TW517063B - Biotin derivatives - Google Patents

Biotin derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW517063B
TW517063B TW085108686A TW85108686A TW517063B TW 517063 B TW517063 B TW 517063B TW 085108686 A TW085108686 A TW 085108686A TW 85108686 A TW85108686 A TW 85108686A TW 517063 B TW517063 B TW 517063B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
gly
fmoc
asp
lys
arg
Prior art date
Application number
TW085108686A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Dr Jonczyk
Simon Dr Goodman
Beate Dr Diefenbach
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Application granted granted Critical
Publication of TW517063B publication Critical patent/TW517063B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
    • B01D15/3804—Affinity chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70546—Integrin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/531—Production of immunochemical test materials
    • G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

517063
A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於式I之生物素化合物
I R1 Q〆 其中 Q 係不存在的，-NH_(CH2)n-CO·或-NH-(CH2)n-NH·， R 1 係 x-Arg-Gly-Asp:Y，A-Cys(R2)-B-U 或環-(Arg-Gly-
Asp-Z)，其中Z係與Q之支鏈形成键結，或若q不存 在時便與生物素形成鍵結， X與Y係彼此獨立的’胺基酸殘基或二-，三-，四·或五月太 殘基，其中該胺基酸係彼此獨立地選自包括下列之 Ala，Asn，Asp，Arg，Cys，Gin，Glu，Gly， 4_Hal-Phe，His，同-Phe，lie，Leu，Lys，Met ，Nle，Phe，Phg，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr ，或Val者， 而該胺基酸亦可爲衍生物者， A 係不存在的，A s p或選自包括下列之肽片段，Ala-Asp，Thr-Ala-Asp，Lys-Thr-Ala-As p 9 Lys-Thr-Ala-Asn，Lys-Thr-Gly-Asp ? Lys_Ala_Ala_Asp，Arg-Thr-Ala-Asp， Ser-Ala-Asp， Gln-Ser-Ala-Asp， Glp-Ser-Ala-Asp， Gly-Lys-Thr-Ala-Asp， Asn-Gly-Lys-Thr- _ <4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 B7 五、發明説明（2 )
Ala-Asp，Ile-Ser-Ala-Gly，Arg-Ser-Ala_Gly，Cys_ Asn-Gly-Lys_Thr-Ala-Asp，Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp， Asp-Tyr-Cys_Asn_Gly-Lys-Thr_Ala-Asp， Asp_Asp-Tyr_Cys-Asn-Gly-Lys-Thr_Ala_Asp，Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp， Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp 9 Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp， B 係不 存在的 OH， Ala， Arg， A s n ^ Asp， C y s， Gin ，G1 u， G 1 y， His， ，lie， Leu， L y s， Met， 0 r η ，P h e， 4-Hal _Ph e， Pro ，S e r， Thr， Trp， T y r，V a 1或該類胺基酸殘基之N -甲基化衍生物，或 選自包括下列之肽片段Pro-Arg，Pro-Arg-Asn，Pro-Arg-Asn-Pro， Pro-Arg·Asn-Pro-His， Pro-Arg-Asn-
Pro-His-Lys 9 Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly ^ Pro-Arg-Asn-Pro-His-Ly s-Gly-Pro， Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-
Gly-Pro-Ala， Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-
Thr ^ 其中，若R1爲A-Cys(R2)-B-U時，則A或B兩丁基中只有一 個可爲不存在者， R 2 係Η，具1 - 6個碳原子之烷基，T r t，D p m或B z 1， U 係 OH，OR9，NH2，NHR9 或 N(R9)2， Z 在每一情形中係彼此獨立的胺基酸殘基或二-，三-或 四肽殘基，其中其胺基酸亦可以係彼此獨立地選自下 列之 Ala，Asn，Asp，Arg，Cys，Gin，Glu， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) y
T 517063 P h e，Pro Μ R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) G1 y，H i s，11 e，L e ιχ，L y s，M e t Ser，Thi*，Trp，Tyr，Val 或 M 者， 其中該胺基酸亦可爲衍生物者， 而該胺基酸殘基亦可在經常存在Μ之情形下經由“ 胺基與α -羧基形成肽方式之連結， 係nh(r8)-ch(r3)-cooh， 係-R5-R4，-R6-R4，-R7_R4， 係 OH，NH2，SH 或 COOH， 係具1 - 6個碳原子之伸燒基， 係具7-14個碳原子之伸燒基苯基， 係具8-14個碳原子之伸燒基苯伸燒基， 係Η，具1-6個碳原子之烷基或具7_12個碳原子之伸 烷基苯基， 係具1 -6個碳原子之燒基， H a 1 係 F，C 1，B r 或 I 而 η 係 1，2，3，4，5，6，7，8，9 或 1 0 , 其中’若具光活性之胺基酸及胺基酸衍生物之基存在時便 均包括D與L型兩種及其鹽類。 類似的生物素化肽之化合物的説明請參照例如 1\^0 9415956(生物素化内皮體（^11(1〇化61丨11)受體拮抗物）， WO 94133 13 (生物素化LHRH拮抗物）或WO 94 18325 (生物 素化壞死因子）。 T. J· Lobl 等人在 Anal· Biochem· 170, 502(1988)中説明在 樹脂之固相合成時將肽生物素化以供改善純化之可能爲目 -6- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇Χ297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
517063 A7 B7 五、發明説明（4 ) 的。類似之環狀與直鏈肽化合物在DE 43 10 643，DE 43 36 75 8，EP 0 406 428 與 WO 89/05150 中亦已揭示。 本發明之目標係欲發現有價値的新穎化合物，尤其是彼 可供生產藥物之用者。 吾人發現式I化合物及其鹽類因體内容認性良好具極高價 値之藥理性質。特別是，其可做整合素抑制劑，而且其抑 制a v ’ Θ 3或A 5整合素受體與配位體之作用，其例諸如 血纖維蛋白原與3整合素受體之結合。該類化合物在整 合素以/3’ aIIb/?3與及之情形 特別表現其活性。其效應藉由例如J. w. Smith等人，於j Biol. Chem·巧互，12267-12271(1990)中所述之方法便可偵 測知。 血管生成之開始對血管整合素與胞外基質蛋自質間交互 作用之依賴性的説明請參照P· C· Brooks，R. A· Clark與D. A. Cheresh Science 264, 569-71(1994) 〇 藉環狀肽以抑制此交互作用並因而起始血管生成的血管 細胞之胞死（a ρ 〇 p t 〇 s i s )(固定程序之細胞死亡現象的可 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1LW. I - ΙΛΙ n I— n m ........ —I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 能性之説明請參照 P. C· Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld，R. A· Reisfeld，T. -Hu，G· Klier 與 D. A. Cheresh. €6112^,^57-64(1994)° 可阻斷整合素受體與配位體，其例諸如血纖維蛋白原對 血纖維蛋白原受體（醣蛋白Ilb/IIIa)之交互作用的式I化合 物可如GPIIb/IIIa拮抗物般防止腫瘤細胞經由轉移而散佈， 此可透過下列觀察得到證明： -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 B7 五、發明説明（5 ) 腫瘤細胞由局部的腫瘤散佈至血管系統係經由腫瘤細胞與 血液血小板交互作用形成微凝集物（微血检）后才發生。該 腫瘤細胞因該微凝集物而受屏障保護故不致經免疫細胞辨 識出。 該微凝集物可能全附著於血管壁，此再進一步促使腫瘤 細胞穿透入組織中。由於微血栓係經血纖維蛋白原結合活 化的血小板上之血纖維蛋白原受體之媒介而形成，故吾人 可認爲GPIIa/IIIb拮抗物係對轉移之有效的抑制劑。 我們可將式I化合物做爲人體醫學及獸醫學中之醫藥物質 之用，特別是預防與或治療血栓，心肌梗塞，動脈硬化， 發炎，中風，狹心症，腫瘤病，諸如骨質疏鬆症之骨質溶 解症，病理性血管生成障礙，其例諸如發炎，眼科疾病， 糖尿病引起之視網膜病變，斑點變性，近視，眼睛組織漿 菌病，類風濕性關節炎，骨關節炎，發紅性青光眼，潰瘍 性結腸炎，克隆氏病，動脈硬化，牛皮癬，血管造形術后 之再狹窄，病毒感染，細菌感染，眞菌感染，急性腎衰竭 及治療傷口時支持治療流程之用。 式I的化合物亦可在插入生物性物質，植入物，導管或心 律調整器之手術時做爲有效的抗菌物質之用。在此情形下 ，其便是做抗菌劑之用。其抗菌活性之效果可使用P Valentin-Weigund 等人在 Infection and Immunity，2851-2855 (1988)中所述方法表示。 因式I化合物係血纖維蛋白原結合之抑制劑因而係血小板 上血纖維蛋白原受體之配位體，故其可做體内血管系統血 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 517063 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 栓偵測與定位之診斷幫助物，因爲該生物素基係U V可偵 測的基。 式I化合物可做血纖維蛋白原結合之抑制劑，亦可做研究 血小板不用階段的活化之新陳代謝或血纖維蛋白原之胞内 傳訊機制之有效幫助物之用。”生物素標示”后之可偵測單 元使吾人可在其與受體結合后調查該機制。 此處前后所使用的胺基酸殘基之縮寫表示下列胺基酸的 基··
Abu 4 -胺基丁酸 Aha 6-胺基己酸 Ala 丙胺酸 A s η 天冬_胺 Asp 天冬胺酸 Arg 糟胺酸 C y s 半胱胺酸 Dab 2，4 -二胺基丁酸 Dap 2，3 -二胺基丙酸 Gin 麩胺醯胺 Glp 麩醯胺酸 Glu 麩胺酸 G 1 y 甘胺酸 His 組胺酸 homo-Phe 同-苯丙胺酸 lie 異白胺酸 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 l·訂l· 517063 A7 B7 五、發明説明（7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Leu 白胺酸 L y s 離胺酸 Meth 甲硫胺酸 Nle 正白胺酸 0 r η 鳥胺酸 P h e 苯丙胺酸 Phg 苯甘胺酸 4-Hal-Phe 4 -函素-冬丙胺 Pro 脯胺酸 S e r 絲胺酸‘ Thr 蘇胺酸 T r p 色胺酸 T y r 酪胺酸 Val 纈胺酸 and Bit ϊ Η 广JUn S VT'N i Η Η
進一步意義者，係如下列： BOC 第三-丁氧羰基 CBZ 芊氧羰基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517063 A7 B7 五、發明説明（8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 DCCI 一 ％己幾二亞酿胺 DMF 二甲基甲醯胺 Et 乙基 Fmoc 9 -苐基甲氧羰基 HOBt 1 -羥基苯并三唑 Me 甲基 MBHA 4 -甲基二苯甲胺 Mtr 4 -曱氧基-2,3,6 -三甲基苯基碍醯基 OBut 第三-丁酯 OMe 甲基酯 OEt 乙基酉旨 POA 苯氧乙酿基 TFA 三氟乙酸 Trt 三苯甲基 若上述胺基酸有數種對映體型式則全部這些型式及直混 合物（例如D L型式）亦皆爲此處前后所包括，例如式j化合 物之組成份者 。甚且，該胺基酸亦可採用本身已知之適當 保護型式供給 ，例如式I化合物之組成份者。 根據本發明之化合物亦包括所謂藥物前體衍生物，亦即 ’已經過修飾之式I化合物，例如以烷基或醯基，糖或寡 肽修飾其在體内會迅速分解成根據本發明之活性化人物。 本發明甚且有關製備根據申請專利範圍第i項之式ι化合 物及其鹽類之方法，其特徵爲 (a)式II化合物 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
517063 A7 B7 五、發明説明（9 H-Q-R]
II 其中 .久、· Q與R1具根據申請專利範圍第1項所述思義者’其在一醯化 反應中與式III化合物反應 ·'
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 L係C 1，B r，I或係游離的或係經反應性功能修飾之 OH基， 或是 b)[本文如此]其具式IV化合物 H-Ri IV 其中 R 1具根據申請專利範圍第1項所述意義者，其在一醯化反 應中與式V化合物反應
