DE3223735A1 - Neue derivate von 17(alpha)-hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel - Google Patents

Neue derivate von 17(alpha)-hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel

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DE3223735A1
DE3223735A1 DE19823223735 DE3223735A DE3223735A1 DE 3223735 A1 DE3223735 A1 DE 3223735A1 DE 19823223735 DE19823223735 DE 19823223735 DE 3223735 A DE3223735 A DE 3223735A DE 3223735 A1 DE3223735 A1 DE 3223735A1
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dehydro
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hydrogen
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DE19823223735
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Edgar 6800 Mannheim Hoyer
Fritz Dr.Rer.Nat. 6840 Lampertheim Kaiser
Peter Dr.rer.nat. 6940 Weinheim Neubert
Wolfgang Prof.Dr.Med. 6900 Heidelberg Schaumann
Wolfgang Dr.rer.nat. Voigtländer
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

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Description

Neue Derivate von 1ya-Hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenaen Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I
R1O
-O
OH
H3C
CH3
OH
in der
Ri Wasserstoff, niedere Acyl- oder Alkylgruppen R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und η 1 oder 2
bedeuten,
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung als Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz,
Unter Acyl-Gruppen sind Acyl-Reste mit 1-3 Kohlenstoffatomen zu verstehen, vorzugsweise der Acetyl-Rest.
Als Alkylgruppen kommen Alkyl-Reste mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen in Frage, vorzugsweise die Methylgruppe.
Das erfindungsgemaesse Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Woise Verbindungen der allgemeinen Ι/'ογπκ>1 II
BAD ORIGINAL
CH3
R1O Il I—
OH
II
in der Ri und η die vorgenannte Bedeutung haben, mit Hydroxylaminen der Formel III
R2-O-NH2
III
in der R2 die obige Bedeutung hat,
oder ihren Salzen mit geeigneten Saeuren in polaren Loesungsmitteln, wie Alkoholen, z.B. Methanol, Ethanol oder i-Propanol, tert. Aminen, wie Pyridin oder Triethylamin, oder Dimethylformamid bei Temperaturen von 200C bis zum Siedepunkt des Loesungsmittels umsetzt.
Die Acyl- oder Alky!gruppe Ri kann auch nachtraeglich nach erfolgter Herstellung des jeweiligen Oxims eingeführt werden, wenn R.J = H ist, wobei im Falle der Acylderivate dieser Weg bevorzugt wird.
Die Aufarbeitung und Reinigung der Endprodukte erfolgt nach ueblichen Methoden u.a. durch chromatographische Verfahren oder durch multiplikative Verteilung und Kristallisation.
ORIGINAL INSPECTED
COPY
Identitaet und .Reinheit der erhaltenen Verbindungen wurden durch Duennschichtchromatogramme ueberprueft. Dabei wurden DC-Fertigplatten (Merck Kieselgel 60/F 254, Impraegnierung 20 % Formamid in Aceton) eingesetzt und mit Fließmittel Xylol-Methylethylketon 2:3 + 5 % Formamid entwickelt. Die fertigen Chromatogramme wurden mit Trichloressigsaeure-Chloramin-Reagens besprueht und die Substanzen durch ihre Fluoreszenzen im langwelligen UV (?-= 360 nm) ermittelt. Die Laufstrecken (R) im Chroma togr airffii sind jeweils auf einen mitgefuehrten Standard bezogen. Dabei bedeutet RDt den auf die Laufstrecke von 17a-Hydroxy-digitoxin bezogenen R-Wert und R0^2 den auf die Laufstrecke von 17a-Hydroxy-digitoxigenin-bis-digitoxosid bezogenen R-Wert.
Die erfindungsgemaessen Verbindungen besitzen verglichen mit den normalen 17a-H-Cardenolidglykosiden und ueberraschenderweise auch mit den in DOS 2614046 beschriebenen 17a-Hydroxy-Cardenolidglykosiden eine verbesserte therapeutische Breite.
das heißt eine sehr flache Dosis-Wirkungskurve, was sich
zum Beispiel durch fraktionierte Injektion steigender Dosen an babituratinsuffizienten Katzen oder im Rb-Test an Human-Erythrocyten zeigen läßt.
Die erfindungsgemäßen Cardenolidglykoside können in Einzel-25
dosen von o.o5 - 5.ο mg 1 - 4mal täglich appliziert werden.
Die Applikation erfolgt vorzugsx^eise oral, jedoch ist auch eine parenterale Applikation ohne weiteres möglich.
Als orale Darreichungsform werden bevorzugt Tabletten, aber auch Steckkapseln und Weichgelatinekapseln verwendet. Zur individuellen Dosierungseinnahme z.B. für Kinder ist die Zubereitung als Liquidum geeignet. Für die Notfall- und Stationärbehandlung erfolgt die Anwendung durch Injektion entsprechender Lösungen.
'"■'* ■--:-■.- v
BAD ORIGINAL COPY
Zur Herstellung von Tabletten oder Steckkapseln zur oralen Darreichung v/ird der Wirkstoff mit lieblichen Hilf sstof fan, wie Lactose und Scaerke homogen gemischt, wobei wegen der geringen Einzeldosierung die Herstellung einer Vormischung bevorzugt wird. Die Wirkstoff-Hilfsstoff-Mischung kann durch Auswahl geeigneter Hilfsstoffe als trockene Pulveriaasse oder durch Granulation mit Bindemitteln, wie Staerkekleister oder Polyvinylpyrrolidon als Granulat in Steckkapseln abgefüllt oder nach weiterer Zunischung üblicher Sprengmittel und Gleitmittel zu Tabletten verpreßt werden.
Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln können übliche Glvcerin-Fettsäureester sein, aber auch Polyethylenglykole als Lösungsmittel für den Wirkstoff. Für eine Liquidum- oder Ampullenform können als Lösungsmittel Ethanol oder mehrwertige Alkohole gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser und anderen üblichen Hilfsstoffen verwendet werden.
BAD ORIGINAL
copy
·«■··· κι .
- y-
Beispiel 1
3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin-oxim
600 mg 3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin,in 12 ml Pyridin und 12 ml Ethanol geloest, werden nach Zugabe von 300 mg Hydroxylaminhydrochlorid 1 Std. unter Rueckfluß zum Sieden erhitzt, mit 150 ml Wasser verduennt, mit Chloroform ausgeschuettelt·, die Chloroformphasen mit 2 N-Schwefelsaeure und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Tetrachlorkohlenstoff-Essigester (70 %, + 2 % Wasser) ueber 60 g Kieselgel (+ 2 % Wasser) fraktioniert. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Aceton-Ether- 410 mg 3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin-oxim. Schmelzpunkt: 214 - 218° RDt: 1.14
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3"'-Dehydro-17a-hydrcxydigitoxin ist neu und wird wie folgt hergestellt:
1 g 17a-Hydroxy-digitoxinfin 100 ml Dimethylformamid geloest, wird nach Zugabe von 250 mg Chromtrioxvd und 0.1 ml konz.
Schwefelsaeure 1 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 500 ml Chloroform verduennt, zweimal mit 5proz. waessriger Natriumbicarbonatloesung und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Das Rohprodukt wird
mit Chloroform, Chloroform + 2 % Methanol ueber 25 g Kicselgel 30
getrennt.,' Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen ergeben nach Kristallisation aus Aceton 680 mg 3"'-Dehydro-17α-hydroxy-digitoxin.
Schmelzpunkt: 219 - 223°.
.- BADORiGINAL
COPY
BeisDiel 2
3"'-Dehydro-17a,-hydroxy-digitoxin-methyloxim
1 g 3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin, in 10 ml Pyridin gelcest, wird mit 500 ml O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid versetzt, 20 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen, wie unter Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und das Rohprodukt mit Cyclohexan-Essigester 2:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Aceton-Ether 430 mg 3"'-Dehydro-1Va-hydroxy-digitoxin-methyloxim. Schmelzpunkt: 263 - 267° RDt: 1-76
Beispiel 3
on 3"'-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxin-ethyloxim
1 g 3" '-Dehydro-1 7a-hydroxy-digitoxin, in 10 ml Pyridin geloes*.., wird nach Zugabe von 500 mg O-Ethylhydroxylamin-hydrochlorid, wie unter Beispiel 2 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 3:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen ergeben nach Kristallisation aus Aceton-Ether 440 mg 3"'-Dehydro-17a-hydroxydigitoxin-ethyloxim.
Schmelzpunkt: 227 - 230° RDt: 1.91
COPY
- r- Cj
Beispiel 4
3" ' -Dehvdro-·!" ' -methyi-1 7a-hydrnxy-digitoxin-oxim
2 g 4"'-Methyl-17a-hydroxy-digitoxin/in 200 ml Dimethylformamid geloest/werden mit 1 g Chromtrioxyd'und 0.2 ml konz. Schwefelsaeure versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 1 ltr. Chloroform verduennt, zweimal mit 5proz.
waessriger Natriumbicarbonatloesung und Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Xylol-Methylethylketon.(60 %) ueber 100 σ Kieselgel fraktioniert. Die chromatographisch einheitlichen 3"'-Dehydro-4"'-methyl-17a-hydroxy-digitoxin-Fraktionen (1 »0 werden in 20 ml Pyridin und 20 ml Ethanol geloest, mit 500 ir.:; Hydroxylaminhydrochlorid, wie unter Beispiel 1 beschrieben, gesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexa Essigester 1:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Aceton-Ether 3"'-Dehydro-4"'-methyl-17α-hydroxy-digitoxin-oxim. Schmelzpunkt: 203 - 207° RDt: 1.67
Beispiel 5
3"'-Dehydro-4"'-acetyl-17a-hydroxy-digitoxin-oxim
2 g 3" ' -Dehydro-^a-hydroxy-digitoxin, in 20 ml Dimethylform amid geloest, werden nach Zugabe von 400 mg Triethylendiami und 0.-1 ml Kssigsaeureanhydrid 24 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser verduennt, mit Chloroform ausgc schuettelt und die Chloroformphasen, nach Waschen mit 2 N-Schwefclsaeure, Sodaloesung und Wasser, im Vacuum eingeeng
C0PY ORIGINAL INSPECTED
Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 1:1 uebor eine Cel.lulosesaeule (mit Formamid impraecjniert) getre iiit. Die chromatographisch einheitlichen 3"'-Dehydro-4"'-acetyl-17α-hydroxy-digitoxin-FrakLinnen (1.1 g) werden in 20 ml Pyridin und 20 ml Ethanol geloest, mit 500 mg Hydroxylamin-hydrochlorid, wie unter Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 1:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen ergeben nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Ether 36 0 mg 3"'-Dehydro-4"'-acetyl-1Ta-hydroxy-digitoxin-oxim. Schmelzpunkt: 218 - 222° RDfc: 1.66
Beispiel 6 S'^Dehydro-IVa-hydroxy-digitoxigenin-bis-digitoxosid-oxim
3g 1Va-Hydroxy-digitoxigenin-bis-digitoxosid,in 300 ml Dimethyl formamid geloest,werden nach Zugabe von 1.5 g Chromtrioxyd und 0.65 ml konz. Schwefelsaeure 1 Std. bei Raumtemperatur stehen ge lassen, wie unter Beispiel'4 beschrieben aufgearbeitet und das Rohprodukt mit Cyclohexan-Essigester 1:1 ueber eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. 1 g chromatographisch reines 3"-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxigenin-bisdigitoxosid wird, wie unter Beispiel 1 beschrieben, in 20 ml Pyridin und 20 ml Ethanol geloest mit 500 mg Hydroxylamin-hydro· chlorid umgesetzt, aufgearbeitet und das Rohprodukt mit Cyclohexan-Essigester 1:1 ueber Cellulose getrennt. Die chromati graphisch reinen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Acoton-Ether 420 mg 3"-Dehydro-1Va-hydroxy-digitoxigenin-bisdigitoxosid-oxim.
Schmelzpunkt: 211 - 215° R : 1.17
COPY l
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 7
3"-Dehydro-1 7a-hydroxy-digitoxigenin-bis-digitoxosid-methyloxim -
1 g 3"-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxigenin-bis-digitoxosid (hergestellt wie unter Beispiel 6 beschrieben) in 20 ml Pyridin und 20 ml Ethanol geloest, wird wie unter Beispiel 2 beschrieben mit 500 mg O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt, aufgearbeitet und das Rohprodukt mit Cyclohexan-Essigester 2:1 ueber
eine Cellulosesaeule (mit Formamid impraegniert) getrennt. Dia chromatographisch reinen Fraktionen ergeben nach Kristallisation aus Aceton-Ether 490 mg 3"-Dehydro-17a-hydroxy-digitoxigeninbis-digitoxosid-methyloxim. Schmelzpunkt: 2 28 - 231° R_. : 1.84 °t
. COPY
BAD ORIGINAL

Claims (4)

1 Patentansprüche
1/ ^a-Hydroxy-digitoxigenin-digitoxoside der Formel I
OH
CH3
RiO
in der- R. Wasserstoff, niedere Acyl- oder Alkylgruppen R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und η 1 oder bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-digitoxigenindigitoxosiden der Formel I
in der R, Wasserstoff-, niedere Acyl- oder Alkyl-ruppen R2 Wasserstoff oder niedere Al/y] gruppen und n ' odcr bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
COPY
BAD ORIGINAL
daß man 17 a-Hydroxy-digitoxigenin-digitoxoside der Formel TI
CH3
RiO il
H3C
QI1
L 0H J
,0
OH
Gil
II
in der R. und η die vorgenannte Bedeutung haben, mit Hydroxylaminen der Formel III
R2-O-NH2
in der R7 die obige Bedeutung hat, oder ihren Salzen mit geeigneten Säuren in polaren Lösungsmitteln, bei Temperaturen von 2o°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls eine Gruppe R^ in eine andere umwandel t.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an 17Q-Hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden der Formel I.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Herzerkrankungen.
30
DE19823223735 1982-06-25 1982-06-25 Neue derivate von 17(alpha)-hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel Withdrawn DE3223735A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0590272A2 (de) * 1992-09-29 1994-04-06 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Kardioaktive 17B-aryl und 17B-heterozyklyl-5-beta,14-beta-Androstan-Derivate,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Phäparate davon

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0590272A2 (de) * 1992-09-29 1994-04-06 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Kardioaktive 17B-aryl und 17B-heterozyklyl-5-beta,14-beta-Androstan-Derivate,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Phäparate davon
EP0590272A3 (en) * 1992-09-29 1994-07-06 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-aryl and 17-heterocyclyl-5-beta, 14-beta-andostane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same

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