SK281843B6 - Cyklopeptidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Cyklopeptidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281843B6 SK281843B6 SK558-95A SK55895A SK281843B6 SK 281843 B6 SK281843 B6 SK 281843B6 SK 55895 A SK55895 A SK 55895A SK 281843 B6 SK281843 B6 SK 281843B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- arg
- formula
- gly
- asp
- cyclo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/52—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with only normal peptide links in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-R1), kde znamená R1 skupinu o-aminometyl-o'-karboxybifenylovú (Biph), 2-aminometyl-5-karboxymetyltiofénovú (Act) alebo 2-karboxy-8-amino-4-tiapiperolidin-9-ónovú (Btd), a jeho fyziologicky vhodné soli vo forme enatioméru alebo diastereoizoméru, ktorá je inhibítorom integrínu a je použiteľná na profylaxiu a liečbu chorôb krvného obehu, kostí, nádorov, ako antibakteriálne a antivírusovo účinná látka. Ďalej je opísaný spôsob výroby uvedených zlúčenín, ich použitie ako liečivo a na prípravu imobilizovaných ligandov na afinitnú stĺpcovú chromatografiu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka cyklopeptidu, spôsobu jeho prípravy, jeho použitia najmä na výrobu farmaceutického prostriedku a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Podobný cyklopeptid ako podľa vynálezu je známy (Pharmazie 40 (8), str. 532 až 535, 1985). Napriek tomu sa však hľadajú stále nové zlúčeniny, ktoré by mali hodnotné vlastnosti a najmä zlúčeniny, ktoré by sa mohli používať na výrobu farmaceutických prostriedkov. Vynález sa týka takého úsilia.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový cyklopeptid všeobecného vzorca (I)
Cyklo-(Arg-Gly-Asp-R') (I), kde znamená
R1 skupinu o-aminometyl-o'-karboxybifenylovú (Biph), 2-aminometyl-5-karboxymetyltiofénovú (Act) alebo 2-karboxy-8-amino-4-tiapiperolidin-9-ónovú (Btd), a jeho fyziologicky vhodné soli vo forme enatioméru alebo diastereoizoméru.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli majú hodnotné farmaceutické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom osobitne brzdia vzájomné pôsobenie p3-intcgríncvých alebo p5-integrínových receptorov s ligandmi. Osobitnú účinnosť majú zlúčeniny v prípade integrínov ανβι, ανβ3, ανβ5, ανβ6 a αιη,β3. Toto pôsobenie je možné dokázať napríklad spôsobom, ktorý opísal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12 267 až 12 271, 1990). Okrem toho majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež protizápalové pôsobenie. Všetky tieto pôsobenia je možné dokázať spôsobmi známymi z literatúry.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu používať ako liečivo účinné látky v ľudskej a veterinárnej medicíne, najmä na profylaxiu a na ošetrovanie chorôb krvné obehu, trombózy, srdcového infarktu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, osteolytických ochorení najmä osteoporózy, pri angiogenéze a restenóze po angioplastii. Okrem toho sa zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) môžu používať na zlepšenie hojenia rán.
Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) vhodné ako antimikrobiálne a antivírusovo účinné látky, ktoré môžu brániť infekciám pôsobených napríklad baktériami, hubami, kvasinkami alebo vírusmi. Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu podávať výhodne ako sprievodné antimikrobiálne účinné látky, pri zásahoch do organizmu, pri ktorých sa používa pre telo cudzie látky, ako sú napríklad biomateriály, implantáty, katétre alebo kardiostimulátory. Pôsobia preto tiež ako antiseptiká.
Používané skratky aminokyselinových zvyškov znamenajú zvyšky nasledujúcich aminokyselín:
Act kyselina 2-aminometyltiofén-5-octová
Asp kyselina asparagová
Asp(OR) β-ester kyseliny asparágovej Biph kyselina o-aminometylbifenyl-o'-karboxylová
Btd kyselina 8-amino-4-tiapiperolidin-9-on-2-karboxylová
Gly glycín
Ďalej znamenajú:
BOC terc.-butoxykarbonyl
CBZ benzyloxykarbonyl
DCC1 dicyklohexylkarbodiimid
DMF dimetylformamid
BDC1 N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimídhydrochlorid
Et etyl
FMOC 9-fluórenylmetoxykarbonyl
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
Me metyl
Mtr 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl
Obut tere.-butoxy
OMe metoxy
OEt etoxy
POA fenoxyacetyl
TBTU 2-(l H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborát
TFA kyselina trifluóroctová
Pokiaľ sa uvedené aminokyseliny môžu vyskytovať v niekoľkých enantiomémych formách, týka sa vynález vždy napríklad v prípade podielu zlúčenín všeobecného vzorca (I), všetkých týchto foriem a ich zmesí (napríklad DL-foriem). Okrem toho môžu byť aminokyseliny, napríklad ako podiely zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), chránené zodpovedajúcimi známymi chrániacimi skupinami.
Spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich solí vo forme enatioméru alebo diastereoizoméru podľa vynálezu spočíva v tom, že sa tieto zlúčeniny uvoľňujú z príslušného alebo zodpovedajúceho cyklopeptidu všeobecného vzorca (I), ktorého Arg podiel je chránený 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylovou skupinou a R1 má uvedený význam, spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným prostriedkom, alebo sa peptid všeobecného vzorca (II)
H - Z - OH (II), kde znamená Z -Arg-Gly-Asp-R1-Gly-Asp-R'-Arg-Asp-R’-Arg-Gly-R'-Arg-Gly-Asp- alebo -Arg-Gly-Asp-R1-, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, alebo peptid všeobecného vzorca (II), kde Z má uvedený význam a ktorého Arg podiel je chránený 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylovou skupinou, necháva reagovať s cyklizačným činidlom a/alebo sa bázická alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca (I) mení spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ.
Symbol R1 a Z má vždy v súvislosti so všeobecným vzorcom (I) a (II) uvedený význam, pokiaľ to nie je uvedené inak.
S ohľadom na skupinu symbolu R1 sú rovnako výhodné všetky uvedené významy. Vynález sa teda týka rovnako cyklických pentapeptidov a tetrapeptidov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a takisto východiskové látky na ich prípravu sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v základnej literatúre, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže používať aj obmena týchto spôsobov, ktoré tu nie sú bližšie pripomínané.
SK 281843 Β6
Peptidový stavebný kameň Btd je možné pripravovať spôsobom, ktorý opísal U. Nagai a kol., Tetrahedron 49, str. 3577 až 3592 (1993).
Východiskové látky sa prípadne môžu vytvárať tiež in situ, pričom sa teda z reakčnej zmesi neizolujú, ale nechávajú sa ihneď reagovať na zlúčeninu všeobecného vzorca (I)·
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Výhodné východiskové látky na solvolýzu, prípadne na hydrogenolýzu majú miesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxyskupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny, výhodne majú miesto jedného atómu vodíka, ktorý je viazaný na atóm dusíka skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (I), ktoré však majú miesto NH2 skupiny skupinu NHR'- (kde znamená R' skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad skupinu BOC alebo CBZ).
Ďalej sú výhodné východiskové látky, ktoré namiesto atómu vodíka hydroxilovej skupiny obsahujú chrániacu skupinu, napríklad zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (I), ktoré však majú namiesto hydroxifenylovej skupiny RO-fenylovú skupinu (kde znamená R skupinu chrániacu hydroxyskupinu).
V molekule východiskovej látky môže byť tiež niekoľko rovnakých alebo rôznych chránených aminoskupín a/alebo hydroxilových skupín. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu sa vo veľa prípadoch tiež selektívne odštiepovať.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné na chránenie (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré je možné ľahko odštiepiť, sotva dôjde k žiadanej chemickej reakcii na iných miestach molekuly. Ako takéto typické skupiny sa uvádzajú najmä nesubstituované alebo substituované acylové, arylové, aralkoximetylové alebo aralkylové. Keďže skupiny, chrániace aminoskupinu, sa môžu po prebehnutej žiadanej reakcii (alebo po reakčnom slede) odštiepiť, nie je ich druh a veľkosť nakoniec kritický : výhodné sú však skupiny s 1 až 20, najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ má význam v súvislosti s predmetným spôsobom v najširšom zmysle. Zahrnuje acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxilových, alebo sulfonových kyselín a najmä skupiny alkoxikarbonylovej, aryloxikarboxilovej a predovšetkým aralkoxikarboxilovej skupiny. Ako príklady takýchto acylových skupín sa uvádzajú alkanoylová skupina ako acetylová, propionylová a butyrylová skupina; aralkanoylová skupina ako skupina fenylacetylová; aroylová skupina ako skupina benzoylová alebo toluylová; aryloxialkanoylová skupina ako skupina POA; alkoxikarbonylová skupina ako skupina metoxikarbonylová, etoxikarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxikarbonylová, BOC, 2-jódetoxikarbonylová; aralkyloxikarbonylová skupina ako skupina CBZ („karbobenzoxi“), 4-metoxibenzyloxikarbonylová, FMOC, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chrániaca hydroxiskupinu“ je tiež známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné na chránenie hydroxiskupiny pred chemickými reakciami, ktoré je však možné ľahko odštiepiť, sotva dôjde k žiadanej reakcii na inom mieste molekuly. Ako takéto typické skupiny sa uvádzajú vymenované nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové a tiež alkylové skupiny. Keďže skupiny, chrániace hydroxiskupinu, sa mô žu po prebehnutej žiadanej reakcii (alebo po reakčnom slede) odštiepiť, nie je ich druh a veľkosť kritická: výhodné sú však skupiny s 1 až 20, najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady takýchto skupín, chrániacich hydroxiskupinu, sa uvádzajú skupiny benzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluénsulfonylová, terc.-butylová a acetylová, pričom sú zvlášť výhodnými skupiny benzylová a terc.-butylová. Skupiny COOH v kyseline asparágovej a glutamínovej sú výhodné vo forme svojho terc-butylesteru (napríklad Asp(OBut)).
Ako východiskové látky sa používané funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu pripravovať známymi spôsobmi syntézy aminokyselín a peptidov, ktoré sa uvádzajú napríklad v uvedených základných knihách a vo zverejnených prihláškach vynálezu, napríklad tiež spôsobom v pevnej fáze, ktorý opísal Merrifield (B. F. Gysin a R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, str. 3102 a ďalšie (1972)). Zvlášť výhodným je spôsob prípravy podľa FMOC v prietokovom reaktore, ktorý opísal A. Jonczyk a Meienhofer v publikácii Peptides, Proc. 8th Am. Pept Symp., str. 73 - 77 (1983) (vydavateľ V. J. Hrubý a D. H. Rich), Pierce Co. Rockford.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z ich funkčných derivátov je možné - podľa typu použitej chrániacej skupiny napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, tiež však inými silnými anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlórovodíková alebo kyselina sírová, silnými organickými karboxilovými kyselinami, ako je kyselina trichlóroctová, alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina benzénsulfónová alebo p-toluénsulfónová. Je možná prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla, nie je však vždy potrebná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné predovšetkým organické rozpúšťadlá, napríklad karboxilové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán, alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropanol, ako aj voda Do úvahy tiež prichádzajú vzájomné zmesi práve uvedených rozpúšťadiel. Výhodne sa používajú tiež trifluóroctová kyselina v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, chloristá kyselina vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 %-nej kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na štiepenie je možná 0 až 50 °C, predovšetkým sa však pracuje pri teplote 15 až 30 °C (pri izbovej teplote).
Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu odštiepovať napríklad výhodne kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne, alebo približne 3 až 5 N kyselinou chlórovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C, skupiny FMOC približne 5 až 50 % roztokom sekundárnych amínov, ako dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad CBZ alebo benzylová skupina) sa môžu odštiepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátorov (napríklad katalyzátorov na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, účelne na uhlí ako nosiči). Ako rozpúšťadlá sú na toto odstraňovanie vhodné uvedené rozpúšťadlá, zvlášť napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy, ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla robí pri teplote 0 až 100 °C a za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C a za tlaku 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýze skupiny CBZ sa darí dobre napríklad na 5 až 10 % paládiu na uhlí v metanole, alebo s amoniumformiátom (miesto vodíka) na paládiu na uhlí v systéme metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.
SK 281843 Β6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež pripravovať cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (II) za podmienok peptidickej syntézy. Pritom sa postupuje účelne známymi spôsobmi peptidickej syntézy, opísanými napríklad v publikácii Houben-Weyl, l.c. zväzok 15/11, str. 1 až 806 (1974). Reakcii sa darí dobre v prítomnosti dehydratačných prostriedkov, ako sú napríklad karbodiimidy, ako DCC1 alebo EDC1, ďalej anhydrid propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem., 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazid alebo 2-etoxi-N-etoxikarbonyl-l,2-dihydrochinolín v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík ako dichlórmetán, éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amid ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, nitril ako acetonitril, alebo v zmesi rozpúšťadiel pri teplote približne -10 až 40 °C, výhodne 0 až 30 °C. Na podporu intramolekulámej cyklizácie oproti intermolekulámej peptidickej väzbe je účelné pracovať v zriedených rozpúšťadlách (princíp riedenia).
Namiesto zlúčenín všeobecného vzorca (II) sú vhodné tiež reaktívne deriváty týchto zlúčenín, napríklad deriváty, v ktorých sú reaktívne skupiny prechodne blokované chrániacimi skupinami. Deriváty aminokyseliny všeobecného vzorca (II) sa môžu používať napríklad vo forme svojich aktivovaných esterov, ktoré sa účelne vytvárajú in situ, napríklad prísadou HOBt alebo N-hydroxisukcinimidu.
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) sú spravidla nové. Pripravujú sa známymi spôsobmi, napríklad uvedenými spôsobmi peptidickej syntézy a za odštiepenia chrániacich skupín.
Spravidla sa pripravuje najskôr chránený peptídický ester všeobecného vzorca R'-Z - OR, napríklad BOC-Z-OM alebo BOC-Ζ-ΟΕζ ktoré sa najskôr zmydelňujú za získania kyselín všeobecného vzorca HR'-Z-OH napríklad BOC-Z-OH. Z týchto kyselín sa odštiepuje chrániaca skupina symbolu R', čím sa získajú voľné peptidy všeobecného vzorca H-Z-OH (všeobecného vzorca (II)).
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky vhodné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová, dusičná, halogénovodíková ako chlórovodíková, alebo brómovodíková, fosforečná ako ortofosforečná, sulfaminová, ďalej organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosytné, alebo niekoľkosytné karboxilové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú napríklad kyselina mravenčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, 3-fenyl-propiónová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxietánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Na druhej strane možno kyseliny všeobecného vzorca (I) prevádzať zásadami na ich fyziologicky vhodné kovové alebo amóniové soli. Ako soli prichádzajúce do úvahy sú zvlášť soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové, ďalej substituované amóniové soli, ako sú napríklad soli dimetylamóniové, dietylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové, trietylamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohexylamóniové a dibenzyletyléndiamóniové soli a ďalej napríklad soli s N-metyl-D-glukamínom alebo s arginínom, alebo s lyzínom.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli je možné používať na výrobu farmaceutických prostriedkov tak, že sa uvedú do vhodnej dávkovacej formy spoločne s najmenej jedným nosičom alebo pomocnou látkou, prípadne aspoň s jednou ďalšou účinnou látkou. Takto získané prostriedky môžu slúžiť v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosičové substancie prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, hodiace sa k enterálnemu (napríklad orálnemu alebo rektálnemu), parenterálnemu (napríklad intravenóznemu) alebo miestnemu (napríklad topickému, dermálnemu, oftalmickému alebo nazálnemu) podaniu, alebo k podaniu vo forme inhalačného spreja, a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), napríklad voda alebo vodné izotonické roztoky kuchynskej soli, nižšie alkoholy, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát a iné glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhľohydráty, ako laktóza, alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, celulóza, vazelína. Na orálne podanie slúžia najmä tabletky, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky; zaujímavé sú lakové tabletky a kapsuly s povlakmi odolávajúce žalúdočným šťavám, napríklad kapsulové obálky.
K rektálnemu podaniu slúžia čapíky, k parenterálnemu podaniu roztoky, predovšetkým olejovité alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. K topickému podaniu sú vhodné napríklad roztoky, ktoré je možné použiť vo forme očných kvapiek, ďalej suspenzie, emulzie, krémy, masti alebo komprimáty. K inhalačnému podaniu, ako inhalačný sprej, môžu byť použité spreje obsahujúce účinnú latku, buď v roztoku, alebo v suspenzii v nosnom plyne, alebo v zmesi nosného plynu (napríklad v oxide uhličitom alebo v fluórchlórovanom uhľovodíku). Účelne sa pritom používajú účinné látky v mikronizovanom stave, pričom môže byť pridané jedno alebo niekoľko prídavných fyziologicky vhodných rozpúšťadiel, napríklad etanol. Inhalačné roztoky môžu byť podávané obvyklými inhalačnými prístrojmi. Nové zlúčeniny môžu byť tiež lyofilizované a získané lyofiziláty môžu slúžiť napríklad na výrobu injekčných prostriedkov. Injekcie môžu byť pritom aplikované ako bolus alebo ako kontinuálna infúzia (napríklad intravenózne, intraperitoneálne, intramuskuláme, subkutánne alebo intratekálne). Uvedené prostriedky môžu byť sterilované a/alebo môžu obsahovať pomocné látky ako konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre, farbivá a/alebo parfumy. Taktiež môžu obsahovať ešte aspoň jednu ďalšiu účinnú látku, napríklad aspoň jeden vitamín.
Látky podľa vynálezu môžu byť podávané spravidla podobne ako známe, obchodne dostupné peptidy, najmä však obdobne ako zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo 4 472305, výhodne v dávkach približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg v dávkovacej jednotke. Vhodné je denné dávkovanie približne 0,01 až 2 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Špeciálna dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí však od rôznych faktorov, napríklad od účinnosti použitej špeciálnej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, od stravy, od času a cesty podávania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácii liečiv a od závažnosti príslušného ochorenia, pre ktoré je terapia určená. Prednosť sa dáva parenterálnemu podaniu.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) je možné ďalej používať ako integrínované ligandy na výrobu stĺpcov pre afinitnú chromatografiu na znázornenie čistoty integrínov.
Liganda, t. j. peptínový derivát všeobecného vzorca (I) sa pritom kovalentne viaže na polymémy nosič cez ukotvujúce funkcie.
Ako polyméme nosiče sa tu hodia v peptidickej chémii, dobre známe, polyméme tuhé fázy s prednostne hydrofilnými vlastnosťami, napríklad zosietené polycukry, ako celulóza, sefaróza alebo SephadexR, akrylamid, polyméry na polyetylénglykolovej báze alebo Tentakelpolyméry11.
Ako ukotvujúca funkcia spojená s polymémymi nosičmi sú vhodné predovšetkým lineárne alkylové reťazce s 2 až 12 atómami uhlíka, ktoré sú svojím jedným koncom viazané na polymér a na druhom konci majú fúnkčnú skupinu, ako napríklad skupinu hydroxilovú, amínovú, merkatoskupinu, maleinimidovú alebo skupinu -COOH a sú vhodné k väzbe s funkčným bočným reťazcom príslušného peptidu.
Pritom j c možné, že peptid je viazaný priamo, alebo taktiež prostredníctvom druhej ukotvujúcej funkcie s polymérom ako kotvou.
Okrem toho môžu byť určité zvyšky aminokyselín, ktoré sú súčasťou peptidov všeobecného vzorca (I), modifikované vo svojich bočných reťazcoch tak, že sú k dispozícii na ukotvenie prostredníctvom napríklad skupín NH2, SH-, OH-, NH2 alebo -COOH- s kotvou polyméru.
Príklad zvyškov aminokyselín, ktorých bočné reťazce môžu slúžiť priamo ako ukotvovacie funkcie, sú Arg alebo Asp.