-12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517063 A7 __B7 ___ 五、發明説明（10 ) 其中 Q 具根據申請專利範圍第1項所述之意義，而 L 係H，C 1，B r，I或係游離的或係經反應性功能修飾 之OH基， 或是 c)其係經由溶液解離劑或氫解劑處理而由其功能性衍生物 釋出者’與/或其係式I之驗性或酸性化合物且係經由酸 或驗處理的成爲其鹽類者。
本文中除非另有説明，否則Q，r 1與L基便異所述式I，II 與III之意義。 上述諸式中烷基以甲基，乙基，異丙基或第三-丁基較 佳。 伸烷基以亞甲基，乙烯，丙烯，丁烯，戊烯或己晞。伸 fe基苯基以苯甲基或苯乙基較佳。伸燒基苯基伸燒基以4 -亞甲基卞基或4 -乙缔爷基者較佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •R6-R4基以2-，3 -或4-¾苄基，2-，3·或4_胺；基， 2·，3 -或4-統苄基，2-，3 -，4_叛苄基較佳；甚且_，3-或4 -羥苯乙基，2 ·，3 -或4 -胺苯乙基，2 _，3 _或4 -銃苯 乙基或是2 -，3 -或4 -羧苯乙基益佳。 Q係以6 -胺基己酸（6 -胺基己酸）或不存在爲佳。 Μ係以 Dap，Ser，Cy s，Asp，D-Asp，Dab，同絲胺 酸，同半胱胺酸，Glu，D-Glu，Thr，〇rn，Lys，D-Lys，4-胺基甲基-Phe或4-胺基甲基-D-Phe爲佳。 X係以 Ala， Asn， Asp， Arg， Cys， Gin， Glu， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Ϊ~" " ~----- 517063 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（11 ) Gly，His，lie，Leu ^ Lys，Met，Phe，Pro，Ser， Thr，Trp，Tyr 或 Val爲佳，甚且以 Lys_Gly，Lys-Ala， Lys-y5 -Ala ’ Tyr-Gly， Tyr-Ala， Tyr-y5 -Ala， Phe-Gly， Phe-Ala 9 Phe-/? -Ala 9 Tyr-Gly-Gly 9 Phe-Gly-Gly 9 Lys-Gly，Gly，Tyr-Gly-Ala，Phe-Gly-Ala，Lys-Gly-Ala，Arg-Gly_Asp，Lys-Gly-Gly-Gly，Tyr-Gly-Gly-Gly，Phe-Gly-Gly-Gly，Lys-Gly-Gly-Ala，Tyr-Gly-Gly-Ala，Phe-Gly_ Gly-Ala， Lys-Gly-Gly-y5 -Ala， Tyr_Gly-Gly_yS -Ala， Phe-Gly-Gly-β -Ala， furthermore also Lys-Gly-Gly-Gly-Gly，Tyr-Gly-Gly-Gly-Gly，Phe_Gly-Gly_Gly-Gly，Lys_ Gly-Gly-Ala-Gly，Tyr-Gly-Gly-Ala-Gly，Phe-Gly-Gly-Ala· Gly，Lys-Gly-Gly-y3 -Ala-Gly，Tyr-Gly-Gly_y5 -Ala-Gly， 或 Phe-Gly-Gly->5 -Ala-Gly 更佳。 Y係以 Ala， Asn， Asp， Arg， Cys， Gin， Glu， Gly，His，lie，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser， Thr，Trp，Tyr 或 Val爲佳，甚且以 Tyr-Ala，Tyr-Asn， Tyr_Asp，Tyr_Arg，Tyr-Cys，Tyr-Gln，Tyr-Glu，Tyr-Gly，Tyr-His，Tyr-Ile，Tyr-Leu，Tyr-Lys，Tyr-Met， Tyr-Phe，Tyr-Pro，Tyr-Ser， (請先閲讀背面之注意事- I# 項再填、 裝II 寫本頁) 、?τ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517063 A7 B7五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Tyr-Thr, Tyr-Trp, Tyr-Tyr,Tyr-Va!t Phe-Ala, Phe-Asnt Phe-Asp, Phe-Arg, Phe-Cys, Phe-Gtn, Phe-GIut Phe-Giy, Phe-His, Phe-4le( Phe-Leu, Phe-Lys, Phe-Met, Phe-Phe, Phe-Prot Phe-Ser, Phe-Thr, Phe-Trp, Phe-Tyr, Phe-Vai, Trp-Ala, Trp-Asn, Trp-Asp, Trp-Argt Trp-Cys, Trp-Glnf Trp-Glu, Trp-Gfy，丁rp-His, Trp-lle· Trp-Leu, Trp*Lys，Trp*Met T「p-Phe， Trp-Pro, Trp-Ser, Trp-Thr, Trp-Trp, Trp-Tyr, Trp-Val, Asp-Ala, Asp-Asn, Asp-Asp, Asp-Arg, Asp-Cys, Asp-Gin, Asp-Glu, Asp-Gly, Asp-Hist Asp-Ile, Asp-Leu, Asp-Lys, Asp-Met, Asp-Phe, Asp-Pro, Asp-Sert Asp-Thr, Asp-Trp, Asp-Tyr, Asp-Val, Ser-Pro-Lys, Tyr-Pro-Lys, Phe-Pro-Lys, Trp-Pro-Lys, Asp-Pro-Lys, Ser-Gly-Lys, Tyr-Gfy-Lyst Phe-Gfy-Lys, Trp-Gly-Lys, Asp-Gly-Lys, Ser-AIa-Lys, Tyr-Ala-Lys, Phe-Ala-Lys, Trp-Ala-Lys, Asp-Ala-Lys, Ser-Pro-Ala, Ser-Leu-Lys, Tyr-Leu-Lys, Phe-Leu-Lysf Trp-Leu-Lys, Asp-Leu«Lys, Ser-Ile-Lys, Tyr-IIe-Lys, Phe-Ile-Lys, Trp-IIe-Lys, Asp-iie-Lys, Ser-Pra-Ala-Ser, Tyr-Pro-AIa-Ser, Phe-Pro-Ala-Ser, Trp-Pro-AIa-Ser, Asp-Pro-Ala-Ser, Ser-Gly-AIa-Serr Tyr-Giy-Ala-Ser, Phe-Gly-Ala-Ser, Trp-Giy-Ala-Ser, Asp-Gly-Aia-Ser, Ser-Ala-Ala-Ser, Tyr-AIa-AJa-Ser, Phe-AIa-AJa-Ser, Trp-Ala-AJa-Ser, Asp-Ala-Ala-Ser, Ser-Val-Ala-Ser, Tyr-Val-Ala-Ser, Phe-Val-Ala-Ser, Trp-Val-Ala-Serf Asp-Val-Ala-Sert Ser-Leu-Ala-Ser, Tyr-Leu-Ala-Ser, Phe-Leu-Ala-Ser, Trp-Leu-Ala-Ser, Asp-Leu-Ala-Ser, Ser-lle-Ala-Ser, Tyr-lle-AJa-Ser，Phe*lle-AIa_Ser，Tn>lle-Ala-Ser, Asp~Ue«Aia^Ser，更佳，甚 jl 亦可以是Ser-Pro»Ala-Ser-Ser，Tyr-Pro-Ala-Ser-Ser, Phe^Pro^AJa-Ser-Ser， Trf>PrchAla-Ser_Ser, Asp-ProAla-Ser-Ser, SeM3fy-Ala~Se卜Ser, Tyr-Gly-Ala^Ser-Ser, Phe-Gly-Aia-Ser-Ser, Trp-Gfy-AJa-Ser-Ser, Asp-Gty-AJa-Ser-Ser, Ser-Ala-Aia-Ser-Ser, Tyr-Ala-AJa-Ser-Ser, Phe-Ala-Ala-Ser-Ser, Trp-Ala-Ala-Ser-Ser, Asp-AIa-Aia-Ser-Ser, Ser-Val-Ala-Ser-Ser, Tyr-Val-Ala-Ser-Ser, Phe-Val-AJa-Ser-Ser, TrpA/al-Ala-Ser-Ser, AspA/al-Ala-Ser-Ser, Ser-Leu~Ala-Ser-Ser， Tyr-Leu-Ala-Ser-Ser, Phe-Leu-Aia-Ser-Ser, Trp-Leu-Ala-Ser-Ser, Asp-Leir-Ala-Ser-Ser, Ser-lle-Aia-Ser-Ser, Tyr-lie-Ala-Ser-Ser, Phe-lle-Ala-Ser-Ser, TrHIe-AJa-Ser-Ser 或 Asp-ne^\la-Ser-Ser· -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） l·——· ·1 ^ι_ϋ m ml - - - ϋϋ 士ϋϋ Λ 義 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --*-1 1ίι - - -y- —1 、? 5l7〇63 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) 在X，Y與Z的意義下所提到的胺基酸及胺基酸殘基亦可 爲衍生性者，又以N -甲基，N -乙基，N -丙基，N-苄基或 C α _甲基之衍生物較佳。 此外A s ρ與G1 u之衍生物亦佳，特別是支鏈羧基之甲基 乙基’丙基’ 丁基’第二-丁基’新戊基或爷基g旨，甚 且亦包括在其-nh-c(=nh)-nh2s上可經乙醯基，苯甲醯 基，甲氧羰基或乙氧羰基取之A r g的衍生物。 甚且，在X，Y與Z意義下所提到的胺基酸及胺基酸殘基 亦可以其本身已知含適當保護基之型式供應。 Z以Μ較佳，甚且較佳者係爲〇_卩1^-1^，0_1^?_1^，0-Tyr-M，D-Phe-Lys，D-Phe-D-Lys，D-Trp-Lys，D-Trp-D-Lys，D-Tyr-Lys，D-Tyr-D-Lys，D-Phe-Orn，D-Phe-Dab ，D_Phe-Dap，D-Phe_D-Orn， D-Phe-D-Dab，D_Phe_D-Dap，D-Phe-4-胺甲基-Phe，D-Phe-4-胺甲基 _D_Phe，D-Trp-4-胺甲基-Phe，D-Trp-4-胺甲基 _D-Phe，D-Tyr-4-胺甲基-Phe，D_Tyr-4-胺甲基-D-Phe，D-Phe-Asp，D-Phe_D-Asp，D-Trp-Asp，D-Trp-D-Asp，D_Tyr-Asp，D-Tyr-D-Asp，D-Phe-Cys，D-Phe-D_Cys，D-Trp-Cys，D-Trp-D-Cys，D_Tyr-Cys，D-Tyr-D-Cys，Phe-D-Lys，Trp-D_Lys，Try_D-Lys，Phe-Orn，Phe-Dab，Phe_Dap，Trp-Orn，Trp-Dab，Trp-Dap，Tyr-Orn，Tyr_Dab，Tyr-Dap， P h e - 4 -胺甲基-D-Phe，Trp-4-胺甲基-D-Phe，Tyr-4-胺甲 基-D-Phe，Phe-D_Asp，Trp-D-Asp，Tyr-D-Asp，Phe-D-Cys，Trp-D-Cys，Tyr-D-Cys，D-Phe-Lys-Gly，D-Phe-M- -16- 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） an-— κι —^ϋ m - - ϋϋ ϋϋ ϋ 秦 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517063 A7 B7 五、發明説明（14 )
Gly，D-Trp-Lys_Gly，D_Trp_M-Gly，D-Tyr-Lys-Gly，D_ Tyr-M-Gly，D-Phe-Val-Lys，D-Phe-Gly-Lys，D-Phe-Ala-Lys，D-Phe-Ile_Lys，D-Phe-Leu-Lys，D-Trp-Val-Lys，D-Trp-Gly-Lys ^ D-Trp-Ala-Lys ^ D-Trp-Ile-Lys ^ D-Trp-Leu-Lys，D-Tyr-Val-Lys，D-Tyr-Gly-Lys，D-Tyr-Ala-Lys，D_ Tyr-Ile-Lys，D-Tyr-Leu-Lys，甚且亦可爲 M-Pro-Ala-Ser-Ser 〇 式I化合物可能具1個或1個以上之掌型中心因而存在不 同立體異構物型式。式I包括所有這些型式。 據此，本發明係特別關於彼具式I之化合物其中至少該基 之一具如上所示較佳性質之意義者。某些較佳類之化合物 可用下列相當於式I之部份式la至If表示而且其中玆未定 義之基具所述式I之意義，但其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在la中 Q 係不存在而 R1 係 X-Arg-Gly-Asp- Y ; 在I b中 Q 係-NH-(CH2)5-CO-而 R1 係 X_Arg-Gly_Asp-Y ; 在I c中 Q 係-NH-(CH2)5-CO-而 R1 係環-(Arg-Gly-Asp-Z) 在I d中 Q 係-NH-(CH2)5-CO-而 R1 係環-(Arg-Gly-Asp-M) 在I e中 Q 係-NH_(CH2)5-CO-而 而且 R1 係 A-Cys(R2)-B ; -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 _____B7 五、發明説明（15 ) 在1f 中 Q 係-NH-(CH2)n-CO-， R1 係 X-Arg-Gly-Asp_Y 而 n 係 1，2，3，4，5 或 6。 式I化合物及其製備所需之起始物質甚且係以本身已爲人 熟知之方法製成其説明可參照文獻（例如標準程式暑 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry]，Georg_Thieme-Verlag，Stuttgart)，其特別 在吾人熟知適於該反應之反應條件下進行。甚且亦可能利 用其本身已知但在本文未詳細提及之變體。 起始物質在必要時亦可在原位上形成因此可不須自反應 混合物分離出而可立即進一步轉化式I化合物。 式I化合物以藉由式11化合物與式III化合物之反應可較 易獲得。 通常式II及式III化合物係已知的。若係未知者吾人可 採用已知之方法製備之。 在式III化合物中之-CO-L基係一易反應之幾酸，以齒化 黢對稱或混合酸酐或活性醋較佳。此種型態之在典型驢化 反應中活化羧基的基可在文獻中見其説明（例如，在標準 程式中之諸如 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie，
Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。活化酯以原位形成者較佳 ，例如可藉添加HOBt或N，經基琥珀亞醯胺l以Hc i， B r或-〇 N 琥珀亞醯胺較佳。 該反應通常係在惰性溶劑中含酸結合劑，以有機驗較佳 ，諸如三乙胺，二甲基苯胺，吡啶或喹啉或過量式ΠΙ之幾 __ _ 18- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ' ------- C請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁〕
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 —-----_B7 五、發明説明（16 ' ' —" ----- ^:m下進行。添加鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，碳 2雀，故氫鹽或驗金屬或驗土金屬的弱酸之其他鹽類， 欠丰^鈣或铯者較佳亦可有所幫助。反應時間視所用 。而疋。’其介於數分鐘至丨4天之間，反應溫度介於約 140 ’正常是·1〇。〜90。特別是約〇。〜約70。。 :h ϋ各劑之實例爲煙類，諸如己燒，石油醚，苯 苯或一甲表，氯化煙諸如三氯乙晞，1，2 -二氯乙燒 四氫甲垅，氣化或二氯甲烷，醇類，諸如甲醇，乙醇， :丙醇，正_丙醇，正丁醇或第三丁醇，醚類，諸如乙 酸’異丙，四氫呋喃（THF)或二呤烷，二醇醚類，諸如 乙、烯二醇一甲基或一乙基醚（甲基二醇或乙基二醇），乙烯 二醉二甲_ (雙（2 -甲氧乙）醚，酮類，諸如丙酮或丁酮， 驗胺諸如乙醯胺，二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺（DMF)， 月膏類諸如乙腈，砜類，諸如二甲砜（DMSO)，二硫化碳， 叛酸諸如甲酸或乙酸，硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基 表’醋類’諸如乙酸乙酉旨，水或所提及溶劑之混合物。 式I化合物甚且可藉式IV化合物與式V化合物進行反應而 獲得。式IV及式V之起始化合物通常係已知的。若彼係未 知的，便可採本身已爲人熟知的方法行其製備。 式V化合物中之_C〇_L基係一經預活化羧酸，以鹵化羰 基’對稱的或混合的酸酐或活性酯較佳。此種型態之在典 型醯化反應中活化羧基的文獻中有所説明（例如在標準程 式者諸如 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，L以 Cl，Br 或-ON-琥珀 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝_ -訂 517063 五、發明説明（17 ) 亞酿胺較佳。 式IV與式V化合物之反應條件與式π和式ΙΠ化合物進行 反應時所用有關之反應時間，溫度與溶劑相同。 彼 R1係 X-Arg-Gly-Asp-Y 或 A_Cys(R2)-B 之式 I 的直線開 放鏈化合物可在固相合成之最后步驟以生物素在一同循環 週期中做正常的N -終端保護胺基酸做最后成份，並於正常 條件下自樹脂上切除生物素-肽而進一步取得。該固相合 成，切除與純化之進行皆如Α· Jonczy]^ j· Meienh0fei^
Peptides，Proc· 8th Am. Pept· Symp·, Eds. V. Hruby 與 D H
Rich，Pierce Comp· ΙΠ 73_77 頁（1983)所述或與 Angew Chem，1M，375-391(1992)中所述技術類似。 式II與式V之開放鏈直線化合物甚且可如所述藉傳統胺 基酸及肽合成法加以製備，例如在標準程式及所提及之專 利申請中，例如亦可參照Merrifield之固相合成（B. F. Gysin 與 R· Β· Merrifield，J. Am. Chem. Soc. 94? 3 102 ff.(1972)) 〇 其中R1爲環狀-(Arg-Gly-Asp-Z)之式II與式I v之環狀化 合物亦可如所述經環化直線化合物而製成，例如De 43 1〇 643 或 Houben-Weyl，1. c·，15/11 册 1 〜806 頁（1974)。 式[原文如此]I化合物亦可進一步藉由溶劑解離特別是水 解或氫解將其自官能基衍生物上釋放出來而取得。 溶劑解離或氫解之較佳起始物質係彼原位在對應經保護 的胺基與/或羥基，包括一或多個游離的胺基與/或輕基者 ’較佳者係彼在Η原子位置上連接於胺保護基之ν原子， 例如彼對應於式I但原位包括一 ΝΗ2基與NHR’基者（其中Rf -20- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) M規格（21Qx297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 I-------------- -- B7 _ I五、發明說明（18 ) 係一種胺基保護基，例如B〇C或CBZ)。 更佳之起始物質係彼在Η原子原位上爲羥基之羥保護基 ^，例如彼相當於式^旦本身在羥苯基位置則係包括R，，〇_ 苯基者（其中R ”係羥基保護基）。 起始物質中亦可能含有數個相同或不同之保護性胺基 與/或羥基。若所含之保護基彼此不同，在很多情形下常 可加以選擇性地切除。 胺基保護基”之用語係吾人通常熟知者且意指彼適於保 護（阻斷）胺基免於化學反應，但在其分子之他處所進行之 必要的化學反應完成后可很容易地除去之基而言，典型的 此種型態之基係特別地指未經取代或經取代之醯基，芳基 ，芳烷氧甲基或芳烷基。因必要反應（或系列反應）后胺基 保護基便會除去，其性質與分子大小並不頂重要，然而彼 具1〜20特別是1·8個碳原子者爲佳。，，醯基”之用語在本發 明方法下係採最廣義解釋。其包括衍生自脂肪族的，芳脂 肪'族的’芳香族的或雜環的叛酸或橫酸的酿基，特別是燒 氧羰基，芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。此類型醯基之實 | 例係娱》SS基諸如乙it基，丙醯基、丁醯基，芳燒醯基，諸 如苯乙醯基，芳醯基，諸如苯甲酿基或甲苯酿基，芳氧燒 醯基，諸如Ρ Ο A，烷氧羰基，諸如甲氧羰基，乙氧羰基， 2,2,2_三氯乙氧羰基，BOC，2_碘乙氧羰基，芳烷氧羧 基，諸如C B Z ( ”羰苯甲醯氧基”），4 -甲氧苄氧羰基， FMOC，芳續SS基，諸如M t r。較佳之胺基保護基係b 〇 c 與Mtr，亦包括CBZ，Fmoc，字基與乙醯基。 |_ .魯 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~" '-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517063 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) ’’羥基保護基”之用語同樣係吾人通常所熟知者且意指適 於保護羥基免於化學反應，但在其分子之他處所進行必要 之化學反應完成后可很容易地除去之基而言，典型的此種 型態之基係上述之未經取代或經取代之芳基，芳烷基或酸 基以及虎基。該羥基保護基之性質與大小，因其在必要之 化學反應或系列反應后便會除去，通常特別是個 碳原子之基較佳。羥基保護基之實例包括苄基，對_硝基 冬甲SS基，對-甲燒續g盛基，第三-丁基與乙酿基，又以苄 基與第三丁基特佳。天冬胺酸與麩胺酸之c〇〇H基以其第 三-丁酯（例如Asp(〇 But))型式進行保護較佳。 將式I化合物自其官能衍生物釋出之反應在進行時視所用 保護基而定，例如可用強酸，以TF A或過氯酸較佳，，但亦 可使用其他強典機fe諸如氫氯酸或硫酸，強有機叛酸諸如 三氯乙酸或磺酸諸如苯-或對-甲苯磺酸。亦可存在另一堕 性溶劑，但此非必要，適合的與較佳之堕性溶劑係有機的 例如敗，諸如乙，醚類，諸如四氫吱喃或二氧燒，酸 胺諸如DMF，卣化烴諸如二氯甲烷，亦包括醇類，諸如 甲醇，乙醇或異丙醇以及水。上述溶劑之混合物亦適當。 T F A以過量使用而不加其他溶劑爲佳，過氣酸使用時則係 以乙酸及7 0 %過氣酸9 : 1比例之混合物爲佳。切除時之反 應溫度以界於約[原文如此]與約5〇。，以15〜3〇。（室溫） 爲佳。 BOC，OBut與Mtr基切除時可使用例如TFA之二氯甲烷 溶液或以約3〜5 N HC1之二氧烷溶液，15〜3〇。行之較佳， 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L--'-訂 -22- 甲胺或p比淀 517063 五、發明説明（2〇 )
Fmoc基則以約5〜50〇/〇二甲胺溶液行之較佳 之DMF溶液15〜30。。 吾人用三苯甲基以保護組胺酸，天冬醯酸，麩胺醯胺盥 半胱胺酸等胺基酸。進行之切除反應視所需終產物而定 以TFA/10%硫酚爲例，此情形下在所有提及的胺基酸上之 三苯甲基皆會被切除，而當使用TFA/苯甲醚或tfa/苯甲 硫醚時，只位於Hls，Asn及Gln上之三苯甲基會被切除 ’而位於C y s支鏈上者仍會存留其上。 可經氫解去除之保護基（例如CBZ或苄基）亦可加以切除 ’例如在存有催化劑條件下以氫處理之（例如貴重金屬催 化劑諸如鈀，又以位於支持物諸如碳上較佳）。此情形下 之適^ ;谷劑係彼如上述者，尤其是例如醇類，諸如甲醇或 乙@予或是驢胺諸如D M F。通常，氫解的條件係在溫度介 於約0〜100。而壓力介於約！至2〇〇巴，以2〇〜3〇。與i〜i 〇 巴幸父佳。c B Z基氫解例如在5〜10% Pd/C甲醇液或甲酸鼓[ 原文如此](取代氫）之Pd/C的甲醇/DMF 20〜30。條件下非 常容易進行。 式I的鹼可經酸轉化成對應的酸加成鹽，例如在諸如乙醇 之惰性溶劑中令等當量之鹼與酸反應並加蒸發。特別適於 此反應之酶係彼可供給生理可接受的鹽者。因此，吾人可 能使用無機酸，例如硫酸，硝酸，氫卣酸，諸如氫氯酸或 氫溴酸，磷酸諸如正磷酸，胺磺酸亦可使用有機酸特別係 脂肪族，脂環族，芳脂族，芳香族或雜環族單元或多元羧 酸，橫酸，或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，三甲基乙酸 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐 f — ί-----^裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) trf 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，反丁烯二酸， 順丁烯二酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡萄庚酸 ，抗壞血酸，菸鹼酸，異菸鹼酸，甲烷或乙烷磺酸，乙烷 二磺酸，2 -羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對-甲苯續酸，笔單 一與雙-磺酸，十二基硫酸。不具生理可接受的酸之鹽， 例如苦味酸，可用以分離與/或純化式I的化合物。 另一方面，吾人可令式I的酸與鹼進行反應而生成其生理 可接受的金屬或銨鹽。此種關係下特別適合的鹽係鈉，鉀 ，鎂，鈣與銨鹽，亦含經取代的銨鹽例如二甲基_，二乙 基-或二異丙基銨鹽，單乙醇_，二乙醇_，或二異丙基銨 鹽’環己基’ 一 5尽己基铵鹽’二；基乙晞二銨鹽，甚且是 例如精胺酸或離胺酸的鹽。 本發明甚且關於式I化合物與/或其生理可接受的鹽生產 醫藥製劑’特別是採用非化學方法者之用途。爲此目的， 可私之轉化成適當的劑f型式加上至少一種固體，液體與 /或半固體載體或佐劑而JL適合時更可合併一或多種其他 有效物質使用。 本發明進一步關於醫藥製劑，其包括至少一種式I化合物 與/或一種其生理可接受的鹽。 這些製劑可做爲人或獸醫學上醫物之用。適當的载體係 有機或典機物而適於經腸的（例如口服），非經腸，局部施 用或吸入的噴劑之施用型式而不與該新穎化合物反應者， 例如水，蔬菜油，苄醇，烷二醇，聚乙二醇，三乙酸甘油 醋，明膠，醣類，諸如乳糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石，石 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-24 - 517063 五、發明説明（22 ) 臘脂。口服者特別是爲錠劑，藥丸，塗覆錠劑，膠囊，於 粒，糖漿，溶液或滴劑，非經腸施用者係溶液，二 或水性歧較佳，甚且㈣浮液，乳化液或植入劑， 局部施用者係油膏，乳霜或粉末。該新顆化合物亦可以θ ^東乾燥者而可使用該生成之冷滚乾燥物例如製成注射： 物。所示之製劑可經滅菌與/或包括佐劑，諸如潤滑劑， 防腐劑，安定劑與/或遂潤劑，乳化劑，影響渗透壓的鹽 ，μ物’色素’增味劑與/或其他數種有效物質，例如 -或多種維生素。可做吸入噴劑之用的噴劑包括溶解或懸 序於推進氣體或推進氣體混合物之有效物質該氣體（例如 匸〇2或氟氯化碳）。此情形下，所用的有效物質最好是微粒 化者，亦可能添加一或多種生理可忍受的溶劑例如乙醇。 施用吸入溶液亦可使用傳統的吸入器。 式I化合物及其生理可接受的鹽可做整合素抑制劑之用以 控制疾病，特別是病理性血管生成障礙，血栓，心肌梗塞 ，冠狀動脈心臟病，動脈硬化，腫瘤，骨質疏鬆症，發炎 與感染。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲此目的，通常吾人可採用類似其他已知市售之肽的方 法施用根據本發明之物質，特別是以類似us_a-4 472 305 所述化合物之施用法者，其劑量以介於約〇 〇 5及5 〇 〇毫克/ 劑量單位，特別是介於0.05及100毫克/劑量單位。每天劑 量以介於約0.01及2毫克/公斤體重較佳。然而，每一病人 之比劑量（specific dose)視多種因素而定，例如所使用之特 定化合物的活性患者，年齡，體重，一般健康狀況，性別 -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 B7 五、發明説明（23 ) ，膳食行爲，施用時間與途徑，排泄速率，藥物組合與欲 治療的特定病症之嚴重性而定。非經腸的施用方式較佳。 式I之新穎化合物可進一步供分析生物學與分子生物學之 用。此只限於利用生物素基會與糖蛋白，抗生物素蛋白形 成錯合物之能力的部份。生物素-抗生物素抗白錯合物之 用途請見 E. A. Bayer 與 M· Wilchek 在 Methods of Biochemical Analysis 攻 l-45(1980)(Lit. 1)之揭示。 式I之新穎化合物可做整合素配位體之用以生產供製備純 的整合素之親和力色析管柱。抗生物素蛋白衍生之支持物 質的錯合物，例如瓊脂糖（Sepharose)及式I之新穎化合物 係採用本身已知的方法製成例如在Lit. 1中所述者。 爲此目的，在此點上吾人並未對此法進一步細述，至於 參考文獻則引自相關文獻，例如Lit· 1。 適合的聚合物支持物質係彼在肽化學中已知之聚合的固 相層並以具親水性質者爲佳，例如交聯多St諸如纖維素， 瓊脂糖或SephadesR，丙晞醯胺，以聚乙二醇之聚合物或似 觸手聚合物R。 該新穎之式I化合物亦可供ELISA-型分析及FACS (螢光 活化之細胞分類器)分析中之抗-生物素抗體反應之診斷標 識體之用。M. Berger, Biochemistry L4, 2338-2342 (1975) 揭示了以抗生物素抗體偵測生物素之用途。至於在酵素免 疫分析（ELIS A)中免疫球蛋白IgG衍生以生物素者之用途 的説明請見 U. Holmkov-Nielsen 等人 Journal of Chromatography， 297, 225-233 (1984)。