JPH0368596A - 14α‐ヒドロキシ‐4‐アンドロステン‐3,6,17‐トリオンの製造方法 - Google Patents
14α‐ヒドロキシ‐4‐アンドロステン‐3,6,17‐トリオンの製造方法Info
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- JPH0368596A JPH0368596A JP1206388A JP20638889A JPH0368596A JP H0368596 A JPH0368596 A JP H0368596A JP 1206388 A JP1206388 A JP 1206388A JP 20638889 A JP20638889 A JP 20638889A JP H0368596 A JPH0368596 A JP H0368596A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
崖且±生枡亙光立
本発明は、14α−ヒドロキシ−4−アンドロステン−
3,6,17−トリオンの新規な製造方法に関する。
3,6,17−トリオンの新規な製造方法に関する。
従来立技徨
14α−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,6,1
7−)リオン〔以下化合物(1)と称する〕は、下記構
造式で表わされる強いアロマターゼ阻害活性を示す化合
物である。
7−)リオン〔以下化合物(1)と称する〕は、下記構
造式で表わされる強いアロマターゼ阻害活性を示す化合
物である。
上記化合物は、さきに本発明者らによりアロマターゼ阻
害活性を有する新規物質としてTll!認される(特開
昭63−192794号)と共に、一連のアロマターゼ
阻害活性を有する一連の誘導体の合成中間体としても有
用であることが開示されている(特開平1431193
号)。
害活性を有する新規物質としてTll!認される(特開
昭63−192794号)と共に、一連のアロマターゼ
阻害活性を有する一連の誘導体の合成中間体としても有
用であることが開示されている(特開平1431193
号)。
化合物(1)は、その出発物質である4−アンドロステ
ソー3.1フージオンを微生物を利用した生物変換法に
より、6β、14α−ジヒドロキシ−4−アンドロステ
ン−3,17−ジオンをまず得た後、これを通常の酸化
反応により製造されるが(特開昭63−192794号
)、効率よく、しかも大量に得ることに限界があった。
ソー3.1フージオンを微生物を利用した生物変換法に
より、6β、14α−ジヒドロキシ−4−アンドロステ
ン−3,17−ジオンをまず得た後、これを通常の酸化
反応により製造されるが(特開昭63−192794号
)、効率よく、しかも大量に得ることに限界があった。
このため安価に、かつ容易に入手可能な化合物から本目
的化合物(1)を合成する方法の提供が要望されていた
。
的化合物(1)を合成する方法の提供が要望されていた
。
B <”しよ゛と るi
本発明者らは化合物(1)の有利な合成方法について、
鋭意研究を進めた結果、出発物質としての既知化合物で
ある3β、14α−ジヒドロキシ−5−アンドロステン
−17−オン〔以下化合物(II)と称する〕を直接酸
化することにより容易に目的化合物である化合物(1)
が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
鋭意研究を進めた結果、出発物質としての既知化合物で
ある3β、14α−ジヒドロキシ−5−アンドロステン
−17−オン〔以下化合物(II)と称する〕を直接酸
化することにより容易に目的化合物である化合物(1)
が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
したがって、本発明は、出発物質としての化合物(II
)を酸化反応に付することにより、目的物質である化合
物(1)を高収率で大量に製造するための方法を提供す
ることを課題とする。
)を酸化反応に付することにより、目的物質である化合
物(1)を高収率で大量に製造するための方法を提供す
ることを課題とする。
i ゛ るための
本発明は、下記反応により、化合物(II)から酸化反
応により化合物(T)を製造することを特徴とする。
応により化合物(T)を製造することを特徴とする。
原料物質となる化合物(II)は「ジャーナルオブアメ
リカンケミカルソサエティJ (Journalof
American Chemical 5ociety
) 、Zn2 (1952) 5506〜5511に記
載された既知物質である。該化合物を酸化反応に付する
ことにより、目的とする化合物(1)を得ることができ
る。化合物(If)の酸化反応は3β位の水酸基がケト
ン基に、4位の二重結合および6位にケトン基がそれぞ
れ導入され、選択的な酸化反応が生起する。
リカンケミカルソサエティJ (Journalof
American Chemical 5ociety
) 、Zn2 (1952) 5506〜5511に記
載された既知物質である。該化合物を酸化反応に付する
ことにより、目的とする化合物(1)を得ることができ
る。化合物(If)の酸化反応は3β位の水酸基がケト
ン基に、4位の二重結合および6位にケトン基がそれぞ
れ導入され、選択的な酸化反応が生起する。
酸化剤には、オキソ酸もしくはその塩であれば使用可能
であり、単独または混合して使用することができる。オ
キソ酸としては、過塩素酸、塩素酸、過ヨウ素酸、ヨウ
素酸、過マンガン酸、硫酸、クロム酸、重クロム酸、無
水クロム酸、硝酸、亜硝酸、ビロリン酸、ホスホン酸等
が例示できる。
であり、単独または混合して使用することができる。オ
キソ酸としては、過塩素酸、塩素酸、過ヨウ素酸、ヨウ
素酸、過マンガン酸、硫酸、クロム酸、重クロム酸、無
水クロム酸、硝酸、亜硝酸、ビロリン酸、ホスホン酸等
が例示できる。
さらにはこれらの塩も使用可能である。さらに好ましく
は、クロム酸、重クロム酸、無水クロム酸およびこれら
の塩が例示できる。特に好ましくは、ジジーンズ試薬と
して知られている酸化クロムー硫酸混合酸化剤が例示で
きる。他に重クロム酸カリウムも使用できる。
は、クロム酸、重クロム酸、無水クロム酸およびこれら
の塩が例示できる。特に好ましくは、ジジーンズ試薬と
して知られている酸化クロムー硫酸混合酸化剤が例示で
きる。他に重クロム酸カリウムも使用できる。
これらの酸化剤と、酢酸もしくはアセトン、ベンゼン等
の有機溶媒に溶解した化合物(I[)を混合し撹拌しな
がら反応させる。反応終了後、過剰のオキソ酸酸化剤を
炭酸水素ナトリウム等の塩基性無機塩で中和し、溶剤と
してアセトンを使用した場合は0別後、そのまま減圧濃
縮し、酢酸、クロロホルム等などの溶剤の場合はクロロ
ホルム等で抽出し、乾燥後減圧下′でm縮する。残留物
を有m溶媒、例えばメタノール等の適当な溶媒に溶解し
、室温もしくは°低温下で結晶させる。結晶を0別し目
的とする化合物(1)が得られる。
の有機溶媒に溶解した化合物(I[)を混合し撹拌しな
がら反応させる。反応終了後、過剰のオキソ酸酸化剤を
炭酸水素ナトリウム等の塩基性無機塩で中和し、溶剤と
してアセトンを使用した場合は0別後、そのまま減圧濃
縮し、酢酸、クロロホルム等などの溶剤の場合はクロロ
ホルム等で抽出し、乾燥後減圧下′でm縮する。残留物
を有m溶媒、例えばメタノール等の適当な溶媒に溶解し
、室温もしくは°低温下で結晶させる。結晶を0別し目
的とする化合物(1)が得られる。
以下に参考例および実施例を示し本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
参考班
出発物質としての3β、14α−ジヒドロキシ−5−ア
ンドロステン−17−オン〔化合物(■)〕の合7i!
:上述した「ジャーナルオブアメリカンケξカルソサエ
テ4 J (Journal of A+werica
n ChesialSociety)14.5506〜
5511 (1952)に記載された既知化合物である
デヒドロイソアンドロステロンアセテートを氷酢酸に溶
かし、15°Cに保ったまま、酢酸にとかした臭素(1
,1当量)を滴下した。滴下終了後、10分間で室温に
戻し、そこへ粉にした大過剰の無水クロム酸を加え1時
間半、激しく撹拌した。その際、2〜3℃の温度上昇が
認められた。
ンドロステン−17−オン〔化合物(■)〕の合7i!
:上述した「ジャーナルオブアメリカンケξカルソサエ
テ4 J (Journal of A+werica
n ChesialSociety)14.5506〜
5511 (1952)に記載された既知化合物である
デヒドロイソアンドロステロンアセテートを氷酢酸に溶
かし、15°Cに保ったまま、酢酸にとかした臭素(1
,1当量)を滴下した。滴下終了後、10分間で室温に
戻し、そこへ粉にした大過剰の無水クロム酸を加え1時
間半、激しく撹拌した。その際、2〜3℃の温度上昇が
認められた。
過剰の固体クロム酸をデカントして除いた後、氷冷し、
30%重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、残余のクロ
ム酸を還元した。等量の水を加え、クロロホルムで4回
抽出して、合わせたクロロホルム層を水洗し、乾燥濃縮
した。得られた油状物質を氷酢酸に溶かし、かきまぜな
がら15分間かけて亜鉛末を徐々に加えた。室温で6時
間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ケーキ状物質は酢
酸で良く洗い、0液と洗浄液を合せて濃縮し、水で希釈
し、クロロホルムで抽出した。30%水酸化ナトリウム
水溶液で中和して、溶媒を除いた後、ベンゼンに溶かし
、ヘキサンを加えて目的物3βアセトキシ−14α−ヒ
ドロキシ−5−アンドロステン−17−オンを得た。母
液は、アルミナによるクロマトグラフィーを行って目的
物を回収し、これを上記目的物とあわせてメタノールか
ら再結晶した。得られたアセテートを5%水酸化カリウ
ム−メタノール溶液中、1時間加熱還流することにより
、脱アセチル体を得、次いで、メタノールから再結晶を
行った。
30%重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、残余のクロ
ム酸を還元した。等量の水を加え、クロロホルムで4回
抽出して、合わせたクロロホルム層を水洗し、乾燥濃縮
した。得られた油状物質を氷酢酸に溶かし、かきまぜな
がら15分間かけて亜鉛末を徐々に加えた。室温で6時
間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ケーキ状物質は酢
酸で良く洗い、0液と洗浄液を合せて濃縮し、水で希釈
し、クロロホルムで抽出した。30%水酸化ナトリウム
水溶液で中和して、溶媒を除いた後、ベンゼンに溶かし
、ヘキサンを加えて目的物3βアセトキシ−14α−ヒ
ドロキシ−5−アンドロステン−17−オンを得た。母
液は、アルミナによるクロマトグラフィーを行って目的
物を回収し、これを上記目的物とあわせてメタノールか
ら再結晶した。得られたアセテートを5%水酸化カリウ
ム−メタノール溶液中、1時間加熱還流することにより
、脱アセチル体を得、次いで、メタノールから再結晶を
行った。
本島の融点は225°C〜228°Cであった。
14α−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,6,1
7−トリオン〔化合物(I)〕の合合成 実施例1 参考例で得た化合物(II)5gをアセトン1.500
dに溶解した。さらに、こ、の溶液に、酸化クロム26
.7gを濃硫酸23W1−水40dに溶かし、全体を水
でうすめ100idとしたジゴーンズ試薬を10d加え
、0°Cで5分間撹拌した。その後イソプロピルアルコ
ール200−を加え、さらに10分間撹拌し、過剰の酸
化剤を還元した。還元終了後、炭酸水素ナトリウムを1
00g加えて20分間撹拌、中和した後、不溶物を濾別
し、その濾液を減圧下で濃縮し、10℃に1夜放置し、
析出した結晶を0別し、目的とする化合@!I (1)
を4.7g得た0本品の収率は90.4%、融点は25
8〜261”Cであった。
7−トリオン〔化合物(I)〕の合合成 実施例1 参考例で得た化合物(II)5gをアセトン1.500
dに溶解した。さらに、こ、の溶液に、酸化クロム26
.7gを濃硫酸23W1−水40dに溶かし、全体を水
でうすめ100idとしたジゴーンズ試薬を10d加え
、0°Cで5分間撹拌した。その後イソプロピルアルコ
ール200−を加え、さらに10分間撹拌し、過剰の酸
化剤を還元した。還元終了後、炭酸水素ナトリウムを1
00g加えて20分間撹拌、中和した後、不溶物を濾別
し、その濾液を減圧下で濃縮し、10℃に1夜放置し、
析出した結晶を0別し、目的とする化合@!I (1)
を4.7g得た0本品の収率は90.4%、融点は25
8〜261”Cであった。
実施例2
化合物(II)5gを酢酸200 N1に溶解し、重ク
ロム酸カリウム15gを加え室温で4時間撹拌し、反応
させた。その復水800−を加え、混合し、クロロホル
ム10100Oで抽出した。抽出したクロロホルム溶液
は、飽和食塩水500g/で3回洗浄し、さらに飽和炭
酸水素ナトリウム水500−で洗浄し乾燥した後、減圧
濃縮し、残渣を4dのメタノールに溶解させた。このメ
タノール溶液を室温に一夜放置し、析出した結晶を0別
し、目的とする化合物(1)3gを得た0本品の収率は
57.7%、融点は258〜261”Cであった。
ロム酸カリウム15gを加え室温で4時間撹拌し、反応
させた。その復水800−を加え、混合し、クロロホル
ム10100Oで抽出した。抽出したクロロホルム溶液
は、飽和食塩水500g/で3回洗浄し、さらに飽和炭
酸水素ナトリウム水500−で洗浄し乾燥した後、減圧
濃縮し、残渣を4dのメタノールに溶解させた。このメ
タノール溶液を室温に一夜放置し、析出した結晶を0別
し、目的とする化合物(1)3gを得た0本品の収率は
57.7%、融点は258〜261”Cであった。
実施例3
化合物(If)5gを酢酸100−およびベンゼン10
0idの混合溶媒に溶解し、重クロム酸15gを加えて
室温で6時間撹拌反応させた。その復水80(ldを加
え混合し、クロロホルムIO00mlで抽出した。
0idの混合溶媒に溶解し、重クロム酸15gを加えて
室温で6時間撹拌反応させた。その復水80(ldを加
え混合し、クロロホルムIO00mlで抽出した。
飽和食塩水500dで3回洗浄し、更に飽和炭酸ナトリ
ウム水で2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
クロロホルム層を減圧下で蒸発させ、残渣を4−のメタ
ノールに溶解させた。メタノール溶液を5°Cで一夜放
置し、析出した結晶を0刑し目的とする化合物(1)
2.3g得た。本島の収率は44.2%、融点は258
〜261℃であった。
ウム水で2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
クロロホルム層を減圧下で蒸発させ、残渣を4−のメタ
ノールに溶解させた。メタノール溶液を5°Cで一夜放
置し、析出した結晶を0刑し目的とする化合物(1)
2.3g得た。本島の収率は44.2%、融点は258
〜261℃であった。
発皿曵蓋来
本発明の実施により、3β、14α−ジヒドロキシ5−
アンドロステン−17−オン〔化合物(■)〕から高収
率に14α−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,6
,17−)リオン〔化合物(■)〕を合或することが可
能となる。特に、本発明の原料物質である化合物(It
)は、市販のデヒドロイファンドロステロンアセテート
から容易に合成できることから、安価な14α−ヒドロ
キシ−4−アンドロステン−3,6゜17−トリオン化
合物(1)の供給が可能となる。
アンドロステン−17−オン〔化合物(■)〕から高収
率に14α−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,6
,17−)リオン〔化合物(■)〕を合或することが可
能となる。特に、本発明の原料物質である化合物(It
)は、市販のデヒドロイファンドロステロンアセテート
から容易に合成できることから、安価な14α−ヒドロ
キシ−4−アンドロステン−3,6゜17−トリオン化
合物(1)の供給が可能となる。
Claims (4)
- (1)3β、14α−ジヒドロキシ−5−アンドロステ
ン−17−オンを酸化剤により酸化することを特徴とす
る14α−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,6,
17−トリオンの製造方法。 - (2)酸化剤がオキソ酸もしくはその塩であることを特
徴とする請求項(1)に記載の方法。 - (3)オキソ酸がクロム酸化合物もしくは、その無機塩
であることを特徴とする請求項(2)に記載の方法。 - (4)クロム酸化合物がクロム酸、重クロム酸であるこ
とを特徴とする請求項(3)に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1206388A JPH0368596A (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | 14α‐ヒドロキシ‐4‐アンドロステン‐3,6,17‐トリオンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1206388A JPH0368596A (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | 14α‐ヒドロキシ‐4‐アンドロステン‐3,6,17‐トリオンの製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0368596A true JPH0368596A (ja) | 1991-03-25 |
Family
ID=16522521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1206388A Pending JPH0368596A (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | 14α‐ヒドロキシ‐4‐アンドロステン‐3,6,17‐トリオンの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0368596A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0626388A2 (en) * | 1993-05-28 | 1994-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 14Alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same |
US5567694A (en) * | 1992-09-29 | 1996-10-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | 17-Aryl and 17-heterocyclyl-5β,14β-androstane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
-
1989
- 1989-08-09 JP JP1206388A patent/JPH0368596A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5567694A (en) * | 1992-09-29 | 1996-10-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | 17-Aryl and 17-heterocyclyl-5β,14β-androstane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
EP0626388A2 (en) * | 1993-05-28 | 1994-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 14Alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same |
EP0626388A3 (en) * | 1993-05-28 | 1996-06-19 | Nippon Kayaku Kk | 14alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same. |
US5648507A (en) * | 1993-05-28 | 1997-07-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 14α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate and process for producing same |
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