DE4232638A1 - 17-Aryl und 17-Heterocyclyl-5beta-14beta-androstanderivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents

17-Aryl und 17-Heterocyclyl-5beta-14beta-androstanderivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Aryl- und Heterocyclyl-5β-14β-androstanderivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie Herzversagen und Bluthochdruck.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I):
worin:
das Symbol bedeutet, daß die Substituenten in Position 17 eine α- oder β-Konfiguration einnehmen können;
das Symbol - - - eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt;
Y Sauerstoff oder Guanidinoimino ist, wenn - - - in Position 3 eine Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR³ oder SR³ ist, wenn - - - in Position 3 eine Einfachbindung ist, und eine α- oder β-Konfiguration haben kann;
R ein Arylring oder ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder biheterocyclischer Ring ist, welcher ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, unsubstituiert oder substituiert durch eine oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, Hydroxymethyl-, Alkoxy-, Oxo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Nitro-, Sulfonamido- oder eine C1- bis C6-Niederalkylgruppe oder COR4, unter der Voraussetzung, daß, wenn Y Hydroxy ist, - - - in Position 3 und 15 Einfachbindungen sind, OR1 und OR2 Hydroxy sind, R nicht 4-(2-(5H)-Oxo)-furanyl ist, und daß R kein unsubstituierter oder substituierter 3-Furyl- oder 4-Pyridazinylring ist;
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl oder C2-C6-Acyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR5, NR6R7, CHO, C(NH)NH2, Guanidinoimino oder durch NR6R7 und Hydroxy;
R4 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl ist;
R5 Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR8R9 oder durch NR8R9 und Hydroxy;
R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR8R9 oder NR8R9 und Hydroxy, oder R6 und R7, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff, oder R6 Wasserstoff ist und R7 C(NH)NH2 ist;
R8, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind, oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen monoheterocyclischen Ring bilden.
Die Erfindung schließt in ihren Bereich alle möglichen Stereoisomere ein, insbesondere Z- und E-Isomere, optische Isomere und deren Mischungen und die Metabolite und metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (I).
Ebenso eingeschlossen in diese Erfindung sind pharmazeutisch zulässige Salze von (I), welche die biologische Aktivität der Base erhalten und abgeleitet sind von pharmakologisch zulässigen Säuren, wie etwa z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure.
Wenn R ein Arylring ist, ist dieser vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Halogenid, Cyano, Nitro, Sulfonamido, Amino, Dimethylamino, Carboxy, Dicarboxy, Di(methoxycarbonyl), Di(hydroxymethyl).
Wenn R ein gesättigter oder ungesättigter, heterocyclischer Ring ist, ist er vorzugsweise 1,3-Dithian-2-yl, 2-Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyridmidinyl, Piperidyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Methylimidazolyl, Imidazolinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, 2-Oxo-(1H)-pyridyl, 2-Oxo-(2H)-5-pyranyl, 2-Oxo-(5H)-4- pyrrolyl, 1-Amino-2-oxo-(2H)-3-pyrrolyl, ein Chinolyl, Purinyl, Adenyl oder Methyladeninium7-yl-Ring.
Die Alkyl- und Alkenylgruppen können verzweigt oder geradkettige Gruppen sein.
Die C1-C6-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl.
Die C2-C6-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C2-C4-Alkylgruppe, z. B. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl.
Die C3-C6-Alkenylgruppe ist vorzugsweise eine C3-C4-Alkenylgruppe, z. B. 2-Propenyl, 2-Butenyl.
Die C2-C6-Acylgruppe ist vorzugsweise eine C2-C4-Acylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl.
Die quaternäre Ammoniumgruppe ist vorzugsweise eine Trimethylammonium oder eine N-Methylpyrrolidinium oder eine N-Methylpiperidiniumgruppe.
Die OR5-Gruppe ist vorzugsweise Hydroxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Amino-2-hydroxypropoxy, 2,3-Diaminopropoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, 3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy.
Die NR6R7-Gruppe ist vorzugsweise Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, Allylamino, Propargylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Guanidino, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethylamino, 3-(1-Pyrrolidinyl)propylamino, 3-Amino-2-hydroxypropylamino, 3-(1-pyrrolidinyl)2- hydroxypropylamino, 2,3-Diaminopropylamino, (2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)methylamino.
Vorgezogene Beispiele spezieller Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind
17β-Phenyl-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-phenyl-5β-androst-15-en- 14β,17α-diol
17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
3β-(3-Dimethylaminopropoxy)-17β-phenyl-5β -androstan-14β,17α- diol
17β-Phenyl-17α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5β-androstan- 3β,14β-diol
3β,17α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-phenyl-5β- androstan-3β,14β-diol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5β-androstan-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-5β-androstan-14β-17α-diol
17β-(2-Methoxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Methoxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(4-methoxyphenyl)-5β- androst-15-en-14β,17α-diol
17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
3β-(2-Diethylaminoethoxy)-17β-(4-methoxyphenyl)-5β- androst an- 14β,17α-diol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-methoxyphenyl)-5β-androstan-3-on
3-Guanidinoimino-17β-(4-methoxyphenyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol
17β-(4-Hydroxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Methyl phenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Chlorphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Cyanophenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Nitrophenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Dimethylaminophenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Carboxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Thienyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-(1-Methylpyridinium))-5β-androstan-3β,14β,17α-triol iodid
17β-(2-Pyridyl-N-oxid)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl-N-oxid)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl-N-oxid)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Oxo-(1H)-4-pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Oxo-(1H)-5-pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Oxo-(2H)-5-pyranyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Piperidyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyrimidinyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyrimidinyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Imidazolyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-(1-Methyl)imidazolyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Thiazolyl )-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(5-Thiazolyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Isoxazolyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
und die entsprechenden 3β-(2-Hydroxyethoxy) und
3β-(3-Aminopropoxy)-Derivate der 3β-Hydroxyderivate;
und die entsprechenden 17α-(2-Aminoethoxy)- und
17α-(3-Aminopropoxy)-Derivate der 3β-Hydroxyderivate;
und die entsprechenden 3β,17α-Bis(3-aminopropoxy)-Derivate der 3β-Hydroxyderivate.
Die Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin - - - eine Einfach- oder Doppelbindung ist, worin Y, R, R1 und R2 wie oben definiert sind, welches eine Umsetzung von Aryl- oder Heterocyclyl-metallorganischen Verbindungen mit Verbindungen der Formel (II) umfaßt:
worin y und R2 wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß Y nicht Guanidinoimino ist und Y und R2 keine Guanidinoimino-, Guanidino- oder Amidinogruppe enthalten, daß die Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Oxogruppen, soweit sie in Y und/oder R2 vorhanden sind, mit bekannten Verfahren geschützt werden, was, nötigenfalls nach Entfernung von Schutzgruppen, soweit diese in Y und/oder R2 vorliegen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ergibt, welche in andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Verfahren umgewandelt werden kann, wie etwa Umwandlung einer Hydroxy- in eine Mercaptofunktion, Alkylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxofunktionen, Bildung von Guanidinoimino oder Guanidino- oder Amidinogruppen aus Oxo­ respektive primäre Amino- respektive Cyanogruppen, oder Reduktion einer Doppelbindung zu einer Einfachbindung.
Die nukleophilen Reaktionen von Aryl- oder Heterocyclyl- metallorganischen Verbindungen, wobei das Metall Lithium oder Magnesium oder Cer oder Zirkonium oder Titan ist, mit Verbindungen der Formel (II) werden in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Benzol, Cyclohexan oder einer Mischung dieser Verbindungen bei einer Temperatur im Bereich von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Beispiele von Umwandlungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden.
Die Verbindungen (I), worin die 15-16-Bindung eine Einfachbindung ist, können durch Hydrierung der Verbindungen (I) erhalten werden, worin die 15-16-Bindung eine Doppelbindung ist, z. B. mit Wasserstoff unter Verwendung von Palladium oder Platinoxid als Katalysatoren.
Die Verbindungen (I), worin eine Oxofunktion vorliegt, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen (I) mit einer Hydroxyfunktion mit z. B. CrO3 in Pyridin oder Tetrapropylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin-N-oxid in Methylenchlorid in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Die Verbindungen (I), worin Y eine α-Hydroxygruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen (I) erhalten werden, in denen Y Sauerstoff ist.
Die Verbindungen (I), worin eine Guanidinoiminogruppe vorliegt, können durch Kondensation der entsprechenden Verbindungen (I), worin eine aldehydische oder ketonische Oxofunktion vorliegt, mit z . B. Aminoguanidinhydrogencarbonat in Ethanol, Methanol, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhalten werden.