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517063 A7 B7 五、發明説明（24 ) J· Gao 與 S. J· Shattil 在 J· Immunol· Methods 181，55-64 (1995) 中説明一種可偵測會抑制整合素^ lib A III活化的物質之 ELISA試驗。此情形下，吾人使用生物素化之血纖維蛋白 原行偵測。 流動細胞計數法在臨床上細胞診斷之用法之説明請見G· Schmitz 與 G. Rothe，DG Klinische Chemie Mitteilungen 24 (1993) No· 1，1〜14 頁。 式I化合物可進一步用於力場顯微鏡（原子力顯微鏡法 A F Μ )以測定配位子·受體交互作用之強度。配位體較佳者 意指抗生物素抗白與新穎的式I化合物之錯合物。受體較 佳者意指整合素受體。E. -L· Florin等人。在Science 264, 415-417(1994)中説明抗生物素蛋白功能化力場顯微鏡與生 物素化瓊脂糖間吸附力的測定方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外前后文所用之溫度皆爲°C。在下列實例中”通常調 整步驟”（usual working up)意指：必要時會添加水，必要 時，視終產物之組成，調p Η至2〜10之間，萃取時以乙酸 乙酯或二氯甲烷行之，分離有機層，經硫酸鈉脱水並蒸發 ，純化係經矽膠色析與/或結晶行之。矽膠上之R f值，移動 相：乙酸乙酯/甲醇9 : 1。 R T =在下列系統之HPLC中的滯留時間（分鐘）： [A] 管柱： Nucleosil 7C18 250 X 4 毫米 溶離溶A : 0.1%TFA水溶液 溶離液B : 0.1% TFA乙腈溶液 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517063 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 流速： 1毫升/分鐘 梯度·· 20-50% B/30分鐘 [B] 5 0分鐘梯度〇〜80% 2 -丙醇水溶液，含〇·3% TFA 1亳升/分 鐘使用 LichrosorbR RP Select B(7 微米）25〇x4 毫米管柱 [C] 管柱： Lichrospher(5 微米）100RP8 125 X 4 亳米 溶離溶 A : 0.01 M Na phosphate pH 7.0 溶離液B : 0.005 M磷酸鈉pH 7.0/60%體積之2 -丙醇 流速·· 0.7毫升/分鐘 梯度·· 1-99% B/50分鐘。 質譜（MS) : EI(電子衝擊離子化）M + F A B (快速原子撞擊）（m+H) + DMPP -樹脂係表4 - ( 2 f，4 ’ -二甲氧苯基羥甲基）苯氧基-樹 脂[si c]，即一種容許支鏈經保護之肽的合成之超級酸-不 穩定樹脂。 實例1 溶0.6克Fmoc-Lys(Boc )·〇Η於100毫升二氣甲烷，添加 1.2當量之DMPP-樹脂，1.4當量之HOBt與1.4當量之DCCI ，並於室溫下攪拌該混合物1 2小時。去除溶劑造成Fmoc-Lys(Boc )-DMPP-樹脂。在肽合成儀上，吾人使用超過三 倍量之經保護的脯胺酸令Fmoc-Pro-OH與H-Lys(BOC)- DMPP樹脂縮合[后者係經卩比淀/DMF(20%)自Fm〇c-Lys(BOC)-DMPP樹脂上釋出]。該偶合反應係以 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
• IJ >裝----L---ITf 517063 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ____ B7 五、發明説明（26 ) DCCI/HOBt於室溫下進行。可得 Fmoc-Pro-Lys(BOC)· DMPP樹脂。類似地，后續切除F m 〇 c保護基及連續以 Fmoc-Ser(But)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Gly-OH， Fmoc-Arg(Mtr)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gly-OH與Bit-OH進行偶合亦是在相同反應條件下，重覆 每一偶合反應 - 以吡啶/ D M F ( 2 0 % )釋出α -胺基 - 經二甲基乙醯胺洗之 -與Fmoc-胺基酸或Bit-OH進行反應 Bit-Gly-Gly-Gly-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-Ser(But)-Pro-Lys(BOC)-DMPP-樹脂。 該樹脂經CF3S〇3H/CH2C12/H20洗之以生成Bit-Gly-Gly-Gly_Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-Ser(But)-Pro-Lys(BOC)-OH。 保護基以2N HC1以之二嘮烷溶液切除，若去除溶劑后便溶 殘渣於TFA/CH2C12並以Et20沈澱之，然后經RP-HPLC進 行純化。Bit-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH X 2 TFA ; RT [B]二 12.14 ; FAB 1056。 實例2 類似實例 1，連續以 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH， Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)-OH ，Fmoc-Lys(BOC)-OH ? Fmoc-Gly-OH ^ Fmoc-Gly-OH ? Fmoc-Gly-〇H 與 Bit-OH 偶合DMPP·樹脂生成： Bit-Gly-Gly-Gly-Lys(BOC)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt) __ —_-29- _ 本度適用中關家標準（CNS) A4規格（21GX297公羡） ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
517063 A7 B7 五、發明説明（27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Pro-DMPP-樹脂自樹脂切除，切除保護基並純化便生成 Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH x 2 TFA ; RT[B]27.6 ; FAB 1273。 下列化合物係藉類似方法藉其與DMPP -樹脂縮合而得： 與 Fmoc-Pro_OH，Fmoc_Cys(Trt)_OH，Fmoc_Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH ：
Bit-Lys-Thr_Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro_OH;
與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH
Bit-Lys-Ala-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH ; 與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc_Asp(OBut)_OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc_Thr(But)-OH，Fmoc-Arg(Mtr)-OH和 Bit-OH :
Bit-Arg-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH ; 與 Fmoc_Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)_OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala_〇H，Fmoc_Ser(But)-OH和 Bit-OH : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Bit-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH > 與 Fmoc-Pro-OH, Fmoc_Cys(Trt)_OH，Fmoc_Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala_〇H, Fmoc-Ser(But)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH 和 Bit_ OH : ' Bit-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH ； 與 Fmoc-Pro_OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH， 30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X 297公釐） 517063 A7 __B7 五、發明説明（28 )
Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ser(But)-OH，Fmoc-Glp-OH 和 Bit-OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Bit-Glp-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH ; 與FmocPro-OH，Fmoc-Cys(Trt)_OH，Fmoc-Gly_OH，Fmoc Ala-OH，Fmoc-Ser(But)-OH，Fmoc-Ile-OH 和 Bit_OH : Bit-Ile-Ser-Ala-Gly-Cys(Trt)-Pro-OH ; 與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ser(But)-OH，Fmoc-Arg(Mtr)-OH 和 Bit_OH : Bit-Arg-Ser-Ala-Gly-Cys(Trt)-Pro-OH ; 與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)_OH，FMOC-Asp(OBut)_OH， Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH 和 Bit-OH :
Bit-Lys-Gly-Gly-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH ; 與 Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH， Fmoc-Thr(But)_OH，Fmoc_Lys(BOC)_OH ^ Bit-OH ： Bit-Lys_Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-OH ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與 Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc· Gly-OH? Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH? Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH? Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)_OH, Fmoc-Ala-OH和 Bit-OH ： a)當以TF A及1 0 %硫酚切除保護基時可得：
Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH ; -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐) "~ 517063 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29) b)當以TFA及1 0 %笨甲硫醚切除保護基時可得： Bit-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH ; 與？111〇〇丁111*_作扯)-011，？111〇〇八1&-011，？111〇〇?1：〇-011，卩111〇〇01” OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc_Lys(BOC)-OH，Fmoc-Gly-OH和 Bit-OH ： a) 當以TFA及1 0 %硫酚切除保護基時可得：
Bit-Gly-Ly s-Thr-Cy s-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH ； b) 當以TFA及10%笨甲硫醚切除保護基時可得： Bit-Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH ； 與 Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH，Fmoc_His(Trt)-OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH? Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)，OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH ： a) 當以TFA及1 0 %硫酚切除保護基時可得： Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH ; b) 當以TFA及10%笨甲硫醚切除保護基時可得： -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝- 517063 A7 __B7 五、發明説明（30 )
