SK283129B6 - Deriváty peptidu, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents
Deriváty peptidu, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK283129B6 SK283129B6 SK1156-96A SK115696A SK283129B6 SK 283129 B6 SK283129 B6 SK 283129B6 SK 115696 A SK115696 A SK 115696A SK 283129 B6 SK283129 B6 SK 283129B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- gly
- lys
- asp
- arg
- phe
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 9
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 claims 1
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 abstract description 16
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 araliphatic Chemical group 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 11
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 10
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 10
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXPCJIZVOHAAPA-SGOWSBBBSA-N 7-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-2-(4-aminobutyl)-3-oxoheptanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)C(C(O)=O)CCCCN)SC[C@@H]21 PXPCJIZVOHAAPA-SGOWSBBBSA-N 0.000 description 4
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- NVHPXYIRNJFKTE-HAGHYFMRSA-N 2-[(2s,5r,8s,11s)-8-(4-aminobutyl)-5-benzyl-11-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-2-yl]acetic acid Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 NVHPXYIRNJFKTE-HAGHYFMRSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 3
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- ZRVZOBGMZWVJOS-VMXHOPILSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN ZRVZOBGMZWVJOS-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- LXKCHCXZBPLTAE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1H-pyrazole phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CC1=CNN=C1C LXKCHCXZBPLTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064365 glycyl- arginyl-glycyl-aspartyl-seryl-prolyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032382 Activator of 90 kDa heat shock protein ATPase homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101100001231 Caenorhabditis elegans aha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
- B01D15/3804—Affinity chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
- C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70546—Integrin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
Derivát peptidu zo súboru zahŕňajúceho Bit-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH, Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH, cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N'epsilon'-Bit)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N'epsilon'-Aha)), cyklo-(Arg- Gly-Asp-D-Phe-Lys(N'epsilon'-Bit-Aha)-Gly), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N'epsilon'-Bit-Aha)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Lys(N'epsilon'-Bit-Aha)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N'epsilon'-Bit-Aha)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha)) a jeho farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú ako inhibítory integrínu využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov a na ďalšie účely v biológii a v molekulárnej biológii.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov peptidu, ktoré sa dobre znášajú a majú hodnotné farmakologické vlastnosti, pretože sú inhibítorom integrínu, takže sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov. Vynález sa tiež týka spôsobu ich prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ich obsahuje.
Doterajší stav techniky
Podobné deriváty peptidu sú opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 9415956 (biotinylované endotelínové receptorové antagonisty), v svetovom patentovom spise číslo WO 9413313 (biotinylované LHRH antagonisty) a v svetovom patentovom spise číslo WO 9418325 (biotinylované nekrózové faktory).
Biotinyláciu peptidov počas syntézy v pevnej fáze na živici s cieľom zlepšiť možnosti čistenia opísal Lobl a kol., (Anál. Biochem., 170, str. 502, 1988). Podobné zlúčeniny cyklických a lineárnych peptidov sú známe z nemeckých patentových spisov číslo DE 43 10643, DE 43 36 758, z európskeho patentového spisu číslo EP 0 406 428 a zo svetového patentového spisu číslo WO 89/05150.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, predovšetkým zlúčeniny a ich fyziologicky prijateľné soli, ktoré je možné použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú nové deriváty peptidu vybrané zo súboru zahŕňajúceho Bit-Giy-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH, Bit-Gly-GIy-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH, cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(NE-Bit)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(NE-Aha), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(NE-3it-Aha)-Gly), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(NE-Bit-Aha)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Lys(NE-Bit-Aha)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(NE-Bit-Aha)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha)) a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zistilo sa totiž, že nové deriváty podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli pri dobrej znášanlivosti majú hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom predovšetkým brzdia vzájomné pôsobenie uv-, β3- alebo p5-integrínových receptorov s ligandmi, ako napríklad viazanie fibrinogénu na β3-integrínový receptor. Osobitne vysokú účinnosť majú deriváty podľa vynálezu v prípade integrinov θνβ3, ανβ5ι αιη,β3, ανβι ανβ6 uvPs Toto pôsobenie je možné dokázať spôsobom, ktorý opísal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271,1990).
Závislosť vzniku angiogenézy od vzájomného pôsobenia medzi vaskulámymi integrínmi a extracelulámymi matricovými proteínmi opísal P. C. Brooks, R. A. Clark a D. A. Cheresh /Science 264, str. 569 až 571/.