Príklady kotiev, ktoré môžu byť viazané prostredníctvom voľných aminoskupín, sú zvyšky ako napríklad -CO-C„H2-NH2, -CO-CnH2n,-OH, -CO-C„H2n-SH alebo -CO-CnH2„-COOH, kde znamená n 2 až 12, pričom nie je dĺžka alkylénového reťazca rozhodujúca a reťazec môže byť prípadne nahradený tiež napríklad zodpovedajúcimi arylovými alebo alkylarylovými skupinami.
C-koncové kotvy, ktoré môžu byť viazané na voľné kyselinové skupiny, sú napríklad skupiny -O-C2H2n-SH, -O-C2H2n-OH, -O-CnH2n-NH2, -O-C„H2n-COOH, -NH-C2H2„-SH, -NH-C2H2n-OH, -NH-CnH2n-NH2, alebo -NH-CnH2n-COOH, pričom pre n a pre alkylénový reťazec platí to isté ako v predchádzajúcom odseku.
Výroba materiálov na afinitnú chromatografiu na čistenie integrínov prebieha za známych podmienok bežných pre kondenzáciu aminokyselín a bolo o nich písané už v odseku o výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I).
V prípade kotiev, obsahujúcich tiol, sa ponúkajú adičné reakcie, ako je Michaelova adícia na maleinimidové deriváty, alebo vytváranie disulfidov s jedným tiolom viazaným na polymér.
Všetky teplotné údaje v nasledujúcich príkladoch sú v stupňoch Celzia. V nasledujúcich príkladoch znamená „obvyklé spracovanie“: pridá sa prípadne voda, neutralizuje sa, extrahuje sa éterom alebo dichlórmetánom, oddelí sa, organická fáza sa vysuší síranom sodným, sfiltruje sa, odparí a vyčistí chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. RT znamená čas retencie (v minútach) pri HPLC na systéme A: LichrosorbR RP select B (250 x 4; 5 pm) alebo na systéme B: LichrosorbR RP 18 (250 x 4; 5 pm); elučné činidlo (systém A): 0,3 % trifluóroctová kyselina vo vode; gradient izopropanolu objemovo 0 až 80 %; 50 minút pri 1 ml/min. Tok a detekcia pri 215 nm. Elučné činidlo (systém B): eluent A: 0,1 % trifluóroctová kyselina vo vode; eluent B: 0,1 % trifluóroctová kyselina v systéme acetonitril/voda (9 : 1); gradient 20 až 90 % B; 50 minút pri 1 ml/min. M+ = molekulárny vrchol v hmotnostnom spektre získaný po spôsobe bombardovania rýchlymi atómami (FAB), pričom udaná molekulová hmotnosť je zvýšená o jednu hmotnostnú jednotku v porovnaní s vypočítanou hodnotou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 0,4 g H-Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd-ONa [získaný napríklad z FMOC-Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd-O-Wang, pričom O-Wang znamená zvyšok 4-oxymetylfenoxymetylpolystyrolovej živice, používaný pri modifikovaných Merifieldových spôsoboch, odštiepením FMOC-skupiny systémom piperidín/dimctylformamid a odštiepením živice systémom trifluóroctová kyselina/dichlórmetánu (1 : 1)] v 15 ml dimetylformamide (DMF) sa zriedi 85 ml dichlórmetánu a necháva sa reagovať s 50 mg hydrogenuhličitanu sodného. Po ochladení v zmesi suchého ľadu a acetónu sa pridá 40 pl difenylfosforylazidu. Po 16 hodinách státia pri teplote miestností sa roztok zahustí. Koncentrát sa odfiltruje (stĺpec Sephadex G 10 v zmesi izopropanolu a vody 8 : 2), a potom sa obvyklým spôsobom vyčistí pomocou HPLC. Získa sa cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd).
Obdobne sa získajú cyklizáciou zodpovedajúcich lineárnych peptidov: cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biphľ) cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biph2) cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Act)
Príklad 2
Roztok 0,28 g cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Btd) [získateľný cyklizáciou podľa príkladu 1] v 8,4 ml trifluóroctovej kyseliny (TFA), 1,7 ml dichlórmetánu a 0,9 ml tiofenolu sa nechá stáť 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zahustí a po zriedení vodou sa vymrazovaním vysuší. Výsledkom gélovej filtrácie na Sefadexu G 10 (kyselina octová/voda 1 : 1) a následného čistenia preparatívnou HPLC za daných podmienok je cyklo(Arg-Gly-Asp-Btd); RT = 13,2; M+527.
Obdobne sa získajú:
z cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biphl) cyklo(Arg-Gly-Asp-Biphl); RT= 20,7: M+ 538. z cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Biph2) cyklo(Arg-Gly-Asp-Biph2); RT = 20,8: M+ 538. z cyklo(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Act) cyklo(Arg-Gly-Asp-Act); RT =14,3; M+ 547.
Príklad 3 mg cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd) sa päť až šesťkrát rozpustí v 0,01 m kyseline chlorovodíkovej a po každom rozpustení sa vysuší vymrazením. Výsledkom následného čistenia HPLC je cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd) x HCI.
Obdobne sa získa: z cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) x HCI z cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val) x HCI z cyklo-(Arg-Gly-Asp-Btd-Val) cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd-Val) x HCI z cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd-Val) spracovaním kyselinou octovou cyklo-(Arg-DAla-Asp-Btd-Val) x H3C-COOH z cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) spracovaním 0,01 N kyselinou dusičnou cyklo-(Arg-Gly-Asp-Aha) x HNO3.
SK 281843 Β6
Príklad 4
Na výrobu afinitných fáz sa suspenduje 0,9 g polyméru C1-(CH2)3-CONH-(CH2)3, [získateľného kondenzáciou C1-(CH2)3 COOH s polymérom H2N-(CH2)3] v 10 ml 0,1 M nátriumfosfátového tlmivého roztoku pri hodnote pH 7 a pri teplote 4 °C sa pridá 1 ekvivalent cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(ONa)-Btd. Mieša sa 4 hodiny pri súčasnom ohreve reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, pevný zvyšok sa odfiltruje a premyje dvakrát 10 ml tlmivého roztoku (hodnota pH 7) a následne trikrát vždy 10 ml vody. Získa sa cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(O(CH2)3-CONH)-(CH2)3 polymér)-Btd).
Príklad 5
Obdobne ako podľa príkladu 2 sa získa odštiepením skupiny Mtr z cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(0(CH2)3-CONH)-(CH2)3-polymer)-Btd) cyklo-(Arg-Gly-Asp(0(CH2)3-CONH)-(CH2)3-polymer)-Btd).
Príklad 6
Obdobne ako podľa príkladu 4 sa získa kondenzáciou polyméru -O(CH2)3-NH2 (obchodne dostupného) a cyklo(Arg-Gly-Asp-Biphl) následná polymérová fáza: cyklo(Arg-Gly-Asp-(NH-(CH2)3-O-polymer)-Biphl). Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky.
Príklad A: Injekčné ampulky
Roztok 100 g cyklopeptidu všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa nastaví v 3 1 dvakrát destilovanej vody 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje, naplní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, naleje sa do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok z 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriummonohydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Nastaví sa na hodnotu pH 6,8, doplní sa na 1 liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné použiť ako očné kvapky.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety
Zmes 100 g cyklopeptidu všeobecného vzorca (I), 1 kg laktózy, 600 g mikrokryštalickej celulózy, 600 g kukuričného škrobu, 100 g polyvinylpyrolidónu, 80 g mastenca a 10 g stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F; Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom opatria povlakom zo sacharózy, kukuričného škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G: Kapsuly
Obvyklým spôsobom sa plnia účinnou látkou všeobecného vzorca (I) tvrdé želatínové kapsuly tak, že každá kapsula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad H: Inhalačný sprej
Roztok 14 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 101 izotonického roztoku chloridu sodného sa naplní do obchodne dostupných sprejových nádobiek so striekacím mechanizmom. Roztok je možné vstrekovať do úst alebo do nosa. Jeden zdvih striekacej pumpičky (asi 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Test účinnosti
Viazanie vitronektínu (VN) na izolovaný receptor sa stanovuje podobným spôsobom, aký opísal Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12 267 až 12 271, 1990). Nasledujúce hodnoty IC50 (koncentrácia v nmol/1, t. j. 50 % inhibícia viazania vitronektínu na receptor) sa stanovili pre niektoré charakteristické zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Tieto hodnoty sú v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka I cyklo-(Arg-A-Asp-R'-R2)
A | R1 | IC50 tSfSj/VH | FAB (N+H)* | strana/ riadok |
Gly | Btd | 40 | 527 | 15/5 |
Gly | Biphl | 200 | 538 | 15/8 |
Gly | Act | 1*9 | 15/12 |
Btd = 8-amino-4-tiapiperolidin-9-on-2-karboxylová kyselina
Biph = o-aminometylbifenyl-o'-karboxylová kyselina Act = 2-aminometyltiofén-5-octová kyselina
Priemyselná využiteľnosť
Cyklopeptid a jeho fyziologicky vhodné soli ako inhibítor integrínu vhodný na výrobu liečiv najmä na profylaxiu a liečbu chorôb krvného obehu a kostí, nádorov a ako antibakteriálne a antivírusovo účinná látka.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cyklopeptid všeobecného vzorca (I)Cyklo-(Arg-Gly-Asp-R’) (I), kde znamenáR1 skupinu o-aminometyl-o'-karboxybifenylovú (Biph), 2-aminometyl-5-karboxymetyltiofénovú (Act) alebo 2-karboxy-8-amino-4-tiapiperolidin-9-ónovú (Btd), a jeho fyziologicky vhodné soli vo forme enatioméru alebo diastereoizoméru.
- 2. Cyklopeptid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým jea) cyklo(Arg-Gly-Asp-Biph),b) cyklo(Arg-Gly-Asp-Act),c) cyklo(Arg-Gly-Asp-Btd).
- 3. Spôsob prípravy cyklopeptidu všeobecného vzorca (I) alebo jeho soli vo forme enatioméru alebo diastereoizoméru podľa nároku la 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa tieto zlúčeniny uvoľňujú z príslušného alebo zodpovedajúceho cyklopeptidu všeobecného vzorca (I), ktorého Arg podiel je chránený 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylovou skupinou a R1 majú v nároku 1 uvedený význam, spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným prostriedkom, alebo sa peptid všeobecného vzorca (Π)H-Z-OH (II), kde znamená Z -Arg-Gly-Asp-R1-Gly-Asp-R*-Arg-Asp-R'-Arg-Gly-R’-Arg-Gly-Asp- alebo -Arg-Gly-Asp-R1-, kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, alebo peptid všeobecného vzorca (II), kde Z má uvedený význam, a ktorého Arg podiel je chránený 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylovou skupinou, necháva reagovať s cyklizačným činidlom a/alebo sa bázická alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca (I) mení spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ.
- 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden cyklopeptid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
- 5. Cyklopeptid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a 2 a/alebo jeho fyziologicky vhodné soli na použitie ako liečivo.
- 6. Použitie cyklopeptidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu imobilizovaných ligandov na afínitnú stĺpcovú chromatografiu.
- 7. Použitie cyklopeptidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na čistenie integrínov afinitnou chromatografíou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4415310A DE4415310A1 (de) | 1994-04-30 | 1994-04-30 | Cyclopeptide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK55895A3 SK55895A3 (en) | 1995-12-06 |
SK281843B6 true SK281843B6 (sk) | 2001-08-06 |
Family
ID=6516993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK558-95A SK281843B6 (sk) | 1994-04-30 | 1995-04-28 | Cyklopeptidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5693612A (sk) |
EP (1) | EP0683173B1 (sk) |
JP (1) | JP3711154B2 (sk) |
KR (1) | KR100360831B1 (sk) |
CN (1) | CN1161374C (sk) |
AT (1) | ATE183199T1 (sk) |
AU (1) | AU697614B2 (sk) |
CA (1) | CA2148194C (sk) |
CZ (1) | CZ286705B6 (sk) |
DE (2) | DE4415310A1 (sk) |
DK (1) | DK0683173T3 (sk) |
ES (1) | ES2137394T3 (sk) |
GR (1) | GR3031696T3 (sk) |
HU (1) | HU216795B (sk) |
NO (1) | NO311892B1 (sk) |
PL (1) | PL181272B1 (sk) |
RU (1) | RU2151776C1 (sk) |
SK (1) | SK281843B6 (sk) |
TW (1) | TW354790B (sk) |
UA (1) | UA46699C2 (sk) |
ZA (1) | ZA953467B (sk) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7244622B2 (en) * | 1996-04-03 | 2007-07-17 | Applera Corporation | Device and method for multiple analyte detection |
DE19736772A1 (de) * | 1997-08-23 | 1999-02-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
CN1346282A (zh) | 1998-12-23 | 2002-04-24 | G.D.西尔公司 | 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶-2-抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法 |
CN1507354A (zh) * | 2001-03-02 | 2004-06-23 | ͨ��ҽ�ƹ�˾ | 通过给予整合蛋白αvβ3拮抗剂并与其它预防或治疗药剂配合来预防或者治疗炎性疾病或自身免疫疾病的方法 |
JP2005525368A (ja) * | 2002-03-04 | 2005-08-25 | メディミューン,インコーポレーテッド | インテグリンαvβ3アンタゴニストをHMG−CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネートと併用投与する障害の予防または治療方法 |
WO2003075957A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents |
EP1499352A4 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-11 | Medimmune Inc | ANTI-INTERLEUKIN-9 RECOMBINANT ANTIBODIES |
CA2514653A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Medimmune, Inc. | Uses of integrin alphavbeta3 antagonists |
AU2004229501B2 (en) | 2003-04-11 | 2011-08-18 | Medimmune, Llc | Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof |
CN100429223C (zh) * | 2004-02-06 | 2008-10-29 | 南京工业大学 | 环(d-苯丙-d-组)二肽的制备方法 |
US7351739B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
AU2005249586B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-12-23 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for treatment of neovascular diseases |
WO2006052391A2 (en) * | 2004-10-14 | 2006-05-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic inhibitors of ires-mediated translation and methods of use thereof |
EP2422811A2 (en) | 2004-10-27 | 2012-02-29 | MedImmune, LLC | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
ES2357800T3 (es) * | 2004-10-30 | 2011-04-29 | Universidad Del Pais Vasco-Euskal Herriko Unibersitatea | Ciclopéptidos rgd beta-lactámicos que contienen giros gamma. |
AU2007272970C1 (en) | 2006-07-11 | 2013-01-10 | Roy C. Levitt | Rhinosinusitis prevention and therapy with proinflammatory cytokine inhibitors |
CA3177366A1 (en) | 2006-08-10 | 2008-02-21 | Roy C. Levitt | Localized therapy of lower airways inflammatory disorders with proinflammatory cytokine inhibitors |
DK2408802T3 (en) * | 2009-03-16 | 2017-08-28 | Governing Council Univ Toronto | CYCLIC AMINO ACID MOLECULES AND PROCEDURES FOR PREPARING IT |
US10562936B2 (en) * | 2015-09-18 | 2020-02-18 | Technische Universitat Munchen | Ligands for integrin αvβ6, synthesis and uses thereof |
CN109071602B (zh) | 2015-11-11 | 2022-09-13 | 西兰制药公司 | 靶向α4β7整联蛋白的环肽 |
DK3538542T3 (da) | 2016-11-11 | 2021-10-11 | Zealand Pharma As | Cykliske peptidmultimerer målrettet alfa-4beta-7-integrin |
EP3388445A1 (en) * | 2017-04-10 | 2018-10-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide macrocycles and use thereof in the treatment of bacterial infections |
AU2018266248B2 (en) | 2017-05-10 | 2022-01-27 | Zealand Pharma A/S | Homodetic cyclic peptides targeting a4β7 integrin |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4472305A (en) * | 1983-05-17 | 1984-09-18 | Sterling Drug Inc. | Hexapeptide amides |
JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
WO1992017492A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-15 | Genentech, Inc. | PLATELET AGGREGATION INHIBITORS HAVING HIGH SPECIFICITY FOR GP IIbIII¿a? |
IL103252A (en) * | 1991-09-30 | 1997-03-18 | Du Pont Merck Pharma | CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
-
1994
- 1994-04-30 DE DE4415310A patent/DE4415310A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-21 UA UA95048361A patent/UA46699C2/uk unknown
- 1995-04-26 CZ CZ19951073A patent/CZ286705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 DE DE59506568T patent/DE59506568D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 ES ES95106259T patent/ES2137394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 DK DK95106259T patent/DK0683173T3/da active
- 1995-04-26 EP EP95106259A patent/EP0683173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 AT AT95106259T patent/ATE183199T1/de active
- 1995-04-27 RU RU95106821/04A patent/RU2151776C1/ru active
- 1995-04-27 TW TW084104188A patent/TW354790B/zh active
- 1995-04-27 AU AU17724/95A patent/AU697614B2/en not_active Expired
- 1995-04-28 SK SK558-95A patent/SK281843B6/sk unknown
- 1995-04-28 CA CA002148194A patent/CA2148194C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 KR KR1019950010234A patent/KR100360831B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 JP JP10665595A patent/JP3711154B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 PL PL95308420A patent/PL181272B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 NO NO19951645A patent/NO311892B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 US US08/430,238 patent/US5693612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 HU HU9501253A patent/HU216795B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 CN CNB951052004A patent/CN1161374C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 ZA ZA953467A patent/ZA953467B/xx unknown
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402787T patent/GR3031696T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL181272B1 (pl) | 2001-07-31 |
DK0683173T3 (da) | 2000-03-13 |
US5693612A (en) | 1997-12-02 |
HU216795B (hu) | 1999-08-30 |
CN1161374C (zh) | 2004-08-11 |
DE59506568D1 (de) | 1999-09-16 |
ATE183199T1 (de) | 1999-08-15 |
KR950032275A (ko) | 1995-12-20 |
CA2148194C (en) | 2007-04-10 |
HU9501253D0 (en) | 1995-06-28 |
EP0683173A1 (de) | 1995-11-22 |
SK55895A3 (en) | 1995-12-06 |
JP3711154B2 (ja) | 2005-10-26 |
AU697614B2 (en) | 1998-10-15 |
NO951645L (no) | 1995-10-31 |
AU1772495A (en) | 1995-11-09 |
NO951645D0 (no) | 1995-04-28 |
GR3031696T3 (en) | 2000-02-29 |
CZ107395A3 (en) | 1995-11-15 |
RU95106821A (ru) | 1997-01-10 |
CA2148194A1 (en) | 1995-10-31 |
CZ286705B6 (en) | 2000-06-14 |
UA46699C2 (uk) | 2002-06-17 |
PL308420A1 (en) | 1995-11-13 |
TW354790B (en) | 1999-03-21 |
NO311892B1 (no) | 2002-02-11 |
DE4415310A1 (de) | 1995-11-02 |
ES2137394T3 (es) | 1999-12-16 |
KR100360831B1 (ko) | 2003-01-24 |
HUT75057A (en) | 1997-03-28 |
ZA953467B (en) | 1996-01-17 |
EP0683173B1 (de) | 1999-08-11 |
CN1116628A (zh) | 1996-02-14 |
JPH07304795A (ja) | 1995-11-21 |
RU2151776C1 (ru) | 2000-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK281843B6 (sk) | Cyklopeptidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
RU2157379C2 (ru) | Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
US5849692A (en) | Cyclic peptides containing Arg-Gly-Asp, and derivatives thereof, as adhesion inhibitors | |
MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
SK412001A3 (en) | Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors | |
CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
US6534478B1 (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
SK283129B6 (sk) | Deriváty peptidu, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
EP0576898A2 (en) | Linear peptides | |
AU734829B2 (en) | Cyclopeptide derivatives | |
SK280597B6 (sk) | Cyklopeptidy, spôsob ich výroby, farmaceutický pro | |
CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením | |
MXPA01000437A (en) | Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors | |
CZ2000636A3 (cs) | Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor adheze |