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH ; 與 Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc_Ala_OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Gly-OH，，Fmoc-Lys(BOC)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH? Fmoc-Arg(Mtr)-OH? Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH， Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Lys(BOC)_OH和 Bit_OH : a) 當以TF A及1 0 %硫酚切除保護基時可得： Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH ； b) 當以TF A及1 0 %苯甲硫醚切除保護基時可得： Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH ； 與 Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)_OH, Fmoc-His(Trt)-OH， Fmoc_Pro-OH，Fmoc-Asn(Trt)_OH，Fmoc-Arg(Mtr)-OH， Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH， Fmoc-Gly-OH 和 Bit-OH : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 當以TF A及1 0 %硫酚切除保護基時可得： B it-Gly-Ly s - Thr-Ala-A sp - Cy s - Pr 〇 - Arg-A sn-Pro-His-Lys-Gly-OH ; b) 當以TFA及10%苯甲硫醚切除保護基時可得： Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH ； -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) 517063 A7 ____B7 五、發明説明（31 ) 與 Fmoc_Thr(But)-OH，Fmoc-Ala_OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH , Fmoc-Pro_OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Arg(Mtr)-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)_OH，Fmoc-Ala-OH， Fmoc-Thr(But)-OH和 Bit-OH :
Bit-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH ； 與 Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Pro_OH，Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH , Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH? Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH 和 Bit-OH :
Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH ； 與 Fmoc-Gly-OH，FmooLys(BOC)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala_OH和 Bit-OH : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH ; 與 Fmoc_Pro_〇H，Fmoc_Asn(Trt)-OH，Fmoc-Arg(Mtr)_OH, Fmoc-Pro-OH? Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH :
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-OH ; __ -34- 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） """ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 __B7 五、發明説明（32 ) 與 Fmoc_Lys(BOC)-OH，Fmoc-His(Trt)_OH，Fmoc-Pro-OH， Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)_OH，Fmoc-Asp(OBut)，OH，Fmoc-Ala-OH， Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc_Lys(BOC)-OH和 Bit-OH :
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH ; 與 Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH， Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH :
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-OH ; 與 Fmoc_Arg(Mtr)-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)_OH， Fmoc-Asp(OBut)-OH? Fmoc-Ala-OH? Fmoc-Thr(But)-OH? Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH :
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-OH ; 與 Fmoc-Lys(BOC)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH和 Bit-OH :
Bit-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH ； 與 Fmoc_Arg(Mtr)_OH，Fmoc_Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH， Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH和 Bit-OH ·· Bit-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-OH ; 與 Fmoc-Arg(Mtr)-OH，Fmoc-Pro_OH，Fmoc，Cys(Trt)-OH, _____-35-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 _ B7 五、發明説明（33 )
Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)_OH和 Bit_OH :
Bit-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-OH ; 與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc_Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)_OH，Fmoc-Lys(B〇C)-〇H和 Bit-OH :
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH ; 與 Fmoc-NMeAla_OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH 和 Bit-OH :
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-NMeAla-OH 實例3 ' 將1.7克不貴的（ + )_生物素-N-琥珀亞醯胺基[原文如此] 酯與 0.5 克三乙胺加至 3.05 克環-(Arg-Gly_Asp-D-Phe_Lys)[ 經環化 H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-OH 成 環-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC))並於其后切 除保護基而得]之100毫升二氯甲烷的溶液中。室溫中攪拌 該混合物5小時，而通常調整步驟可生成環-(A r g · G1 y -
Asp-D-Phe-Lys(Ne-Bit))xTFA;RT[B]11.32;FAB 830。 實例4 以類似實例3的方法，可自3.05克環-(Arg-Gly-Asp_D-Phe-Lys)與2.3克N -琥珀亞醯胺基（+) -生物素-6-胺基己酯 ("A”）（其可自市面上便宜購得）與〇.5克三乙胺得到環“八％· Gly-Asp-D-Phe-Lys(N ε -Bit-Aha )) x TFA ； RT [C] 23.67 ; FAB 943 __ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Οχ 297公釐） " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 B7 五、發明説明（34 ) 亦可由類似方法經’’ A ”得到下列化合物 環-(Arg-Gly_Asp-D-Trp-Lys) 環-(Arg-Gly-Asp-D_Tyr-Lys) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys) 環-(Arg_Gly-Asp-D-Phe-Cys) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe_Dab) 環 _ (Arg_Gly-Asp-D-Trp-D-Cys) 環 _ (Arg_Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys) 環-(Arg-Gly-Asp-Phe，D-Lys) 環-(Arg-Gly-Asp-Trp，D-Lys) 環 (Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys) 環 _ (Arg_Gly-Asp-Phe，D-Cys) 環-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab) 環-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys) 環-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys) 環-（Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn) 環 (Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn) 環 _ (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab) 環 (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
517063 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（35 ) 環 (Arg-Gly-Asp-D-Trp_Dap) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap) 環-(Arg-Gly_Asp-D-Phe-D-Dap) 下列化合物 環-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N ε -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D_Tyr_Lys(N ε -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N ε -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Bit-Aha)) 環 (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N，-Bit-Aha)) 環 (Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly_Asp_D-Tyr-D-Cys(S-Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N ε -Bit-Aha)) 環 (Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N ε -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N ε -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N，-Bit-Aha)) 環 (Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N 0 -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N a -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N 4 -Bit-Aha)) -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） mafl will —·Βϋ n·^— I— 1^1 m Hi ♦ 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
-IM 517063 A7 _____B7 五、發明説明（36 ) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N θ -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N $ -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N a -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N r _Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N，-Bit-Aha)) 環 _ (Arg-Gly-Asp_D_Trp-Dap(N々 - Bit>Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(NA -Bit-Aha)) 環 (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N々 -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N 々-Bit-Aha)) 環 (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N々 -Bit-Aha)) 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(NA -Bit-Aha)) 實例5 將6克Boc-Aha N_琥珀亞醯胺基酯加入3.05克環-(八％-Gly-Asp-D_Phe-Lys)之40 毫升 5% NaHC03及40 毫升 THF 溶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液中。攪拌4小時並經通常調整步驟可生成環-(入巧_01严 Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha))，RT [C] 27.7，FAB 817。在 H C 1 /二哼烷中切除Β Ο C基並經通常調整步驟可生成環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Ns -Aha))x 2 TFA，RT [C] 14.76， FAB 717 〇 以類似實例1方法，后續與（+ )-生物素-Ν -琥珀亞醯胺基 [原文如此]醋反應