Možnosť inhibície vzájomného pôsobenia, a tým navodenia apoptosis /programovanej smrti buniek/ angiogénnych vaskulárnych buniek cyklickým peptidom opísal P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D. A. Cheresh /Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994/.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré blokujú vzájomné pôsobenie integrínových receptorov a ligandov, ako napríklad fibrinogén na fibrinogénovom receptore [glykoproteín Ilb/ /Hla] bráni ako GPIIb/IIIa-antagonisty šíreniu nádorových buniek prostredníctvom metestáz. Tento poznatok dokladujú nasledujúce pozorovania:
Šírenie nádorových buniek z jedného miestneho nádoru do vaskulámeho systému prebieha viazaním mikroagregátov /mikrotrombov/ vzájomným pôsobením nádorových buniek a krvných doštičiek. Nádorové bunky sú odtienené chránením v mikroagregátoch a nie sú rozpoznané bunkami imunitného systému.
Mikroagregáty sa môžu pevne zachytiť na stenách ciev, čím sa uľahčuje ďalšie prenikanie nádorových buniek do tkaniva. Pretože viazanie mikrotrombov fibrinogénovými väzbami na fibrinogénové receptory je sprostredkované na aktivovaných krvných doštičkách, môžu byť GPIIa/IIIb-antagonisty považované za účinnú brzdu metastáz.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne, najmä v profylaxii a/alebo na liečenie trombóz, myokardiálneho infarktu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, osteolytických ochorení, ako je osteoporóza, patologických angiogénnych ochorení, ako sú napríklad zápaly, oftalmologických ochorení, diabetickej retinopatie, svalovej degenerácie, myopie, očnej histoplazmózy, reumatickej artritídy, ostcoartritídy, rubeotického glaukómu, nádorovej kolitídy, Crohnovej choroby, aterosklerózy, lupienky, restenózy po angiaplastii, vírusovej infekcie, bakteriálnej infekcie, hubovej infekcie, pri akútnom zlyhaní obličiek a pri hojení rán na podporu procesu hojenia.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať ako antimikrobiálne účinné látky pri operáciách, kedy sa používajú biologické materiály, implantáty, katétre alebo stimulátory srdca. Pôsobia totiž antispeticky. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal P. Valcntin-Weigund a kol. /Infektion and Immunity, str. 2851 až 2855,1988/.
Pretože zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú inhibítory viazania fibrinogénu, a tým ligandov fibrinogénových receptorov na krvných doštičkách, môžu sa používať ako diagnostiká na detekciu a lokalizáciu trombov vo vaskulárnom systéme in vivo, pretože biotinylový zvyšok predstavuje zvyšok detegovateľný ultrafialovými lúčmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu ako inhibítory viazania fibrinogénu používať aj ako účinné pomocné látky pri štúdiu metabolizmu krvných doštičiek v rôznych aktivačných štádiách alebo pri štúdiu intracelulámych signálnych mechanizmov receptorov fibrinogénu. Detegovateľná jednotka „biotinového označenia“ umožňuje po viazaní na receptor skúmať uvedené mechanizmy.
Používané skratky aminokyselín majú nasledujúci význam:
Aha 6-aminohexánová kyselina, 6-aminokaprónová kyselina
Ala alanín
Arg arginín
Asp asparágová kyselina
Cys cysteín
Gly glycín Lys lyzín Phe fenylalanín Pro prolín Ser serín
Thr treonín Val valín
Ďalej znamená Bit skupinu vzorca
BOC terc.-butoxykarbonyl
Me metyl
Trt trityl (trifenylmetyl)
Pokiaľ môžu byť uvedené aminokyseliny v niekoľkých enantiomémych formách, zahŕňa vynález vždy všetky tieto formy a ich zmesi (napríklad DL-formy), napríklad ako podiely zlúčeniny podľa vynálezu. Okrem toho môžu mať aminokyseliny, napríklad ako podiely zlúčenín podľa vynálezu, zodpovedajúce známe chrániace skupiny.
Vynález sa rovnako týka prodrogových derivátov, to znamená derivátov podľa vynálezu, ktoré sú obmenené alkylovými skupinami alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidmi, ktoré sa v organizme rýchlo štiepia za uvoľnenia účinného derivátu podľa vynálezu.
Deriváty podľa vynálezu môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier, a preto môžu byť v rôznych stereoizomémych formách, pričom vynález všetky tieto formy zahŕňa.
