MXPA98004971A - Derivados de tirosina como inhibidores de la alfa-v-integrina - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a los compuestos de fórmula I, en la que X representa alquileno de 1 a 6átomos de Có1,4-piperidilo, Y estáausente, o bien representa O, CONH o -C=_C-, R1 representa H, CN, N3, NH2, H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)- NH, en donde los grupos de amino primario también pueden estar protegidos mediante grupos protectores de amino convencionales, R2,R3 representan independientemente H, A, A-SO2-, Ar- SO2-, alcanfor-10-SO2, COOA o un grupo protector de amino convencional, A, R4 representan independientemente H, alquilo de 1 a 10átomos de C o bencilo, y Ar representa fenilo no sustituido o monosustituido con CH3, o bencilo, y a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar estos compuestos, a preparaciones farmacéuticas que los contienen y al empleo de los mismos en calidad de inhibidores de la integrina alfav, en particular para el tratamiento de enfermedades tumorales, osteoporosis, enfermedades osteolíticas y para reprimir la angiogénesis.

Description

t DERIVADOS DE TIROSINA COMO INHIBIDORES DE LA ALFA-V-INTEGRINA CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos de fórmula I en la que X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C o 1,4- piperidilo, Y está ausente, o bien representa O, CONH o -C=C-, R* representa H, CN, N3, NH2, H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)- NH, en donde los grupos de amino primario también pueden estar protegidos mediante grupos protectores de amino convencionales, R", R3 representan independientemente H, A, A-S02-, Ar- S02-, alcanfor-10-SO2-, COOA o un grupo protector de amino convencional, A, R4 representan independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de C o bencilo, y Ar representa fenilo no sustituido o monosustituido REF: 27525 con CH3 o bencilo, y a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. En las patentes europeas n° 0 478 363 y 0 478 328 se describen compuestos similares. El objetivo del invento era el de desarrollar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan ser empleados en la elaboración de medicamentos . Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas valiosas y son bien tolerados. Ante todo actúan como inhibidores de la integrina, en particular inhibiendo la interacción de los receptores de integrina av con ligandos. Estos compuestos presentan un efecto particular en el caso de las integrinas avß3 y avß5. Son particularmente efectivos como antagonistas del receptor de adhesión en el caso del receptor de vitronectina avß3. Este efecto puede ser comprobado, por ejemplo, según el método que describen J.W. Smith y col. en J. Biol. Chem. 265, págs. 11008 a 11013 y 12267 a 12271 (1990) . La inhibición de la unión de vitronectina a los receptores se comprobó experimentalmente para algunos compuestos representativos de fórmula I. Los datos farmacológicos del ensayo se resumen en la tabla I.

B. Felding-Habermann y D.A. Cheresh describen en Curr.

Opin. Cell. Biol. 5, pág. 864 (1993) los significados que tienen las integrinas como receptores de adhesión para los fenómenos y cuadros clínicos más diversos, en particular con referencia al receptor de vitronectina avß3. P.C. Brooks, R.A. Clark y D.A. Cheresh describen en Science 264, págs. 569-71 (1994), la dependencia del comienzo de la angiogénesis de la interacción entre las integrinas vasculares y las proteínas extracelulares de matriz. La posibilidad de inhibir este intercambio y asi introducir la apotosis (muerte programada de células) de células vasculares angiogénicas mediante un péptido cíclico se describe en Cell 79, págs. 1157-64 (1994), por P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. -Hu, G. Klier y D.A. Cheresh. La comprobación experimental de que los compuestos del invento también impiden que las células vivas se fijen sobre las correspondientes proteínas de matriz y, por lo tanto, que también las células tumorales se fijen sobre las proteínas de matriz, se llevó a cabo mediante un ensayo de adhesión de células similares al método empleado por F.