Bit-Aha))x 2 TFA，RT [C] 23.67，FAB 943。 實例6 以類似實例4方法可自環_(Arg-Gly-Asp-D_Phe-Lys_Gly) ____-39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517063 A7 B7 五、發明説明（37) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經環化 H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-Gly-OH 成環-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)_D-Phe_Lys(BOC)_Gly)並於 其后切除保護基而得]與N -琥珀亞醯胺基（+)生物素基-6 -胺基己酯得到環-(Arg_Gly-Asp-D-Phe-Lys(N “Bit-Aha)_Gly) x TFA，RT [A] 10.97，FAB 1000 0 以類似方法可自環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys)[經環化 H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-Lys(BOC)-OH成環-(Arg(Mtr)_Gly-Asp(OBut)-D_Phe-Val-Lys(BOC))並於其后切 除保護基而得]與N _琥珀亞醯胺基（+)生物素基 6 -胺基己 酉旨得到環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N S-Bit-Aha)) X TFA ，RT [A] 16.11，FAB 1042。 以類似方法可自環-(Arg-Gly_Asp-D-Phe-N-Me-Lys)與 N -琥珀亞S&胺基（+)生物基-6 -胺基己酯得到環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me_Lys(N ε -Bit_Aha)) 〇 實例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以類似實例1方法，經添加1.4當量HOBt與1.4當量DCCI ，以下列化合物連續偶合至MBHA樹脂：m&Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)_OH，Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH? Fmoc-Gly-OH? Fmoc-Gly-OH與 Bit-OH生成：
Bit-Gly-Gly-Gly-Lys(BOC)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt) -Pro-MBHA·樹脂經T F A將之自樹脂切出，以吡啶/ D M F去 保護基並純化生成
Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2 -40- :尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 ____B7 _ 五、發明説明（38 ) 以類似方法，藉由縮合MBHA ·樹脂 與 Fmoc-Pro_OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala_OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc_Lys(BOC)-OH 和 Bit-OH可得：
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2 »
與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)_OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ala_OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH 可仔：
Bit-Lys-Ala-Ala-Asp-Cys(Trt)_Pro-NH2 ; 與 Fmoc_Pro_OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)_OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)_OH 和 Bit-OH可得：
Bit-Arg_Thr-Ala-Asp_Cys(Trt)_Pro_NH2 ; 與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc_Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)_OH， Fmoc_Ala-OH，Fmoc_Ser(But)-OH和 Bit-OH 可得： Bit-Ser_Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2 ; 與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc_Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ser(But)-OH，Fmoc-Gln(Trt)_OH 和 Bit-OH可得：
Bit-Gln-Ser-Ala-Asp_Cys(Trt)_Pro-NH2 ;
與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc_Asp(OBut)_OH， Fmoc_Ala-OH，Fmoc-Ser(But)_OH，Fmoc-Glp-OH 和 Bit-OH 可得：
Bit-Glp-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2 ? 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ· 訂 517063 A7 _____B7 五、發明説明（39 ) 與？111〇。-?1*〇-011，卩111〇〇€>^(111'1:)_011,卩111〇〇01丫-011，？111〇。-Ala_OH，Fmoc-Ser(But)-OH，Fmoc_Ile-OH 和 Bit-OH 可得： Bit-Ile-Ser-Ala-Gly-Cys(Trt)-Pro-NH2 ; 與 Fmoc-Pro_OH，Fmoc-Cys(Trt)_OH，Fmoc_Gly_OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ser(But)-OH，Fmoc_Arg(Mtr)-OH 和 Bit-OH 可 得：
Bit_Arg-Ser-Ala-Gly-Cys(Trt)-Pro-NH2 ;
與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc_Cys(Trt)_OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH， Fmoc-Gly_OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH 可得：
Bit-Lys_Gly-Gly-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2 ; 與 Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH， Fmoc-Thr(But)，OH，Fmoc-Lys(BOC)_OH和 Bit-OH 可得： Bit_Lys_Thr-Ala_Asp-Cys(Trt)_NH2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t---L------•裝-- 4 t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與 Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Gly-OH,，Fmoc-Lys(BOC)-OH，Fmoc_His(Trt)-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH? Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH 和 Bit_OH ·_ a) 當以TFA及1 0 %硫酚切除保護基時可得； Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH2 ； b) 當以TFA及1 0 %笨甲硫醚切除保護基時可得·· Bit-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro，His-Lys-Gly- -42- 本&尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 517063 A7 ____B7_ 五、發明説明（4〇 )
Pro-Ala_Thr_NH2 ; 與 Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc_Ala-OH，Fmoc-Pro,OH, Fmoc-Gly-OH? , Fmoc-Lys(BOC)-OH? Fmoc-His(Trt)-OH? Fmoc-Pro-OH? Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH? Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH， Fmoc-Gly-OH和 Bit-OH : a) 當以TF A及1 0 %硫酚切除保護基時可得：
Bit-Gly-Lys-Thr-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys_Gly-Pro-Ala-Thr-NH2 ; b) 當以TFA及1 0 %笨甲硫醚切除保護基時可得： Bit-Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys_Gly-Pro-Ala-Thr_NH2 ; 與 Fmoc_Gly-OH，，Fmoc-Lys(BOC)-OH，Fmoc_His(Trt)_OH， Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Arg(Mtr)-OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH 和 Bit-OH : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t—„------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 當以TF A及1 0 %硫酚切除保護基時可得：
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly- NH2 ; b) 當以TFA及10%笨甲硫醚切除保護基時可得：_ Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2 ; ___-43-___ 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 517063 A7 ____B7__ 五、發明説明（41 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與 Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Pro-〇H5 Fmoc-Asn(Trt)-OH, FMoc-Arg(Mtr)-OH? Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH : a) 當以TFA及1 0 %硫酚切除保護基時可得： Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-NH2 ; b) 當以TFA及10%笨甲硫醚切除保護基時可得： Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-
Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH2 » 與 Fmoc，Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH，Fmoc_His(Trt)_OH， Fmoc_Pro-OH, Fmoc_Asn(Trt)_OH，FMoc_Arg(Mtr)-OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH? Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH? Fmoc_Gly-OH和 Bit-OH : a) 當以TFA及10%硫酚切除保護基時可得： Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys 瞒 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Gly-NH2 ; b) 當以TFA及1 0 %笨甲硫醚切除保護基時可得： Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His_Lys-Gly-NH2 ; 與 Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc_Pro_OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Pro· _ -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517063 A7 B7 五、發明説明（42 ) OH? Fmoc-Asn(Trt)-OH9 Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH， Fmoc-Thr(But)-OH和 Bit-OH 可得：
Bit-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Ly s-Gly-Pro-Ala_Thr-NH2 ; 與 Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc_Pro-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc_Lys(BOC)_OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Pro· OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH? Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH? Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)_OH，Fmoc-Ala-OH和 Bit-OH可得：
Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH2 ； 與 Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc_His(Trt)_OH， Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH? Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc，Ala-OH和 Bit_OH 可得：
Bit>Ala-Asp-Cys_Pro-Arg-Asn_Pro-His_Lys_Gly-NH2 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 與 Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Arg(Mtr)-OH， Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc_Lys(BOC)-OH和 Bit-OH可得：
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-NH2 ； 與 FmooLys(BOC)-OH，Fmoc_His(Trt)-OH，Fmoc-Pro-OH， Fmoc-Asn(Trt)-OH? Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517063 A7 B7 五、發明説明（43 )
Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH， Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc_Lys(BOC)-OH和 Bit-OH 可得：
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2 ; 與 Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Pro_OH，Fmoc-Asn(Trt)，OH， Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)-OH， Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH 可得：
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-NH2 » 與 Fmoc_Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH， Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH 可得：
Bit-Lys-Thr_Ala-Asp_Cys(Trt)-Pro_Arg-NH2 ; 與 Fmoc-Lys(BOC)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Pro-OH， Fmoc-Asn(Trt)-OH? Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH和 Bit-OH 可得： Bit_Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His_Lys-NH2 ; 與 Fmoc-Arg(Mtr)_OH，Fmoc-Pro_OH5 Fmoc_Cys(Trt)-OH， Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc，Ala-OH和 Bit_OH 可得： Bit-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-NH2 ； 與 Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH， Fmoc-Asp(OBut)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)-OH和 Bit-OH可得：
Bit_Thr-Ala-Asp_Cys(Trt)-Pro_Arg-NH2 ; -46- 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） L----Γ—-----•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517063 A7 B7 五、發明説明（44 ) 與 Fmoc_pr〇_〇H Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Asp(OBut)-OH， Fmoc_Ala_〇H，Fmoc_Thr(But)-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH和 Bit-OH可得：
Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2 ; 與 Fmoc-NMeAla-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc_Asp(OBut)_OH， Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thr(But)-OH，Fmoc-Lys(BOC)-OH 和 Bit-OH可得：
Bit_Lys_Thr，Ala-Asp-Cys(Trt)-NMeAla-NH2 ; 實例8 適於充做親和力色析以純化整合素之物質的生產情形： 瓊脂的活化法如Lit. 1，1 4頁所示。然后將2 0毫克抗生 物素蛋白之2 0毫升的0.1 Μ碳酸氫鈉溶液加至1 0克的活化 瓊脂。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於4 °攪拌該懸浮液1 2小時並洗之。然后懸浮該物質於 添加以一些疊氮化鈉結晶的水中。含根據本發明之生物素 化化合物，例如環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N ε -Bit))x T F A之抗生物素蛋白錯合物係藉由溶解1.1當量之肽於乙 酸鈉緩衝液，將該溶液加至抗生物素蛋白瓊脂之懸浮液並 於4 °C攪拌1 〇小時而形成。過量的肽則沖洗去除。 下列實例係關於醫藥製劑： 實例A :小瓶 以2N氫氯酸調1〇〇克式I之有效物質及5克轉酸氫二鈉的 3升去離子水溶液至pH 6.5過濾除菌，分裝至小瓶並冷凍 乾燥’然后於無菌條件下密封之。每一小瓶包含5毫克活 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517063 Α7 Β7 五、發明説明（45 ) 性物質。 實例B:栓劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔化2 0克式I之活性物質和100克大豆卵磷質與1400克可 可油脂之混合物，倒入鑄模，令其冷却。每栓劑包含2 0毫 克活性物質。 實例C :溶液 由1克之式I活性物質，9.38克NaH2P〇4 · 2H20，28.48 克Na2HP04 · 12H20及0.1克之氯化芊鑌940毫升去離子水 製成溶液。調p Η至6.8體積成1升，並放射線照射滅菌。 此溶液可以眼藥水型式供應。 貫例D :油膏 無菌條件下混合500毫克式I之活性物質與9 9.5克之石油 壤。 實例Ε :錠劑 以傳統方法將1公斤之式I活性物質，4公斤乳糖，1.2公 斤馬鈐薯澱粉，0.2公斤滑石粉及〇· 1公斤硬脂酸鎂壓縮成 錠劑使每一錠劑包含1 0毫克活性物質。 實例F:塗覆錠劑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以類似實例Ε的方法壓縮錠劑，然后以傳統方式供給含 蔗糖，馬鈐薯澱粉，滑石粉，黃耆膠與色素之塗覆物。 實例G :膠囊 以傳統方式包裝2公斤之式I活性物質於硬明膠膠囊，使 每一膠囊包含2 0毫克活性物質。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517063 A7 _______B7 五、發明説明（46 ) 實例Η :安瓶 過遽滅菌1公斤式I活性物質之6 0升去離子水的溶液懸浮 於安瓶中並冷滚乾燥，然后於無菌條件下密封。每一安瓶 包括1 0毫克活性物質。 實例I :吸入噴劑 溶1 4克式I活性物質於1 0升等張的NaC 1溶液中，並以， 筒裝置將該溶液充填入市售噴霧容器中。該溶液可噴入口 或鼻中。一噴（約0· 1毫升）相當於約〇. 14毫克的劑量。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ^^衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐）

Claims (1)

  1. 修正 本年月3 補充9〇ug A B c D
    517063 第85108686號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年12月) 六、申請專利範圍 1..一種化合物，係選自下列之群： Bit-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH, Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH, 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Ns-Bit))， 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Ns-Aha))， 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N、Bit-Aha)-Gly)， 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N、Bit-Aha))， 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Ns-Bit-Aha))， 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha))， 及其鹽。 2. —種作為整合素抑制劑之醫藥組合物，其含有至少一種 根據申請專利範圍第1項之化合物及/或其生理可接受鹽 類。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為整合素抑 制劑，以控制病理性血管生成障礙，血栓，心肌梗塞， 冠狀心臟病，動脈硬化，腫瘤，骨質疏鬆症，發炎或感 染。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係用於藉親和力色 析法以純化整合素。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係用於ELISA-型分 析及FACS分析中做為抗-生物素抗體反應診斷標識劑， 但該化合物不為環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Ns-Aha))或環 -(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha))。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係用於力場顯微鏡 術中測定配位體-受體交互作用強度。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 參 517063 产yf) /j 第85108686號專利申請案 >' 中文補充說明書1(八十九年二月） 實例1 Bit-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH x 2 TFA IR [cm·1]: 3374 v(N-H)，醯胺，尿素，呱啶 2941 v (C-H)，脂族 2850 (sh) v(C-H)，脂族 2500-3200 (br) v (O-H)，COOH 1670 v (C=0)，醯胺（疊加醯胺基團， COOH) 1539 醯胺II 1452 5(CH2)? 實例2 Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt)-Pro-OH x 2 TFA IR [cm·1]: 3400-3300 v(N-H)，醯胺，尿素 2932 v(C-H)，醯胺 2850 (sh) v(C-H)，月旨族 2500-3200 (br) v (O-H)，COOH 1725 (sh) v (C=0)，COOH 1653 v (C=0)，醯胺（疊加9醯胺基團） 1532 醯胺II 1446 6(CH2)? 703, 744 單取代芳族 _ 實例3 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (Ne-Bit)) x 2 TFA P:\PTS\RF\ATYPE\B\2463G-1 DOC\2\en 517063 IR [cm'1]: 3417 v(N-H)，狐症 3300 v (N-H)，醯胺，尿素 2938 v(C-H)，脂族 2850 v(C-H)，脂族 2500-3200 (br) v (O-H), COOH 1700 (sh) v (C=0)，COOH 1670 v(OO)，尿素 1545 醯胺II 1456 6(CH2)5 703, 722 單取代芳族 實例5 IR [cm-1]: 3410 v(N-H)，p瓜咬 3284 v(N-H)，醯胺 2937 v(C-H),脂族 2850 v(C-H)，月旨族 2500-3200 (br) v (O-H)，COOH 1640 v (00)，醯胺(疊加6醯胺基團） 1548 醯胺II 1436 δ (ch2)， 701,722 單取代芳族 P:\PTS\RF\ATYPE\B\2463G-1 ,D〇C\2\en -2- 517063 實例6 IR [cm'1]: 3428 v (N-H)，狐淀 3295 v(N-H)，醯胺，尿素 2929 v (C-H)，脂族 2850 v (C-H)，脂族 2500-3200 (br) v (O-H)，COOH 1700 v (C=0)，COOH 1680 (sh) v(C=0)，尿素 1638 v (C=0)，醯胺（疊加8醯胺基團） 1550 醯胺II 1454 δ (ch2)， 700, 722 單取代芳族 實例6 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys (Ne-Bit-Aha))) X TFA IR [cm'1]: 3416 v(N-H)，呱啶 3300 v(N-H)，醯胺，尿素 2932 v (C-H)，脂族 2850 v(C-H)，脂族 2500-3200 (br) v (O-H)，COOH 1700 (sh) v (C=0)，COOH 1680 (sh) v(C=0)，尿素 1652 v (C=0)，疏胺（疊加8醯胺基團） 1540 醯胺II - 1457 δ (CH2)， 700, 722 單取代芳族 P:\PTS\RFUTYPE\B\2463G-1 DOC\2\en -3- 517063 實例4 IR [cm-1]: 3400 (sh) v (N-H)，狐淀 3289 v(N-H)，醯胺，尿素 2933 v(C»H)，月旨族 2850 v(C-H)，脂族 2500-3200 (br) v (O-H)，COOH 1700 (sh) v (C=0)，COOH 1680 (sh) v(C=0)，尿素 1642 v(c=o)，酿胺（疊力口 7 si胺基團） 1549 醯胺II 1437 δ(〇Η2)， 700, 730 單取代芳族 實例5 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (BOC_Aha)) X TFA IR [cm'1]: 3416 v(N-H)，呱啶 3300 (sh) v(N-H)，醯胺 2927 v(C-H)，月旨族 2850 v (C-H)，脂族 2500-3200 (br) v (O-H), COOH 1725 (sh) v (C=0)，COOH 1680 (sh) v(C=0)，胺甲酸酉旨 1640 v (C=0),酿胺（疊加7酿胺基團） 1543 醯胺II 1454 δ (ch2)， - 1397,1391 3(CH3)，第三丁基 698 芳族 P:\PTS\RF\ATYPE\B\2463G-I.DOC\2\en -4- 第851〇8686號專利申請案 中文補充說明書II (八+九年二月） 受體抑制分析 使衍生自血小板之純化人類整合素GPIIbllla(即cxllbp3)及衍生自胎盤 之αγβ3吸附於微滴定盤小孔中，在增加量之受試化合物存在下，以生 物素化之互補配體vitrovectin (VN)激化αγβ3，且以血纖維蛋白原 (FGN)激化αΙΠ^β3。 方法·在系序稀釋之胜肤存在下，使1 pg mr1之生物素-配體與 1 pg ml·1之經包覆受體共培養。在30它下培養3小時後，以 抗生物素-械性磷脂酶方法量測經結合之配體。 參考文獻：Charo, I.F·，Nannizzi，L_，Smith，J.W. and Cheresh，D.A” J· Cell· Biol. 111，2795-2800 (1990)· 表I生物素化配體與人類胎盤αγβ3及血小板anbp3結合之汇50值 序列 IC5〇 [nM] VN: ανβ3 IC5〇 [nM] FGN:aIIbR^ Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys (Noiri et al., kidney International (1994)) 1750 5380 2.2 983 環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (Ne-Aha)) 2 600 6 1900 2.2 983 2 600 在兩種分析系統中，與比較化合物相較，受試化合物對於與 vitrovectin之交互反應及對allbp3與血纖維蛋白原之交互反應，均顯 示較強之抑制活性。 _ P:\PTS\RF\ATYPE\B\2463G-1 DOC\3\en
TW085108686A 1995-09-14 1996-07-17 Biotin derivatives TW517063B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19534016A DE19534016A1 (de) 1995-09-14 1995-09-14 Biotinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW517063B true TW517063B (en) 2003-01-11

Family

ID=7772112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW085108686A TW517063B (en) 1995-09-14 1996-07-17 Biotin derivatives

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0771818B1 (zh)
JP (1) JP4127325B2 (zh)
KR (1) KR970015597A (zh)
CN (1) CN1168738C (zh)
AT (1) ATE215558T1 (zh)
AU (1) AU719307B2 (zh)
BR (1) BR9603741A (zh)
CA (1) CA2185394C (zh)
CZ (1) CZ291506B6 (zh)
DE (2) DE19534016A1 (zh)
DK (1) DK0771818T3 (zh)
ES (1) ES2174007T3 (zh)
HU (1) HUP9602223A3 (zh)
MX (1) MX9604019A (zh)
NO (1) NO314694B1 (zh)
PL (1) PL316069A1 (zh)
PT (1) PT771818E (zh)
RU (1) RU2171807C2 (zh)
SI (1) SI0771818T1 (zh)
SK (1) SK283129B6 (zh)
TW (1) TW517063B (zh)
UA (1) UA41981C2 (zh)
ZA (1) ZA967765B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113827591A (zh) * 2021-11-09 2021-12-24 上海市肺科医院 生物素在制备治疗脓毒症药物中的应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000038730A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents for combination therapy in neoplasia
US20010053766A1 (en) * 2000-02-11 2001-12-20 Janardan Kumar Method of treating disorders of the eye
KR100778633B1 (ko) * 2007-04-13 2007-11-28 성균관대학교산학협력단 비오틴과 비오틴-폴리에틸렌글리콜이 접합된 ｇｌｐ-1유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
EP2259768B1 (en) * 2008-04-08 2019-05-22 Merck Patent GmbH Compositions containing cyclic peptides and methods of use
CN108956790A (zh) * 2017-05-18 2018-12-07 中国人民解放军第二军医大学第二附属医院 一组氨基酸标志物在急性肾损伤诊断试剂盒中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5315076B2 (zh) * 1973-09-27 1978-05-22
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
US5087561A (en) * 1990-06-28 1992-02-11 Merck & Co., Inc. Humoral hypercalcemic factor antagonists modified at position 13 by biotin
DE4310643A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
DE4336758A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113827591A (zh) * 2021-11-09 2021-12-24 上海市肺科医院 生物素在制备治疗脓毒症药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2185394A1 (en) 1997-03-15
EP0771818B1 (de) 2002-04-03
DE19534016A1 (de) 1997-03-20
AU6551896A (en) 1997-03-20
AU719307B2 (en) 2000-05-04
BR9603741A (pt) 1998-06-02
EP0771818A3 (de) 1997-07-02
CN1153784A (zh) 1997-07-09
NO963851D0 (no) 1996-09-13
SI0771818T1 (en) 2002-10-31
DE59608995D1 (de) 2002-05-08
CN1168738C (zh) 2004-09-29
MX9604019A (es) 1997-03-29
ATE215558T1 (de) 2002-04-15
PT771818E (pt) 2002-09-30
UA41981C2 (uk) 2001-10-15
EP0771818A2 (de) 1997-05-07
ZA967765B (en) 1997-03-26
DK0771818T3 (da) 2002-07-29
JPH09124692A (ja) 1997-05-13
PL316069A1 (en) 1997-03-17
HU9602223D0 (en) 1996-10-28
JP4127325B2 (ja) 2008-07-30
CA2185394C (en) 2007-05-01
RU2171807C2 (ru) 2001-08-10
ES2174007T3 (es) 2002-11-01
KR970015597A (ko) 1997-04-28
CZ262996A3 (cs) 1998-02-18
HUP9602223A2 (en) 1997-06-30
HUP9602223A3 (en) 1998-03-02
NO314694B1 (no) 2003-05-05
SK283129B6 (sk) 2003-02-04
CZ291506B6 (cs) 2003-03-12
SK115696A3 (en) 1997-05-07
NO963851L (no) 1997-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Garanger et al. Multivalent RGD synthetic peptides as potent α V β 3 integrin ligands
JP5358564B2 (ja) 環状ペプチドｃｘｃｒ４アンタゴニスト
ES2404052T3 (es) Péptidos que tienen actividad farmacológica para el tratamiento de trastornos asociados con la migración celular alterada, tal como el cáncer
TWI247748B (en) Peptide antiangiogenic drugs
CN102741269B (zh) Gadd45β靶向剂
JP4786047B2 (ja) ペプチド誘導体
McElroy et al. Highly potent and selective heptapeptide antagonists of the neurokinin NK-2 receptor
JPH10506608A (ja) 白血球接着のインヒビター
JPH09509142A (ja) 新規のインテグリン結合ペプチド
BRPI0717441B1 (pt) Composto, medicamento, e, uso do derivado de metastina
JP2008540340A (ja) カドヘリン介在過程を調節する化合物及び方法
US11510991B2 (en) Polypeptide conjugates for intracellular delivery of stapled peptides
KR100286242B1 (ko) 돌라스타틴 유도체
JP2000512277A (ja) ペプチド誘導体
TWI226890B (en) Cyclic peptide derivatives as inhibitors of integrin alphavbeta6
CZ20013318A3 (cs) Noví LH-RH-antagonisté se zlepąenými vlastnostmi rozpustnosti
CA2343924A1 (en) Peptide derivative
AU641366B2 (en) Peptide compounds
TW517063B (en) Biotin derivatives
AU2004253475A1 (en) Leukocyte internalized peptide-drug conjugates
JP2001514659A (ja) ドラスタチン−１５誘導体とタキサンとの併用
CN102325540A (zh) 具有至少一个合成的氨基酸替换的神经肽y的类似物
CZ20014484A3 (cs) Inhibitory integrinu alfa v beta 6
WO1999065944A1 (en) PEPTIDE INHIBITORS OF αVβ3 AND αVβ¿5?
KR20010101178A (ko) αｖβ６ 인테그린 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees