピ
リダジニル)-17α-メトキシ-5β-アンドロスタン-1
4β-オール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(4-ピ
リダジニル)-17α-(3-アミノプロポキシ)-5β-アン
ドロスタン-14β-オール 14β,17α-ジヒドロキシ-17β-(4-ピリダジニ
ル)-5β-アンドロスタン-3-オン 3-グアニジノイミノ-17β-(4-ピリダジニル)-5β-
アンドロスタン-14β,17α-ジオール 14β,15β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-ア
ンドロスタン-3β,17α-ジオール 3β-(2-ヒドロキシエトキシ)-14β,15β-エポキ
シ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-17α-
オール 3β-(3-アミノプロポキシ)-14β,15β-エポキシ-
17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-17α-オー
ル 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-14β,15β-
エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-1
7α-オール 3β-{3-(1-ピロリジニル)プロポキシ}-14β,15
β-エポキシ-17β-(3-フリル)-5β-アンドロスタン
-17α-オール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17β-(3-フ
リル)-17α-メトキシ-14β,15β-エポキシ-5β-
アンドロスタン 17α-ヒドロキシ-17β-(3-フリル)-14β,15β
-エポキシ-5β-アンドロスタン-3-オン 3-グアニジノイミノ-17β-(3-フリル)-14β,15
β-エポキシ-5β-アンドロスタン-17α-オール 14β,15β-エポキシ-17β-(4-ピリダジニル)-5
β-アンドロスタン-3β,17α-ジオール 17α-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-3β,14
β,17β-トリオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17α-(3-フ
リル)-5β-アンドロスタン-14β,17β-ジオール 3β,17β-ビス{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-1
7α-(3-フリル)-5β-アンドロスタン-14β-オール 17α-(4-ピリダジニル)-5β-アンドロスタン-3β,
14β,17β-トリオール 3β-{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-17α-(4-ピ
リダジニル)-5β-アンドロスタン-14β,17β-ジオ
ール 3β,17β-ビス{2-(1-ピロリジニル)エトキシ}-1
7α-(4-ピリダジニル)-5β-アンドロスタン-14β-
オール および上記定義の3β誘導体の3α誘導体、更に、対応
する3αおよび3βチオ誘導体(Y=S)から選択され
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 式(II): 【化3】 〔式中、 R1、R2、R3およびYは、Yがグアニジノイミノでは
なく、またグアニジノイミノまたはグアニジノもしくは
アミジノ基を含有しないこと以外は上記で定義と同じで
あり;もしY、R1および/またはR2中にヒドロキシ、
メルカプト、アミノおよびオキソ基が存在しているなら
ば、必要に応じて適切な保護基で保護されている〕で示
される化合物の金属ヒドリド錯体での還元を含む請求項
1記載の化合物(I)の合成方法。 - 【請求項5】 対応する式(I)(式中、R1および/ま
たはR4は水素であり、R2およびR3は、上記の定義と
同じである)の化合物と式(IV):R1−Z(IV)
および式(V):R4−Z(V)〔式中、 R1およびR4は、水素を除いて上記で定義したものと同
じであり、Zは、ハロゲン、メシルオキシまたはトシル
オキシ基等の電子吸引基であり、結合している炭素原子
に求電子性を与える〕で示される化合物との縮合を含む
式(I)(式中、Yは、OR4またはSR4であり、R1、
R2およびR3は、上記の定義と同じである)の化合物の
合成のための請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 医薬的に許容され得る担体および/また
は希釈剤と共に一般式(I)で示される化合物を含む医
薬組成物。
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