Mitjans y col. en J. Cell Science 108 pág. 2825 a 2838 (1995). Los datos farmacológicos se indican en la tabla II. P.C. Brooks y col. describen en J. Clin. Invest. 96, pág. 1815 a 1822 (1995) los antagonistas avß3 empleados para combatir el cáncer y para el tratamiento de enfermedades angiogénicas inducidas por tumores. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I del invento pueden ser empleados en calidad de sustancias activas de medicamentos destinados, en particular, al tratamiento de enfermedades tumorales, osteoporosis, enfermedades osteoliticas y también a reprimir la angiogénesis.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En consecuencia, constituyen el objeto de la invención los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se emplean para preparar un medicamento que a su vez emplea en calidad de inhibidor de la integrina av . Los compuestos de fórmula I pueden ser utilizados en la medicina y veterinaria como sustancias activas de medicamentos empleados para la profilaxis y/o terapia de la trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, enfermedades tumorales, enfermedades osteoliticas tales como la osteoporosis, enfermedades angiogénicas patológicas tales como, por ejemplo, inflamaciones, enfermedades oftalmológicas, retinopatia diabética, degeneración macular, miopia, histoplasmosis ocular, artritis reumática, osteoartritis, glaucoma rubeótico, colitis ulcerativa, Morbus Crohn, ateroesclerosis, psoriasis, restenosis después de una angioplastia, infección viral, infección bacteriana, infección por hongos, insuficiencias renales agudas y en la cicatrización de heridas para ayudar a los procesos curativos . Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en calidad de sustancias con efecto antimicrobiano en operaciones en las que se utilizan materiales biológicos, implantes, un catéter o un marcapasos. En estos casos actúan como sustancias antisépticas. El efecto de la actividad antimicrobiana puede ser comprobado de acuerdo al procedimiento descripto por P. Valentin- eigund y col. en "Infection and I munity", págs. 2851 a 2855 (1988). Otro objeto de la invención es un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizado porque a) para preparar compuestos de fórmula I, en la que R1 representa N3, R2 representa H, R3 representa A-S02- o Ar-S02-, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, Y está ausente, o bien representa O ó -C=C- y R4 representa alquilo de 1 a 10 átomos de C o bencilo, primero se trata un compuesto que responde a la fórmula I, pero en la cual R1 representa N3, R2 representa H, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, Y está ausente, o bien representa O ó -C=C- R3 representa un grupo protector de amino convencional y R4 representa alquilo de 1 a 10 átomos de C o bencilo, con un agente de solvólisis y luego se lo hace reaccionar con un compuesto de la fórmula II R3- (II), en donde RJ representa A-S02- o Ar-S02- y L representa Cl, Br, I, OH o un grupo de OH esterificado y reactivo, o b) porque se saponifica un éster de fórmula I, o c) se transforma un resto R1 y/o R2 en un resto R1 y/o R2 diferente, ya sea i) reduciendo un grupo de azido a un grupo de amino, ii) transformando un grupo ciano en un grupo amidino, iii) transformando un grupo de amino en un grupo de guanidino por reacción con un agente de amidinación, iv) reemplazando un grupo protector de amino convencional por hidrógeno por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis o liberando un grupo de amino protegido por un grupo protector convencional, v) liberando por hidrogenólisis un grupo de amidino a partir de su derivado de oxadiazol, y/o d) porque se transforma una base o un ácido de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o base. Los compuestos de fórmula i tienen al menos un centro quiral y, por lo tanto, pueden presentar varias formas estereoisómeras . La fórmula I abarca todas estas formas (p. ej . las formas D y L) y sus mezclas (p. ej . las formas DL) . Las abreviaciones que se indican en este texto representan lo siguiente: Ac acetilo BOC terbutoxicarbonilo CBZ o Z benciloxicarbonilo DCCI diciclohexilcarbodiimida DMF dimetilformamida EDCI N-etil-N, N' - (dimetilaminopropil) -carbodiimida Et etilo Fmoc 9-fluorenil etoxicarbonilo HOBt 1-hidroxibenzotriazol Me metilo Mtr 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenil-sulfonilo HONSu N-hidroxisuccinamida OBut éster terbutilico Oct octanoilo OMe éster metílico OEt éster etílico POA fenoxiacetilo TFA ácido trifluoroacético Trt tritilo (trifenilmetilo) . En las fórmulas indicadas anteriormente, alquilo representa preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, luego también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2- 2,3- ó 3,3-dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbutilo, 1- etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1, 2, 2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo, y luego también 3-mentilo. Alquileno representa preferentemente metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, y luego también hexileno . Arilo representa fenilo no sustituido, preferentemente monosustituido, en particular preferentemente fenilo, o-, m-ó p-metilfenilo o bencilo. El término "grupo protector de amino" representa preferentemente acetilo, propionilo, butirilo, fenilacetilo, benzoilo, toluilo, POA, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo, CBZ (carbobenzoxi), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC, Mtr o bencilo. Por lo tanto, son, en particular, objeto del invento aquellos compuestos de fórmula I en los cuales al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser representados mediante las fórmulas parciales la a le que se indican a continuación, que responden a la fórmula I y en las cuales los restos que no se detallan explícitamente tienen los significados indicados para la fórmula I, a saber: en a) R1 representa NH, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de c , Y representa O, R2 representa H, R3 representa A-S02- y R4 representa H; en b) R1 representa H2N-C(=NH), X representa alquileno de 1 a 6 átomos de c, Y representa 0, R2 representa H, R3 representa A-S02- y R4 representa H; en c) R1 representa H2N- (C=NH) -NH, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de c, Y representa O, R2 representa H, R3 representa A-S02- y R4 representa H; en d) X representa alquileno de 1 a 6 átomos de c, Y está ausente, R2, R4 representan H y R3 representa COOA; en e) R1 representa H2N- (C=NH) -NH, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de c, Y representa CONH, R2, R4 representan H y R3 representa A-S02-. Por lo general, tanto los compuestos de fórmula I como las sustancias de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertos trabajos como el de Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemi" (Métodos de la Quimica Orgánica) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos que no se detallan en este texto.

Si se desea, los materiales de partida se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los hace reaccionar directamente para formar los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, en donde R1 representa N3, R2 representa H, R3 representa A-S02- o Ar-S02-, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, Y está ausente, o bien representa 0 ó -C=C-, y R4 representa alquilo de 1 a 10 átomos de C o bencilo, pueden ser obtenidos preferentemente primero tratando compuestos de fórmula I en la que R3 representa un grupo protector de amino convencional, R4 representa alquilo de 1 a 10 átomos de C o bencilo, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, Y está ausente, o bien representa O ó -C=C-, con un agente de solvólisis, en particular de hidrólisis o hidrogenólisis, y luego por reacción con un compuesto de fórmula II. La expresión "grupo protector de amino" es conocida y se refiere a los grupos que se adecúan para proteger (bloquear) a un grupo de amino de las reacción químicas, pero que se pueden escindir fácilmente después de haber llevado a cabo la reacción quimica deseada en otro sitio de la molécula. Ejemplos típicos de estos grupos son, en particular, los grupos no sustituidos o sustituidos de acilo, arilo, aralcoximetilo o de aralquilo. Dado que los grupos protectores de amino se escinden después de transcurrida la reacción deseada (o la secuencia de reacciones) , el tipo y el tamaño de los mismos no es un punto critico; sin embargo se prefieren aquellos grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de C. En el contexto del procedimiento del presente invento, la expresión "grupo de acilo" tiene una interpretación muy amplia. Abarca los grupos de acilo que derivan de ácidos carboxilicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos tales como, en particular, los grupos de alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y principalmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos de acilo de este tipo son los grupos de alcanoilo tales como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoilo tales como fenilacetilo; aroilo tales como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo tales como POA; alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo tales como el CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tales como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y MTr, luego CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. La escisión del grupo protector de amino se lleva a cabo - según el grupo protector empleado - por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o sulfúrico, con ácidos carboxilicos orgánicos fuertes tales como el ácido tricloroacético, o con los ácidos sulfónicos tales como el bencenosulfónico o el p-toluensulfónico . Es posible llevar a cabo la reacción en un disolvente inerte adicional, pero la presencia del mismo no es indispensable en todos los casos. En calidad de disolventes inertes se pueden emplear preferentemente los disolventes orgánicos como, por ejemplo, los ácidos carboxilicos tales como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas tales como DMF, los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, también los alcoholes tales como el metanol, etanol o isopropanol, y el agua. También se pueden emplear las mezclas de estos disolventes. El TFA se emplea preferentemente en exceso y sin el agregado adicional de otro disolvente; el ácido perclórico se emplea en forma de una mezcla compuesta por ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión se encuentran comprendidas convenientemente entre aprox. 0 y 50°C, preferentemente entre 15 y 30° (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser escindidos preferentemente con, por ejemplo, TFA en diclorometano o con HCl aprox. 3N a 5N en dioxano, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C; el grupo FMOC puede ser escindido empleando una solución al 5-50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C. Los grupos protectores que se separan por hidrogenólisis (por ejemplo, CBZ o bencilo) pueden ser escindidos, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, de un catalizador de metal noble tal como el paladio, convenientemente sobre un soporte como el carbón) . Los disolventes adecuados son los mismos que se han mencionado anteriormente, en particular los alcoholes tales como el metanol o el etanol, o las amidas tales como la DMF. Por lo general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C y presiones entre 1 y 200 bares, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 30 °C y presiones comprendidas entre 1 y 10 bares. La hidrogenólisis del grupo CBZ transcurre favorablemente con un 5-10% de Pd/C en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF, a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C. Por lo general, los compuestos de fórmula II son conocidos. De no serlo, se los puede preparar de acuerdo a métodos en si conocidos. Por lo general, la reacción de los compuestos de fórmula II se lleva a cabo en un disolvente inerte y en presencia de un agente capturador del ácido, preferentemente de una base orgánico tal como la trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinoleina. También puede ser favorable el agregado de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal alcalina o alcalinotérrea de un ácido débil, preferentemente de una sal de potasio, sodio, calcio o cesio. El tiempo de reacción puede ser, según las condiciones empleadas, de unos minutos hasta 14 dias y las temperaturas de reacción se encuentran comprendidas entre aprox. -30° y 140°, por lo general entre -10° y 90°, en particular entre aprox. 0° y aprox. 70°. Entre los disolventes inertes adecuados se pueden mencionar, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terbutanol; los éteres tales como el dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter (metilglicol) o etilenglicolmono-etiléter (etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; los nitrilos tales como el acetonitrilo; los sulfóxidos tales como el dimetiisulfóxido (DMSO) ; el sulfuro de carbono; los ácidos carboxilicos tales como el ácido fórmico o acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los esteres tales como el acetato de etilo, el agua o las mezclas de los disolventes mencionados. También es posible saponificar un éster de fórmula I. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente por solvólisis o hidrogenólisis, empleando -tal como se indicó más arriba, por ejemplo, NaOH o KOH en dioxano-agua, a temperaturas comprendidas entre 0 y 60°C, preferentemente entre 10 y 40°C. Otra posibilidad es la de transformar un resto R1 y/o R2 en otro resto R1 y/o R2. En particular, se puede transformar un grupo de azido en un grupo de amino, por ejemplo, por hidrogenólisis de acuerdo a lo mencionado más arriba, o bien un grupo de amino en un grupo de guanidino por reacción con un agente de amidinación tal como, por ejemplo, el nitrato de dimetilpirazolformamidinio . La transformación de un grupo ciano en un grupo de amidino se lleva a cabo, por ejemplo, por reacción con hidroxilamina y luego por reducción de la N-hidroxiamidina con hidrógeno en presencia de un catalizador como, por ejemplo, Pd/C. También es posible reemplazar un grupo protector de amino convencional por hidrógeno escindiendo el grupo protector por solvólisis o hidrogenólisis -de acuerdo a lo mencionado más arriba-, o bien liberar por solvólisis o hidrogenólisis un grupo de amino protegido por un grupo protector convencional. Una base de fórmula I se puede convertir en su sal por adición de un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como el etanol y luego por evaporación de este último. Para esta reacción se adecúan particularmente los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhidrico, los ácidos fosfóricos tales como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfámico, luego también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxilicos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, aliciclicos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succinico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotinico, isonicotinico, metanosulfónico o etanosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftalenomonosulfónico, naftalenodi-sulfónico y laurilsulfúrico. Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleados para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I. También se puede convertir un ácido de fórmula I en una de sus sales metálicas o de amonio, aceptables desde el punto de vista fisiológico, por tratamiento con una base. Entre las sales se prefieren particularmente las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio, luego también las sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dimetilamonio, dietilamonio o diisopropilamonio, las de monoetanolamonio o dietanolamonio, las de ciclohexilamonio, diciclohexilamonio, dibenciletilendiamonio, y también, por ejemplo, las sales formadas con arginina o lisina. Los compuestos de fórmula I tienen uno o varios centros quirales, por lo cual pueden ser obtenidos como racematos o en sus formas ópticamente activas. Los racematos obtenidos se pueden separar en sus enantiómeros por medio de métodos químicos o mecánicos conocidos. A partir de la ezcla racémica se forman los diastereómeros preferentemente por reacción con un agente de separación ópticamente activo. Ejemplos de agentes de separación adecuados son los ácidos ópticamente activos tales como las formas D y L de los ácidos tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, mandélico, málico, láctico, o los diferentes ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tal como el ácido ß-canforsulfónico. También conviene separar los enantiómeros a través de una columna rellena con un agente de separación ópticamente activo (p. ej . dinitrobenzoil-fenil-glicina) ; en calidad de fase móvil se puede emplear, por ejemplo, una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo, en relación de volumen de, por ejemplo, 82:15:3. Desde luego que también es posible obtener compuestos de fórmula I ópticamente activos según los métodos descriptos anteriormente, empleando sustancias de partida ópticamente activas. En la tabla I que se indica a continuación se resumen los resultados del ensayo de la inhibición de avß3 y avß5 ocasionada por algunos compuestos representativos de fórmula I. También se indican los valores de IC5o del ensayo de unión de la vitronectina, es decir las concentraciones en nmol/litro que inhiben en un 50% la unión de vitronectina al correspondiente receptor aislado.

Tabla I Valores de IC50 (concentraciones en nmol/litro que inhiben en un 50% la unión de vitronectina al receptor aislado) de compuestos representativos de fórmula I, obtenidos de manera análoga a la del método de Smith y col., J. Biol. Chem, 265, pág. 12267-71 (1990), y las mediciones de F7AB de las sustancias.

R1 ?¿ RJ X Y FAB IC50 avß3 IC5o vß5 H butil-SO butileno O 415 0,4 216 H BOC butileno O 395 3,5 60 H propil-SO2 butileno O 401 8,9 1000 H butil-SO2 pentileno O 429 0,45 970 H butil-SO2 propileno CONH 428 2,0 1120 H bencil-SO2 butileno O 449 4,4 H ?entil-SO2 butileno O 429 5,5 H 4-tolil-SO2 butileno O 449 6,6 H butil-SO2 propileno O 401 20 H butil-SO propileno (A) 409 15 CH3 butil-SO2 butileno O 429 17 H butil-SO2 pentileno falta 413 30 H BOC butileno O 380 36 (2) H butil-SO2 butileno O 400 66 (1)# H butil-SO2 butileno O 415 229 (2) H butil-SO2 (B) CONH 454 540 NH2 H butil-SO2 butileno O 373 140 NH2 H butil-SO2 pentileno falta 371 2400 (2) H butil-SO2 pentileno O 414 2700 (1) H H butileno O 295 3700 NH2* H butil-SO2 propileno (A) 367 3900 NH2* H butil-SO2 pentileno O 373 700 NH2 H butil-SO2 hexileno O 387 2900 (1) H alcanfor- 10- butileno O 509 0,6 SO2 H H butileno-SO (B) CONH 412 9180 (1) = H2N-C(=NH)-NH-; (2) = H2N-C (=NH) -; * = racemato; # = isómero 2- (R) Los datos farmacológicos ponen en evidencia la actividad antagonista que tienen los compuestos de fórmula I del invento para los receptores de vitronectina avß3 y avß5. En la tabla II que se indica a continuación se resumen los resultados del ensayo de adhesión de células llevado a cabo con algunos compuestos representativos de fórmula I. Se indican los valores de IC5o, es decir las concentraciones con las cuales se alcanza el 50% de la unión, en relación con el blanco sin sustancia.

Tabla II Valores de IC5o (concentraciones en umol/litro) de compuestos representativos de fórmula I, obtenidos de manera análoga a la del método de F. Mitjans y col. J. Cell Science 108, pág. 2825 a 2838 (1995), y las mediciones de FAB de las sustancias. En calidad de proteina de matriz de comparación se empleó la vitronectina.

R¿ R3 X Y FAB IC50 H butil-SO butileno O 415 1 H BOC butileno O 395 0,5 H propil-SO2 butileno O 401 2,7 H butil-SO2 pentileno O 429 4 H butil-SO2 propileno CONH 428 2,7 H pentil-SO2 butileno O 429 2, 1 (1) = H2N-C(=NH)-NH- Los datos farmacológicos ponen en evidencia la actividad antagonista que tienen los compuestos de fórmula I del invento para la adhesión de células tumorales al tejido.

El invento también se refiere al empleo de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para elaborar preparaciones farmacéuticas, en particular por una via no quimica. A estos fines, los compuestos pueden ser llevados a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, liquido y/o semiliquido y, eventualmente, en combinación con una o varias sustancias activas adicionales. El invento también se refiere a las preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Estas preparaciones pueden ser empleadas en la medicina y la veterinaria en calidad de medicamento. Entre los excipientes se pueden mencionar las sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral) , parenteral o tópica o para la aplicación en forma de solución inhalante en aerosol, y que no reaccionan con los nuevos compuestos. Ejemplos de estos excipientes son el agua, los aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, los hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, el estearato de magnesio, talco y la vaselina. Para la administración por via oral, se emplean, en particular, las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la administración parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica, las pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones inyectables. Las preparaciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes, sustancias correctoras del sabor y/o varias sustancias activas adicionales como, por ejemplo, una o varias vitaminas. Para la aplicación en forma de solución inhalante en aerosol se pueden emplear aerosoles que contienen la sustancia activa ya sea disuelta o suspendida en un gas portador o en una mezcla de gases (por ejemplo, C02 o clorofluocarburos) . Las partículas de sustancia activa suelen tener convenientemente un tamaño de micrones, pudiéndose agregar también uno o varios disolventes adicionales que sean aceptables desde el punto de vista fisiológico como, por ejemplo, el etanol. Las soluciones inhalantes pueden ser administradas empleando inhaladores usuales . Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados en calidad de inhibidores de la integrina para combatir enfermedades, en particular enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones. Para estos tratamientos, las substancias de fórmula I del invento se administran, por lo general, de manera análoga a la de los demás péptidos ya conocidos y comerciales, en particular, de manera análoga a la de los compuestos descriptos en el documento estadounidense A-4.472.3305, preferentemente en dosis comprendidas aprox. entre 0,05 y 500 mg, en particular entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aprox. 0,01 y 2 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis particular para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo, del efecto del compuesto particular que se emplea, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del tiempo y del método de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la aplicación parenteral.

Todas las temperaturas del presente texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja (o se trata) se manera usual" significa lo siguiente: si es necesario, se agrega agua, en caso necesario se ajusta el pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra el filtrado por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de silice y/o por recristalización. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto electrónico) M* FAB (bombardeo rápido de átomos) (M + H)* Ejemplo 1 Se agita durante 12 horas una solución de 2,5 g de (S) -3- [4- (4-bromobutoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonilamino-propionato de bencilo [obtenido por reacción de 2 g del éster bencílico de la BOC-L-tirosina con 1,9 ml de 1,4-dibromobutano en presencia de 5 g de carbonato de potasio, 0,1 g de 18-crown-6 en tolueno a 80o] en 20 ml de DMF y 1,6 g de azida sódica. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene el (S) -3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo al estado de jarabe incoloro; FAB 469. De manera análoga se obtienen, por reacción de azida sódica y a partir de (R)—3- [4- (4-bromobutoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo, (S)—3- [4- (5-bromopentiloxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo, (R, S)—3- [4- (5-bromopentiloxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo, (S)—3- [4- (3-bromopropoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo y (S)—3- [4- (6-bromohexiloxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo, los compuestos siguientes: (R)—3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo, (S)—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo, (R, S)—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-a ino-propionato de bencilo, (S)—3- [4- (3-azidopropoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo y (S)—3- [4- (6-azidohexiloxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo.

Ejemplo 2 Se agita una solución de 2,0 g de (S)-3-[4-(4-azidobutoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonilamino-propionato de bencilo y 2 ml de ácido trifluoroacético durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de separar el TFA se obtiene el (S) -2-amino-3- [4- (4-azidobutoxi] fenil-propionato de bencilo ("A") al estado de jarabe incoloro. De manera análoga se obtienen, por escisión del grupo BOC con TFA y a partir de (R)—3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo, (S)—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo, (R, S)—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo, (S)—3- [4- (3-azidopropoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo y (S)—3- [4- (6-azidohexiloxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propionato de bencilo. los compuestos siguientes: (R)—2-amino-3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -2-propionato de bencilo, (S)—2-amino—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] -propionato de bencilo, (R, S)—2-amino—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] -propionato de bencilo, (S)—2-amino—3- [4- (3-azidopropoxi) fenil] -propionato de bencilo y (S)—2-amino—3- [4- ( 6-azidohexiloxi) fenil] -propionato de bencilo.

Ejemplo 3 Se toma una solución de 1,6 g de "A" en 20 ml de diclorometano con 0,84 ml de cloruro de butilsulfonilo y 1,2 ml de trietilamina y luego se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 1,4 g de (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo al estado de jarabe incoloro; FAB 489. De manera análoga se obtienen, por reacción de "A" con cloruro de propilsulfonilo, cloruro de bencilsulfonilo, cloruro de pentilsulfonilo, cloruro de 4-tolilsulfonilo y cloruro de alcanfor-10-sulfonilo, los compuestos siguientes: (S) -2-propilsulfonamido-3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo, (S) -2-bencilsulfonamido-3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo, (S) -2-pentilsulfonamido-3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo, (S) -2- (4-tolilsulfonamido) -3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo y (S) -2- (alcanfor-10-sulfonamido) -3- [4- (4-azidobutoxi) -fenil] -propionato de bencilo. De manera análoga se obtiene, por reacción de (S)—2-a ino—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] -propionato de bencilo con cloruro de butilsulfonilo, el (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] - propionato de bencilo; de (R, S)—2-amino—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] -propionato de bencilo con cloruro de butilsulfonilo, el (R,S)-2-butilsulfonamido-3- [4- (5- azidopentiloxi) fenil] -propionato de bencilo; de (S)—2-amino—3- [4- (3-azidopropoxi) fenil] -propionato de bencilo con cloruro de butilsulfonilo, el (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (3-azidopropoxi) fenil] - propionato de bencilo; de (R)—2-amino—3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo con cloruro de butilsulfonilo, el (R)-2-butilsulfonamido-3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] - propionato de bencilo y de (S)—2-amino—3- [4- ( 6-azidohexiloxi) fenil] -propionato de bencilo con cloruro de butilsulfonilo, el (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (6-azidohexiloxi) fenil] - propionato de bencilo.

Ejemplo 4 Una solución compuesta de 1,3 g de (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (4-azidobutoxi) -fenil] -propionato de bencilo en 30 ml de acetato de etilo/metanol/agua en una relación de 5:3:1, 0,2 ml de TFA y 0,1 g de paladio sobre carbón activado se hidrogena durante 3 horas a temperatura ambiente y presión normal. Después de separar el catalizador por filtración, de separar los disolventes y de liofilizar con acetonitrilo/agua se obtiene 1,0 g del ácido (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (4-aminobutoxi) fenil] -propiónico al estado de polvo amorfo; FAB 373.

De manera análoga se obtienen, por hidrogenación de (S)—2-propilsulfonamido—3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo, (S)—2-bencilsulfonamido—3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo, (S)—2-pentilsulfonamido—3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo, (R, S)—2-pentilsulfonamido—3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo, (S)-2- (4-tolilsulfonamido)-3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo, (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (5-azidopentiloxi) fenil] -propionato de bencilo, (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (3-azidopropoxi) fenil] -propionato de bencilo, (R)—2-butilsulfonamido—3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo, (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (6-azidohexiloxi) fenil] -propionato de bencilo y (S)-2- (alcanfor-10-sulfonamido—3- [4- (4-azidobutoxi) -fenil] -propionato de bencilo, los compuestos siguientes: el ácido (S)-2-propilsulfonamido—3- [4- (4-aminobutoxi) fenil] -propiónico, el ácido (S)—2-bencilsulfonamido—3- [4- (4-aminobutoxi) fenil] -propiónico, el ácido (S)—2-pentilsulfonamido—3- [4- (4-aminobutoxi) -fenil] -propiónico, el ácido (R, S)—2-pentilsulfonamido—3- [4- (4-aminobutoxi) -fenil] -propiónico, el ácido (S)—2- ( 4-tolilsulfonamido)—3- [4- ( -aminobutoxi) -fenil] -propiónico, el ácido (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (5-aminopentiloxi) -fenil] -propiónico, el ácido (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (3-aminopropoxi) -fenil] -propiónico, el ácido (R)—2-butilsulfonamido—3- [4- (4-aminobutoxi) -fenil] -propiónico, el ácido (S)—2-butilsulfonamido—3- [4- (6-aminohexiloxi) -fenil] -propiónico, FAB 387, y el ácido (S)—2- (alcanfor-10-sulfonamido)—3- [4- (4-amino-butoxi) fenil] -propiónico, Ejemplo 5 Se mezclan 200 mg del ácido (S) -2-butilsulfonamido-3-[4- (4-aminobutoxi) fenil] -propiónico y 170 mg de nitrato de 3, 5-dimetilpirazol-l-formamidinio (NDPF) con 150 ul de trietilamina durante 12 horas a 60°. Luego se concentra la solución por evaporación y el residuo se purifica por HPLC (Lichrocart RP-18, gradiente de acetonitrilo/agua + 0,3% TFA, 99:1 hasta 1:99 en 1 hora). Después de separar los disolventes se obtienen 50 mg del ácido (S)-2- butilsulfonamido-3- [4 (4-guanidinobutoxi) fenil] -propiónico al estado de polvo amorfo; p.f. 70°; FAB 415. De manera análoga se obtienen, por reacción de NDPF con el ácido (S) -2-propilsulfonamido-3- [4- (4-aminobutoxi) -fenil] -propiónico, el ácido (S) -2-bencilsulfonamido-3- [4- (4-aminobutoxi) -fenil] -propiónico, el ácido (S) -2-pentilsulfonamido-3- [4- (4-aminobutoxi) -fenil] -propiónico, el ácido (S) -2- (4-tolilsulfonamido-3- [4- (4-aminobutoxi) -fenil] -propiónico, el ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-aminopentiloxi) -fenil] -propiónico, el ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (3-aminopropoxi) -fenil] -propiónico, y el ácido (S)-2- (alfcanfor-10-sulfonamido) -3- [4- (4-aminobutoxi) fenil] -propiónico, los compuestos siguientes: el ácido (S) -2-propilsulfonamido-3- [4- ( 4-guanidinobutoxi) -fenil] -propiónico, FAB 401; el ácido (S) -2-bencilsulfonamido-3- [4- (4-guanidinobutoxi) -fenil] -propiónico, FAB 449; el ácido (S) -2-pentilsulfonamido-3- [4- (4-guanidinobutoxi) -fenil] -propiónico, FAB 429; el ácido (S) -2- (4-tolilsulfonamido) -3- [4- (4-guanidino-butoxi) fenil] -propiónico, FAB 449; el ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-guanidino-pentiloxi) fenil] -propiónico, FAB 429; el ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (3-guanidinopropoxi) -fenil] -propiónico, FAB 401 y el ácido (S) -2- (alcanfor-10-sulfonamido) -3- [4- (4-guanidino-butoxi) fenil] -propiónico, FAB 509; Ejemplo 6 De manera análoga a la del ejemplo 4 se obtienen 370 mg del ácido (S) -3- [4- (4-aminobutoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonil-amino-propiónico ("B") , FAB 353, por hidrogenación de 0,5 g de (S) -3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -2-N-terbutoxicarbonilamino-propionato de bencilo. De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtienen 160 mg del ácido (S) -3- [4- (4-guanidinobutoxi) fenil] -2-N-terbutoxi-carbonilamino-propiónico, FAB 395, por reacción de 105 mg de "B" con NDPF. Por escisión del grupo BOC de manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene el ácido (S) -2-amino-3- [4- (4-guanidino-butoxi) fenil] -propiónico, FAB 295.

Ejemplo 7 Se agita una solución de 0,4 g de (S)-3-(4-aminofenil] -2-butilsulfamido-propionato de etilo, FAB 329 [obtenido por reacción de (S) -3- (4-nitrofenil) -2-terbutiloxi-carbonilamino-propionato de etilo con TFA para dar el (S)-3- (4-nitrofenil) -2-amino-propionato de etilo, luego por reacción con cloruro de butilsulfonilo para dar el (S)-3-(4-nitrofenil] -2-butilsulfonamido-propionato de etilo, FAB 359, y reducción análoga a la del ejemplo 4], 0,268 g de ácido 4-BOC-aminobutirico, 0,5 g de tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il)-N,N,NdN'-tetrametiluronio (TBTU) , 0,05 g de HOBT, 260 ul de N-metilmorfolina en 10 ml de DMF durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se trabaja la mezcla de manera usual y se obtiene 0,62 g de (S)-3-[4-(4-terbutiloxicarbonilamino-butiramido) fenil] -2-butilsulfonamido-propionato de etilo; FAB 514.

Ejemplo 8 Se agita una solución de 0,62 g de (S)-3-[4-(4-terbutiloxicarbonilamino-butiramido) fenil] -2-butilsulfonamido-propionato de etilo en 5 ml de dioxano con 2,4 ml de NaOH ÍN durante 12 horas a temperatura ambiente. Luego se neutraliza la solución de TFA, se concentra por evaporación y el residuo se toma con 2 ml de TFA. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente se trabaja la mezcla de manera usual. Después de liofilizar con acetonitrilo/agua se obtiene el ácido (S) -3- [4- (4-amino-butiramido) fenil] -2-butilsulfonamido-propiónico al estado de polvo blanco y amorfo; FAB 386.

Ejemplo 9 De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene, por reacción de 0,155 g del ácido (S) -3- [4- (4-amino-butiramido) -fenil] -2-butilsulfonamido-propiónico con 0,121 g de NDPF y posterior liofilización, 0,160 g del ácido (S)-2-butil-sulfonamido-3- [4- (4-guanidino-butiramido) fenil] -propiónico al estado de polvo blanco y amorfo; p.f. 215-217°; FAB 428.

Ejemplo 10 Se agita una solución de 2,65 g de 3- [4- (5- (4-metilfenilsulfoniloxi) -pentin-1-il) fenil] -2-butilsulfonamido-propionato de bencilo, FAB 612 [obtenido por escisión con TFA del grupo BOC del éster bencílico de la BOC-4-yodofenilalanina, luego por reacción con cloruro de butilsulfonilo para dar el 3- (4-yodo-fenil) -2-butilsulfonamido-propionato de bencilo, reacción subsiguiente con pentin-5-lo, cloruro de 1-bis- (trifenilfosfin) -paladio (II) y yoduro cuproso en dietilamina para dar el 3- [4- (5-hidroxipentin-l-il) -fenil] -2-butilsulfonamido-propionato de bencilo, FAB 458, y finalmente por reacción con cloruro de toluenosulfonilo en piridina] y 1,4 g de azida sódica en 25 ml de DMF durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 1,5 g de 3- [4- (5-azido-pentin-l-il) -fenil] -2-butilsulfonamido-propionato de bencilo al estado de jarabe incoloro; FAB 483.

Ejemplo 11 Durante 30 minutos se satura una solución de 0,2 g de 3- [4- (5-azido-pentin-l-il) -fenil] -2-butilsulfonilamido-propionato de bencilo en 10 ml de piridina/agua 4:1 con ácido sulfhídrico. Después de separar los disolventes se disuelve el residuo en 10 ml de dioxano y se agregan a 0,8 ml de NaOH ÍN. Después de purificar el residuo por HPLC de manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene 0,066 g del ácido 3-[4- (5-amino-pentin-l-il) ] -2-butilsulfonamido-propiónico; FAB 367. De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene 0,044 g del ácido 2-butilsulfonamido-3- [4- (5-guanidino-pentin-l-il) -fenil] -propiónico, p.f. 147-150°, FAB 409, por reacción de 0,05 g del ácido 3- [4- (5-amino-pentin-l-il) -fenil] -2-butilsulfonamido-propiónico con 0,038 g de NDPF.

E emplo 12 De manera análoga a la del ejemplo 4 se obtiene, a partir de 0,5 g 3- [4- (5-azido-pentin-l-il) -fenil-2-butilsulfonamido-propionato de bencilo y después de trabajar la mezcla de manera usual, 0,165 g del ácido 3- [4- (5-amino-pent-1-il) -fenil] -2-butilsulfonamido-propiónico, FAB 371. De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene, por reacción de 0,11 g del ácido 3- [4- (5-amino-pent-l-il) -fenil] -2-butilsulfonamido-propiónico con 0,088 g de NDPF, 0,06 g del ácido 2-butilsulfonamido-3- [4- ( 5-guanidino-pent-1-il) -fenil] -propiónico al estado de masa higroscópica y delicuescente, FAB 413.

Ejemplo 13 Se agita una solución de (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo y 1,1 equivalente molar de NaH en THF durante una hora a temperatura ambiente y en atmósfera de gas inerte. Luego se agregan 2 equivalentes molares de yoduro de metilo, después de una hora se trabaja la mezcla de manera usual y se obtiene el (S)-2- (N-metil-butilsulfonamido) -3- [4- (azidobutoxi) fenil] -propionato de bencilo. Por reducción análoga a la del ejemplo 4 se obtiene el ácido (S) -2- (N-metil-butilsulfonamido) -3- [4- (4-aminobutoxi) -fenil] -propiónico, y por reacción con NDPF de manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene el ácido (S) -2- (N-metil- butilsulfonamido) -3- [4- (4-guanidinobutoxi) fenil] -propiónico, FAB 429.

Ejemplo 14 De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene el (S) -3- [4- (4-bromobutoxi) fenil] -2-N-mentiloxicarbonilamino-propionato de bencilo por reacción de mentiloxicarbonilamino-propionato de bencilo con 1, 4-dibromobutano . Por reacción con NAN3 y reducción subsiguiente, llevada a cabo de manera análoga a la del ejemplo 4, se obtiene el ácido (S)-3-[4-(4-aminobutoxi) fenil] -2-N-mentiloxicarbonilamino-propiónico, el cual se hace reaccionar con NDPF de manera análoga a la del ejemplo 5 para obtener el ácido (S) -2-N-mentiloxicarbonil-amino-3- [4- (4-guanidinobutoxi) fenil] -propiónico, FAB 477.

Ejemplo 15 Durante 12 horas se calienta a reflujo una solución de 2,3 g de (S) -3- [4- (5-bromopentiloxi) fenil] -2-N-terbutiloxi-carbonil-propionato de bencilo, El 520 [obtenido por reacción de 2,0 g del éster bencílico de la BOC-L-tirosina con 2,2 ml de 1, 5-dibromopentano, 0,815 g de carbonato de potasio y 0,132 g de 18-corona-6 en 50 ml de tolueno], 1,6 g de KCN y 0,580 g de 18-corona-6 en 30 ml de acetonitrilo. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 1,97 g de (S) -3- [4- (5-cianopentiloxi) fenil] -2-N-terbutil-oxicarbonil-propionato de bencilo al estado de jarabe aceitoso, FAB 467. De manera análoga se obtiene el (S) -3- [4- (4-ciano-butoxi) fenil] -2-N-terbutiloxicarbonil-propionato de bencilo a partir del (S) -3- [4- (4-bromobutoxi) fenil] -2-N-terbutil-oxicarbonil-propionato de bencilo.

Ejemplo 16 De manera análoga a la de los ejemplos 2 y 3 se obtiene, por tratamiento de 1,97 g de (S) -3- [4- (5-cianopentil-oxi) fenil] -2-N-terbutiloxicarbonil-propionato de bencilo con TFA y reacción subsiguiente con cloruro de butilsulfonilo, 1,5 g de (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-cianopentiloxi) -fenil] -propionato de bencilo, FAB 487. De manera análoga se obtiene el (S)-2-butil-sulfonamido-3- [4- (4-cianobutoxi) fenil] -propionato de bencilo a partir del (S) -3- [4- (4-cianobutoxi) fenil] -2--N-tertutiloxi-carbonil-propionato de bencilo.

Ejemplo 17 Durante 12 horas se caliente a reflujo una solución de 1,5 g de (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-cianopentiloxi) -fenil] -propionato de bencilo, 0,646 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0,780 g de bicarbonato de sodio en 50 ml de isopropanol/agua 6:1. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 1,6 g de (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (6-amino-6-N-hidroxilimino-hexiloxi) -fenil] -propionato de bencilo, FAB 520, al estado de j arabe incoloro . De manera análoga se obtiene, a partir de (S ) -2-butilsulfonamido-3- [ 4- ( 4-cianobutoxi ) -fenil ] -propionato de bencilo, el ( S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-amino-5-N- hidroxilimino-pentiloxi ) fenil ] -propionato de bencilo y a partir de ( S ) -3- [ 4- ( 4-cianobutoxi ) fenil ] -2-N-terbutil-oxicarbonil-propionato de bencilo, el ( S) -3- [ 4- ( 5-amino-5-N-hidroxilimino-pentiloxi ) fenil] -2- N-terbutiloxicarbonil-propionato de bencilo .

Ejemplo 18 Se hidrogena una solución de 1,6 g de (S)-2-butil-sulfonamido-3- [4- ( 6-amino-6-N-hidroxilimino-hexiloxi) -fenil] -propionato de bencilo en 30 ml de ácido acético y 1 ml de anhídrido acético con 50 mg del catalizador de paladio (10% sobre carbón activado) durante 2 horas, a temperatura ambiente y a presión normal. Después de separar el catalizador, trabajar el producto de manera usual y purificar, de manera análoga a la del ejemplo 5, por HPLC a escala preparativa se obtiene 0,24 g del ácido (S)-2-butilsulfonamido-3- [4- (5-amidinopentiloxi) -fenil] -propiónico, FAB 414. De manera análoga se obtiene, a partir de (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-amino-5-N-hidroxil-imino-pentiloxi) fenil] -propionato de bencilo, el ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-amidinobutoxi) - fenil] -propiónico, FAB 400 y a partir de (S) -3- [4- (5-amino-5-N-hidroxilimino-pentiloxi) -fenil] -2-N-terbutiloxicarbonil-propionato de bencilo, ácido (S) -3- [4- (4-amidinobutoxi) fenil] -2-N-terbutiloxi-carbonil-propiónico, FAB 380.

Ejemplo 19 De manera análoga a la del ejemplo 7 se obtiene, por reacción de 0,4 g de (S) -3- (4-aminofenil) -2-butilsulfonamido-propionato de etilo, 0,3 g de ácido N-BOC-piperidin-4-carboxilico, 0.05 de HOBt y 264 ul de N-metilmorfolina en 10 ml de DMF y trabajando subsiguientemente la mezcla de manera usual, 0,428 g de (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (1-terbutiloxi-carbonil-piperidin-4-carboxamido] -propionato de etilo, FAB 540.

Ejemplo 20 De manera análoga a la del ejemplo 8 se obtiene, por hidrólisis de 0,42 g del éster (S) -2-butilsulfonamido-3- [4-(l-terbutiloxicarbonil-piperidin-4-carboxamido) fenil] -propionato de etilo con NaOH y luego por escisión del grupo BOC con TFA, 0,225 g del ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (piperidin-4-il-carboxamido) fenil] -propiónico, FAB 412.

De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene 0,085 g del ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (1-amidinopiperidin-4-carboxamido) fenil] propiónico, FAB 454, por reacción de 0,16 g del ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (piperidin-4-il-carboxamido) fenil] -propiónico con 0,115 g de NDPF, 105 ul de trietilamina en 5 ml de DMF.

Ejemplo 21 Se hidrogena el ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-(5-feni1-1, 2, 4-oxadiazol) pentiloxi) -fenil] -propiónico [obtenido por reacción del ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- ( 6-amino-6-N-hidroxilimino-hexiloxi) fenil] -propiónico con 1,1 equivalente de cloruro de benzoilo y trietilamina] de manera análoga a la del ejemplo 18. Después de separar el catalizador y trabajar el producto de manera usual se obtiene el ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-amidinopentiloxi) fenil] -propiónico, FAB 414. Los ejemplos que siguen se refieren a las preparaciones farmacéuticas.

Ejemplo A: frascos para inyecciones El pH de una solución de 100 g de una sustancia activa de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6,5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se introduce esta solución dentro de los frascos, se liofiliza y finalmente se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa.

Ejemplo B: supositorios Se funde una mezcla compuesta por 20 g de una sustancia activa de fórmula I, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo C: solución Se prepara una solución con 1 g de sustancia activa de fórmula i, 9,38 g de NaH2P04 x 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 x 12 H20, 0,1 g de cloruro de benzalconio y 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se lleva a un volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: pomada En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de fórmula I con 99,5 g de vaselina.

Ejemplo E: tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo F: grageas Se forman las tabletas de manera análoga a la descripta en el ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: cápsulas Con 2 kg de una substancia activa de fórmula i se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la substancia activa.

Ejemplo H: ampollas Una solución de 1 kg de una sustancia activa de fórmula i en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles. Se llenan las ampollas con esta solución y luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo I: solución inhalante en aerosol Se disuelven 14 g de una sustancia activa de fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl. Con esta solución se llenan recipientes comerciales que poseen un mecanismo vaporizador. La solución puede ser inhalada por la boca o la nariz. Cada rociada (aprox. 0,1 ml) corresponde a una dosis de aprox. 0,14 mg.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1.- Compuestos caracterizados por responder a la fórmula I en la que X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C o 1,4- piperidilo, Y está ausente, o bien representa O, CONH o -C=C-, R1 representa H, CN, N3, NH2, H2N-C(=NH), H2N-(C=NH)- NH, en donde los grupos de amino primario también pueden estar protegidos mediante grupos protectores de amino convencionales, R", R3 representan independientemente H, A, A-S02-, Ar- S02-, alcanfor-10-SO2-, COOA o un grupo protector de amino convencional, A, R4 representan independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de C o bencilo, y Ar representa fenilo no sustituido o monosustituido con CH3 o bencilo, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.

2.- Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por ser enantiómeros o diastereómeros de los compuestos de fórmula I.

3.- Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por las denominaciones siguientes: (a) ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-guanidino-butoxi) - fenil] -propiónico; (b) ácido (S) -2-terbutiloxicarbonilamino-3- [4- (4-guanidino- butoxi) -fenil] -propiónico; (c) ácido (S) -2-propilsulfonamido-3- [4- (4-guanidino-butoxi) - fenil] -propiónico; (d) ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (3-guanidino-propoxi) - fenil] -propiónico; (e) ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-guanidino-butiramido) - fenil] -propiónico; (f) ácido 2-butilsulfonamido-3- [4- (5-guanidino-pentil) fenil] - propiónico; (g) ácido 2-butilsulfonamido-3- [4- (5-guanidino-pentin-l-il) - fenil] -propiónico; (h) ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-guanidino-pentiloxi) - fenil] -propiónico; (i) ácido (S) -2-bencilsulfonamido-3- [4- (4-guanidino-butoxi) - fenil] -propiónico; (j) ácido (S) -2-pentilsulfonamido-3- [4- (4-guanidino-butoxi) - fenil] -propiónico; (k) ácido (S) -2- (4-tolilsulfonamido-3- [4- (4-guanidino-butoxi) - fenil] -propiónico; (1) ácido (S) -2- (N-metil-butilsulfonamido) -3- [4- (4-guanidino- butoxi) fenil] -propiónico; (m) ácido (S) -2-terbutiloxicarbonilamino-3- [4- (4-amidino- butoxi) -fenil] -propiónico; (n) ácido (S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-amidino-butoxi) - fenil] -propiónico; (o) ácido (R) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-guanidino-butoxi) - fenil] -propiónico; (p) ácido (S) -2- (alcanfor-10-sulfonamido) -3- [4- (4-guanidino- butoxi) fenil] -propiónico; y las sales por adición de ácido, aceptables desde el punto de vista fisiológico, de estos compuestos.

•4.- Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizado porque a) para preparar compuestos de fórmula I, en la que R1 representa N3, R2 representa H, R3 representa A-S02- o Ar-S02-, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, Y está ausente, o bien representa 0 ó -C=C- y R4 representa alquilo de 1 a 10 átomos de C o bencilo, primero se trata un compuesto que responde a la fórmula I, pero en la cual R1 representa N3, R2 representa H, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, Y está ausente, o bien representa O ó -C=C- R3 representa un grupo protector de amino convencional y R4 representa alquilo de 1 a 10 átomos de C o bencilo, con un agente de solvólisis y luego se lo hace reaccionar con un compuesto de la fórmula II R3-L (II), en donde R3 representa A-S02- o Ar-S02- y L representa Cl, Br, I, OH o un grupo de OH esterificado y reactivo, o b) porque se saponifica un éster de fórmula I, o c) se transforma un resto R1 y/o R2 en un resto R1 y/o R2 diferente, ya sea i) reduciendo un grupo de azido a un grupo de amino, ii) transformando un grupo ciano en un grupo amidino, iii) transformando un grupo de amino en un grupo de guanidino por reacción con un agente de amidinación, iv) reemplazando un grupo protector de amino convencional por hidrógeno por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis o liberando un grupo de amino protegido por un grupo protector convencional, v) liberando por hidrogenólisis un grupo de amidino a partir de su derivado de oxadiazol, y/o d) porque se transforma una base o un ácido de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o base.

5.- Procedimiento para obtener una preparación farmacéutica a base de los compuestos de la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, liquido o semiliquido.

6.- Preparación farmacéutica a base de los compuestos de la reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.

7.- Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizados por actuar como inhibidores de la integrina y combatir enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto al miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones.

8.- Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizado porque dichos compuestos se utilizan para preparar un medicamento.

9.- Empleo de los compuestos de formula I, según la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizado porque dichos compuestos se utilizan para combatir enfermedades.

10.- Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizados porque se utilizan en la elaboración de un medicamento que a su vez se emplea en calidad de inhibidor de la integrina av. RESU EN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos de fórmula I en la que X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C o 1,4- piperidilo, Y está ausente, o bien representa O, CONH o -C=C-, R1 representa H, CN, N3/ NH2, H2N-C(=NH), H2N- (C=NH) - NH, en donde los grupos de amino primario también pueden estar protegidos mediante grupos protectores de amino convencionales, R2, R3 representan independientemente H, A, A-S02-, Ar- S02-, alcanfor-10-SO2-, COOA o un grupo protector de amino convencional, A, R4 representan independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de C o bencilo, y Ar representa fenilo no sustituido o monosustituido con CH3 o bencilo, y a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar . estos compuestos, a preparaciones farmacéuticas que los contienen y al empleo de los mismos en calidad de inhibidores de la integrina av, en particular para el tratamiento de enfermedades tumorales, osteoporosis, enfermedades osteoliticas y para reprimir la angiogénesis. TITULO: "Derivados de la tirosina, procedimiento para prepararlos y preparaciones farmacéuticas que los contienen"