Deriváty podľa vynálezu a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, GeorgThieme Verlag, Stutlgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale nechávajú sa ihneď ďalej reagovať na deriváty podľa vynálezu.
Syntéza v pevnej fáze, odštiepenie a čistenie sa vykonáva spôsobom, ktorý opísal A. Jonczyk a J. Meienhofer (Peptides, Proc. 8th Am. Pept. Symp. Vyd. V.Hruby a D.H. Rich, Pierce Comp. III, str. 73 až 77, 1983) alebo podobnými spôsobmi, ako sú opísané v časopise Angew. Chem. 104, str. 375 až 391 (1992).
Deriváty podľa vynálezu sa môžu pripravovať známymi spôsobmi syntézy aminokyselín a peptidov, ktoré sú opísané napríklad v uvedených štandardných publikáciách a v patentovej literatúre, napríklad tiež spôsobom syntézy v pevnej fáze, ktorú opísal Merrifield (B. F. Gysin a R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, str. 3102 a ďalšie, 1972).
Cyklické deriváty sa môžu pripravovať cyklizáciou lineárnych zlúčenín, ktoré sú opísané napríklad v nemeckom patentovom spise číslo DE 43 10 643 a v publikácii Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, I. c., zväzok 15/11, str. 1 až 806 (1974).
Deriváty podľa vynálezu sa môžu tiež získať tak, že sa uvoľňujú solvolýzou, predovšetkým hydrolýzou alebo hydrogenolýzou zo svojich funkčných derivátov.
Výhodnými zlúčeninami na solvolýzu, pripadne hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú derivátom podľa vynálezu, majú však miesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, výhodne skupiny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad deriváty podľa vynálezu, ktoré majú miesto NH2-skupiny skupinu NHR' (kde znamená R' skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad skupinu BOC alebo CBZ).
Ďalej sú ako východiskové zlúčeniny výhodné zlúčeniny, ktoré majú miesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny chránenú hydroxylovú skupinu, napríklad deriváty podľa vynálezu, ktoré majú však miesto hydroxylovej skupiny skupinu RO-fenylovú (kde znamená R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu).
V molekule východiskovej látky môže byť i niekoľko rovnakých alebo rôznych chrániacich skupín. Pokiaľ sú také skupiny od seba odlišné, môžu sa v mnohých prípadoch selektívne odštepovať.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú predovšetkým nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a predovšetkým s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina: aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina (POA); alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ) („karboxbenzoxy“), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina; arylsulfonylové ako skupina 4-metoxy-2,3-6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr.). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové, ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s i až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu sa uvádzajú skupina benzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluénsulfonylová, terc-butylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodné skupina benzylová a terc-butylová. Skupiny COOH v asparágovej kyseline a v glutamínovej kyseline sa výhodne chránia vo forme terc-butylesteru (napríklad Asp(OBut)).
Uvoľňovanie derivátov podľa vynálezu z ich funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, nie však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina oc tová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1, Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (teplota miestnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad výhodne odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °Č, skupina FMOC 5 až 50 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30 °C.
Tritylové skupiny sa používajú na chránenie aminokyselín histidínu, arginínu, glutamínu a cysteínu. Odštiepenie chrániacej skupiny sa vykonáva podľa žiadaného konečného produktu systémom kyselina trifluóroctová/10 % tiofenol, pričom sa odštiepia tritylové skupiny zo všetkých menovaných aminokyselín. Pri použití systému kyselina trifluoróctová/anizol alebo kyselina trifluóroctová/ tioanizol sa odštiepia tritylové skupiny len z histidínu, z asparagínu a z glutamínu, zatiaľ čo chrániaca skupina na vedľajšom reťazci cysteínu zostáva nedotknutá.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sú vhodné uvedené rozpúšťadlá, predovšetkým napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom (miesto vodíkom) v prítomnosti paládia na uhli v systéme metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.
Zásada podľa vynálezu sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodikové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, predovšetkým alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín podľa vynálezu.
Na druhej strane sa deriváty podľa vynálezu reakciou so zásadou môžu meniť na svoje fyziologicky vhodné soli kovové alebo amóniové. Ako soli prichádzajú do úvahy predovšetkým soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové, ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamóniové, dietylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové alebo diizopropanolamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohexylamóniové, dibenzyletyléndiamóniové, ďalej napríklad soli s arginínom alebo s lyzínom.