Die Verbindungen (I), worin Y eine β-Mercaptogruppe ist, können durch Ammonolyse der 3β-Acetylthioderivate (I), die wiederum durch Umsetzung der entsprechenden 3α-Hydroxyderivate (I) mit z. B. Thioessigsäure in Anwesenheit eines Dialkylazodicarboxylates und Triphenylphosphin erhalten werden, in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Die Verbindungen (I), worin eine Ether- oder Thioetherfunktion vorliegt, z. B. worin Y OR3 oder SR3 ist und worin R1 und/oder R2 und/oder R3 verschieden von Wasserstoff sind, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin Y OR3 oder SR3 ist und R1 und/oder R2 und/oder R3 Wasserstoff sind, durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln der Formel (III), (IV) oder (V) erhalten werden:
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daß sie verschieden von Wasserstoff sind, und Z eine elektronenziehende Gruppe ist, wie etwa eine Halogen-, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe. Die Reaktion wird ein einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in reinem R1-Z, R2-Z oder R3-Z in Anwesenheit einer Base, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.
Die Verbindungen (I), worin eine C(=NH)NH2- oder eine 2-Imidazolinylgruppe vorliegen, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin eine CN-Gruppe vorliegt, mit z. B. Methylchloraluminiumamid oder 1,2-Diaminoethan in Anwesenheit von Schwefelwasserstoff erhalten werden.
Die Verbindungen (I), worin eine Guanidinogruppe vorliegt, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin eine primäre Aminogruppe vorliegt, mit z. B. 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrat erhalten werden. Alle diese Umwandlungen sind Beispiele wohlbekannter Verfahren, die in der organischen Chemie beschrieben sind (siehe z. B. J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton and W.D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979), und die den Fachleuten wohlbekannt sind.
Die Verbindungen der Formel (II), worin Y 3β-Hydroxy ist und R2 Wasserstoff ist, sind bekannte Verbindungen (G. Grozek et al., Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., 34, 1986, 313).
Die Verbindungen der Formel (II), worin Y und R2 die anderen Bedeutungen haben, werden aus den entsprechenden 3β-Hydroxyverbindungen (II) durch Umwandlung von einer Hydroxy- in eine Mercaptofunktion, Alkylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxofunktionen mit den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannten, oben beschriebenen Verfahren erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), (IV) und (V) sind bekannte Verbindungen, im allgemeinen im Handel erhältlich oder aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren herstellbar.
Die Verbindung 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid (Referenzverbindung) ist bekannt (N. Danieli et al., Tetrah. Lett. 1962, 1281); diese Verbindung und ihre Verwandten werden als Mittel gegen Herzinsuffizienz beschrieben (DT Pat. 2614-046; F.G. Henderson und K.K. Chen, J. Med. Chem., 1965, 577), zeigen aber keine antihypertensive Wirkung.
Wir haben gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Derivate (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze eine stark reduzierte Toxizität im Vergleich zum bekannten 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid haben und nützliche Mittel für die Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie etwa Herzversagen und Bluthochdruck, sind. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen (I) eine Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und verhalten sich als Teilagonisten auf die enzymatische Aktivität der Na⁺,K⁺-ATPase.
Um die Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und die inhibitorische Aktivität auf das Enzym zu testen, wurden die folgenden Tests verwendet: a) Verschiebung der spezifischen 3H-Ouabain-Bindung vom Na⁺,K⁺-ATPase-Rezeptor, der nach Jorghensen (Jorghensen p., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) gereinigt wurde; b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von 32P- ATP in Anwesenheit und in Abwesenheit der getesteten Verbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck zu erniedrigen, wurde durch Verwendung von Modelltieren mit genetischem arteriellem Bluthochdruck getestet, insbesondere mit spontan-hypertensiven Ratten des Mailänder Stamms (MHS) (Bianchi G., Ferrari P., Barber B. The Milan Hypertensive strain. In Handbook of hypertension, Band 4, Experimental and genetic models of hypertension. Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B.V., 1984: 328-349).
Das Verfahren, das herangezogen wurde, um die antihypertensive Aktivität der Verbindungen auf das oben erwähnte Modell zu testen, war das folgende:
Der systolische Blutdruck (SBP) und die Pulszahl (HR) wurden durch eine indirekte Schwanz-Manschetten-Methode bei drei Monate alten hypertensiven Ratten (MHS) vor Beginn der Behandlung gemessen (Basalwerte). Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen von mindestens je 7 Tieren aufgeteilt, eine erhielt die Verbindung, die andere, also die Kontrollgruppe, erhielt nur den Träger. Die Verbindung, suspendiert in Methocel 0,5% (G/V) wurde täglich während 10 Tagen oral verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Am Ende der 10-tägigen Behandlungsperiode wurde eine Auswaschperiode von mindestens zwei Tagen durchgeführt, um zu überprüfen, für wie lange der SBP niedrig gehalten wurde oder die Basalwerte wieder erreicht wurden.
Die Affinität und die inhibitorische Aktivität einiger Verbindungen und der Referenzverbindung in den zwei Tests sind in der folgenden Tabelle gezeigt
Die Aktivität der Referenzverbidung und von einigen neuen Verbindungen zur Erniedrigung des Blutdrucks bei spontan hypertensiven MHS-Ratten wird in der folgenden Tabelle gezeigt:
Effekt einer 5wöchigen Behandlung bei spontan hypertensiven Ratten (MHS) auf die Entwicklung von Bluthochdruck
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 17β-phenyl-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-a)
11,09 g wasserfreies CeCl3 wurden in trockenem Tetrahydrofuran (14 ml) unter Stickstoffatmosphäre suspendiert, die Suspension wurde auf -78°C eine halbe Stunde lang gekühlt, dann wurden 22,20 ml Phenyllithium (2 M Lösung in Cyclohexan-Ether) zugegeben. Nachdem die Mischung bei derselben Temperatur während 2 h gehalten worden war, wurden 4,50 g 3β,14β-Dihydroxy-5β-androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., 34, 1986, 313) zugegeben; nach 1 h wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser verdünnt, durch Celit gefiltert und mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Ethylacetat/Cyclohexan 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 4,20 g der Titelverbindung (I-a) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bzgl. TMS): 0,55 (3H, s); 0,82 (3H, s); 3,50 (1H, s); 3,90 (1H, m); 4,21 (1H, d); 4,90 (1H, s); 5,78 (1H, d); 6,20 (1H, d); 7,10-7,20 (3H, m); 7,41 (2H, d).
Beispiel 2 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-phenyl-5β-androst-15-en- 14β,17α-diol (I-b)
Zu einer Suspension von 0,080 g NaH (60%ige Disperison in Mineralöl) in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,28 g 17β-Phenyl-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-a) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 3 h unter Rückfluß gekocht, dann wurden 0,67 g 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde 2 h unter Rückfluß gekocht; 10 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,050 g der Titelverbindung (I-b) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bzgl. TMS): 0,56 (3H, s); 0,83 (3H, s); 2,44 (4H, m); 2,52 (2H, t); 3,38 (2H, m); 3,48 (1H, s); 3,54 (1H, m); 4,93 (1H, s); 5,78 (1H, d); 6,20 (1H, d); 7,11-7,20 (3H, m); 7,41 (2H, d).
Beispiel 3 17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c)
Zu einer Lösung von 4,0 g 17β-Phenyl-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol in 300 ml Ethylacetat wurden 0,40 g PtO2 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit H2 bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach einer halben Stunde wurde die resultierende Mischung über Celit gefiltert und eingedampft, was 3,8 g der Titelverbindung (I-c) als weißer Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,71 (1H, m); 4,15 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).
Beispiel 4 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol (I-d)
Zu einer Suspension von 1,1 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,5 g 17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht; 5,5 ml Bromacetaldehyddiethylacetal wurden zugegeben, und die Suspension wurde bei Rückflußtemperatur eine halbe Stunde gehalten, dann wurden 30 ml Wasser vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,60 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als dichtes Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS); 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,45 (2H, d); 3,53-3,70 (5H, m); 4,60 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61(2H, d).
Eine Lösung von 1,50 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol in 120 ml Dioxan und 90 ml einer gesättigten Weinsäurelösung wurden auf 60°C während 2 h unter Stickstoffatmosphäre erwärmt; 50 ml Wasser wurden dann zugegeben, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,95 g 3β-Formylmethoxy-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS); 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,71 (1H, m); 3,70 (1H, m); 4,00 (2H, s); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d); 9,75 (1H, s).
Zu einer Lösung von 0,95 g 3β-Formylmethoxy-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol in 50 ml Methanol wurden bei 0°C langsam 0,165 g Natriumborhydrid zugegeben; nach einer halben Stunde ließ man die Temperatur der Mischung auf 25°C ansteigen. Nach 2 h wurden 10 ml Wasser zugegeben, das Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,85 g der Titelverbindung (I-d) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm bzgl. TMS); 0,73 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,09 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,45 (1H, m); 3,52 (2H, m); 3,68 (3H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Beispiel 5 3β-(3-Dimethylaminopropoxy)-17β-phenyl-5β-androstan- 14β,17α-diol (I-e)
Die Titelverbindung (I-e) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c) (0,65 g) unter Verwendung desselben Verfahrens, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS); 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,52-2,75 (7H, m); 3,48-3,59 (2H, m); 3,63 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,62 (2H, d).
Beispiel 6 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol (I-f)
Zu einer Suspension von 0,25 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,80 g 17β-Phenyl- 5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht; 0,8 g Allylbromid wurden zugegeben, und der Rückfluß für eine weitere halbe Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,45 g 3β-(Prop-2-enoxy)- 17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als dichtes Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,7 (1H, m); 3,67 (1H, m); 3,90-4,00 (2H, M); 5,13- 5,20 (1H, m); 5,23-5,32 (1H, m); 5,86-6,02 (1H, m); 7,20- 7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Zu einer Lösung von 0,136 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,4 g 3β-(Prop-2- enoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 6 h lang gerührt, dann wurden 0,6 ml Ethanol, 0,2 ml 6 N Natriumhydroxid und 0,4 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C 1 h lang gerührt, mit einer Lösung von 0,6 g Kaliumcarbonat in 16 ml Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel, was 0,3 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen amorphen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bzgl. TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,57-3,68 (3H, m); 3,91-3,99 (2H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Eine Lösung von 0,082 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,22 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)- 17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol, 0,075 g Phthalimid und 0,13 g Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, was 0,20 g 3β-(3- Phthalimidopropoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,38-3,50 (2H, m); 3,55 (1H, m); 3,83 (2H, t); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d); 7,71-7,77 (2H, m); 7,83-7,94 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,20 g 3β-(3-Phthalimidopropoxy)-17β- phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol in 25 ml Ethanol (96%) wurden bei Raumtemperatur 0,083 g Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückflußtemperatur 4 h gehalten, dann wurden 5 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,11 g der Titelverbindung (I-f) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,72 (3H, s); 0,94 (3H, s); 2,6-2,81 (3H, m); 2,91 (2H, t); 3,43-3,52 (2H, t); 3,64 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Beispiel 7 17β-Phenyl-17α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5β-androstan- 3β,14β-diol (I-g)
Zu einer Lösung von 0,45 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)- 17β-phenyl-17α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5β-androstan-14β- ol (Präparat 1) in 5 ml Tetrahydrofuran wurden 1,16 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat zugeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß 20 h gehalten, dann wurden 30 ml Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde bei wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 85/15 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 0,28 g der Titelverbindung (I-g) als hellgelber Feststoff resultierten.
1H NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,93 (3H, s); 2,48-2,55 (7H, m); 3,20-3,33 (2H, m); 4,14 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Beispiel 8 3β,17α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-phenyl-5β- androstan-14β-ol (I-h)
Die Titelverbindung (I-h) (0,12 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c) (0,10 g) unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten, jedoch wurde die Reaktion bei Rückflußtemperatur 24 h lang anstatt von 2 h lang gehalten.
1H NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,93 (3H, s); 2,48-2,75 (13H, m); 3,20-3,32 (2H, m); 3,47-3,59 (2H, m); 3,63 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Beispiel 9 3β,17α-Bis(3-aminopropoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β-ol (I-i)
Zu einer Lösung von 0,60 g 17β-Phenyl-5β-androstan- 3β,14β,17α-triol (I-c) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1,26 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben, und die resultierende Mischung unter Rückflußtemperatur 6 h gerührt; 4,0 g Allylbromid wurden zugegeben und der Rückfluß weitere 8 h fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,58 g 3β,17α-Bis(prop-2-enoxy)-17β-phenyl-5β-androstan- 14β-ol als dichtes Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,87 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,67 (1H, m); 3,89-4,02 (4H, m); 5,08-5,25 (2H, m); 5,27-5,36 (2H, m); 5,86-6,04 (2H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Zu einer Lösung von 0,38 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,5 g 3β,17α- Bis(prop-2-enoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β-ol in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 6 h gerührt, dann wurden 1,5 ml Ethanol, 0,5 ml 6 N Natriumhydroxid und 1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C 1 h gerührt, eine Lösung von 1,5 g Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser wurde zugegeben, und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,40 g 3β,17α-Bis(3-hydroxypropoxy)-17β-phenyl-5β- androstan-14β-ol als weißen amorphen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,88 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,57-3,68 (5H, m); 3,93-3,99 (4H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Eine Lösung von 0,16 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,25 g 3β,17α-Bis(3- hydroxypropoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β-ol, 0,44 g Phthalimid und 0,15 g Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, was 0,15 g 3β,17α-Bis(3-phthalimidopropoxy)-17β-phenyl-5β- androstan-14β-ol als weißen Feststoff ergab.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,88 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,38-3,50 (4H, m); 3,55 (1H, m); 3,83 (4H, m); 7,20- 7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d); 7,71-7,77 (4H, m); 7,83-7,94 (4H, m).
Zu einer Lösung von 0,15 g 3β,17α-Bis(3-phthalimidopropoxy)- 17β-phenyl-5β-androstan-14β-ol in 18 ml Ethanol (96%) wurden 0,65 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei Rückfluß 4 h lang gehalten, dann wurden 10 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,060 g der Titelverbindung (I-i) als weißen Feststoff ergab.
1H NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,87 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,82-2,96 (4H, m); 3,16-3,30 (2H, m); 3,44-3,57 (2H, m); 3,63 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Beispiel 10 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5β-androstan-3-on (I-j)
Zu einer Lösung von 3,0 g 17β-Phenyl-5β-androstan- 3β,14β,17α-triol (I-c) in 50 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 1,40 g 4-Methylmorpholin N-oxid, 0,15 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 3,0 g gepulvertes 4 Å Molekularsieb zugegeben. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 2,9 g der Titelverbindung (I-j) als weißen Feststoff ergab.
1H-NHR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,73 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,70 (1H, t); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).
Beispiel 11 3-Guanidinoimino-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol (I-k)
Eine Lösung von 0,35 g 14β,17α-dihydroxy-17β-phenyl-5β- androstan-3-on (I-j) in 5 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 0,26 g Aminoguanidinhydrogencarbonat und 19 ml 0,1 N NaOH zugegeben. Die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gehalten, dann wurde das Ethanol abgedampft. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und unter Erwärmen auf 60°C unter reduziertem Druck getrocknet, was 0,36 g der Titelverbindung (I-k) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bzgl. TMS): 0,56 (3H, s); 0,82 (3H, s); 3,57 (1H, s); 4,56 (1H, s); 5,04 (2H, bb); 5,46 (2H, bb); 7,10-7,20 (3H, m); 7,41 (2H, d).
Beispiel 12 17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-l)
Zu einer Lösung von 6,20 ml 4-Bromanisol in 50 ml trockenem Ether bei -30°C wurden unter Stickstoffatmosphäre 31 ml Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexan) zugegeben. Nach 24 h wurde die resultierende Mischung zu einer Suspension von 12,3 g wasserfreiem CeCl3 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, und die Suspension wurde bei derselben Temperatur 6 h gehalten, dann wurden 5,03 g 3β,14β-Dihydroxy-5β- androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci., Chem., 34, 1986, 313) zur Mischung gegeben. Nach 8 h wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser verdünnt, durch Celit gefiltert und mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Ethylacetat/Cyclohexan 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 2,10 g der Titelverbindung (I-l) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,80 (3H, s); 4,15 (1H, m); 5,95 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,85 (2H, d); 7,38 (2H, d).
Beispiel 13 3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(4-methoxyphenyl)-5β- androst-15-en-14β,17α-diol (I-m)
Die Titelverbindung (I-m) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androst-15-en- 3β,14β,17α-triol (I-l) (0,60 g) unter Verwendung desselben Verfahrens, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,53-2,71 (6H, m); 3,48-3,59 (2H, m); 3,63 (1H, m); 3,80 (3H, s); 5,95 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,85 (2H, d); 7,38 (2H, d).
Beispiel 14 17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-n)
Die Titelverbindung (I-n) (0,30 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androst-15-en- 3β,14β,17α-triol (I-l) (0,32 g) unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. THS): 0,70 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,19 (1H, m); 2,35 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,80 (3H, s); 4,16 (1H, m); 6,85 (2H, d) 7,50 (2H, d).
Beispiel 15 3β-(2-Diethylaminoethoxy)-17β-(4-methoxyphenyl)-5β- androstan-14β,17α-diol (I-o)
Die Titelverbindung (I-o) (0,21 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α- triol (I-n) (0,90 g) unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,70 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,19 (1H, m); 2,35 (1H, m); 2,53-2,72 (7H, m); 3,48-3,60 (2H, m); 3,63 (1H, m); 3,80 (3H, s); 6,85 (2H, d); 7,50 (2H, d).
Beispiel 16 14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-methoxyphenyl)-5β-androstan-3-on (I-p)
Die Titelverbindung (I-p) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α- triol (I-n) (0,27 g) unter Verwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,70 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,19 (1H, m); 2,35 (1H, m); 2,68-2,72 (2H, m); 3,80 (3H, s); 6,85 (2H, d); 7,50 (2H, d).
Beispiel 17 3-Guanidinoimino-17β-(4-methoxyphenyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol (I-q)
Die Titelverbindung (I-q) (0,25 g) wurde als weißer Feststoff aus 14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-methoxyphenyl)-5β- androstan-3-on (I-p) (0,25 g) unter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bzgl. TMS): 0,56 (3H, s); 0,84 (3H, s); 3,57 (1H, s); 3,75 (3H, s); 4,56 (1H, s); 5,04 (2H, bb); 5,46 (2H, bb); 6,21 (2H, d); 7,40 (2H, d).
Beispiel 18 17β-(4-Hydroxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-r)
Die Titelverbindung (I-r) (1,20 g) wurde als weißer Feststoff aus 1,30 g 17β-(4-Hydroxyphenyl)-5β-androst-15-en- 3β,14β,17α-triol unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten, welches wiederum erhalten wurde aus 3β,14β-Dihydroxy-5β-androst-15-en-17-on (G.Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci., Chem., 34, 1986, 313) (1,60 g) und 4-Bromphenol wie in Beispiel 12 beschrieben.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,71 (3H, s); 0,99 (3H, s); 2,19 (1H, m); 2,35 (1H, m); 2,70 (1H, m); 4,16 (1H, m); 6,82 (2H, d) 7,53 (2H, d).
Beispiel 19 17β-(4-Chlorphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-s)
Die Titelverbindung (I-s) (1,0 g) wurde als weißer Feststoff aus 1,10 g 17β-(4-Chlorphenyl)-5β-androst-15-en-3β,14β,17α- triol unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten, wobei jedoch die Temperatur auf 0°C gehalten wurde, um die Doppelbindung selektiv zu reduzieren. Die 15-en-Ausgangsverbindung wurde wiederum aus 3β,14β- Dihydroxy-5β-androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci., Chem., 34, 1986, 313) (1,50 g) und dem metallorganischen Derivat, das aus 4-Bromchlorbenzol, wie in Beispiel 12 beschrieben, erhalten wurde, erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,75 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,18 (1H, m); 2,39 (1H, m); 2,70 (1H, m); 4,16 (1H, m); 7,15-7,48 (4H, m).
Beispiel 20 17β-(3-Thienyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-t)
Die Titelverbindung (I-t) (1,5 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Thienyl)-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (2,0 g) unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten, doch die Reaktion wurde mit Wasserstoff eine Woche lang geschüttelt und das PtO2 wurde jeden Tag zugegeben. 17β-(3-Thienyl)-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol wurde aus 3β,14β-Dihydroxy-5β-androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci., Chem., 34, 1986, 313) (2,5 g) und 3-Bromthiophen, wie in Beispiel 12 beschrieben, erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,80 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,69 (1H, m); 4,15 (1H, m); 7,12 (1H, m); 7,21 (1H, m); 7,35 (1H, m).
Beispiel 21 17β-(3-Pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-u)
Die Titelverbindung (I-u) (0,76 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Pyridyl)-5β-androst-15-en-3β,14β,17α­ triol (0,90 g), das wiederum aus 3β,14β-Dihydroxy-5β-androst- 15-en-17-on (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci., Chem., 34, 1986, 313) (1,20 g) und 3-Brompyridin, wie in Beispiel 12 beschrieben, erhalten wurde, unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,80 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,68 (1H, m); 4,15 (1H, m); 7,21 (1H, m); 7,81 (1H, m); 3,48 (1H, m); 8,68 (1H, m).
Herstellung von Zwischenprodukten Präparat 1 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-17α-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-5β-androstan-14β-ol
Zu einer Lösung von 1,0 g Dimethyl-tert-butylsilylchlorid und 0,91 g Imidazol in 3 ml trockenem Dimethylformamid wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,51 g 17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 6 h lang gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,46 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-5β- androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,03 (6H, s); 0,71 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,95 (3H, s); 2,68 (1H, s); 4,04 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).
Zu einer Suspension von 0,35 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,43 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-5β-androstan- 14β,17α-diol gegeben. Die Mischung wurde 6 h unter Rückfluß gekocht, dann wurden 1,35 g 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde 4 h unter Rückfluß gekocht, dann wurden 25 ml Wasser vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,35 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,03 (6H, s); 0,92 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,99 (3H, s); 2,48-2,52 (6H, m); 3,19-3,31 (2H, m); 4,04 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).

Claims (10)

1. 17-Aryl- und 17-Heterocyclyl-5β,14β-androstan-Derivate der Formel (I) worin:
das Symbol bedeutet, daß die Substituenten in Position 17 eine α- oder β-Konfiguration haben können;
das Symbol - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
Y Sauerstoff oder Guanidinoimino ist, wenn - - - in Position 3 eine Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR3 oder SR3 ist, wenn - - - in Position 3 eine Einfachbindung ist, und eine α- oder β-Konfiguration haben kann;
R ein Arylring oder ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder biheterocyclischer Ring ist, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel und Stickstoff, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, Hydroxymethyl-, Alkoxy-, Oxo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Nitro-, Sulfonamid- oder eine C1-C6-Niederalkylgruppe(n) oder durch COR4, unter der Voraussetzung, daß, wenn Y Hydroxy ist, - - - in Position 3 und 15 Einfachbindungen sind, OR1 und OR2 Hydroxy sind, R nicht 4-(2-(5H)-Oxo)-furanyl ist und daß R nicht ein unsubstituierter oder substituierter 3-Furyl- oder 4-Pyridazinylring ist;
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl oder C2-C6-Acyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR5, NR6R7, CHO, C(NH)NH2, Guanidinoimino oder durch NR6R7 und Hydroxy;
R4 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl ist;
R5 Wasserstoff, Methyl oder C2-C4-Alkyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR8R9 oder durch NR8R9 und Hydroxy;
R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2- C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR8R9 oder NR8R9 und Hydroxy, oder R6 und R7 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher wahlweise ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff enthält, oder R6 Wasserstoff ist und R7 C(NH)NH2 ist;
R8, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind, oder R8 und R9 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen monoheterocyclischen Ring bilden.
2. Pharmazeutisch zulässiges Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus:
17β-Phenyl-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-phenyl-5β-androst-15-en- 14β,17α-diol
17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
3β-(3-Dimethylaminopropoxy)-17β-phenyl-5β -androstan-14β,17α- diol
17β-Phenyl-17α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5β-androstan- 3β,14β-diol
3β,17α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-phenyl-5β- androstan-3β,14β-diol
14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5β-androstan-3-on
3-Guanidinoimino-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol
17β-(2-Methoxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Methoxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androst-15-en-3β ,14β,17α-triol
3β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17β-(4-methoxyphenyl)-5β- androst-15-en-14β,17α-diol
17β-(4-Methoxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
3β-(2-Diethylaminoethoxy)-17β-(4-methoxyphenyl)-5β- androstan-14β,17α-diol
14β,17α-Dihydroxy-17β-(4-methoxyphenyl)-5β-androstan-3-one
3-Guanidinoimino-17β-(4-methoxyphenyl)-5β-androstan- 14β,17α-diol
17β-(4-Hydroxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Methylphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Chlorphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Cyanophenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Nitrophenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Dimethylaminophenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Carboxyphenyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Furyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Thienyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-(1-Methylpyridinium))-5β-androstan-3β,14β,17α-triol iodid
17β-(2-Pyridyl-N-oxid)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(3-Pyridyl-N-oxid)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyridyl-N-oxid)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Oxo-(1H)-4-pyridyl)-5β-androstan-3 β,14β,17α-triol
17β-(2-Oxo-(1H)-5-pyridyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Oxo-(2H)-5-pyranyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Piperidyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Pyrimidinyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Pyrimidinyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Imidazolyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-(1-Methyl)imidazolyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(2-Thiazolyl )-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(5-Thiazolyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
17β-(4-Isoxazolyl)-5β-androstan-3β,14β,17α-triol
und die entsprechenden 3β-(2-Hydroxyethoxy)- und 3β-(3-Aminopropoxy)-Derivate der 3β-Hydroxyderivate;
und die entsprechenden 17α-(2-Aminoethoxy)- und 17α-(3-Aminopropoxy)-Derivate der 3β-Hydroxyderivate;
und die entsprechenden 3β,17α-Bis(3-aminopropoxy)-Derivate der 3β-Hydroxyderivate.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin - - - eine Einfach- oder Doppelbindung ist und Y, R, R1 und R2 wie oben definiert sind, unter der Voraussetzung, daβ Y nicht Guanidinoimino ist, und Y und R2 keine Guanidinoimino- oder Guanidino- oder Amidinogruppe enthalten, welches eine Umsetzung einer metallorganischen Aryl- oder Heterocyclylverbindung mit Verbindungen der Formel (II) umfaßt:
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Reaktion in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Benzol, Cyclohexan oder Mischungen davon in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt wird, und worin das Metall Lithium, Magnesium, Cer, Zirkonium oder Titanium ist.
6. Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch zulässigen Träger und/oder Verdünnungsmittel und als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze.
8. Oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eine äquivalente Menge eines ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze und eines Trägers dafür.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Bluthochdruck.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Herzversagen.
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