Deriváty podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, predovšetkým nechemickou cestou. Na tento účel sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným, a/alebo polokvapalným nosičom, alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jeden derivát podľa vynálezu a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne, alebo topické podávanie, alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú s derivátmi podľa vynálezu, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné predovšetkým tablety, pilulky dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Na podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórehlórované uhľovodíky).
V takom prípade sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologické kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych zariadení na tento účel vhodných.
Deriváty podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu podávať ako integrínové inhibítory v boji proti chorobám, ako sú predovšetkým patologické angiogénne ochorenia, trombózy, srdcový infarkt, koronárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádory, osteoporóza, zápaly a infekcie.
Deriváty podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe peptidy, najmä obdobne ako zlúčeniny podľa amerického patentového spisu číslo 4 472305, výhodne v dávke približne 0,05 až 500 mg, predovšetkým 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.
Deriváty podľa vynálezu sa tiež môžu používať v analytickej biológii a v molekulárnej biológii. Pritom sa využívajú ich schopnosti vytvárať komplexy medzi biotinylovým zvyškom a glykoproteínom avidín. Známe je použitie biotín-avidínového komplexu (E. A. Bayer a M. Wilchek, Methods of Biochemical Analysis 26, str. 1 až 45,1980 [lit. 1]).
Nové deriváty podľa vynálezu sa môžu používať ako integrínové ligandy na vytváranie stĺpcov pre afinitnú chromatografiu na čistú prípravu integrínov. Komplex z avidínom derivatizovaného nosičového materiálu, napríklad Sepharose a nových zlúčenín podľa vynálezu sa vytvára známym spôsobom, ktorý je opísaný (napríklad v lit. 1). Z tohto dôvodu sa tu tento spôsob podrobne neopisuje a odkazuje sa preto na zodpovedajúcu literatúru, napríklad lit. 1.
Ako polyméme nosičove materiály sú vhodné polymérne pevné fázy známe z chémie peptidov s výhodnými hydrofilnými vlastnosťami, napríklad priečne zositené polycukry, ako sú napríklad celulóza, Sepharose alebo SephadexR, akrylamidy, polyméry na polyetylénglykolovej báze alebo TentakelpolyméryR.
Nové deriváty podľa vynálezu sa môžu používať ako diagnostické markéry pre anti-biotín-protilátkové reakcie v skúškach typu ELISA a v FACS („fluorescence activated celí sorteranalýza“).
Známe je použitie antibiotínových protilátok na detekciu biotínu (M. Berger, Biochemistry 14, str. 2338 až 2342, 1975).
Použitie biotinom derivatizovaného imunoglobulínu IgG pri enzým imúnnej skúške (ELISA) opísal U. Holmkov-Nielsen a kol. (Joumal of Chromatography 297, str. 225 až 233, 1984).
J. Gao a S.J. Shattil (J. Immunol. Methods 181, str. 55 až 64, 1995) opísali skúšku ELISA dokazujúcu látky, ktoré inhibujú integrín a1IbpUI aktiváciu. V tomto prípade sa na dôkaz používa biotinylovaný fibrinogén.
Použitie prietokovej cytometrie v klinickej diagnostike buniek opísali G. Schmitz a G. Rote (DG Klinische Chemie Mitteilungen 24, zošit 1, str. 1 až 14, 1993).
Okrem toho sa deriváty podľa vynálezu môžu používať v mikroskopii v silovom poli (atomic force microscopy AFM) na meranie sily vzájomného pôsobenia ligand-receptor. Ligandom sa rozumie predovšetkým komplex avidínu a nové deriváty podľa vynálezu. Receptorom sa rozumie výhodne integrinový receptor. E.-L. Florin a kol. (Science 264, str. 415 až 417, 1994) opísali meranie adhéznych síl medzi avidínom funkcionalizovaným silovým mikroskopom a biotinylovanou agarózou.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou: Hodnoty Rf sú na silikagéli, elučné činidlo je systém etylacetát/metanol 9 : 1, RZ je retenčný čas (v minútach) pri HPLC v nasledujúcich systémoch:
[A] stĺpec: elučné činidlo A: elučné činidlo B:
Nukleosil 7C18 250 x 4 mm
0,1 % TFA vo vode
0,1 % TFA v acetonitrile tok: 1 ml/min.
gradient: 20 až 50 % B /30 min.
[B] minútový gradient 0 až 80 % 2-propanolu vo vode s 0,3 % TFA pri 1 ml/min. na stĺpci Lichrosorb8 RP Select B (7 pm) 250 x 4 mm [C] stĺpec: Lichrospher (5 pm) 100RP8 125 x 4 mm elučné činidlo A: 0,01 M Na-fosfát pH 7,0 elučné činidlo B: 0,005 M Na-fosfát pH 7,0/obj. 60 % 2-propanolu tok: 0,7 ml/min.
gradient: 1 - 99 % B/50 min.
Hmotová spektrometria (MS): EI (ionizácia nárazom elektrónov) M+
FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+
Výrazom DMPP-živica sa rozumie 4-(2',4'-dimetoxyfcnylhydroxymetyl)fenoxyživica, ktorá umožňuje syntézu peptidov chránených na postranných reťazcoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rozpustí sa 0,6 g Fmoc-Lys(BOC)-OH v 100 ml dichlórmetánu, zmieša sa s 1,2 ekvivalentmi DMPP-živice, s 1,4 ekvivalentmi HOBt a s 1,4 ekvivalentmi DCC1 a mieša sa počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa získa Fmoc-Lys-(BOC)-DMPP-živica. V peptidovom syntetizéri sa kondenzuje Fnoc-Pro-OH s H-Lys(BOC)-DMPP-živicou [uvoľnenou z Fmoc-Lys-(BOC)-DMPP-živice systémom pyperidin/dimetylformamid (20 %)] použitím trojnásobného nadbytku chráneného prolinu. Kopulácia so systémom DCC1 /HOBt sa vykonáva pri teplote miestnosti. Získa sa Fmoc-Pro-Lys(BOC)-DMPP-živica. Obdobne sa získa nasledujúcim odštiepením chrániacej Fmoc skupiny a nasledujúcou kopuláciou s Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH a Bit-OH za opakujúcich sa reakčných podmienok pri každej kopulácii
- uvoľnením a-aminoskupiny systémom piperidín/DMF (20 %),
- premytím dimetylacetamidom,
- reakciou s Fmoc-aminokyselinou prípadne s Bit-OH Bit-Gly-Gly-Gly-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-Ser(But)-Pro-Lys(BOC)-MDPP-živica.
Živica sa premyje systémom CFjSO3H/CH2Cl2/H2O a získa sa Bit-Gly-Gly-Gly-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-Ser(But)-Pro-Lys(BOC)-OH. Po odštiepení chrániacich skupín 2N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne, odstránení rozpúšťadla, vyberaní zvyšku do systému triíluóroctová kyselina/dichlórmetán a vyzrážaní dietyléterom sa produkt čistí cez RP-HPLC. Získa sa
Bit-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH x 2 TFA; RZ [B]=12,14-; FAB 1056.
Príklad 2
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa následnými kopuláciami živice DMPP s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH a Bit-OH Bit-Gly-Gly-Gly-Lys(BOC)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-Pro-DMPP-živica.
Odštiepením od živice, odstránením chrániacich skupín a vyčistením sa získa
Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH x 2 TFA; RZ [B] =27,6; FAB 1273.
Príklad 3
Do roztoku 3,05 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) [získateľného cyklizáciou H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-OH na cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys-(BOC)) a následným odštiepením chrániacich skupín] v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 1,7 g (+)-biotinyl-N-sukcínimidylesteru a 0,5 g trietylamínu. Mieša sa počas piatich hodín pri teplote miestnosti a obvyklým spracovaním sa získa cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-(N-Bit)) x TFA; RZ [B] = 11,32; FAB 830.
Príklad 4
Podobne ako podľa príkladu 3 sa získa z 3,5 g cyklo-(ArgGly-Asp-D-Phe-Lys) a 2,3 g N-sukcínimidylesteru (+)-biotinyl-6-aminokaprónovej kyseliny („A“) a 0,5 g trietylamínu cyklo-(ArgGly-Asp-D-Phe-Lys(N-bit-Aha)) x TFA; RZ [C] = 23,67; FAB 943.
Príklad 5
Do roztoku 3,05 cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) v 40 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml tetrahydrofuránu sa pridá 6 g Boc-Aha-N-sukcínimidylesteru. Mieša sa počas štyroch hodín, spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha)); RZ [C] = 27,7; FAB 817.
Po odstránení chrániacej skupiny BOC v systéme kyselina chlorovodiková/dioxán sa získa po obvyklom spracovaní cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N -Aha)) x 2 TFA; RZ [C] = 14,76; FAB 717.
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa následnou reakciou s (+)-biotinyl-N-sukcínimidylesterom cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phc-Lys(N- Bit-Aha)) x TFA; RZ [C] = 23,67; FAB 943.
Príklad 6
Podobne ako podľa príkladu 4 sa získa z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-Gly) [získateľného cyklizáciou H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-Gly-OH na cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-Gly) a následným odštiepením chrániacich skupín] a z N-sukcinimidylesteru (+)-biotinyl-6-aminokaprónovej kyseliny cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N- Bit-Aha)-Gly) x TFA: RZ [A] = 10,97; FAB 1000.
Podobne sa získa z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys) [získatelného cyklizáciou H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-Lys(BOC)-OH na cyklo-(Arg(Mtr)-GJy-Asp(OBut)-D-Phe-Val-Lys-(BOC)) a následným odštiepením chrániacich skupín] a z N-sukcínimidylesteru (+)-biotinyl-6-aminokaprónovcj kyseliny cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N-Bit-Aha)) x TFA; RZ [A] = 16,11: FAB 1042.
Podobne sa získa z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Lys) a z N-sukcínimidylesteru (+)-biotinyl-6-aminokaprónovej kyseliny cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Lys(N-Bit-Aha)).
Príklad 7
Spôsob prípravy vhodného materiálu na afinitnú chromatografiu na čistenie integrínov
Sepharose sa aktivuje spôsobom podľa lit. 1, str. 14. Potom sa k 10 g aktivovanej Sepharose pridá 20 mg avidínu v 20 ml 0,1 M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Suspenzia sa mieša počas 12 hodín pri teplote 4 °C a potom sa premyje. Produkt sa suspenduje vo vode s niekoľkými kryštálmi nátriumazidu. Avidínový komplex s biotinylovanými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), napríklad s cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N -Bit)) x TFA sa vytvára tak, že sa rozpustí 1,1 ekvivalentu peptidu v nátriumacetátovom tlmivom roztoku, roztok sa pridá k suspenzii avidín-Sepharosy a mieša sa počas štyroch hodín. Nadbytok peptidu sa odstráni premytím.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A.
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky podľa vynálezu a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfdtruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B.
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky podľa vynálezu so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C.
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinného derivátu podľa vynálezu, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D.
Masť
500 mg účinnej látky podľa vynálezu sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E.
Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky podľa vynálezu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F.
Dražé
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G.
Kapsuly
Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky podľa vynálezu tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H.
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (1) v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I.
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinné látky podľa vynálezu v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plnia sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Test inhibície integrínu
Čistené ľudské integríny GPlIblIIa (identické s allbp3) z doštičiek a ανβ3 z placenty sa adsorbuje do jamiek mikrotitračnej doštičky opatrených biotinylovanými komplementárnymi ligandmi - vitronektínom (VN) pre ανβ3 a fibrinogénom (FGN) pre allbp, v prítomnosti vzrastajúcich množstiev testovaných zlúčenín.
Skúška sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom: Inkubuje sa 1 pg mľ1 biotínového ligandu s 1 1 pg mľ1 potiahnutého receptoru v prítomnosti sériovo riedených peptidov. Po troch hodinách pri teplote 30 °C sa meria viazaný ligand anti-biotín-alkalickou fosfatázovou detekciou. Skúšku opísal Charo I. F., Nannizzi L., Smith J. W. a Cheresh D. A. (J. Celí. Viol. 111, str. 2795 až 2800, 1990). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Zlúčeniny podľa vynálezu sa skúšajú v porovnaní k známej zlúčenine, ktorou je Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys.
-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Ne-Bit-Aha)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC Aha)) a ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú c i sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát peptidu podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ.
3. Derivát peptidu podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ na použitie ako integrínový inhibítor na potlačenie patologických angiogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
4. Použitie derivátov peptidu podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky prijateľných soli na výrobu liečiv.
5. Použitie derivátov peptidu podľa nároku 1 na čistenie integrínov afinitnou chromatografiou.
6. Použitie derivátov peptidu podľa nároku 1 ako diagnostických markérov na anti-biotín-protilátkové reakcie v skúškach in vitro typu ELISA a vo FACS-analýze.
7. Použitie derivátov biotinylovaného peptidu podľa nároku 1 na mikroskopiu v silovom poli na meranie sily vzájomného pôsobenia ligand-receptor.
Koniec dokumentu
Tabuľka I
Hodnoty IC5() na viazanie biotinylovaných ligandov na ľudský placentový ανβ3 a doštičkový αΙΛβ3
| Sekvenóe | ICscínMI | ICm [nM] |
| VN'. cuSj | FGN: ctllb(J3 | |
| Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys | 1750 | 5380 |
| ciWo-(Arq-Glv-Asp-O-Plie-Lys(N‘-Bit)) | 2.2 | 983 |
| cyk1o-(Arg-Gly-Ä5p-D-Phe-Lvs(Ne-Aha')) | 2 | 600 |
| cykl o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha)) | 6 | 1900 |
| cýkio-(Arg-Giy-Asp-D-Phe-Lys(Nc-Bit-Aha)) | 2,2 | 983 |
| cyclo-(Afg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N*-Aha}) | 2 | 600 |
Testované zlúčeniny majú vyššie inhibičné pôsobenie na ανβ3 vitronektínovú interakciu a na alíbp3 fibrinogénovú interakciu v porovnaní s porovnávacou zlúčeninou v obidvoch testovacích systémoch.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát biotinylovaného peptidu a jeho farmaceutický vhodné soli sú ako inhibítory integrínu využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov a na rôzne účely v biológií
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát peptidu zo súboru zahŕňajúcehoBit-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH, Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH, cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(NE-Bit)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Ne-Aha), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Nr'-Pit-Aha)-Gly), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(NE-Bit-Aha)), cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Lys(bľ-Bit-Aha)), cyklo-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19534016A DE19534016A1 (de) | 1995-09-14 | 1995-09-14 | Biotinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK115696A3 SK115696A3 (en) | 1997-05-07 |
| SK283129B6 true SK283129B6 (sk) | 2003-02-04 |
Family
ID=7772112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1156-96A SK283129B6 (sk) | 1995-09-14 | 1996-09-10 | Deriváty peptidu, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0771818B1 (sk) |
| JP (1) | JP4127325B2 (sk) |
| KR (1) | KR970015597A (sk) |
| CN (1) | CN1168738C (sk) |
| AT (1) | ATE215558T1 (sk) |
| AU (1) | AU719307B2 (sk) |
| BR (1) | BR9603741A (sk) |
| CA (1) | CA2185394C (sk) |
| CZ (1) | CZ291506B6 (sk) |
| DE (2) | DE19534016A1 (sk) |
| DK (1) | DK0771818T3 (sk) |
| ES (1) | ES2174007T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9602223A3 (sk) |
| MX (1) | MX9604019A (sk) |
| NO (1) | NO314694B1 (sk) |
| PL (1) | PL316069A1 (sk) |
| PT (1) | PT771818E (sk) |
| RU (1) | RU2171807C2 (sk) |
| SI (1) | SI0771818T1 (sk) |
| SK (1) | SK283129B6 (sk) |
| TW (1) | TW517063B (sk) |
| UA (1) | UA41981C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA967765B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1140183A1 (en) | 1998-12-23 | 2001-10-10 | G.D. Searle & Co. | Use of a matrix metalloproteinase inhibitor and an integrin antagonist in the treatment of neoplasia |
| WO2001058931A1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Duke University | Method of treating disorders of the eye |
| KR100778633B1 (ko) * | 2007-04-13 | 2007-11-28 | 성균관대학교산학협력단 | 비오틴과 비오틴-폴리에틸렌글리콜이 접합된 ｇｌｐ-1유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| RU2555357C2 (ru) * | 2008-04-08 | 2015-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Композиции, содержащие циклические пептиды, и способы их применения |
| CN108956790A (zh) * | 2017-05-18 | 2018-12-07 | 中国人民解放军第二军医大学第二附属医院 | 一组氨基酸标志物在急性肾损伤诊断试剂盒中的应用 |
| CN113827591B (zh) * | 2021-11-09 | 2023-06-09 | 上海市肺科医院 | 生物素在制备治疗脓毒症药物中的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5315076B2 (sk) * | 1973-09-27 | 1978-05-22 | ||
| JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
| US5087561A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-11 | Merck & Co., Inc. | Humoral hypercalcemic factor antagonists modified at position 13 by biotin |
| DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
| US5462939A (en) * | 1993-05-07 | 1995-10-31 | Sterling Winthrop Inc. | Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors |
| DE4336758A1 (de) * | 1993-10-28 | 1995-05-04 | Merck Patent Gmbh | Lineare Adhäsionsinhibitoren |
-
1995
- 1995-09-14 DE DE19534016A patent/DE19534016A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-17 TW TW085108686A patent/TW517063B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 HU HU9602223A patent/HUP9602223A3/hu unknown
- 1996-09-09 AU AU65518/96A patent/AU719307B2/en not_active Ceased
- 1996-09-09 CZ CZ19962629A patent/CZ291506B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-10 AT AT96114454T patent/ATE215558T1/de active
- 1996-09-10 DE DE59608995T patent/DE59608995D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 ES ES96114454T patent/ES2174007T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 EP EP96114454A patent/EP0771818B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-10 DK DK96114454T patent/DK0771818T3/da active
- 1996-09-10 SI SI9630482T patent/SI0771818T1/xx unknown
- 1996-09-10 SK SK1156-96A patent/SK283129B6/sk unknown
- 1996-09-10 PT PT96114454T patent/PT771818E/pt unknown
- 1996-09-11 MX MX9604019A patent/MX9604019A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CN CNB961125985A patent/CN1168738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 BR BR9603741A patent/BR9603741A/pt active Search and Examination
- 1996-09-12 CA CA002185394A patent/CA2185394C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 KR KR1019960039768A patent/KR970015597A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-09-13 NO NO19963851A patent/NO314694B1/no unknown
- 1996-09-13 UA UA96093556A patent/UA41981C2/uk unknown
- 1996-09-13 JP JP26372696A patent/JP4127325B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 PL PL96316069A patent/PL316069A1/xx unknown
- 1996-09-13 ZA ZA967765A patent/ZA967765B/xx unknown
- 1996-09-13 RU RU96118231/04A patent/RU2171807C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1168738C (zh) | 2004-09-29 |
| ZA967765B (en) | 1997-03-26 |
| EP0771818A2 (de) | 1997-05-07 |
| EP0771818A3 (de) | 1997-07-02 |
| NO963851D0 (no) | 1996-09-13 |
| NO314694B1 (no) | 2003-05-05 |
| HUP9602223A3 (en) | 1998-03-02 |
| CN1153784A (zh) | 1997-07-09 |
| CA2185394C (en) | 2007-05-01 |
| RU2171807C2 (ru) | 2001-08-10 |
| CA2185394A1 (en) | 1997-03-15 |
| JP4127325B2 (ja) | 2008-07-30 |
| JPH09124692A (ja) | 1997-05-13 |
| AU6551896A (en) | 1997-03-20 |
| ATE215558T1 (de) | 2002-04-15 |
| EP0771818B1 (de) | 2002-04-03 |
| CZ262996A3 (cs) | 1998-02-18 |
| PL316069A1 (en) | 1997-03-17 |
| UA41981C2 (uk) | 2001-10-15 |
| SI0771818T1 (en) | 2002-10-31 |
| BR9603741A (pt) | 1998-06-02 |
| SK115696A3 (en) | 1997-05-07 |
| DE59608995D1 (de) | 2002-05-08 |
| NO963851L (no) | 1997-03-17 |
| HUP9602223A2 (en) | 1997-06-30 |
| HU9602223D0 (en) | 1996-10-28 |
| DK0771818T3 (da) | 2002-07-29 |
| AU719307B2 (en) | 2000-05-04 |
| KR970015597A (ko) | 1997-04-28 |
| PT771818E (pt) | 2002-09-30 |
| DE19534016A1 (de) | 1997-03-20 |
| MX9604019A (es) | 1997-03-29 |
| TW517063B (en) | 2003-01-11 |
| CZ291506B6 (cs) | 2003-03-12 |
| ES2174007T3 (es) | 2002-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU717574B2 (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| KR100360831B1 (ko) | 시클로펩티드유도체및이의제조방법 | |
| AU717496B2 (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| CZ20012212A3 (cs) | Peptidická sloučenina, její použití a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje | |
| AU716847B2 (en) | Cyclopeptide derivatives | |
| RU2188205C2 (ru) | Циклические азапептиды с ангиогенным действием | |
| SK283129B6 (sk) | Deriváty peptidu, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
| CZ20014484A3 (cs) | Inhibitory integrinu alfa v beta 6 | |
| SK8052001A3 (en) | Peptide compound, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CZ235293A3 (en) | Glycopeptides | |
| CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením | |
| MXPA99011999A (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect |